CN102215827A - 基于微粒的耐酒精缓释口服药物剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有用于缓释至少一种活性成分的微粒的口服药物剂型，所述微粒包含不溶于水或酒精溶液的中性载体，或使其获得水或酒精溶液不溶性的中性载体，包含至少一个包括至少一种活性成分和任选药学上可接受粘合剂的第一封闭层；其中整体包含至少一个含至少一种疏水聚合物的包衣。

Description

基于微粒的耐酒精缓释口服药物剂型
本发明涉及一种包含用于缓释至少一种活性成分的微粒的口服药物剂型的用途，其中所述的剂型抵抗在酒精存在下活性成分剂量的立即释放。
市场上存在许多用于口服给药的缓释药物剂型。活性成分的释放必须根据治疗目标和活性成分的药理特性来控制。已证明某些活性成分如果摄入量超过一定的阈值是剧毒，甚至是致命的。
因此必须严格控制其“延迟”特性，以确保不发生活性成分的快速释放，即所谓的剂量突释，特别是在伴随饮酒时。在服药的同时大量饮酒确实可以改变药物剂型，然后使得包含其中的活性成分整体上立即释放。
PCT申请WO 9611675记载了用于经口给予药用和/或营养活性成分的改良释放微囊，其尺寸小于或等于1000微米，这些微囊由颗粒组成，颗粒覆盖由成膜聚合物(乙基纤维素)、疏水增塑剂(蓖麻油)、表面活性剂或润滑剂(硬脂酸镁)和含氮聚合物(聚乙烯吡咯烷酮：聚维酮，PVP)的混合物构成的包衣材料。这些微囊的特征也在于具有较长时间(至少5小时)内保持在小肠的能力，在此期间，活性成分的吸收长于小肠的自然转运期。
PCT申请WO 2007093642记载了一种平均直径小于2000微米的多颗粒口服药物剂型，其由至少一种亲水性聚合物，一个包含活性成分的核心和被包含至少一种不溶于消化道液体的聚合物的包衣所覆盖，至少一种增塑剂以及任选至少一种表面活性剂所组成。
为了评估药物组合物的酒精耐性，FDA(美国食品和药物管理局)建议进行体外溶出试验，比较在0.1N盐酸介质(代表胃pH值)中和以5％、20％和40％(v/v)乙醇替换的相同介质中所获得的动力学参数。据Walden等人(乙醇对阿片样物质从口服延长释药制剂中释放的影响(The Effect of Ethanol on the Release of Opioids from Oral Prolonged-Release Preparations)，药物开发与工业制药学(Drug Development and Industrial Pharmacy)，33：10，1101-1111，2007)报道，实际上制剂在体外暴露超过2小时可认为代表这些制剂在体内的暴露时间。
本发明的主要目的在于提供一种包括用于缓释至少一种活性成分的微粒的口服药物剂型，从而可能阻止或限制在服用所述药物剂型时饮酒引起的活性成分立即释放。
本发明的说明书背景中术语定义：
中性载体
术语“中性载体”或“中性核心”或者更简单的“中性”是指球形或类球形的无活性载体，其大小为50微米至3毫米，优选100微米至1000微米，例如那些通常在制药业中用于制备微粒时作为活性成分的载体基质。
使其获得不溶性的中性载体
“使其获得水或酒精溶液不溶性的中性载体”是指一种中性载体，其组成为，溶于水或酒精溶液的材料外包裹至少一层不溶于水或酒精溶液的材料，其功能是限制或阻止上述介质向载体核心的渗透。
微粒
本发明的微粒涉及球形盖仑单位，包括在其中心的中性载体，包裹至少一个包含活性成分的层，其自身又包裹至少一个聚合物层。
缓释
在本申请中，术语“缓释”被用于表示与欧洲药典所定义的速释给药系统(活性成分在45分钟内的释放量至少等于75％，欧洲药典，第6版2.9.3.)中的单独活性成分相比较，经过修饰的活性成分释放状态。
酒精
术语“酒精”是指乙醇，术语“酒精溶液”和“酒精介质”是指乙醇水溶液。
本发明的目的在于提供一种新的包含由三个不同部分构成的微粒的口服药物组合物。这些微粒因此构成为，从中心到外周，至少一种不溶于水的中性载体，然后为至少一种包含活性成分的活性层，最后为至少一个包含至少一种相关聚合物的层，也就是说，一种寻找开发其特性是为了改变活性成分释放状态的聚合物。
在现有技术中，例如文件WO 2007093642，能在酒精溶液中缓释活性成分的微粒通常构成为，一个由粉末形式的粗制(纯)活性成分制成的活性成分核心，和/或活性成分与各种其他成分混合的骨架颗粒，和/或中性载体，例如纤维素或糖，包裹至少一个包含活性成分的层。然而，该文件提供的是一种药学上可接受的化合物(试剂D)，其在不含酒精水介质中形成水合物或溶剂合物的速度或能力高于在酒精溶剂中，以各种方式(在活性成分的核心中，在微粒包衣中和/或颗粒的粘合相中)混入给药系统。然而，本发明实施例3表明在根据文件WO 2007093642权利要求中比例的微粒制剂中加入试剂D，将导致在不含酒精介质中缓释效果降低。加入试剂D因此成为耐酒精缓释微粒中的主要缺点。
然而，文件WO 2007093642没有教导在仅包含疏水聚合物的聚合物包衣中使用水不溶中性物质，是适于在酒精溶液中缓释活性成分的。
这就是为何本发明所计划解决的技术问题涉及一种基于缓释耐酒精微粒药物剂型的用途，其包含由不溶于水或酒精溶液的材料组成的中性载体，或使其获得不溶性于水或酒精溶液的中性载体，具有延迟释放效应的聚合物包衣。
附图说明
图1：在各种介质中，盐酸地尔硫
Figure BPA00001371370800031
从乙基纤维素+TEC(10％包衣率)包衣的糖中性载体中的溶出曲线。
图2：在各种介质中，盐酸地尔硫从乙基纤维素+TEC(10％包衣率)包衣的纤维素中性载体中的溶出曲线。
图3：在各种介质中，盐酸地尔硫
Figure BPA00001371370800033
从乙基纤维素+TEC(20％包衣率)包衣的纤维素中性载体中的溶出曲线。
图4：在各种介质中，盐酸地尔硫从根据发明WO 2007093642制备的微粒(纤维素中性载体)中的溶出曲线。
图5：在各种介质中，盐酸地尔硫
Figure BPA00001371370800035
从乙基纤维素+TEC(20％包衣率)包衣的使其获得不溶性的糖中性载体中的溶出曲线。
图6：在各种介质中，盐酸地尔硫
Figure BPA00001371370800036
从乙基纤维素+三醋酸甘油酯(20％包衣率)包衣的纤维素中性载体中的溶出曲线。
图7：在各种介质中，盐酸地尔硫
Figure BPA00001371370800037
从乙基纤维素+Myvacet 9-45(20％包衣率)包衣的纤维素中性载体中的溶出曲线。
图8：在各种介质中，盐酸地尔硫
Figure BPA00001371370800041
从乙基纤维素+DBS(20％包衣率)包衣的纤维素中性载体中的溶出曲线。
图9：在各种介质中，磷酸卡维地洛从乙基纤维素+TEC(5％包衣率)包衣的糖中性载体中的溶出曲线。
图10：在各种介质中，磷酸卡维地洛从乙基纤维素+TEC(5％包衣率)包衣的纤维素中性载体中的溶出曲线。
图11：在各种介质中，磷酸卡维地洛从乙基纤维素+TEC(5％包衣率)包衣的使其获得不溶性的糖中性载体中的溶出曲线。
图12：在各种介质中，托特罗定的苏丽丝(Surelease)+羟丙甲纤维素包衣的颗粒的溶出曲线。
具体实施方式
本发明的口服剂型包含用于缓释至少一种活性成分的微粒，其中每个微粒包含不溶于水或酒精溶液的中性载体或使其获得水或酒精溶液不溶性的中性载体，包含至少一个包括至少一种活性成分的第一封闭层，并任选药学上可接受的粘合剂，整体包含至少一个包括至少一种疏水聚合物的包衣。疏水聚合物阻止活性成分的立即释放。任选地，本发明药物剂型包含至少一种增塑剂，优选在包衣层中；并任选至少一种表面活性剂，优选在封闭层中。
本发明的口服药物剂型优先耐受活性成分剂量从酒精中的立即释放，其特征为活性成分在含酒精，优选乙醇量在4％至30％，的0.1N盐酸的酸-醇介质中2小时后释放百分比，不超过在0.1N盐酸的酸介质中释放的15个百分点(15％绝对量)。
有利地，不溶于水或酒精溶液的中性载体包含至少一种疏水赋形剂选自纤维素，纤维素衍生物(微晶纤维素)，磷酸盐衍生物(磷酸钙)，二氧化硅和硅酸盐衍生物(硅酸镁，硅酸铝及其混合物)。
同样有利地，使其获得不溶性的中性载体可由至少部分用疏水赋形剂对中性载体包衣获得，赋形剂选自纤维素，纤维素衍生物(微晶纤维素)，磷酸盐衍生物(磷酸钙)，二氧化硅和硅酸盐衍生物(硅酸镁，硅酸铝及其混合物)，二氧化钛，蜡(微晶蜡，植物或动物蜡)，虫胶，聚醋酸乙烯酯和/或邻苯二甲酸酯，以及乳酸和羟基乙酸聚合物。
优选地，活性成分结合药学上可接受的粘合剂整合在活性层，例如那些制药业中通常用于在中性载体表面粘合活性成分的粘合剂。因此，记载于专利EP 1 200 071中的粘合活性层的方法应当能在本发明的上下文中用于粘合活性成分。
优选地，本发明微粒的活性层适用于将活性成分溶于溶剂形成分散液(称为封闭性分散液)再进行喷雾。有利地，分散也可包含粘合剂。
在药学上可接受的粘合剂中，用于本发明的优选为亲水粘合剂，特别是纤维素衍生物例如羟丙甲纤维素，优选
Figure BPA00001371370800051
603和
Figure BPA00001371370800052
606级别，聚乙烯吡咯烷酮衍生物，特别是PVP K-30级别，也可为聚乙二醇衍生物，特别是分子量为3000至7000的聚乙二醇，例如优选PEG4000和PEG6000，及其混合物。
喷雾封闭性分散液的溶剂必须适合所使用的活性成分或活性成分混合物。因此，水或有机溶剂，包括例如不同浓度的乙醇或含水酒精溶液，可用于制备在活性层基质中的溶液。
表面活性剂可以添加到封闭相中以提高活性成分的溶解度或稳定封闭混悬液。表面活性剂的使用比例从0％至50％，优选从0％至20％。可使用的表面活性剂包括碱性脂肪酸或碱土盐，优选十二烷基硫酸钠和多库酯钠；聚氧乙烯油，优选聚氧乙烯氢化蓖麻油；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；聚氧乙烯失水山梨醇酯；聚氧乙烯蓖麻油衍生物；硬脂酸盐，优选钙，镁，铝或锌的硬脂酸盐；聚山梨醇酯；硬脂富马酸盐，优选硬脂富马酸钠；甘油二十二烷酸酯；苯扎氯铵；乙酰三甲基铵溴；十六醇及其混合物。
在可能的程度，优选使用无毒溶剂并且可以通过干燥蒸发容易被清除，以使微粒中无痕量的溶剂残留。
控释包衣包含一种阻止活性成分立即释放的疏水聚合物，含量为上述包衣层干重的50％至100％，优选70％至100％。
包衣率表示为保证活性成分缓释的包衣成分干重与包衣前微粒总重(干重)之间的比率。包衣率为0.1％至50％重量/重量(w/w)，优选2％至30％w/w，然而更优选5％至30％w/w。换句话说，组成阻止活性成分立即释放的包衣的干涂剂(＝聚合物和任选赋形剂干重)重量和包衣前微粒总重(干重)之间的比率包括在0.1％至50％w/w，优选2％至30％w/w，然而更优选5％至30％w/w。
用于保证活性成分缓释的聚合物优选疏水聚合物，选自包含非水溶性纤维素衍生物，(甲基)丙烯酸(共)聚合物衍生物，聚醋酸乙烯酯衍生物及其混合物的组。
更优选，阻止活性成分立即释放的疏水聚合物选自由下列所组成的组中：乙基纤维素，醋酸丁酸纤维素，醋酸纤维素，以商品名
Figure BPA00001371370800061
销售的A型和B型异丁烯酸铵共聚物，特别是聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，三甲铵乙基甲基丙烯酸)，聚醋酸乙烯酯家族的
Figure BPA00001371370800062
RS 30D，Eudragit NE 30D，RL 30D，
Figure BPA00001371370800064
RS PO和
Figure BPA00001371370800065
RL PO，及其混合物。
当包衣通过含水途径制备时，增塑剂可以添加到包衣分散液中，比例为聚合物包衣干重的0％至50％w/w，优选2％至25％w/w。
增塑剂特别选自下列组，其包含甘油及其酯，优选下列亚组：中链甘油三酯，醋酸甘油酯，甘油单硬脂酸酯，三醋酸甘油酯，三丁酸甘油酯；邻苯二甲酸酯，优选下列亚组：邻苯二甲酸二丁酯，邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二甲酯，邻苯二甲酸二辛酯；柠檬酸酯，优选下列亚组：乙酰柠檬酸三丁酯，乙酰柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯，柠檬酸三乙酯；癸二酸酯，优选下列亚组：癸二酸二乙酯，癸二酸二丁酯；己二酸酯；壬二酸酯；苯甲酸酯；三氯叔丁醇；聚乙二醇；植物油；富马酸酯，优选富马酸二乙酯；苹果酸酯，优选苹果酸二乙酯；草酸，优选草酸二乙酯；丁二酸酯，优选丁二酸二丁酯；丁酸酯；十六醇酯；丙二酸，优选丙二酸二乙酯；蓖麻油(此为特别优选)及其混合物。
更优选，增塑剂选自包含乙酰单甘酯，特别是
Figure BPA00001371370800066
9-45，柠檬酸三乙酯(TEC)，癸二酸二丁酯，三醋酸甘油酯及其混合物的组。
表面活性剂以增塑剂干重的0％至30％w/w，优选0％至20％w/w，更优选5％至15％的比例任选加入包衣中。表面活性剂优选自包括碱性脂肪酸或碱土盐，优选十二烷基硫酸钠和多库酯钠；聚氧乙烯油，优选聚氧乙烯氢化蓖麻油；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；聚氧乙烯失水山梨醇酯；聚氧乙烯蓖麻油衍生物；硬脂酸盐，优选钙，镁，铝或锌的硬脂酸盐；聚山梨醇酯；硬脂富马酸盐，优选硬脂富马酸钠；甘油二十二烷酸酯；苯扎氯铵；乙酰三甲基铵溴；十六醇及其混合物的组。
惰性负荷可存在于包衣中，比例为聚合物包衣干重的0％至50％w/w，优选0％至20％w/w，更优选5％至20％。
均匀分布在包衣中的惰性负荷选自包括优选滑石粉，无水硅胶，硬脂酸镁，甘油单硬脂酸及其混合物的组。
申请人所观察到的在酸-醇介质中抵抗活性成分立即释放的现象显示其依赖于根据所用的中性载体性质和微粒的包衣率。
活性成分
本发明微粒的活性层包含至少一种具有任何性质的药学活性成分。
本发明微粒可包含的活性成分为，激素或其衍生物，例如，作用于中枢神经系统的活性成分、作用于心血管系统的活性成分、抗生素、抗病毒药和止痛药。
作用于中枢神经系统的活性成分优选自例如抗癫痫药、抗帕金森症药、精神兴奋剂、拟精神药物、抗抑郁药、抗焦虑药和抗精神病药。
作用于心血管系统的活性成分优选自抗高血压药、抗血栓药、抗血小板凝聚药和降胆固醇药。
抗生素可尤其优选自β-内酰胺类、环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、喹诺酮类、糖肽类抗生素、咪唑类、磺胺类、抗结核药和抗麻风药。
抗病毒药可优选自复制抑制剂或病毒繁殖抑制剂。
镇痛药可选自非麻醉性药物、弱阿片类药物、混合阿片、吗啡或痉挛性镇痛药，特别是氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、曲马多、加巴喷丁及其它们的衍生物。
微粒制备方法
本发明还涉及制备前述微粒的方法，其包括下列步骤：
-将不溶性或使其获得不溶性的球形中性载体装入流化床反应器，
-在这些球形中性载体上喷雾至少一种活性成分的添加至少一种水溶性或非水溶性聚合物(粘合剂)的有机和/或水性溶剂的溶液或混悬液，
-在上述步骤得到的包衣微粒上喷雾包含至少一种疏水聚合物的包衣混悬液，
-任选地，干燥获得药用微粒。
制备封闭性分散液
本发明的活性层封闭步骤使我们能够获得活性成分内容物既精确又均匀的微粒。
封闭性分散液为活性成分溶解或混悬(分散)于其中的分散液，并将其喷雾在微粒的表面。该分散液最好包含也溶解于其中的常规粘合剂。
活性层的封闭
活性成分通过常规方法涂布于微粒，例如使用流化床反应器或带孔涡轮机喷雾。通常，此过程通过活性成分和任选的溶解或分散在封闭溶液中的粘合剂的喷嘴同时喷雾，这样可保证在此方法步骤中内容物完全均匀。
封闭的必需时间差异很大，并依赖于要喷雾活性成分的量和其在封闭溶液中的溶解度，通常在1小时至10小时。
在封闭步骤的最后，微粒在流化床反应器或带孔涡轮机中干燥，然后过筛。
微粒包衣
包衣聚合物通过常规方法涂布于前述微粒，例如使用流化床反应器或带孔涡轮机喷雾。通常，此方法通过包衣聚合物和任选溶解或分散于合适溶剂中的增塑剂和/或表面活性剂和/或惰性负荷的喷嘴同时喷雾。
聚合物的有机溶剂可用于包衣：在此情况下，该方法包括溶液的喷雾和在同一仪器中的干燥。
如果赋形剂为水，可用聚合物的水分散液；增塑剂必须添加以改善包衣的质量。该方法因此包括分散液的喷雾，在同一仪器中的干燥，如有必要，需要包衣膜固化步骤，使得我们能获得均匀一致的膜。固化可以在例如流化床反应器、带孔涡轮机或烘箱中进行。
包衣的必需时间差异很大，并依赖于要喷雾聚合物的量，通常在1小时至10小时。
在包衣步骤的最后，微粒在流化床反应器中干燥，然后过筛。
溶出和剂量试验
通常，符合本发明要求的微粒剂量和溶出条件由各种药典规定，特别是欧洲、美国或日本药典。
因此，测定各种研究系统中的释放动力学，可使用常规的温控桨式或篮式溶出仪。药剂单位被装入单个溶出杯中，定期采集样品，以确定随时间推移活性成分的释放量。样品可以手动或自动采集，并进行分析，例如直接用紫外/可见光分光光度计或经HPLC(高效液相色谱)分离后耦合紫外/可见光检测。
本发明还涉及到一种含有缓释微粒的口服剂型的用途，微粒包含不溶于水或酒精溶液的中性载体，或使其获得水或酒精溶液不溶性的中性载体，包含至少一个含有至少一种活性成分并任选粘合剂的封闭层；整体剂型包含至少一个含有至少一种阻止活性成分立即释放疏水聚合物的第二包衣，其中上述药物剂型是为了避免或限制由服用所述剂型时饮酒引起的活性成分的立即释放。
实施例
实施例1：耐酒精缓释盐酸地尔硫
Figure BPA00001371370800091
微粒(10％包衣率)
a)缓释盐酸地尔硫
Figure BPA00001371370800092
微粒的制备
所用的活性成分为盐酸地尔硫
Figure BPA00001371370800093
(赞邦(Zambon))，分子式为C22H26N2O4S，HCl。
所用的中性核心为糖球(
Figure BPA00001371370800094
30 NPPharm)和纤维素球(
Figure BPA00001371370800095
600 NPPharm)，这些载体大小约为500微米至700微米。
所用的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-30，巴斯夫(BASF))。将其溶于水，然后盐酸地尔硫
Figure BPA00001371370800096
加入到所述水溶液中，形成封闭溶液。
封闭溶液的组分和封闭步骤所用原料的含量如下：
Figure BPA00001371370800097
N/A：不适用
所述核心装入配有伍斯特(Wurster)包衣机的流化床反应器(Ohlmann)。封闭溶液从1.2毫米直径喷嘴由底部喷雾。封闭步骤结束后，颗粒用500微米和900微米筛目过筛，以分别清除包衣不完全颗粒和双颗粒。
包衣混悬液由
Figure BPA00001371370800101
ECD 30(FMC)的商业试剂制备，该试剂为含29％至32％干物质的水分散液，包括24.5％至29.5％乙基纤维素、0.9％至1.7％十二烷基硫酸钠和1.7％至3.3％十六醇。增塑剂柠檬酸三乙酯(凡特鲁斯(Vertellus))，加入此混悬液。然后稀释混悬液以获得具有15％干重的水分散液。
最终包衣混悬液的组分如下：
Figure BPA00001371370800102
包衣混悬液喷雾在用盐酸地尔硫封闭的微粒上。
用于包衣步骤的原料的量如下：
Figure BPA00001371370800104
包衣在配有Wurster包衣机的流化床反应器(奥尔曼(OHLMANN))中进行。包衣液从1.2毫米直径喷嘴由底部喷入。包衣步骤结束后，颗粒用500微米和1000微米筛目过筛，以分别清除包衣不完全颗粒和双颗粒。
包衣膜放入烘箱(Firlabo)，在60℃和75％相对湿度(RH)下固化24小时。
盐酸地尔硫
Figure BPA00001371370800105
微粒组分的性质和含量统计如下表。
b)微粒剂量和溶出度
活性成分体外释放试验用旋转桨溶出仪(欧洲药典，Sotax AT7，IDIS软件)进行。用紫外/可见光分光光度计(康强仪器分光光度计(Kontron Instruments spectrophotometer)，Uvikon 922)在237纳米波长进行分析。
样品在每个含900毫升溶出介质的溶出杯中不断搅拌，温度保持恒定在37℃(±0.5℃)。所用的溶出介质包含0.1N盐酸或0.1N盐酸/无水乙醇混合液，无水乙醇浓度为10％或20％(v/v)。桨旋转速度为100转/分。
仪器的六个溶出杯中各自样品在24小时内连续采集。每一批测试三杯，三份微粒测试样品每个相当于150毫克活性成分。
c)作为两种类型载体功能获得的溶出曲线
具有10％包衣率的微粒在0.1N盐酸以及0.1N盐酸分别和10％与20％(体积/体积(v/v))无水乙醇(absolute ethanol)混合液中获得的溶出度曲线见图1和图2。
图1表明与仅含0.1N盐酸的介质相比，以糖载体封闭盐酸地尔硫
Figure BPA00001371370800111
的释放率随着乙醇浓度提高而升高。在20％(v/v)乙醇中获得的曲线为速释曲线。因此这种缓释微粒制剂在乙醇存在下缓释效果降低。相反，含有纤维素中性载体的系统在乙醇浓度为0％、10％和20％(v/v)介质中确实表现出缓释效果。
各个研究系统中盐酸地尔硫
Figure BPA00001371370800112
在酸-醇介质或0.1N盐酸中释放百分比的差异经过计算。下表显示在2小时时间点的这些差异，根据法国国家健康和医学研究院(INSERM)(2001)的专家共同意见，这基于乙醇的胃肠道吸收率(Cmax≤2小时)，最能代表对乙醇的耐受力。
Figure BPA00001371370800113
对于含有糖中性载体系统，所有差异均大于15％。另一方面，含有纤维素中性载体系统所观察到的差异在两种乙醇浓度下均小于15％。纤维素载体系统因此似乎比糖载体系统更有潜力开发成耐酒精缓释剂型。
实施例2：耐酒精缓释盐酸地尔硫
Figure BPA00001371370800114
微粒(20％包衣率)
根据实施例1的变型，通过制备20％包衣率可获得耐酒精盐酸地尔硫微粒。
微粒的制备、剂量和溶出方法与实施例1仍然相同，除了组分含量，其统计在下表：
具有20％包衣率的微粒在0.1N盐酸以及0.1N盐酸和20％(v/v)无水乙醇混合液中获得的溶出曲线见图3。
在0.1N盐酸中2小时后活性成分释放百分比与酸-醇介质相比其差异为1％，这表明这些缓释微粒耐酒精。
实施例3：根据专利WO 2007093642加入试剂D的盐酸地尔硫
Figure BPA00001371370800122
微粒
根据实施例2的变型，一种药学上可接受化合物其在不含酒精的水介质中形成水合物或溶剂合物的速度或能力高于在酒精溶剂中，在文件WO2007093642中被称为“试剂D”，将其加入到微粒制剂中。根据发明WO2007093642的第二个实施例，试剂D加入包衣中，比例为所述包衣总重的10％，正如在所述文件中的优选描述。
微粒的制备方法、剂量和溶出与实施例1仍然相同。试剂D加入含有包衣聚合物和增塑剂的包衣混悬液中。微粒的组分含量统计在下表：
Figure BPA00001371370800123
具有20％包衣率的微粒在0.1N盐酸以及0.1N盐酸和20％(v/v)无水乙醇混合液中获得的溶出曲线见图4。
活性成分释放百分比在不含乙醇介质中在30分钟达到70％，并在1小时达到93％。这些根据发明WO 2007093642制备的微粒因此并没有组成一种耐酒精缓释多颗粒剂型。
实施例4：含有使其获得不溶性的糖中性载体的耐酒精缓释盐酸地尔硫
Figure BPA00001371370800131
微粒
根据实施例1的变型，表明由糖中性载体制备的盐酸地尔硫
Figure BPA00001371370800132
微粒不耐酒精，耐酒精盐酸地尔硫
Figure BPA00001371370800133
微粒可由使得糖中性载体在水或乙醇溶液中具有不溶性来获得。
不溶于水或乙醇溶液的糖中性载体可通过在所述中性载体上用不溶于水或乙醇溶液的赋形剂进行封闭来获得。所用封闭液的组分和所用原料的量如下：
Figure BPA00001371370800134
使其获得水或乙醇溶液不溶性的糖中性载体由此制备成球形，其直径较未包衣糖中性载体增大约15％(直径为600微米至800微米)。
不溶中性载体然后用于制备缓释盐酸地尔硫
Figure BPA00001371370800135
微粒。所述微粒的制备方法、剂量和溶出仍然与实施例1相同，除了其组分含量，统计在下表：
具有20％包衣率的微粒在0.1N盐酸以及0.1N盐酸和20％(v/v)无水乙醇混合液中获得的溶出曲线见图5。
实施例1表明由糖中性载体制备的微粒在乙醇存在时丧失其缓释性能。图5清楚表明由使其获得水或乙醇溶液不溶性的糖中性载体制备的微粒在乙醇存在时仍然具有缓释性能。活性成分释放的百分比在0.1N盐酸中2小时后与酸-醇介质相比其差异为-7％，这表明这些缓释微粒耐酒精。
实施例5：增塑剂对耐酒精缓释盐酸地尔硫微粒的影响
Figure BPA00001371370800142
-使用三醋酸甘油酯作为增塑剂
根据实施例1的变型，耐酒精盐酸地尔硫
Figure BPA00001371370800143
微粒可用三醋酸甘油酯(油脂化学公司(Oleo Chemical))在包衣混悬液中作为增塑剂制备。呈现两个包衣率：15％和20％。
微粒的制备方法、剂量和溶出仍然与实施例1相同，除了组分的含量和性质，其统计在下表：
Figure BPA00001371370800144
具有20％包衣率的微粒在0.1N盐酸以及0.1N盐酸和20％(v/v)无水乙醇混合液中获得的溶出曲线见图6。
活性成分经这些缓释微粒释放的百分比在0.1N盐酸中2小时后与酸-醇介质相比，15％和20％包衣率的差异分别为2％和-18％。
-使用乙酰单甘酯(acetylated monoglycerides)作为增塑剂：
根据实施例1的变型，耐酒精盐酸地尔硫
Figure BPA00001371370800151
微粒用乙酰单甘酯作为增塑剂可以制备，优选
Figure BPA00001371370800152
9-45(凯瑞(Kerry))。在该实施例中，包衣率为20％。
微粒的制备方法、剂量和溶出与实施例1仍然相同，除了组分的含量和性质，其统计在下表：
Figure BPA00001371370800153
这些微粒在0.1N盐酸以及0.1N盐酸和20％(v/v)无水乙醇混合液中获得的溶出曲线见图7。
在0.1N盐酸中2小时后活性成分释放百分比与酸-醇介质相比其差异为9％，这表明这些缓释微粒耐酒精。
-使用癸二酸二丁酯作为增塑剂：
根据实施例1的变型，耐酒精盐酸地尔硫
Figure BPA00001371370800154
微粒可用癸二酸二丁酯在包衣混悬液中作为增塑剂制备，包衣率为20％。
微粒的制备方法、剂量和溶出与实施例1仍然相同，除了组分的含量和性质，其统计在下表：
Figure BPA00001371370800155
这些微粒在0.1N盐酸以及0.1N盐酸和20％(v/v)无水乙醇混合液中获得的溶出曲线见图8。
在0.1N盐酸中2小时后活性成分释放百分比与酸-醇介质相比其差异为7％，这表明这些缓释微粒耐酒精。
实施例6：耐酒精缓释磷酸卡维地洛微粒
a)制备缓释磷酸卡维地洛微粒
所用的活性成分为磷酸卡维地洛半水化物(Zambon)，分子式为C24H26N2O4·H3PO4·1/2H2O。所用的中性片芯为糖球(30 NPPharm)和纤维素球(600 NPPharm)，这些载体大小为500微米至700微米规格。所用的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-30，BASF)，一些表面活性剂用于稳定封闭混悬液：二甲硅油(30％乳液，道康宁(Dow Corning))和聚山梨醇酯80(赛比克(Seppic))。
封闭性混悬液的组分和封闭步骤所用原料的含量如下：
N/A：不适用
将中性核心装入配有Wurster包衣机的流化床反应器(GPCG1，格拉特(Glatt))。封闭混悬液从1.2毫米喷嘴由底部喷入。
封闭步骤结束后，颗粒用500微米和900微米筛目过筛，以分别清除包衣不完全颗粒和双颗粒。
包衣混悬液由商业制剂
Figure BPA00001371370800171
ECD 30(FMC)制备，加入增塑剂柠檬酸三乙酯(TEC)。然后稀释混悬液以获得具有15％干重的水分散液。
最终包衣混悬液的组分如下：
Figure BPA00001371370800172
包衣混悬液喷雾在用磷酸卡维地洛封闭的微粒上。
用于包衣步骤的原料含量如下：
流化床反应器(GPCG1，Glatt)配有Wurster包衣机。包衣液从1.2毫米直径喷嘴由底部喷入。包衣步骤结束后，颗粒用500微米和1000微米筛目过筛，以分别清除包衣不完全颗粒和双颗粒。
包衣膜放入烘箱(Firlabo)，在60℃和75％相对湿度(RH)下固化24小时。
磷酸卡维地洛微粒组分的性质和含量统计如下表：
Figure BPA00001371370800181
b)微粒剂量和溶出
活性成分体外释放试验用旋转桨溶出仪(欧洲药典，Sotax AT7，IDIS软件)进行。用紫外/可见光分光光度计(Kontron Instruments spectrophotometer，Uvikon 922)在241纳米波长进行分析。
样品在每个含900毫升溶出介质的溶出杯中不断搅拌，温度保持恒定在37℃(±0.5℃)。所用的溶出介质包含0.1N盐酸或0.1N盐酸/无水乙醇混合液，无水乙醇浓度为10％或20％(v/v)。桨旋转速度为100转/分。
仪器的六个溶出杯中各自样品在24小时内连续采集。每一批测试三杯，三份微粒测试样品每个相当于80毫克活性成分。
这些微粒在0.1N盐酸以及0.1N盐酸和20％(v/v)无水乙醇混合液中获得的溶出曲线见图9和图10。
图9表明以糖中性载体封闭磷酸卡维地洛的释放率与仅含0.1N盐酸的介质相比，在乙醇存在时非常高。磷酸卡维地洛经这些缓释微粒释放的百分比差异在2小时后为28％，这些缓释微粒因此不耐酒精。
相反，含有纤维素中性载体系统在乙醇存在时保留其磷酸卡维地洛缓释性质(图10)。磷酸卡维地洛经这些缓释微粒释放的百分比在0.1N盐酸中2小时后与酸-醇介质相比其差异为-5％，这表明这些系统耐酒精。
实施例7：使其获得不溶性的糖载体制备的耐酒精缓释磷酸卡维地洛微粒
根据实施例8的变型，表明用糖中性载体制备的磷酸卡维地洛微粒不耐酒精，耐酒精磷酸卡维地洛微粒可由使其获得水或乙醇溶液不溶性的糖载体在来获得。
不溶于水或乙醇溶液的糖中性载体可通过在所述中性载体上用不溶于水或乙醇溶液的赋形剂进行封闭来获得。所用封闭液的组分和所用原料的含量如下：
Figure BPA00001371370800191
由此制备的使其获得水或乙醇溶液不溶性的糖中性载体为球形，其直径与未包衣的糖中性载体相比增大约15％(直径为600微米至800微米)。
不溶性中性载体然后用于制备缓释磷酸卡维地洛微粒。所述微粒的制备方法、剂量和溶出仍然与实施例8相同，除了组分含量，其统计在下表：
具有20％包衣率的微粒在0.1N盐酸以及0.1N盐酸和20％(v/v)无水乙醇混合液中获得的溶出曲线见图11。
实施例6表明由糖中性载体制备的微粒在乙醇存在时降低其缓释性能。图11清楚表明由使其获得水或乙醇溶液不溶性的糖中性载体制备的微粒在乙醇存在时仍然具有缓释性能。活性成分释放的百分比在0.1N盐酸中2小时后与酸-醇介质相比其差异为8％，这表明这些缓释微粒耐酒精。
实施例8：耐酒精缓释托特罗定微粒
a)制备缓释酒石酸托特罗定微粒
所用的中性核心为纤维素球(507，旭化成(Asahi Kasei))，其大小为500微米至710微米规格。所用的粘合剂为羟丙甲纤维素606(
Figure BPA00001371370800202
606，信越(Shin-Etsu))。
Figure BPA00001371370800203
将中性核心装入配有Wurster包衣机的流化床反应器(GPCG1，Glatt)。封闭混悬液从1.2毫米喷嘴由底部喷入。
封闭步骤结束后，颗粒用500微米和900微米筛目过筛，以分别清除包衣不完全颗粒和双颗粒。
包衣混悬液由一种商业制剂
Figure BPA00001371370800204
(卡乐康(Colorcon))制备，其为一种即用型25％乙基纤维素水分散体，以中链甘油三酯预增塑，包含稳定剂和共稳定剂(油酸，氢氧化铵水溶液)和可选的抗粘附剂(胶体二氧化硅)。
包衣混悬液喷雾在用托特罗定封闭的微粒上。用于包衣步骤的原料含量如下：
Figure BPA00001371370800211
流化床反应器(GPCG1，Glatt)配有Wurster包衣机。包衣液从1.2毫米喷嘴由底部喷入。包衣步骤结束后，颗粒用500微米和1000微米筛目过筛，以分别清除包衣不完全颗粒和双颗粒。
包衣膜在烘箱中以55℃固化4小时。
托特罗定微粒组分的性质和含量统计如下表。
Figure BPA00001371370800212
b)微粒剂量和溶出
活性成分体外释放试验用篮式溶出仪(欧洲药典)进行。
样品在每个含900毫升溶出介质的溶出杯中不断搅拌，温度保持恒定在37℃(±0.5℃)。所用的溶出介质包含pH 6.8介质或0.1N盐酸/无水乙醇混合液，无水乙醇浓度为20％(v/v)。转篮旋转速度为100转/分。
仪器的六个溶出杯中各自样品在溶出的第一个4小时内采集。每一批测试三杯，三份微粒测试样品每个相当于4毫克活性成分。
这些微粒在pH 6.8介质以及0.1N盐酸和20％(v/v)无水乙醇混合液中获得的溶出曲线见图12。
托特罗定2小时后释放的百分比在水介质和水-醇介质中之间的差异为-7.7％，表明该系统对溶出介质中存在的乙醇耐受。

Claims (11)

1.一种口服药物剂型，所述剂型含有用于缓释至少一种活性成分的微粒，所述微粒包含不溶于水或酒精溶液的中性载体，或使其获得水或酒精溶液不溶性的中性载体，包含至少一个包括至少一种活性成分和任选药学上可接受粘合剂的第一封闭层；整体包含至少一个基于至少一种疏水聚合物的包衣。
2.根据权利要求1所述的药物剂型，其特征在于，与在0.1N盐酸的酸介质中释放的百分比相比，活性成分在酸-醇介质中2小时后的释放百分比不超过15个百分点(15％的绝对值)，所述酸-醇介质是0.1N盐酸含有乙醇，并优选乙醇量为4％至30％的介质。
3.根据权利要求1或2所述的药物剂型，其特征在于，不溶性中性载体包含至少一种疏水赋形剂，所述疏水赋形剂选自由下列所组成的组中：纤维素、纤维素衍生物、磷酸盐衍生物、二氧化硅和硅酸盐衍生物。
4.根据权利要求1或2所述的药物剂型，其特征在于，所述使其获得不溶性的中性载体通过以疏水赋形剂及其混合物对中性载体进行至少部分地包衣来获得，所述赋形剂选自由下列所组成的组中：纤维素、纤维素衍生物、磷酸盐衍生物、二氧化硅和硅酸盐衍生物、二氧化钛、蜡、虫胶、聚醋酸乙烯酯和/或邻苯二甲酸酯，以及乳酸和羟基乙酸聚合物。
5.根据权利要求1至4中任一所述的药物剂型，其特征在于，所述药学上可接受的粘合剂选自由下列所组成的组中：例如羟丙甲纤维素的纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮衍生物、聚乙二醇衍生物，以及它们的混合物。
6.根据权利要求1至5中任一所述的药物剂型，其特征在于，所述药物剂型在包衣中含有至少一种增塑剂。
7.根据权利要求1至6中任一所述的药物剂型，其特征在于，所述药物剂型在封闭层中含有至少一种表面活性剂。
8.根据权利要求1至7中任一所述的药物剂型，其特征在于，所述包衣的疏水聚合物选自由下列所组成的组中：非水溶性纤维素衍生物、(甲基)丙烯酸(共)聚合物衍生物、聚醋酸乙烯酯衍生物及它们的混合物。
9.根据权利要求1至8中任一所述的药物剂型，其特征在于，其包衣率为0.1％至50％w/w，优选为2％至30％w/w，更优选为5％至30％w/w。
10.根据权利要求1至9中任一所述的药物剂型，其特征在于，所述活性成分选自激素或其衍生物、作用于中枢神经系统的活性成分、作用于心血管系统的活性成分、抗生素、抗病毒药和止痛药。
11.权利要求1至10中任一所述的药物剂型阻止或限制由饮酒引起的活性成分立即释放的用途。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
CN102639118B (zh) 2009-07-22 2015-07-29 格吕伦塔尔有限公司 氧化稳定的抗干扰剂型
FR2959935B1 (fr) * 2010-05-14 2013-02-08 Ethypharm Sa Forme pharmaceutique orale alcoolo-resistante
US9877925B2 (en) 2010-05-14 2018-01-30 Ethypharm Alcohol-resistant oral pharmaceutical form
BR112013005194A2 (pt) 2010-09-02 2016-05-03 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação compreendendo sal inorgânico
BR112014001091A2 (pt) 2011-07-29 2017-02-14 Gruenenthal Gmbh comprimido resistente à adulteração que fornece liberação imediata do fármaco
EA201400172A1 (ru) 2011-07-29 2014-06-30 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению таблетка, которая обеспечивает немедленное высвобождение лекарственного средства
EP2838512B1 (en) 2012-04-18 2018-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
BR112016000194A8 (pt) 2013-07-12 2019-12-31 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação contendo o polímero de acetato de etileno-vinila
EP3073994A1 (en) 2013-11-26 2016-10-05 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
US20190282500A1 (en) * 2016-09-09 2019-09-19 Cutispharma, Inc. Suspensions and diluents for metronidazole and baclofen
ES2963929T3 (es) 2017-05-29 2024-04-03 Gruenenthal Gmbh Forma farmacéutica oral multipartículas que proporciona liberación prolongada de tapentadol
GR1009751B (el) 2019-03-22 2020-05-29 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε." Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει οξαλικη ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου
EP4125847A4 (en) 2020-04-03 2024-06-19 Lpoxy Therapeutics, Inc. ENTERAL AEROBIZATION THERAPY
US20230227671A1 (en) 2020-05-22 2023-07-20 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Three-dimensional printing with food contact compliant agents
US20230182381A1 (en) * 2020-07-10 2023-06-15 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Three-dimensional printing with food contact compliant agents
JP2024536134A (ja) 2021-09-29 2024-10-04 ループオキシー・セラピューティクス・インコーポレイテッド 腸内好気性化治療

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6143037A (en) * 1996-06-12 2000-11-07 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for coating medical devices
WO2002065834A2 (en) * 2000-10-24 2002-08-29 Smithkline Beecham Corporation Novel formulations of carvedilol
US6902637B2 (en) * 2001-01-23 2005-06-07 Trw Inc. Process for preparing free-flowing particulate phase stabilized ammonium nitrate
CA2447693A1 (en) * 2001-05-31 2002-12-05 Cima Labs Inc. Taste-masking of highly water-soluble drugs
FR2842736B1 (fr) * 2002-07-26 2005-07-22 Flamel Tech Sa Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s)
NZ589750A (en) * 2004-10-21 2012-07-27 Aptalis Pharmatech Inc Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
FR2881652B1 (fr) * 2005-02-08 2007-05-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesuage
EP1898890A1 (en) * 2005-06-16 2008-03-19 Forest Laboratories, Inc. Modified and immediate release memantine bead formulation
US20070092568A1 (en) * 2005-10-10 2007-04-26 Gore Subhash P Galantamine compositions
KR20140088230A (ko) * 2006-01-27 2014-07-09 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 약 염기성 약물과 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템
DE102006006785B4 (de) * 2006-02-14 2008-07-03 BSH Bosch und Siemens Hausgeräte GmbH Heizsystem mit Rückführung
FR2897267A1 (fr) * 2006-02-16 2007-08-17 Flamel Technologies Sa Formes pharmaceutiques multimicroparticulaires pour administration per os
US20070202172A1 (en) * 2006-02-24 2007-08-30 Tomer Gold Metoprolol succinate E.R. tablets and methods for their preparation
CA2645940A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Controlled release formulation of tolterodine
SI2719378T1 (sl) 2006-06-19 2016-11-30 Alpharma Pharmaceuticals Llc Farmacevtski sestavki
US20080003286A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Sathya Narayana Vemula Sustained delivery alfuzosin compositions

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