CN102123714A - 莰佛胺制剂及其制备 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了莰佛胺的制剂及其制备。

Description

莰佛胺制剂及其制备
技术领域
本发明涉及莰佛胺(canfosfamide)制剂及其制备。
背景技术
McIntyre和
Figure BDA0000047125660000011
“Canfosfamide Hydrochloride”，Drugs Fut.，29(10)，985-991(2004)描述了一种由谷胱甘肽S-转移酶P1-1活化的磷二酰胺抗癌剂。这篇文章还用代码TER-286和TLK-286来表示盐酸莰佛胺(canfosfamide hydrochloride)。
Morgan等人，“Tumor Efficacy and Bone Marrow-sparing Properties ofTER286，a Cytotoxin Activated by Glutathione S-Transferase”，CancerResearch，58(12)，2568-2575(1998)描述了关于盐酸莰佛胺的临床前研究，包括动物研究。根据这篇文章，“对于一些研究，在60mM柠檬酸钠中制备其而用于静脉(i.v)递送。”
Tew等人，“TLK-286：a novel glutathione S-transferase-activatedprodrug”，Expert Opin.Investig.Drugs，14(8)，1047-1054(2005)指出“在含有265mg无菌冻干药物的小瓶中的TLK-286制剂允许溶解于注射用水中达到50mg/ml的浓度，随后在5％葡萄糖中稀释到合适剂量用于注射。”
发明内容
第一方面，本发明是一种莰佛胺制剂，其基本上由pH为4.6±0.2的(100±10)mM柠檬酸钠缓冲液中的(50±5)mg/mL盐酸莰佛胺构成。
第二方面，本发明是一种制备本发明第一方面的制剂的方法。
第三方面，本发明是一种通过冻干本发明第一方面的制剂而制备的冻干制剂。
第四方面，本发明是一种制备本发明第三方面的冻干制剂的方法。
具体实施方式
定义
“基本上由…构成”是限制性(封闭式)短语，意指包括所述成分、基团、步骤等的存在，并且排除实质上改变所要求或所描述的基本特性的其他成分、基团、步骤等的存在。因此，基本上由盐酸莰佛胺构成的制剂包含盐酸莰佛胺，并且不包含另一种活性成分或另一种莰佛胺盐，但附带杂质(incidental impurities)除外。“包含/包括”是包括性(开放式)而非限制性(封闭式)短语，意指包括所述成分、基团、步骤等的存在，但不排除其它成分、基团、步骤等的存在或添加。除非上下文中明确要求其他情况，否则单数也包括复数(含义)；因此，例如，“柠檬酸的钠盐”包括单独一种此类盐和两种或多种此类盐。
“柠檬酸钠缓冲液”是一种溶液，其基本上由典型地在所述pH下溶解于水中的柠檬酸的钠盐和可选的柠檬酸而构成。
由于本发明的制剂含有溶解于水中的盐，因而其必然含有游离的离子和非离子化物质(non-ionized species)。因此，将制剂描述为基本上由柠檬酸钠缓冲液中的盐酸莰佛胺构成，不是描述莰佛胺与盐酸的缔合、或特定离子化状态的莰佛胺(其含有一个胺基和两个羧基)、或钠离子与柠檬酸/柠檬酸氢/柠檬酸二氢离子的缔合、或其它缔合或离子化状态，而是描述该制剂含有在所述pH下所述成分以所述浓度溶解于水中的产物。
制剂
第一方面，本发明是一种莰佛胺制剂，其基本上由pH为4.6±0.2的(100±10)mM含水柠檬酸钠缓冲液中的(50±5)mg/mL盐酸莰佛胺构成。
第二方面，本发明是一种制备本发明第一方面的制剂的方法。该方法包括：
(a)制备pH为6.5±0.1的含水柠檬酸钠缓冲液，
(b)将盐酸莰佛胺溶解于缓冲液中，
(c)如有必要，调节所得溶液的pH至4.6±0.2。
含水柠檬酸钠缓冲液可通过以下步骤而制备：将一种或多种柠檬酸钠盐和可选的柠檬酸(如二水合柠檬酸三钠和一水合柠檬酸)溶解于水中，随后如有必要通过加酸如1M盐酸、或碱如1M氢氧化钠而将pH调节至所需值6.5±0.1。
将盐酸莰佛胺加入到缓冲液中搅拌至达到溶解。向缓冲液中加入盐酸莰佛胺会将混合物的pH降低至大约4.6±0.2，或稍高；如果pH超过4.8，可通过加入少量酸来降低混合物的pH。
典型地，进行步骤(a)至(c)所用的水，少于达到(50±5)mg/mL盐酸莰佛胺和(100±10)mM柠檬酸钠的所需终浓度所要求的水，而作为最后的步骤(d)，加水以达到所需的终浓度。例如，在将固体柠檬酸钠和随后的柠檬酸加入水中来制备含水柠檬酸钠缓冲液时，溶解缓冲液成分的水的初始量，是达到终浓度所需水量的(85-95)％，这允许在配制制剂时使用额外的水来冲洗固体成分；然后，在任何必要的pH调节后，加入剩余量的水以达到所需的终浓度。
所得制剂可进行“精密过滤(polish filtered)”，例如通过0.45μm滤膜(过滤器，filter)过滤；然后典型地进行无菌过滤，例如通过0.2μm滤膜过滤，于是该制剂适合用于注射。
配制步骤典型地在惰性气体中进行，例如，在氮气吹扫下进行。
典型地，将该制剂冻干用于保存(并在给予之前进行后续重构(还原，reconstitution))，所用方法为本领域中常用的方法且如以下实施例中所阐述的，即，分配于合适尺寸的容器中、将容器中的制剂冷冻至基本上低于0℃、减小压力以经由升华而除去制剂中的水分、增大压力并提高温度、以及密封容器。
每个容器中制剂的量典型地选择为，容许重构为与原始制剂相同的浓度，并回收适量(例如，250mg或1g)的盐酸莰佛胺。对于250mg的盐酸莰佛胺，可将5.3mL的本发明第一方面的制剂(6％过量(overage))冻干于10mL小瓶中，其允许在用5.2mL水重构后方便回收5.0mL制剂；对于1.0g的盐酸莰佛胺，可将20.6mL的含水制剂(3％过量)冻干于50mL小瓶中，其允许在重构后方便回收20.0mL的该制剂
实施例
以下实施例描述本发明的制剂和冻干制剂、以及它们的制备方法。混合和过滤操作在氮气吹扫下进行。
为了制备50L体积的制剂(密度1.034Kg/L)，将43.5Kg的注射用水(WFI)加入到带夹套的80L不锈钢容器中，该容器配备有带10cm不锈钢桨叶(blade)的Silverson搅拌器。以800r.p.m.对其进行搅拌；加入1470g二水合柠檬酸三钠，并用1L的WFI冲洗；持续搅拌10分钟。加入一水合柠檬酸30.2g，并用500mL的WFI冲洗；以1320r.p.m.再持续搅拌10分钟。测量溶液的pH，并通过加入两次20mL增量(increments)的1M盐酸将pH调节至6.6，每次添加后以1320r.p.m.搅拌5分钟。加入96.8％纯物质的盐酸莰佛胺2600g并用1500mL的WFI冲洗；以2300r.p.m.持续搅拌20分钟并以2200r.p.m.持续搅拌30分钟。测量溶液的pH为4.7。再加入1Kg的WFI，并以880r.p.m.搅拌10分钟，随后将溶液冷却至8℃，得到50L的本发明第一方面的制剂，其含有于pH 4.7下103mM柠檬酸钠缓冲液中的50.3mg/mL的盐酸莰佛胺。
制剂通过0.45μm滤膜过滤，然后通过两个0.2μm滤膜过滤(无菌过滤)。经过滤的制剂填装到10mL的I型玻璃瓶中，每瓶填装体积为5.3mL；在每个小瓶的冻干位置上放置20mm的丁基橡胶冻干塞；将小瓶放在托盘上并载入冻干机中，冻干机架温度为5℃。一旦冻干机关闭，冻干循环包括：保持0.6小时；经1.7小时将架温度降低至-46℃；保持5小时；经0.8小时将冻干机的腔室压力减小至13.3Pa；于12.4Pa开始氮气吹扫并保持5小时；经1.1小时将架温度提高至-25℃；保持16.2小时；经1小时将架温度提高至0℃；保持20小时；经1.7小时将架温度提高至30℃；保持15小时；经0.6小时将架温度降低至8℃；使用氮气将冻干机的腔室压力增大至69KPa；对小瓶加塞；将冻干机的腔室压力增大至大气压；打开冻干机，并取出加塞小瓶。每个小瓶容纳本发明第二方面的冻干制剂，该制剂含有267mg的盐酸莰佛胺和159mg的柠檬酸三钠/柠檬酸。用带弹开式(flip-off)聚丙烯帽的铝封(铝制封盖)将小瓶密封。当用5.2mL的WFI重构时，每个小瓶含有5.3mL的含水制剂，其含有pH 4.7下的103mM柠檬酸钠缓冲液中的50.3mg/mL的盐酸莰佛胺；这允许方便回收5.0mL的制剂。
如果需要更大的单位剂量，也可将含50mg/mL盐酸莰佛胺的含水制剂冻干于其它尺寸的小瓶中，例如50mL小瓶，装填体积为20.6mL，赋予的盐酸莰佛胺的含量为1030mg(每个小瓶中1g加3％过量)。由于装填体积增大，冻干循环可能需要修改(例如，延长循环时间)，但这些修改属于本领域普通技术人员在考虑到该技术及本发明的披露内容之后的能力范围之内。

Claims (7)

1.一种莰佛胺制剂，其基本上由pH为4.6±0.2的(100±10)mM含水柠檬酸钠缓冲液中的(50±5)mg/mL盐酸莰佛胺构成。
2.根据权利要求1所述的制剂，其基本上由pH为4.6±0.2的水中的50mg/mL盐酸莰佛胺、100mM二水合柠檬酸钠和2.9mM一水合柠檬酸构成。
3.一种用于制备权利要求1所述的制剂的方法，包括：
(a)制备pH为6.5±0.1的柠檬酸钠缓冲液，
(b)将盐酸莰佛胺溶解于所述缓冲液中，以及
(c)如有必要，调节所得溶液的pH至pH为4.6±0.2。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，制备所述缓冲液所用水的体积小于达到所述制剂的终浓度所需水的体积，且所述方法还包括：
(d)添加水以达到所述终浓度。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，通过将固体柠檬酸钠和随后柠檬酸溶解于水中而制备所述缓冲液，且溶解所述柠檬酸钠的水的体积是达到所述制剂的所述终浓度所需水的体积的(85-95)％。
6.根据权利要求3、4或5中任一项所述的方法的产品。
7.一种冻干制剂，其基本上由权利要求1、2或6中任一项所述的制剂的冻干产品构成。
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