CN102205129B - 一种鼻粘膜吸收促进剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及琥珀酰化壳聚糖作为鼻黏膜吸收促进剂的应用,该促进剂具有水溶性好、促吸收效果好、使用安全的特点。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，涉及一种新型的鼻粘膜给药制剂的吸收促进剂，该促进剂具有水溶性好、促吸收效果好、使用安全的特点。
背景技术
鼻黏膜给药途径由于具有吸收快、起效迅速、生物利用度高、副作用小等特点，受到药学研究者的广泛关注和重视。这主要是由于人鼻黏膜表面积为150㎝2，不但在呼吸区内粘膜表层上皮细胞有许多绒毛，与小肠绒毛相似，可大大增加药物吸收的有效面积，而且鼻黏膜上皮下层有丰富的毛细血管及淋巴毛细管，能使药物避免肝脏首过作用及在胃肠道中的降解，从而使药物从鼻腔吸收后迅速进入全身血液循环。但有些药物鼻黏膜给药时表示出较低的粘膜渗透性，致使药物的吸收受到极大限制。吸收促进剂的使用成为解决这一难题的最有效方法之一。常用的吸收促进剂有胆酸盐类、脂肪酸类、表面活性剂类等，但这些传统的吸收促进剂由于纤毛毒性较大且对鼻黏膜有不同程度的损伤，限制了其在药物制剂中的应用。因此，研究高效安全的新型鼻黏膜吸收促进剂成为解决该问题的关键。
壳聚糖是由甲壳素脱乙酰基得到的碱性多糖，甲壳素广泛存在于甲壳类动物的贝壳中，是一个相当丰富的可再生资源。壳聚糖具有无毒、无味、耐碱、耐热、耐腐蚀、良好的生物相容性和生物降解性等优点，目前广泛应用于药物载体和组织工程。其可作为鼻腔给药的吸收促进剂，使用安全。但壳聚糖不溶于水和普通的有机溶剂，只能在酸性条件下溶解，这给实际应用带来了诸多不便。因此选择水溶性好、吸收促进作用强的壳聚糖衍生物作为鼻粘膜给药制剂的吸收促进剂具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是寻找水溶性好、吸收促进效果好、适应性广、使用安全的鼻粘膜吸收促进剂，将其应用于鼻黏膜给药系统，从而提高药物透过鼻黏膜吸收的速率及其吸收量。本发明涉及的新型鼻黏膜吸收促进剂为琥珀酰化壳聚糖。
所述的琥珀酰化壳聚糖包括不同分子量(Mw)、不同氨基取代度（DS）的壳聚糖。
所述的琥珀酰化壳聚糖优选平均分子量为20kDa～100kDa，氨基取代度为54.0%~64.2%。
所述的琥珀酰化壳聚糖，在鼻腔给药制剂中的使用浓度为0.1-1.0%，可显著增加亲脂性药物和亲水性药物的鼻粘膜吸收。
所述的琥珀酰化壳聚糖可应用于鼻腔给药制剂。
所述的鼻腔给药制剂,包括鼻腔用溶液剂、混悬剂、乳剂、微球、脂质体、粉末制剂等。
所述的琥珀酰化壳聚糖可应用于各种鼻黏膜给药系统，具体方案为：将该琥珀酰化壳聚糖溶于水，配制质量比为0.1%~1.0%的琥珀酰化壳聚糖溶液，加入药物和其他辅料配制药物溶液。或者先将药物和其他辅料制成适宜剂型，再加入一定量的琥珀酰化壳聚糖，使其在处方中的终浓度为0.1%~1.0%。将制成的溶液应用于鼻腔粘膜表面，使溶液中具有生物活性的物质被鼻粘膜吸收的速度和药物吸收量比未添加吸收促进剂组及添加壳聚糖组明显提高，且对鼻黏膜无损伤，使用安全。在蛙纤毛毒性试验中，浓度为0.1%，氨基取代度为57.0%、60.7%和63.0%的琥珀酰化壳聚糖（Mw=50kDa）的纤毛抑制率（85.94%，85.37%和86.22%）与0.5%同分子量壳聚糖（Mw=50kDa）纤毛抑制率（77.60%）均大于70%，表明两者安全性较好；将其应用于大鼠体内研究，试验结果表明，与0.5%壳聚糖相比，0.1%琥珀酰壳聚糖能够显著提高药物在大鼠体内的吸收量（见表1，图8）。
所述的琥珀酰化壳聚糖对小分子的亲脂性药物和亲水性药物，如分子量小于1000的药物，其鼻黏膜吸收量均超过空白药物溶液，且与壳聚糖相比，其对药物产生鼻粘膜吸收促进作用的有效浓度显著降低，药物吸收量明显提高，且对鼻黏膜无损伤，对鼻内纤毛无抑制作用。
附图说明：
[0013] 图 1不同时间磷酸川芎嗪对照组药物吸收量。0.1%壳聚糖（Mw=50kDa）组药物吸收量与0.1%氨基取代度为63.0%的琥珀酰壳聚糖（Mw=50kDa）组药物吸收量比较（实施例1）。
图2不同时间异丙嗪对照组药物吸收量。0.1%壳聚糖（Mw=50kDa）组药物吸收量与0.1%氨基取代度为63.0%的琥珀酰壳聚糖（Mw=50kDa）组药物吸收量（实施例2）。
图3不同时间硝酸异山梨酯对照组药物吸收量。0.1%壳聚糖（Mw=20kDa）组药物吸收量与0.1%氨基取代度为64.2%的琥珀酰壳聚糖（Mw=20kDa）组药物吸收量（实施例3）。
图4不同时间硝酸异山梨酯对照组药物吸收量。0.5%壳聚糖（Mw=50kDa）组药物吸收量与0.5%氨基取代度为60.7%的琥珀酰壳聚糖（Mw=50kDa）组药物吸收量（实施例4）。
图5不同时间硝酸异山梨酯对照组药物吸收量。0.1%壳聚糖（Mw=100kDa）组药物吸收量与0.1%氨基取代度为54.0%的琥珀酰壳聚糖（Mw=100kDa）组药物吸收量（实施例5）。
图6不同时间硝酸异山梨酯对照组药物吸收量。0.1%壳聚糖（Mw=50kDa）组药物吸收量与0.1%、氨基取代度为57.0%的琥珀酰壳聚糖（Mw=50kDa）组药物吸收量（实施例6）。
图7不同时间硝酸异山梨酯对照组药物吸收量。1.0%壳聚糖（Mw=50kDa）组药物吸收量与1.0%氨基取代度为60.7%的琥珀酰壳聚糖（Mw=50kDa）组药物吸收量（实施例7）。
图8 实施例8中不同处方、不同途径给药后的血药浓度时间曲线(mean ± SD, n=5)。
具体实施方式：
实例1：氨基取代度63.0%的琥珀酰化壳聚糖（50kDa）对磷酸川芎嗪鼻粘膜吸收促进作用
雄性大鼠（180g～220g）经食管插管手术后置于贮药池上方，贮药池内加入5mL磷酸川芎嗪溶液(4.0mg/mL)并不断搅拌，通入37±0.5℃的循环水浴，最后加入0.1%氨基取代度为63.0%的琥珀酰化壳聚糖（Mw=50kDa），搅拌溶解（对照组不加）。药液从贮药池经蠕动泵进入大鼠鼻腔后又从鼻孔返回至贮药池，在2小时内不同时间间隔从贮药池取样进行含量测定。同法考察0.1%壳聚糖(Mw=50kDa)的吸收促进效果，结果见图1。
实例2：氨基取代度63.0%的琥珀酰化壳聚糖（Mw=50kDa）对异丙嗪鼻粘膜吸收促进作用
雄性大鼠（180g～220g）经食管插管手术后置于贮药池上方，贮药池内加入5mL异丙嗪溶液(0.35mg/mL)并不断搅拌，通入37±0.5℃的循环水浴，最后加入0.1%氨基取代度为63.0%的琥珀酰化壳聚糖（Mw=50kDa），搅拌溶解（对照组不加）。药液从贮药池经蠕动泵进入大鼠鼻腔后又从鼻孔返回至贮药池，在2小时内不同时间间隔从贮药池取样进行含量测定。同法考察0.1%壳聚糖Mw= (50kDa)的吸收促进效果，结果见图2。
实例3：氨基取代度64.2%的琥珀酰化壳聚糖（Mw=20kDa）对硝酸异山梨酯鼻粘膜吸收促进作用
雄性大鼠（180g～220g）经食管插管手术后置于贮药池上方，贮药池内加入5mL硝酸异山梨酯溶液（0.5mg/mL）并不断搅拌，通入37±0.5℃的循环水浴，最后加入0.1%氨基取代度为64.2%的琥珀酰化壳聚糖（Mw=20kDa），搅拌溶解（对照组不加）。药液从贮药池经蠕动泵进入大鼠鼻腔后通过鼻孔返回至贮药池，在2小时内不同时间间隔从贮药池取样进行含量测定。同法考察0.1%壳聚糖(Mw=20kDa)的吸收促进效果，结果见图3。
实例4：取代度60.7%的琥珀酰化壳聚糖（50kDa）对硝酸异山梨酯鼻粘膜吸收促进作用
雄性大鼠（180g～220g）经食管插管手术后置于贮药池上方，贮药池内加入5mL硝酸异山梨酯溶液（0.5mg/mL）并不断搅拌，通入37±0.5℃的循环水浴，最后加入0.5%氨基取代度为60.7%的琥珀酰化壳聚糖（Mw=50kDa），搅拌溶解（对照组不加）。药液从贮药池经蠕动泵进入大鼠鼻腔后又从鼻孔返回至贮药池，在2小时内不同时间间隔从贮药池取样进行含量测定。同法考察0.5%壳聚糖(Mw=50kDa)的吸收促进效果，结果见图4。
实例5：取代度54.0%的琥珀酰化壳聚糖（Mw=100kDa）对硝酸异山梨酯鼻粘膜吸收促进作用
雄性大鼠（180g～220g）经食管插管手术后置于贮药池上方，贮药池内加入5mL硝酸异山梨酯溶液（0.5mg/mL）并不断搅拌，通入37±0.5℃的循环水浴，最后加入0.1%氨基取代度为54.0%的琥珀酰化壳聚糖（Mw=100kDa），搅拌溶解（对照组不加）。药液从贮药池经蠕动泵进入大鼠鼻腔后又从鼻孔返回至贮药池，在2小时内不同时间间隔从贮药池取样进行含量测定。同法考察0.1%壳聚糖(Mw=100kDa)的吸收促进效果，结果见图5。
实例6：氨基取代度57.0%的琥珀酰化壳聚糖（Mw=50kDa）对硝酸异山梨酯鼻粘膜吸收促进作用
雄性大鼠（180g～220g）经食管插管手术后置于贮药池上方，贮药池内加入5mL硝酸异山梨酯溶液（0.5mg/mL）并不断搅拌，通入37±0.5℃的循环水浴，最后加入0.1%氨基取代度为57.0%的琥珀酰壳聚糖（Mw=50kDa），搅拌溶解（对照组不加）。药液从贮药池经蠕动泵进入大鼠鼻腔后又从鼻孔返回至贮药池，在2小时内不同的时间间隔从贮药池取样进行含量测定。同法考察0.1%壳聚糖(Mw=50kDa)的吸收促进效果，结果见图6。
实例7：氨基取代度60.7%的琥珀酰化壳聚糖（Mw=50kDa）对硝酸异山梨酯鼻粘膜吸收促进作用
雄性大鼠（180g～220g）经食管插管手术后置于贮药池上方，贮药池内加入5mL硝酸异山梨酯溶液（0.5mg/mL）并不断搅拌，通入37±0.5℃的循环水浴，最后加入1.0%氨基取代度为60.7%的琥珀酰化壳聚糖（Mw=50kDa），搅拌溶解（对照组不加）。药液从贮药池经蠕动泵进入大鼠鼻腔后又从鼻孔返回至贮药池，在2小时内不同时间间隔从贮药池取样进行含量测定。同法考察1.0%壳聚糖(Mw=50kDa)的吸收促进效果，结果见图7。
实例8：应用动物实验比较琥珀酰化壳聚糖对硝酸异山梨酯鼻粘膜吸收促进效果
取180～220g的雄性大鼠15只，随机分成三组，分别给予剂量为1.04 mg·kg-1的硝酸异山梨酯（对照组）、硝酸异山梨酯-壳聚糖溶液（0.5%，Mw=50kDa）和硝酸异山梨酯-琥珀酰化壳聚糖溶液（0.1%，Mw=50kDa，DS=63.0%）双侧鼻孔给药，每鼻孔20μL，于2，5，10，15，20，30，60，120，180min眼眶取血0.3mL，血样处理，取20μL高效液相色谱法测定含量；另取180～220g的雄性大鼠10只，随机分成两组，分别给予灌胃剂量为2.58 mg·kg-1和尾静脉注射剂量为0.64mg·kg-1，于2，5，10，20，30，60，120，180min眼眶取血0.3mL，血样处理，取20μL高效液相色谱法测定含量。实验数据见表1，图8为相应的体内血药浓度时间曲线。
表1 主要药代动力学参数 (mean ± SD, n=5)
Claims (4)
1.琥珀酰化壳聚糖作为鼻黏膜吸收促进剂的应用,其特征在于， 所述琥珀酰化壳聚糖平均分子量为20kDa～100kDa，氨基取代度为54.0%～64.2%，使用浓度为0.1-1.0%，用于分子量小于1000的亲脂性药物和亲水性药物。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述琥珀酰化壳聚糖用于鼻腔用溶液剂、混悬剂、乳剂、微球、脂质体、粉末制剂。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：将琥珀酰化壳聚糖溶于水，配制质量比为0.1%～1.0%的琥珀酰化壳聚糖溶液，加入药物和其他辅料配制药物溶液或制备适宜剂型。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：先将药物和其他辅料制成适宜剂型，再加入一定量的琥珀酰化壳聚糖，使其在处方中的终浓度为0.1%~1.0%。
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| Sinswat P, Tengamnuay P.Enhancing effect of chitosan on nasal absorption of salmon calcitonin in rats: comparison with hydroxypropyl- and dimethyl-β-cyclodextrins.《Int J Pharm》.2003,第257卷(第1-2期), * |
| 汪琴等.N-琥珀酰壳聚糖的合成和性能研究.《功能高分子学报》.2004,第17卷(第01期), * |
| 陶露丝等.N-琥珀酰壳聚糖制备及理化特性研究.《现代食品科技》.2007,第23卷(第07期), * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102205129A (zh) | 2011-10-05 |
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