CN102382102B - 一种酰胺类化合物 - Google Patents
一种酰胺类化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102382102B CN102382102B CN201010279888.9A CN201010279888A CN102382102B CN 102382102 B CN102382102 B CN 102382102B CN 201010279888 A CN201010279888 A CN 201010279888A CN 102382102 B CN102382102 B CN 102382102B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- ketone
- disease
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 amide compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 112
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract 3
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 claims abstract 2
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 claims abstract 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 35
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 20
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- MBXTTWSCTSCVPP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenylpyridazine Chemical compound CC1=CN=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 MBXTTWSCTSCVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 9
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 4
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 claims 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007923 virulence factor Effects 0.000 claims 1
- 239000000304 virulence factor Substances 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 28
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 abstract description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 24
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SOQLWJZRQKFERA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-phenylpyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 SOQLWJZRQKFERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 9
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 9
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JSVHXYUJLYICKV-UHFFFAOYSA-N 2-phenylquinazoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NC=1C1=CC=CC=C1 JSVHXYUJLYICKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 5
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 5
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 4
- 0 CC[C@](C)C(*C(C)C)[C@@](C)(CCC[C@@]12/C=C/CC(C)CC*1CCC2)C(C)=* Chemical compound CC[C@](C)C(*C(C)C)[C@@](C)(CCC[C@@]12/C=C/CC(C)CC*1CCC2)C(C)=* 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 4
- 210000001642 activated microglia Anatomy 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 3
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 3
- DCVXQSKJWLASKG-UHFFFAOYSA-N 2-phenylquinazoline-4-carbonitrile Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C#N)=NC=1C1=CC=CC=C1 DCVXQSKJWLASKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 3
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 3
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 3
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 3
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 3
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 3
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004245 indazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NNC2=C1 BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROVPWRBPJHXFRE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methyl-6-phenylpyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ROVPWRBPJHXFRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBHKONRNYCDRKM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-phenylquinazoline Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(Cl)=NC=1C1=CC=CC=C1 OBHKONRNYCDRKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHWXKAHFWLSLOQ-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yl-1h-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C(O)=O)=NN1 CHWXKAHFWLSLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000004914 glial activation Effects 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 239000004093 hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 2
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 2
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- BAEKRXJAAMHJJP-UHFFFAOYSA-N (4,7-difluoro-2h-indazol-3-yl)-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C3=C(F)C=CC(F)=C3NN=2)CC1 BAEKRXJAAMHJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZVCAKRQTPRTAX-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-1h-indazol-3-yl)-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C3=CC(Cl)=CC=C3NN=2)CC1 SZVCAKRQTPRTAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCYINBUASKRDG-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-1h-indazol-3-yl)-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C3=CC(F)=CC=C3NN=2)CC1 GHCYINBUASKRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXXDDBSXSSRYTB-UHFFFAOYSA-N (5-propan-2-yl-1h-pyrazol-3-yl)-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound N1C(C(C)C)=CC(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)=N1 FXXDDBSXSSRYTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CMCSPBOWEYUGHB-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)piperazine Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 CMCSPBOWEYUGHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYIZWUCXVMFGLS-UHFFFAOYSA-N 1h-indazol-3-yl-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound N=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 NYIZWUCXVMFGLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- VDDAVZWCRBHDLQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylquinazoline Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NC=C(C=CC=C2)C2=N1 VDDAVZWCRBHDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQDIYPDVBCQGS-UHFFFAOYSA-N 4,7-difluoro-2h-indazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(F)=C2C(C(=O)O)=NNC2=C1F CUQDIYPDVBCQGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSGQAXNJZHDONX-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-phenyl-3-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)pyridazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NN=C1N(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 CSGQAXNJZHDONX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOSUBCHUOKTPST-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-phenylpyridazine-3-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 FOSUBCHUOKTPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHAJIAULUPQHHZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-indazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C(=O)O)=NNC2=C1 WHAJIAULUPQHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFHIMKNXBUKQNS-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1h-indazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(=O)O)=NNC2=C1 XFHIMKNXBUKQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXXFECFLKWGTNP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-piperazin-1-ylpyrimidine Chemical compound N1=CC(F)=CN=C1N1CCNCC1 GXXFECFLKWGTNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 230000007082 Aβ accumulation Effects 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 241001573498 Compacta Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGXLYHAWEBCTRU-UHFFFAOYSA-N Fluorocitric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)C(F)C(O)=O DGXLYHAWEBCTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOVXHCAUGAPOY-UHFFFAOYSA-N O=C(c1c(cccc2)c2nc(-c2ccccc2)n1)N(CC1)CCN1c1ncccc1 Chemical compound O=C(c1c(cccc2)c2nc(-c2ccccc2)n1)N(CC1)CCN1c1ncccc1 WOOVXHCAUGAPOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VERRZGKGNZZHCX-UHFFFAOYSA-N OCCNC(c1c(cccc2)c2nc(-c2ccccc2)n1)=O Chemical compound OCCNC(c1c(cccc2)c2nc(-c2ccccc2)n1)=O VERRZGKGNZZHCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- ZSRYFYKPVVBZCD-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]-(1h-indazol-3-yl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C3=CC=CC=C3NN=2)CC1 ZSRYFYKPVVBZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRNLZKUCKIUMNA-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]-(1h-pyrrol-2-yl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2NC=CC=2)CC1 ZRNLZKUCKIUMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZZAASJIHBOKOW-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]-(5-propan-2-yl-1h-pyrazol-3-yl)methanone Chemical compound N1C(C(C)C)=CC(C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 LZZAASJIHBOKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OASJDBFNWFFIKA-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2SC=CC=2)CC1 OASJDBFNWFFIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I calcium;potassium;disodium;hydrogen carbonate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].OC([O-])=O BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000008798 inflammatory stress Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000006756 microglial proliferation Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N pyrrole-3-carboxylic acid Natural products OC(=O)C=1C=CNC=1 DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种新型酰胺类化合物或其可药用盐、其制备方法、包含该类化合物的药物组合物，涉及该类化合物作为神经炎症抑制剂治疗或预防神经炎性疾病的用途。本发明提供的上述酰胺类化合物制备工艺简单，原料易得，适合工业化大规模生产，并且经体外实验验证，本发明化合物具有高效抑制小胶质细胞分泌IL-1β的作用，IC50均达到nM水平，具有开发成治疗神经炎性疾病的药物的前景。
Description
技术领域
本申请涉及一种新型酰胺类化合物或其可药用盐、其制备方法、包含该类化合物的药物组合物，涉及该类化合物作为神经炎症抑制剂治疗或预防神经炎性疾病的用途。
背景技术
神经炎性疾病主要是神经胶质(尤其是小胶质细胞)异常高度或慢性激活所引起的过程。这种过度活跃状态的神经胶质产生更高水平的炎症和氧化应激反应的分子，从而导致神经元损伤或死亡。神经元损伤或死亡也可以诱导神经胶质活化，促进神经炎症局部有害的周期传播。现有技术已经证实通过抑制神经胶质细胞尤其是小胶质细胞的活化可以有效抑制神经炎症反应。神经炎性疾病包括老年痴呆症(阿尔茨海默氏病)、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化症、自体免疫疾病、朊毒体病、中风、外伤性脑损伤、脊髓性肌萎缩症、多发性硬化、癫痫、神经性疼痛等。
老年痴呆症也称作阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)，其发病率在多种神经变性疾病中居首位，是一种以进行性认知障碍和记忆能力损害为主的中枢神经系统变性疾病。该疾病的临床表现为近期记忆功能障碍，随后为持续性智能减退、判断推理能力丧失、失语、运动障碍等。其病理特征为大量的老年斑(senile plaques，SPs)和神经纤维缠结(neurofibrilary tangles，NFTs)。
目前发现用于抗老年痴呆药物的作用机理主要包括：通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，减少乙酰胆碱的降解，提高脑内胆碱能水平而建立的乙酰胆碱酯酶抑制剂，以及通过抑制NMDA受体表面或离子通道内部的各个作用位点，降低NMDA受体的兴奋效应，抑制其活性而建立起来的NMDA受体拮抗剂。
近年来出现一种比较流行和公认的作用机制“β淀粉样蛋白学说”，该机制认为淀粉样前体蛋白(APP)被水解断裂后形成不溶性的β淀粉样蛋白积聚构成了老年斑，由此引发了一系列的病理变化，包括神经炎症，神经细胞缺失和死亡等，最终导致老年痴呆症。根据该机制的流程，通过阻断循环中各个步骤以改变疾病的进程，就可以达到减轻或治疗的目的。目前根据此种作用机制所开发的各种新药如β-水解酶抑制剂、γ-水解酶抑制剂、疫苗、τ蛋白磷酸化抑制剂、神经炎症抑制剂等，绝大多数是基于β淀粉样蛋白学说的。
哌嗪化合物具有选择抑制胶质激活通路的作用(参见WO03018563)。中国专利CN101754762中公开了用于治疗神经炎性疾病的哒嗪化合物。Wenhui Hu等人报道的文献中(参考Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters17(2007)414-418)公开了minozac和下列式IV化合物的抗老年痴呆的活性。本发明提供了效果非常显著的治疗神经炎症性疾病的酰胺类化合物。
发明内容
本申请一方面提供下列式I的化合物或其可药用盐：
其中，R7、R8各自独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基或环烷基，各自是取代或非取代的，取代基选自羟基、环烷基、烷基、卤素；Ar选自取代或未取代的杂芳基，取代基选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、硝基、羟基、氨基、芳基、芳基烷基或芳氧基。
R7、R8各自独立地优选氢、烷基、杂芳基或环烷基。
其中R7优选为氢；R8优选为烷基、杂芳基或环烷基。
在一些实施方式中，R7选自氢，R8选自烷基、杂芳基或环烷基，各自是取代或非取代的，取代基选自羟基、环烷基、烷基、卤素；在另一些实施方式中，R7选自氢，R8选自烷基、六元杂芳基、环烷基，各自是取代或非取代的，取代基选自羟基、环丙基、金刚烷基。
Ar优选由5-10个原子组成的单环或双环杂芳基，其中包括1或2个N杂原子，Ar的取代基优选烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、氨基、芳基。
在一些实施方案中，Ar选自取代或未取代的哒嗪基、喹唑啉基、吡咯基、噻吩基、吲唑基、吡唑基；在另一些实施方案中，Ar选自取代或未取代的哒嗪基、喹唑啉基；另一些实施方案中，Ar选自4-甲基-6-苯基哒嗪-3-基、6-苯基哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-甲氧基哒嗪-3-基、6-三氟甲基哒嗪-3-基、6-氨基哒嗪-3-基、6-氯哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、2-苯基喹唑啉-4-基、喹唑啉-4-基、2-三氟甲基喹唑啉-4-基、7-甲氧基喹唑啉-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、4-甲基吡咯-2-基、1-苯基吡咯-3-基、2，4-二甲基吡咯-3-基、3，5-二甲基吡咯-2-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、5-硝基噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、4-甲基噻吩-2-基、4-氯噻吩-2-基、3-溴噻吩-2-基、3-氨基噻吩-2-基、3-氨基-4-甲基噻吩-2-基、4，5-二甲基噻吩-2-基、吲唑-3-基、5-氟吲唑-3-基、5-氯吲唑-3-基、4，7-二氟吲唑-3-基、6-甲氧基吲唑-3-基、4-甲氧基吲唑-3-基、5-甲氧基吲唑-3-基、1-甲基吲唑-3-基、5-甲基吲唑-3-基、7-氯吲唑-3-基、5-硝基吲唑-3-基、5，6-二氯吲唑-3-基、吡唑-3-基、5-异丙基吡唑-3-基、3-氨基吡唑-4-基、1-甲基-4-氯吡唑-3-基、5-硝基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-3-基或1-甲基-5-氨基吡唑-4-基；在另一些优选的实施方案中，Ar选自4-甲基-6-苯基哒嗪-3-基、2-苯基喹唑啉-4-基、吡咯-2-基、噻吩-2-基、吲唑-3-基、5-氟吲唑-3-基、4，7-二氟吲唑-3-基、5-氯吲唑-3-基、5-异丙基吡唑-3-基；在另一些更优选的实施方案中，Ar选自4-甲基-6-苯基哒嗪-3-基、2-苯基喹唑啉-4-基。
在一些实施方案中，R7选自氢；R8选自烷基、杂芳基或环烷基，各自是取代或非取代的，取代基选自羟基、环烷基、烷基、卤素；Ar选自取代或未取代的哒嗪基、喹唑啉基、吡咯基、噻吩基、吲唑基、吡唑基，取代基选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、硝基、羟基、氨基、芳基、芳基烷基或芳氧基。
在一些实施方案中，R7选自氢，R8选自烷基、六元杂芳基或环烷基，各自是取代或非取代的，取代基选自羟基、环丙基或金刚烷基；Ar选自取代或未取代的哒嗪基、喹唑啉基，取代基选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、氨基或芳基。
在另一些实施方式中，R7选自氢，R8选自吡啶基、羟乙基、环丙基甲基、环己基、金刚烷基乙基；Ar选自4-甲基-6-苯基哒嗪-3-基、6-苯基哒嗪-3-基、环己基、金刚烷基乙基；Ar选自4-甲基-6-苯基哒嗪-3-基、6-苯基哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-甲氧基哒嗪-3-基、6-三氟甲基哒嗪-3-基、6-氨基哒嗪-3-基、6-氯哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、2-苯基喹唑啉-4-基、喹唑啉-4-基、2-三氟甲基喹唑啉-4-基、7-甲氧基喹唑啉-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、4-甲基吡咯-2-基、1-苯基吡咯-3-基、2，4-二甲基吡咯-3-基、3，5-二甲基吡咯-2-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、5-硝基噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、4-甲基噻吩-2-基、4-氯噻吩-2-基、3-溴噻吩-2-基、3-氨基噻吩-2-基、3-氨基-4-甲基噻吩-2-基、4，5-二甲基噻吩-2-基、吲唑-3-基、5-氟吲唑-3-基、5-氯吲唑-3-基、4，7-二氟吲唑-3-基、6-甲氧基吲唑-3-基、4-甲氧基吲唑-3-基、5-甲氧基吲唑-3-基、1-甲基吲唑-3-基、5-甲基吲唑-3-基、7-氯吲唑-3-基、5-硝基吲唑-3-基、5，6-二氯吲唑-3-基、吡唑-3-基、5-异丙基吡唑-3-基、3-氨基吡唑-4-基、1-甲基-4-氯吡唑-3-基、5-硝基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-3-基或1-甲基-5-氨基吡唑-4-基。
在另一些实施方式中，R7选自氢，R8选自吡啶基、羟乙基、环丙基甲基、环己基、金刚烷基乙基；Ar选自4-甲基-6-苯基哒嗪-3-基、2-苯基喹唑啉-4-基。
在通式I的上述定义和下文所述的实施方案中，本文中所用的术语具有如下定义的含义。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“烷基”指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和脂肪烃基团，其通过单键与分子的其余部分链接。所述烷基含有1到6个碳原子，烷基的具体例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基、戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基等。烷基可以带有取代基术语“卤代烷基”表示被一个或多个“卤素”原子取代的“烷基”，包括一卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基等，具体的例子包括但不限于氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基或2，2，2-三氟乙基等。
术语“烷氧基”是指-O-烷基基团，具体的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、正己氧基等。
术语“氨基”是指-NH2基团、-NH(烷基)基团和-N(烷基)2。氨基的具体例子包括但不限于-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2等。
术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子体系的具有6-14个碳原子的全碳单环或稠合多环的芳香环基团，芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基等。术语“芳基烷基”是指被如上文定义的芳基所取代的烷基。芳基烷基的非限制性实例包括但不限于-CH2-苯基、-(CH2)2-苯基、-(CH2)3-苯基、-CH2-CH(CH3)-苯基、-(CH2)4-苯基、-CH2-CH(CH3)-CH2-苯基、-CH2-CH2-CH(CH3)-苯基等。
本发明所述的“杂芳基”是指有5-10个原子的单环或双环芳族基团，其中至少含有1个选自N、O或S的杂原子，其余的原子是C，此外，还有完全共轭的π电子体系。杂芳基的例子包括但不限于哒嗪、喹唑啉、吡咯、噻吩、吲唑、吡唑、喹啉、吡啶、呋喃、咪唑、吡嗪、嘧啶、噻唑、异喹啉、苯并噻唑或二氮杂萘等。杂芳基可以是取代的或未取代的。
术语“环烷基”是指含有3-10个碳原子的饱和环烷烃，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基，环烷基可以是取代的或未取代的。
本申请提供的化合物或其可药用盐具体举例如下，但不限于下列化合物或其可药用盐：
本申请再一方面提供上述通式I化合物的制备方法，其包括如下反应：
其中R7、R8同通式I中的定义，R6为氢或烷基。
具体反应方法为：将式A和式B的化合物混合，在有机溶剂中加入缩合剂进行反应，反应结束后分离纯化。得到式I化合物。
有机溶剂可以选自二氯甲烷或四氢呋喃，缩合剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)，二异丙基碳二亚胺(DIC)，乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺(EDC)，乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)等。
可以加入碱性溶液，通过有机溶剂进行萃取。
例如可以加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取，将所得有机相经无水硫酸钠干燥后，浓缩、柱层析分离纯化得到式I所示的化合物。
其中，式A和式B的化合物
可以从市场上买到或者采用本领域中常用的方法合成得到。
当Ar为取代或未取代的哒嗪、喹唑啉，R6为氢时，
可以采用下列方法合成得到：
其中，Hal代表卤素，如氯、溴、碘等，原料Ar-Hal可以从市场上买到，HCl为6-10M的盐酸。
或者根据国际申请WO2008023357或WO2007127375中公开的方法制备。
例如，将取代或未取代的哒嗪、喹唑啉卤代物(Ar-Hal)和氰化亚铜或者氰化钾混合进行反应。
可以选择加入吡啶或者N，N-二甲基甲酰胺，混合物在60-160℃反应2-48小时后，过滤，加入稀盐酸并用乙酸乙酯萃取。
可以进一步萃取得到目标产物，例如将上述有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后所得到的粗品于6～10M盐酸中加热回流3-8小时，再用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取。水相经稀盐酸调pH值至2后，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥并浓缩得到产物。
其中，取代或未取代的哒嗪、喹唑啉卤代物与氰化亚铜的摩尔比为1∶1.0～2.0，优选1∶1.8，更优选1∶1.5；反应时间为2～48小时，优选24小时，更优选2小时；反应温度为60～160℃，优选130℃，更优选80℃。
本申请提供的上述酰胺类化合物可以以其盐、水合物的形式存在，它们在体内转化为本申请化合物。例如，在本发明的范围内，按照本领域熟知的工艺，将本申请化合物转化为药学上可接受的盐的形式，并且以盐形式使用它们。
本文中所述的“可药用盐”包括上述通式化合物的酸加成盐。通常，这样的盐是通过使游离的碱形式的化合物与化学计量的适合的酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应来制备的。可药用的酸加成盐的实例包括无机或有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、己酸盐、精氨酸盐、富马酸盐、烟酸盐、邻苯二甲酸盐或草酸盐等。
当本申请化合物具备游离酸的形式时，使其游离酸形式与药学上可接受的无机或有机碱反应可以制备本申请化合物的碱加成盐，这类盐包括但不限于：锂、钠、钾、钡、钙、镁、铝、铁、亚铁、铜、锌盐，或与吗啉、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三甲胺、赖氨酸或组胺酸组成的盐。
本申请再一方面提供，上述式I所述的化合物、其药用盐或其水合物抑制小胶质细胞分泌致病因子IL-1β的用途。
本申请再一方面提供，上述式I所述的化合物、其药用盐或其水合物预防或治疗神经炎症性疾病的用途，所述的神经炎性疾病包括但不限于老年痴呆症(阿尔茨海默氏病)、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化症、自体免疫疾病、朊毒体病、中风、外伤性脑损伤、脊髓性肌萎缩症、多发性硬化、癫痫、神经性疼痛等；优选老年痴呆症。
本申请再一方面提供一种药物组合物，包括治疗有效量的上述式I所述的化合物、其盐或水合物，和合适的药用辅料。本申请所提供的药物组合物可以治疗或预防神经炎症性疾病，所述的神经炎性疾病包括但不限于老年痴呆症(阿尔茨海默氏病)、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化症、自体免疫疾病、朊毒体病、中风、外伤性脑损伤、脊髓性肌萎缩症、多发性硬化、癫痫、神经性疼痛等；优选老年痴呆症。
本申请所述的组合物可以是液体、半液体或固体形式，按照适合于所用的给药途径的方式配制。本申请所述的组合物可以按照下列给药方式给药：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、口腔、鼻内、脂质体等方式。
口服组合物可以是固体、凝胶或液体。固体制剂的实例包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂和散装粉剂。这些制剂可以选择地含有粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂和矫味剂等。粘合剂的实例包括但不限于微晶纤维素、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；润滑剂的实例包括但不限于滑石、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸；稀释剂的实例包括但不限于乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、磷酸二钙；助流剂的实例包括但不限于二氧化硅；崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。
以肠胃外给予本申请组合物，一般以注射为主，包括皮下、肌内或静脉内注射。注射剂可以被制成任何常规形式，如液体溶液或悬液、适合于在注射之前溶解或悬浮在液体中的固体形式或者乳剂。可用于本申请注射剂的药学上可接收的载体的实例包括但不限于水性载体、非水性载体、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、悬浮与分散剂、乳化剂、螯合剂和其它药学上可接受的物质。水性载体的实例包括氯化钠注射液、林格式注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖与乳酸化林格氏注射液；非水性载体的实例包括植物来源的固定油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油；抗微生物剂的实例包括间甲酚、苄醇、氯丁醇、苯扎氯铵等；等渗剂的实例包括氯化钠和葡萄糖；缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。
本申请组合物还可以制备成无菌的冻干粉针剂，将化合物溶于磷酸钠缓冲溶液，其中含有葡萄糖或其他适合的赋形剂，随后在本领域技术人员已知的标准条件下将溶液无菌过滤，继之以冷冻干燥，得到所需的制剂。
本申请提供的上述酰胺类化合物制备工艺简单，原料易得，适合工业化大规模生产，并且经体外实验验证，本申请化合物具有高效抑制小胶质细胞分泌IL-1β的作用，IC50均达到nM水平。
具体实施方式
本申请提供的化合物可以通过多种制备方法来合成，实施例中仅提供了合成这些化合物的代表性方法。这里要说明的是，不管以何种方式开发的本申请化合物的游离酸和/或碱形式，还是盐的形式，均属于本申请的范围。具体实施例的目的是进一步说明本申请内容但不意味着对本申请进行限制。
本申请具体实施例中使用的原料3-氯-4-甲基-6-苯基哒嗪根据国际申请WO2007127375中公开的方法制备，4-氯-2-苯基喹唑啉根据国际申请WO2008023357中公开的方法制备，所使用的其他初始原料、反应试剂等若无特殊说明均为市售产品。
实施例1(4-(4-氟苯基)哌嗪基)(4-甲基-6-苯基哒嗪)甲酮(化合物4)的制备
(1)3-氰基-4-甲基-6-苯基哒嗪(化合物2)的制备
于50mL耐压反应管中加入1.25g(6.1mol)3-氯-4-甲基-6-苯基哒嗪，0.99g(11.0mol)氰化亚铜和20mL吡啶，130℃下反应24小时，冷却，过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤3次，有机相用100mL 1N HCl洗两次，再用无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色固体化合物2粗品，该粗品不经纯化，可以直接用于下一步反应，MS：196.0(M+H+)。
(2)3-羧基-4-甲基-6-苯基哒嗪(化合物3)的制备
将实施例1中制备得到的化合物2加入到20mL 8N的HCl溶液中，加热回流4小时，冷却后用饱和碳酸氢钠中和使之变成钠盐，乙酸乙酯萃取2次，水相用稀盐酸调pH至2，再用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到0.59g淡黄色固体化合物3，收率55％，MS：213.0(M-H+)。
(4)目标化合物(化合物4)的制备
于50ml圆底烧瓶中，加入0.40g(1.87mol)化合物3和20ml干燥的二氯甲烷，再依次加入0.30g(2.24mol)HOBt，0.43g(2.24mol)EDC盐酸盐，0.23g三乙胺和0.34g(1.87mol)1-(4-氟苯基)哌嗪。混合物于室温下搅拌18h，然后旋转蒸发除去二氯甲烷，所得油状物用100ml乙酸乙酯和50ml饱和碳酸氢钠饱和溶液进行萃取，有机层相经无水硫酸钠干燥、浓缩，柱层析，得到白色固体状化合物40.49g，69％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ8.10-8.12(m，2H)，7.77(s，2H)，7.53-7.57(m，3H)，6.97-7.01(m，2H)，6.89-6.93(m，2H)，4.06(t，J＝4.8Hz，2H)，3.59(t，J＝4.8Hz，2H)，3.14(t，J＝4.8Hz，2H)，2.49(s，3H)；MS：377.2(M+H+)。
实施例2(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪基)(4-甲基-6-苯基哒嗪)甲酮(化合物4a)的制备
以1-(2，4-二氟苯基)哌嗪和3-羧基-4-甲基-6-苯基哒嗪为原料，参考实施例1中化合物4的合成方法，制备得到化合物4a。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ8.08-8.09(m，2H)，7.76(s，1H)，7.51-7.55(m，3H)，6.91-6.93(m，1H)，6.81-6.85(m，2H)，4.06(t，J＝4.8Hz，2H)，3.58(t，J＝4.8Hz，2H)，3.17(t，J＝4.8Hz，2H)，3.07(t，J＝4.8Hz，2H)，2.48(s，3H)；MS：395.1(M+H+)，417.1(M+Na+)。
实施例3(2-嘧啶哌嗪基)(4-甲基-6-苯基哒嗪)甲酮(化合物5)的制备
以1-(2-嘧啶基)哌嗪和3-羧基-4-甲基-6-苯基哒嗪为原料，参考实施例1中化合物4的合成方法，制备得到化合物5。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ8.32(d，J＝4.4Hz，2H)，8.08-8.11(m，2H)，7.77(s，1H)，7.51-7.54(m，3H)，6.54(t，J＝4.8Hz，1H)，4.03(m，2H)，3.97(m，2H)，3.90(m，2H)，3.50(m，2H)，2.48(s，3H)；MS：m/e 361.1(M+H+)，383.1(M+Na+).
实施例4(2-吡啶哌嗪基)(4-甲基-6-苯基哒嗪)甲酮(化合物6)的制备
以1-(2-吡啶基)哌嗪和3-羧基-4-甲基-6-苯基哒嗪为原料，参考实施例1中化合物4的合成方法，制备得到化合物6，淡黄色固体，收率64％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ8.19(d，J＝1.2Hz，2H)，8.08-8.11(m，2H)，7.76(s，1H)，7.49-7.56(m，4H)，6.68(m，1H)，4.02(m，2H)，3.74(m，2H)，3.63(m，2H)，3.55(m，2H)，2.48(s，3H).MS：m/e 360.1(M+H+)，382.1(M+Na+).
实施例5(4-(4-氟苯基)哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮(化合物11)的制备
(1)4-氰基-2-苯基喹唑啉(化合物9)的制备
于48mL反应管中加入1.00g(4.15mol)4-氯-2-苯基喹唑啉，0.40g(6.23mol)氰化钾，0.27g(1.38mol)对甲基苯磺酸钠和20mL N，N-二甲基甲酰胺，混合物在80℃反应2小时，冷却，加入50mL水搅拌，用150mL乙醚萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物9的棕色固体粗品，MS：232.0(M+H+)。
(2)2-苯基-4-喹唑啉甲酸(化合物10)的制备
于50mL圆底烧瓶中加入化合物9和20mL 8mol/L的HCl溶液，加热回流4小时后，冷却，用饱和碳酸氢钠中和使之变成钠盐，乙酸乙酯萃取2次，所得水相用经稀盐酸调pH值至2，再用乙酸乙酯萃取3次，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩后得到化合物10的淡黄色固体粗品(0.75g，70％)，MS：249.0(M-H-)。
(3)目标化合物(化合物11)的制备
以化合物10和1-(4-氟苯基)哌嗪为原料，参考实施例1中化合物4的合成方法，制备得到化合物11的淡黄色固体，收率20％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ8.62-8.64(m，2H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.55(m，3H)，6.98(t，J＝8.8Hz，1H)，6.88-6.91(m，2H)，4.14(t，J＝4.8Hz，2H)，3.52(t，J＝4.8Hz，2H)，3.32(t，J＝4.8Hz，2H)，3.08(t，J＝4.8Hz，2H)；MS：413.1(M+H+)，435.1(M+Na+)。
实施例6(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮(化合物12)的制备
以化合物10和4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪为原料，参考实施例1中化合物4的合成方法，制备得到化合物12的淡黄色固体，收率82％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ8.61-8.64(m，2H)，8.22(s，2H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(t，J＝8.0Hz，1H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.55(m，3H)，4.04-4.14(m，4H)，3.82(t，J＝5.2Hz，2H)，3.44(t，J＝5.2Hz，2H)；MS：415.1(M+H+)，437.1(M+Na+)。
实施例7(4-(嘧啶-2-基)哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮(化合物12a)的制备
以化合物10和4-(嘧啶-2-基)哌嗪为原料，参考实施例1中化合物4的合成方法，制备得到化合物12。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ8.61-8.64(m，2H)，8.32(m，2H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93(t，J＝7.2Hz，1H)，7.62(t，J＝7.2Hz，1H)，7.51-7.54(m，3H)，6.55(t，J＝4.4Hz，1H)，4.05-4.12(m，4H)，3.87(t，J＝5.2Hz，2H)，3.44(t，J＝5.2Hz，2H)；MS：397.1(M+H+)，419.1(M+Na+)。
实施例8(4-(2-吡啶基)哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮(化合物13)的制备
以化合物10和4-(2-吡啶基)哌嗪为原料，参考实施例1中化合物4的合成方法，制备得到化合物13的淡黄色固体，收率82％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ8.62-8.64(m，2H)，8.20(d，J＝3.6Hz，2H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.61(t，J＝5.4Hz，1H)，7.48-7.53(m，4H)，6.65-6.69(m，2H)，4.08-4.14(m，2H)，3.78-3.80(m，2H)，3.51-3.59(m，2H)，3.46-3.49(m，2H)；MS：369.2(M+H+)，418.2(M+Na+)。
实施例9(4-(4-氟苯基)哌嗪基)(吡咯-2-基)甲酮(化合物14)的制备
以4-(4-氟苯基)哌嗪和吡咯-2-甲酸为原料，参考实施例1中化合物4的合成方法，制备得到化合物14的白色固体，收率75％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ10.15(bs，1H)，6.96-7.02(m，2H)，6.86-6.95(m，3H)，6.56(t，J＝2.0Hz，1H)，6.26(q，J＝2.4Hz，1H)，4.01(t，J＝3.6Hz，4H)，3.14-3.19(m，4H)；MS：274.1(M+H+)。
实施例10(4-(4-氟苯基)哌嗪基)(噻吩-2-基)甲酮(化合物15)的制备
以4-(4-氟苯基)哌嗪和噻吩-2-甲酸为原料，参考实施例1中化合物4的合成方法，制备得到化合物15的白色固体，收率15％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ7.65(d，J＝4.8Hz，1H)，7.43(d，J＝5.4Hz，1H)，7.12(t，J＝4.0Hz，1H)，7.01-7.03(m，4H)，3.86(t，J＝4.8Hz，4H)，3.18(t，J＝4.8Hz，4H)；MS：291.0(M+H+)。
实施例11(4-(嘧啶-2-基)哌嗪基)(吲唑-3-基)甲酮(化合物17)的制备
以4-(嘧啶-2-基)哌嗪和吲唑-3-甲酸为原料，参考实施例1中化合物4的合成方法，制备得到化合物17，白色固体，收率40％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ13.56(s，1H)，8.40(d，J＝4.8Hz，2H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，6.66(t，J＝4.8Hz，1H)，4.11(bs，1H)，3.83-3.84(m，6H)；MS：308.1(M+H+)。
实施例12(4-(4-氟苯基)哌嗪基)(吲唑-3-基)甲酮(化合物18)的制备
以4-(4-氟苯基)哌嗪和吲唑-3-甲酸为原料，参考实施例1中化合物4的合成方法，制备得到化合物18，白色固体，收率74％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ8.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81-7.87(m，1H)，7.63-7.67(m，1H)，7.45-7.50(m，1H)，7.19-7.28(m，4H)，4.60(bs，2H)，4.25(bs，2H)，3.53(bs，4H)；MS：323.1(M+H+)。
实施例13(4-(4-氟苯基)哌嗪基)(5-氟吲唑-3-基)甲酮(化合物19)的制备
以4-(4-氟苯基)哌嗪和5-氟吲唑-3-甲酸为原料，参考实施例1中化合物4的合成方法，制备得到化合物19，淡黄色固体，收率45％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ10.49(bs，1H)，7.84(d，J＝4.4Hz，1H)，7.44-7.48(m，1H)，7.20-7.26(m，1H)，6.92-7.01(m，4H)，4.30(bs，2H)，4.30(bs，2H)，3.20(bs，4H)；MS：343.1(M+H+)。
实施例14(4-(4-氟苯基)哌嗪基)(4，7-二氟吲唑-3-基)甲酮(化合物20)的制备
以4-(4-氟苯基)哌嗪和4，7-二氟吲唑-3-甲酸为原料，参考实施例1中化合物4的合成方法，制备得到化合物20，淡黄色固体，收率66％。
1H-NMR(400MH，CH3OD)δ7.00-7.12(m，5H)，7.78(bs，1H)，4.00(bs，2H)，3.74(bs，2H)，3.23(bs，2H)，3.10(bs，2H)；MS：343.1(M+H+)。
实施例15(4-(4-氟苯基)哌嗪基)(5-氯吲唑-3-基)甲酮(化合物21)的制备
以4-(4-氟苯基)哌嗪和5-氯吲唑-3-甲酸为原料，参考实施例1中化合物4的合成方法，制备得到化合物21，淡黄色固体，收率51％。
1H-NMR(400MH，D2O)δ7.29-7.33(m，3H)，7.11-7.16(m，4H)，3.20(m，8H)；MS：357.0/359.0(3/1)(M-H-)。
实施例16(4-(2-嘧啶基)哌嗪基)(5-异丙基吡唑-3-基)甲酮(化合物22)的制备
以4-(2-嘧啶基)哌嗪和5-异丙基吡唑-3-甲酸为原料，参考实施例1中化合物4的合成方法，制备得到化合物22，白色固体，收率29％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ6.95-7.18(m，2H)，6.88-6.91(m，2H)，6.46(s，1H)，4.13(bs，2H)，3.15(bs，4H)，2.74-2.79(m，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H)，MS：317.1(M+H+)。
实施例17(4-(4-氟苯基)哌嗪基)(5-异丙基吡唑-3-基)甲酮(化合物23)的制备
以4-(4-氟苯基)哌嗪和5-异丙基吡唑-3-甲酸为原料，参考实施例1中化合物4的合成方法，制备得到化合物23，淡黄色固体，收率45％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ11.15(bs，1H)，8.32(t，J＝4.0Hz，2H)，6.52(d，J＝4.0Hz，1H)，6.45(s，1H)，4.07(bs，2H)，3.90(bs，6H)，3.00(t，J＝7.2Hz，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H)，1.29(d，J＝6.4Hz，6H)；MS：317.1(M+H+)。
实施例18(4-吡啶氨基)(4-甲基-6-苯基哒嗪)甲酮(化合物29)的制备
以4-氨基吡啶和3-羧基-4-甲基-6-苯基哒嗪(化合物3)为原料，参考实施例1中化合物4的合成方法，制备化合物29，具体方法如下。
于50ml圆底烧瓶中，加入0.40g(1.87mol)化合物3和20ml干燥的二氯甲烷，再依次加入0.30g(2.24mol)HOBt，0.43g(2.24mol)EDC盐酸盐，0.23g三乙胺和0.18g(1.87mol)4-氨基吡啶。混合物于室温下搅拌18h，然后旋转蒸发除去二氯甲烷，所得油状物用100ml乙酸乙酯和50ml饱和碳酸氢钠饱和溶液进行萃取，有机层相经无水硫酸钠干燥、浓缩，柱层析，得到化合物29，白色固体，收率25％。
1H NMR(CDCl3)：δ10.47(bs，1H)，8.58(d，J＝6.4Hz，2H)，8.14(dd，J＝4.4Hz，J＝2.0Hz，2H)，7.83(s，1H)，7.69(d，J＝6.4Hz，2H)，7.56(m，3H)，2.90(s，3H).MS(ESI)：[M+H]+291.1.
实施例19(乙醇胺基)(4-甲基-6-苯基哒嗪)甲酮(化合物30)的制备
以乙醇胺和3-羧基-4-甲基-6-苯基哒嗪(化合物3)为原料，参考实施例1中化合物4的合成方法，制备得到化合物30，白色固体，收率78％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.63(bs，1H)，8.09(m，2H)，7.74(s，1H)，7.53(m，3H)，3.90(m，2H)，3.68(m，2H)，2.81(s，3H)，2.78(m，1H).MS(ESI)：[M+H]+258.1.
实施例20(环丙甲胺基)(4-甲基-6-苯基哒嗪)甲酮(化合物31)的制备
以环丙甲胺和3-羧基-4-甲基-6-苯基哒嗪(化合物3)为原料，参考实施例1中化合物4的合成方法，制备得到化合物31，淡黄色固体，收率75％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.38(bs，1H)，8.12(m，2H)，7.75(s，1H)，7.53(m，3H)，3.36(t，J＝6.4Hz，2H)，2.83(s，3H)，1.08(m，1H)，0.56(m，2H)，0.32(m，2H).MS(ESI)：[M+H]+268.1.
实施例21(环己胺基)(4-甲基-6-苯基哒嗪)甲酮(化合物32)的制备
以环己胺和3-羧基-4-甲基-6-苯基哒嗪(化合物3)为原料，参考实施例1中化合物4的合成方法，制备得到化合物32，白色固体，收率72％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.21(d，J＝7.2Hz，1H)，8.12(m，2H)，7.75(s，1H)，7.53(m，3H)，3.99(m，1H)，2.83(s，3H)，2.05(m，2H)，1.80(m，2H)，1.66(m，1H)，1.32(m，5H).MS(ESI)：[M+H]+296.1.
实施例22(金刚乙胺基)(4-甲基-6-苯基哒嗪)甲酮(化合物33)的制备
以金刚乙胺和3-羧基-4-甲基-6-苯基哒嗪(化合物3)为原料，参考实施例1中化合物4的合成方法，制备得到化合物33，淡黄色固体，收率85％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.25(d，J＝10.0Hz，1H)，8.12(m，2H)，7.75(s，1H)，7.53(m，3H)，3.94(m，1H)，2.83(s，3H)，2.00(s，3H)，1.66(m，12H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)：[M+H]+376.2，[M+Na]+398.1.
实施例23(金刚乙胺基)(2-苯基喹唑啉)甲酮(化合物39)的制备
以2-苯基-4-喹唑啉甲酸(化合物10)和金刚乙胺为原料，参考实施例1中化合物4的合成方法，制备得到化合物39的白色固体，收率85％。
1H NMR(CDCl3)：δ9.47(d，J＝8.4Hz，1H)，8.60(m，2H)，8.33(d，J＝10.0Hz，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝7.2Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.57(m，3H)，3.97(m，1H)，2.06(s，3H)，1.75(m，1H)，1.24(d，J＝6.8Hz，1H).MS(ESI)：[M+H]+412.2.
实施例24(环丙甲胺基)(2-苯基喹唑啉)甲酮(化合物40)的制备
以2-苯基-4-喹唑啉甲酸(化合物10)和环丙甲胺为原料，参考实施例1中化合物4的合成方法，制备得到化合物40的淡黄色固体，收率52％。
1H NMR(CDCl3)：δ9.43(d，J＝8.4Hz，1H)，8.60(m，2H)，8.34(bs，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝7.6Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.57(m，3H)，3.46(t，J＝6.0Hz，2H)，1.18(m，1H)，0.64(d，J＝4.8Hz，1H)，0.39(d，J＝4.8Hz，1H).MS(ESI)：[M+H]+304.1.
实施例25(乙醇胺基)(2-苯基喹唑啉)甲酮(化合物41)的制备
以2-苯基-4-喹唑啉甲酸(化合物10)和乙醇胺为原料，参考实施例1中化合物4的合成方法，制备得到化合物41的白色固体，收率68％。
1H NMR(CDCl3)：δ9.36(d，J＝8.4Hz，1H)，8.67(bs，1H)，8.55(m，2H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(dt，J＝1.6Hz，J＝7.2Hz，1H)，7.64(dt，J＝1.6Hz，J＝7.2Hz，1H)，7.54(m，3H)，3.95(q，J＝4.8Hz，2H)，3.83(q，J＝4.8Hz，2H)，2.70(t，J＝5.6Hz，1H).MS(ESI)：[M+H]+294.1.
实施例26体外活性测定
本申请化合物的活性测试采用本领域中已知的方法来测定，所使用的测试化合物采用上述实施例中公开的方法制备，根据候选化合物专一抑制小胶质细胞分泌IL-1β的效率来评估其潜在的应用价值。
研究表明小胶质细胞是中枢神经系统受损伤后最早发生反应的细胞类型，中枢神经系统的多种病理状态均可激活小胶质细胞，例如创伤、脑中风、炎症反应和神经退行性疾病等。激活后的小胶质细胞参与多种神经系统疾病的病理过程，例如，激活后的小胶质细胞通过释放自由基可以引起运动神经元的损伤。在帕金森氏病患者和帕金森氏病动物模型中除了黑质致密部大量多巴胺能神经元坏死外，还有大量的小胶质细胞的增值，这些激活的小胶质细胞可以产生大量的超氧自由基，超氧自由基被认为是造成帕金森氏病患者脑中多巴胺能神经元坏死的氧化应激的主要原因。在阿尔兹海默氏病(AD)患者大脑的老年斑周围有大量激活的小胶质细胞，这些小胶质细胞通过释放细胞因子可以诱导神经元和星形胶质细胞表达淀粉样前体蛋白(APP)，淀粉样前体蛋白的大量沉积是造成AD的重要原因。诸多证据表明，神经细胞的凋亡与小胶质细胞的活化密切相关，β淀粉样蛋白激活小胶质细胞介导的免疫炎症反应能引起AD特有的细胞凋亡和认知功能障碍。激活的小胶质细胞释放的TNF-α等炎性因子可以损伤少突胶质细胞和髓鞘，引起多发性硬化(MS)。
此外，小胶质细胞的激活对神经病理性痛的产生和维持具有非常重要的作用。在疼痛刺激下小胶质细胞被激活，傅开元发现，[傅开元，外周炎症性疼痛刺激诱发中枢神经系统小胶质细胞增殖活化。中国神经免疫学和神经病学杂志2001，8：179～183.]，外周炎症性致痛剂福尔马林刺激后，中枢小胶质细胞增殖活化，可能是慢性疼痛长期持续的原因之一。用药物(如fluorocitrate)抑制小胶质细胞功能，可产生明显的镇痛作用，提示胶质细胞的激活对神经病理性痛的产生和维持具有非常的相关性。
近年来研究发现癫痫患儿常同时存在免疫功能低下，小胶质细胞是中枢神经系统巨噬细胞，在脑内免疫炎症反应的启动、发展、转归过程中起着很重要的作用。小胶质细胞活化引起的星形胶质细胞变性坏死可能是癫痫重要的生理通路。
目前在一些神经炎症性疾病的治疗中，抑制小胶质细胞激活的药物研究越来越受到重视。中枢神经系统IL-1β的水平对于小胶质细胞由选择状态向完全活化状态的转变起着重要作用，因此我们根据候选化合物专一抑制小胶质细胞分泌IL-1β的效率来评估其潜在的应用价值。
实验方法：
1.鼠源小胶质细胞系BV2培养在含有10％FBS的DMEM培养基中，培养第6代至第15代的细胞用于候选化合物活性筛选。培养细胞按50000个细胞/孔接种于24孔细胞培养板，在培养1天后更换为低血清培养基(添加2％FBS)继续培养16小时。在培养基中加入300ng/ml(用于诱导BV2细胞)LPS(Salmonellatyphimutium)诱导培养细胞分泌IL-1β。按终浓度200pM，20nM，2μM和200μM加入待测样品(DMSO≤0.1％)；向空白加入0.1％DMSO作为溶剂对照组。
2.LPS诱导/药物处理24小时后，收集培养液定量检测其中IL-1β水平。培养液样品于4℃离心(8000G)10分钟，除去培养液中的悬浮颗粒杂质。将上清液稀释1倍，取150μl样品用于ELISA(Biosoμrce)检测。
3.培养细胞处理和ELISA检测采用双盲法进行。
4.候选化合物抑制效率根据公式①计算，并计算每种候选化合物的IC50。
公式①：抑制率(％)＝([IL-1β]LPS诱导-[IL-1β]药物处理)/[IL-1β]LPS诱导×100％。
实验结果：
表1：本申请化合物抑制BV2分泌IL-1β的IC50
| 组别 | IC50 |
| 化合物29 | 56.55nM |
| 化合物30 | 0.25μM |
| 化合物31 | 0.48μM |
| 化合物32 | 49.91nM |
| 化合物33 | 58.28nM |
| 化合物39 | 7.66nM |
| 化合物40 | 12.4nM |
| 化合物41 | 29.32nM |
实验结果显示本发明化合物具有高效抑制BV2分泌IL-1β的作用，IC50达到nM水平。
本文将本说明书中提及的全部专利、专利申请出版物、专利申请、及非专利出版物的全部内容引入作为参考。
Claims (7)
1.通式I化合物或其可药用盐：
其中，R7选自氢，R8选自取代或非取代的C1-C6烷基、吡啶基或C3-C10的环烷基，取代基选自羟基、环丙基或金刚烷基；
Ar选自4-甲基-6-苯基哒嗪-3-基。
2.选自如下的化合物或其可药用盐：
(4-吡啶氨基)(4-甲基-6-苯基哒嗪)甲酮；
(乙醇胺基)(4-甲基-6-苯基哒嗪)甲酮；
(环丙甲胺基)(4-甲基-6-苯基哒嗪)甲酮；
(环己胺基)(4-甲基-6-苯基哒嗪)甲酮；
(金刚乙胺基)(4-甲基-6-苯基哒嗪)甲酮。
3.一种治疗或预防神经炎症疾病的药物组合物，其特征在于，其活性成分包括权利要求1或2所述的化合物或其可药用的盐。
4.权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐在制备抑制小胶质细胞分泌致病因子IL-1β的药物中的应用。
5.权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐在制备治疗或预防神经炎性疾病的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述神经炎症疾病包括：老年痴呆症、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化症、自体免疫疾病、朊毒病体、中风、外伤性脑损伤、脊髓性肌萎缩症、多发性硬化、癫痫、神经性疼痛。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述神经炎症疾病为老年痴呆症。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010279888.9A CN102382102B (zh) | 2010-09-06 | 2010-09-06 | 一种酰胺类化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010279888.9A CN102382102B (zh) | 2010-09-06 | 2010-09-06 | 一种酰胺类化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102382102A CN102382102A (zh) | 2012-03-21 |
| CN102382102B true CN102382102B (zh) | 2014-01-08 |
Family
ID=45821992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201010279888.9A Active CN102382102B (zh) | 2010-09-06 | 2010-09-06 | 一种酰胺类化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102382102B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112174869B (zh) * | 2020-10-12 | 2023-04-25 | 蔡霈 | N-苯乙酰基-2-羟甲基吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法及其药用用途 |
| CN113855676B (zh) * | 2021-09-29 | 2023-03-14 | 赣南医学院 | Ad16在制备减轻慢性炎症痛药物中的应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1395568A (zh) * | 2000-01-14 | 2003-02-05 | 舍林股份公司 | 用于治疗与小胶质细胞活化有关的疾病的1,2－二芳基苯并咪唑衍生物 |
-
2010
- 2010-09-06 CN CN201010279888.9A patent/CN102382102B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1395568A (zh) * | 2000-01-14 | 2003-02-05 | 舍林股份公司 | 用于治疗与小胶质细胞活化有关的疾病的1,2－二芳基苯并咪唑衍生物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Discovery of Potent, Selective, Orally Bioavailable Stearoyl-CoA Desaturase 1 Inhibitors;Gang Liu，et al.,;《J. Med. Chem.》;20070527;第50卷(第13期);第3086-3100页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102382102A (zh) | 2012-03-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101851211B (zh) | 一种哌嗪酰胺类化合物 | |
| CN102336720B (zh) | 2-氨基噻唑衍生物及制备方法和应用 | |
| WO2020259432A1 (zh) | Kras-g12c抑制剂 | |
| CN101052634B (zh) | 作为vegf受体激酶抑制剂的邻氨基苯甲酰胺吡啶脲 | |
| WO2011146591A1 (en) | Substituted hydroxamic acids and uses thereof | |
| CN105722840B (zh) | 作为PI3K、mTOR抑制剂的稠合喹啉化合物 | |
| JP2019108333A (ja) | 置換キノキサリン誘導体およびｍＧｌｕＲ４の正のアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 | |
| JP4805166B2 (ja) | アロイルフランおよびアロイルチオフェン | |
| WO2012031383A1 (zh) | 酰胺类化合物 | |
| US11744824B2 (en) | 2-amino-3-carbonyl imidazopyridine and pyrazolopyridine compounds | |
| TW202246226A (zh) | 醯胺衍生物及其應用 | |
| CN102382102B (zh) | 一种酰胺类化合物 | |
| AU2014214324B2 (en) | Substituted acetylene derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR4 | |
| CN116496255A (zh) | Nlrp3抑制剂 | |
| EP2064185B1 (en) | 1h-quinolin-4-one compounds, with affinity for the gaba receptor, processes, uses and compositions | |
| CN108929324A (zh) | 新型1,1-环丙基二酰胺衍生物的制备与应用 | |
| CN102558074B (zh) | 含哒嗪取代基的哌嗪酰胺类化合物 | |
| EP1886996A1 (en) | 1H-Quinolin-4-one compounds, with affinity for the GABA receptor, processes, uses and compositions | |
| CN102512421B (zh) | 哌嗪酰胺类化合物在制药中的应用 | |
| US12398156B2 (en) | Compounds for prevention or treatment of neurodegenerative disorders | |
| CN106279145A (zh) | 苯并异硒唑酮喹啉衍生物及其在治疗阿尔茨海默病症中的应用 | |
| CN101870692B (zh) | 一种新型哌嗪基哒嗪类化合物 | |
| CN117355514A (zh) | 经取代的杂环化合物 | |
| HK1109403B (zh) | 作爲vegf受体激酶抑制剂的邻氨基苯甲酰胺吡啶脲 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Free format text: FORMER OWNER: JIANGSU ZHENGDA TIANQING PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20121227 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20121227 Address after: 510530 No. 190 Kaiyuan Avenue, Guangzhou Science City, Guangdong, Guangzhou Applicant after: Guangzhou Biomedicine and Health Inst., Chinese Academy of Sciences Address before: 510530 Guangzhou Science City, Guangdong Kaiyuan Avenue, No. 190 Applicant before: Guangzhou Biomedicine and Health Inst., Chinese Academy of Sciences Applicant before: Jiangsu Chiatai Tianqing Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |