CN102584792B - 制备高纯度的埃索美拉唑盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了埃索美拉唑的盐的合成和精制的方法，该方法包括：以2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑作为反应起始物料，通过优化反应条件，使得反应保持在一个温和条件下进行，并有效降低产物中的杂质含量。合成的产物经过进一步的精制后，其纯度和对映体过量均达到99%以上，从而增大用药效果和安全性。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种埃索美拉唑盐的合成和精制的方法。
背景技术
奥美拉唑（Omeprazole）是瑞典阿斯利康公司开发的首个能够有效地抑制胃酸分泌的质子泵抑制剂(H ＋ /K ＋ -ATP酶)，1988年首先在瑞典上市，1989年进入美国市场，商品名是Losec MUPS，其适应症是胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾氏综合征(zollinger-ellsion)综合征。专利EP0005129首先披露了奥美拉唑得化学结构和制备方法，专利EP0124495披露了其金属盐。P·L·林德堡等人在US5877192中披露，奥美拉唑有右旋（R-）和左旋（S-）两种异构体，其中S-异构体的药效明显优于R-奥美拉唑。
S-奥美拉唑也称埃索美拉唑（Esomeprazole，Cas No.: 119141-88-7），具有下式所示的化学结构：
研究结果表明，埃索美拉唑与奥美拉唑消旋体比较，口服后生物利用度更高，半衰期更长，能更加有效地降低酸性，显著提高糜烂性食管炎的治愈率，更迅速有效地缓解烧心等症状。鉴于埃索美拉唑的优越性，人们对埃索美拉唑的合成和精制做了大量的研究工作。
现有技术已经披露的制备埃索美拉唑的方法有以下几种。
（一）、生物合成法，即利用酶的专一性或特异性来制备光学纯的埃索美拉唑。HOLT ROBERT等人在WO9617076、WO9617077中公开了利用微生物选择性氧化前手性硫醚和选择性还原消旋砜类化合物的方法制备埃索美拉唑，但是由于微生物的稳定性差，产物提纯困难，而且收率较低，因此并不适用于工业化生产。
（二）、色谱拆分法,即利用色谱法来分拆奥美拉唑以得到埃索美拉唑,但是这种方法因成本高、收率低，而多见于实验室的小量制备，未见应用于大规模工业化生产的报道。
（三）、包结拆分法，即通过包结或者包合的方法形成主客体包结或者包合物，然后再通过各种途径使主客体分开。包结拆分是由日本化学家Toda教授发明的，其原理是利用非共价键体系，如氢键和分子间的次级作用，使外消旋体的一个对映异构体与手形拆分剂发生包结，形成稳定的超分子配合物，再通过结晶的方法将两个对映体分开。由于主体（Host）和客体(Guest)分子不发生化学反应，只存在分子间作用力，所以很容易通过柱层析、溶剂交换和逐级蒸馏等与客体分离，然后再循环利用。WO04/002982公开了奥美拉唑钠盐在D-酒石酸二乙酯、钛络合物、L-扁桃体酸和碱的存在下,得到了L-扁桃体酸-埃索美拉唑钛络合物，在经过简单的碱溶液处理就可以得到光学纯奥美拉唑的单一对映体；EP1401442公开了利用β-环糊精包合埃索美拉唑的方法。由于包结拆分法理论上的收率也只有50%，实际生产中的收率将更低，并且包结分离的成本较高，因此不适于工业化生产。
（四）、不对称氧化的方法，即使用催化剂或者手形配体来制备埃索美拉唑。如DE4035455（WO9208716）首次公开了一种将[(吡啶基-甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑分离成单一对映体的方法，该方法采用化学方法在分子中引入一手性基团，将消旋体奥美拉唑经立体选择性氮代衍生化，使外消旋体产生立体差异，再通过其它分离纯化方法将引入的手性基团解离，水解后得到单一对映体的亚砜类手性质子泵抑制剂。E·M·拉森等人在WO9602535公开了一种改进的sharpless不对称氧化法制备埃索美拉唑的方法，但是这种制备方法中需要反复地调节pH值，增加操作的难度；并且反应温度较高（80℃以上），导致产物中杂质含量较高；同时这种方法所得产物的e.e.值可以达到87%，但收率却只有40%：这些缺陷导致该方法也不适用于工业化生产。
因此，开发一种操作简单、收率高、光学纯度高的适合工业化生产的埃索美拉唑盐的合成和精制的方法，是十分必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单、收率高、光学纯度高的适合工业化生产的埃索美拉唑盐的合成和精制的方法。
该方法提供一种埃索美拉唑盐的制备方法，包括用式所示的2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑作为反应起始物料，具体步骤为：
（1） 向2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑中加入其2～5倍体积量的有机溶剂，搅拌得混悬液；然后将无机碱的水溶液和有机溶剂的混合液滴加到混悬液中，反应；
（2） 控温条件下，将式
所示的2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐溶液滴加到第（1）步反应液中，反应完毕后经浓缩、纯化得式
所示的化合物；反应过程如下所示，
（3） 在氮气保护下，将式
化合物溶于甲苯或二氯甲烷，搅拌下依次加入D-酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯和水，控制温度40～70℃反应，反应结束后冷却至室温，加入有机碱反应，降低反应温度至0～10℃，缓慢滴加氧化剂，反应结束后分离、重结晶得式
所示的埃索美拉唑；反应过程如下所示，
（4） 将式
所示的化合物溶解于甲醇、丙酮或乙腈中的一种或几种，搅拌，然后向其中加入氢氧化钠、氢氧化钾或氯化镁的水溶液，反应结束后，浓缩、纯化得到埃索美拉唑盐。
进一步地，上述方法第（1）步中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或丙酮中的一种或几种，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸钠中的一种或几种。
进一步地，上述方法第（1）步中，温度控制为30～70℃。
进一步地，上述方法第（3）步中，所述的有机碱为二乙胺、乙二胺、三乙胺、二异丁胺或二异丙基乙胺中的一种或几种。
进一步地，上述方法第（3）步中，所述的氧化剂为过氧化氢水溶液、间氯过氧苯甲酸或、叔丁基过氧化氢或过氧化氢异丙苯中的一种或几种。
本发明还提供埃索美拉唑盐的精制方法，包括如下步骤：
（1）控温条件下，将反应制得的粗品分批加入无水乙醇、甲醇、丙酮或乙腈中的一种或几种，搅拌至基本溶解澄清；过滤上述溶液，得澄清淡黄色液；
（2）向上述黄色溶液中加入其2～8倍体积量的醚类溶剂，搅拌均匀，静置后有固体析出，收集固体，真空干燥即得。
进一步地，上述精制步骤（1）中温度控制为20～50℃。
进一步地，上述精制步骤（2）中醚类溶剂为乙醚、异丙醚、石油醚或甲基叔丁基醚的一种或几种。
发明人在研究过程中，意外地发现：在将反应物料和条件按照上述的方法优化后，呈现出了意想不到的优势：
1.整个过程中的反应温度维持在较低水平、制备时间较短，这样一方面可以降低操作难度、降低成本，另一方面也降低了产物中杂质含量；
2.经过精制步骤后，产物的HPLC纯度和对映体过量(ee)值均达到99%以上，这就大大提高了药效和安全性。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步说明本发明的技术方案。
实施例1 埃索美拉唑（
）的合成
称取式
所示的化合物180g（1mol），加入540mL的甲醇，搅拌得悬浮溶液；另称取NaOH 100g（2.5mol）溶于100mL水中，加入甲醇200mL，得混合液，慢慢加入到上述咪唑的甲醇悬浮液中，维持反应温度50℃左右，开始缓慢滴加式
化合物的甲醇溶液[式化合物221g(1mol)：甲醇700mL]。滴加完毕，维持温度反应0.5～1h，TLC监控（展开剂为石油醚：乙酸乙酯=1:3），反应完全，结束反应。萃取、抽滤、真空干燥后得243g式
所示的化合物，HPLC纯度为99.76%，m.p.:119-120℃。
在氮气保护下，取上一步制得的式所示的化合物229g（0.7mol）和800mL的甲苯，搅拌均匀后，依次加入D-酒石酸二乙酯（72mL，0.42mol），钛酸四异丙酯（62mL，0.22mol），纯化水2mL，搅拌均匀，缓慢升温至内温50～60℃，全部溶解，成茶色澄清液，内温达到55～60℃是保温反应1h，然后搅拌冷却至室温，加入二异丙基乙胺（35mL，0.2mol），降温至0～10℃时，开始缓慢滴加过氧化氢异丙苯（143mL，0.66mol），控制在2～3h滴完，滴完后继续反应，TLC监控 (展开剂，二氯甲烷：甲醇=25：1) ，反应结束后，经萃取、浓缩、重结晶和干燥等步骤，得埃索美拉唑172g。
HPLC纯度99.3%，m.p.:156-157℃
实施例2 埃索美拉唑钠的制备
取埃索美拉唑35.0g用40mL甲醇溶解，搅拌至溶解澄清，另称5.0g取氢氧化钠溶于5.5mL水中，降温到室温以下，再用5.5mL甲醇稀释，滴加到反应釡中，45℃搅拌反应0.5h，升温至55℃继续反应1h。浓缩，反复用无水异丙醇（25 mL×2）带水，浓缩至粘稠物，加入7mL乙醚搅拌均匀，静置后，有大量固体析出，倒入20mL乙醚稀释，离心，得到36.5g埃索美拉唑钠粗品。
分批将上一步制得的埃索美拉唑钠粗品溶于40mL的无水乙醇，控制体系35℃左右，基本溶解（稍微发混）；用含有活性炭饼的布氏漏斗过滤上述溶液得澄清黄色液。待容器中的油状物稍冷至室温，加入70mL乙醚搅拌均匀，静置，有大量固体析出，倒入20mL乙醚稀释，搅匀，抽滤或离心,收集固体,然后将湿重固体在45-50℃下真空干燥，即得28.5g高纯度的埃索美拉唑钠，收率78.1%，HPLC纯度99.9%,ee>99.8%。
比旋光：【ɑ】20 D=+36（0.3%，H2O）
m.p.：249℃
核磁（DMSO）：δ8.2379（s，1H，16-H）; δ7.3246-7.3418（d，1H，J=8.6，7-H）; δ6,.9926-6.9971（d，1H，J=2.25，4-H）; δ6.5470-6.5691（m，1H，J=2.4,8.6，6-H）; δ4.4019-4.4278(d，1H，17-H), δ4.6026-4.6285(d，1H，17-H); δ3.7265（s，3H，10-H），3.6940（s，3H，19-H）; δ2.2150（s，3H，20-H），2.1820（s，3H,18-H）.
D2O交换后氢谱没有变化
δ11.216，伯碳， 18-C; δ12.847，伯碳， 20-C；δ39.001-40.002，DMSO; δ55.135， 10-C; δ59.618， 19-C；δ60.274， 17-C；δ99.458， 4-H; δ108.684， 6-H; δ117.280， 7-C; δ148.933， 16-C; δ163.299， 14-C; δ161.583， 2-C; δ153.417, 5-C; δ151.762， 12-C; δ141.620, 8-C; δ146.995, 9-C.
质谱：[M+H]+为368.1。
实施例3 埃索美拉唑钠的制备
取埃索美拉唑35.0g用40mL甲醇溶解，搅拌至溶解澄清，另称5.0g取氢氧化钠溶于5.5mL水中，降温到室温以下，再用5.5mL甲醇稀释，滴加到反应釡中，45℃搅拌反应0.5h，升温至50℃继续反应1h。浓缩，反复用无水异丙醇（25 mL×2）带水，浓缩至粘稠物，加入7mL石油醚搅拌均匀，静置后，有大量固体析出，倒入20mL石油醚稀释，离心，得到35.7g埃索美拉唑钠粗品。
分批将上一步制得的埃索美拉唑钠粗品溶于40mL的甲醇，控制体系35℃左右，基本溶解（稍微发混）；用含有活性炭饼的布氏漏斗过滤上述溶液得澄清黄色液。待容器中的油状物稍冷至室温，加入140mL石油醚搅拌均匀，静置，有大量固体析出，倒入20mL石油醚稀释，搅匀，抽滤或离心,收集固体,然后将湿重固体在45-50℃下真空干燥，即得27.4g高纯度的埃索美拉唑钠，收率76.7%，收率HPLC纯度99.8%,ee>99.8%。
实施例4埃索美拉唑钾的制备
取埃索美拉唑35.0g用40mL丙酮溶解，搅拌至溶解澄清，另称5.0g取氢氧化钾溶于5.5mL水中，降温到室温以下，再用5.5mL甲醇稀释，滴加到反应釡中，45℃搅拌反应0.5h，升温至50℃继续反应1h。浓缩，反复用无水异丙醇（20 mL×2）带水，浓缩至粘稠物，加入7mL甲基叔丁基醚搅拌均匀，静置后，有大量固体析出，倒入20mL甲基叔丁基醚稀释，离心，得到35.7g埃索美拉唑钾粗品。
分批将上一步制得的埃索美拉唑钾粗品溶于40mL的无水乙醇，控制体系35℃左右，基本溶解（稍微发混）；用含有活性炭饼的布氏漏斗过滤上述溶液得澄清黄色液。待容器中的油状物稍冷至室温，加入210mL甲基叔丁基醚搅拌均匀，静置，有大量固体析出，倒入20mL甲基叔丁基醚稀释，搅匀，抽滤或离心,收集固体,然后将湿重固体在45-50℃下真空干燥，即得27.4g高纯度的埃索美拉唑钾，收率77.4%，收率HPLC纯度99.4%，ee>99.2%。
应当说明的是，上述的实施例仅用于说明而不是限制本发明的技术方案，任何等同的替换或更改，均应当视为包含在本发明的范围之内。
Claims (1)
1.一种埃索美拉唑盐的制备方法，包括埃索美拉唑的制备和埃索美拉唑的成盐反应及精制步骤，其特征在于，所述“埃索美拉唑的成盐反应及精制步骤”包括如下步骤：
（1）将埃索美拉唑溶解于甲醇或丙酮中，搅拌，然后向其中加入氢氧化钠、氢氧化钾或氯化镁的水溶液，反应结束后，浓缩、纯化得到埃索美拉唑盐；
（2）在控温20～50℃条件下，将反应制得的粗品分批加入甲醇或乙醇中，搅拌至基本溶解澄清，过滤上述溶液，得澄清淡黄色液；
（3）向上述淡黄色液中加入其2～8倍体积量的石油醚或甲基叔丁基醚溶剂，搅拌均匀，静置后有固体析出，收集固体，真空干燥即得，
其中，所述“埃索美拉唑”是按照如下步骤制备得来：
（a）2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑（式I）中加入其2～5倍体积量的甲醇，搅拌得悬浮液，然后将氢氧化钠的水溶液和甲醇的混合液滴加到悬浮液中，反应，温度控制为30～70℃；
（b）控温条件下，将式II所示的2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐溶液滴加到步骤（a）反应液中，反应完毕后经浓缩、纯化得式III化合物（反应如下所示），
（c）在氮气保护下，将式III化合物溶于甲苯，搅拌下依次加入D-酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯和水，控制温度40～70℃反应，反应结束后冷却至室温，加入二异丙基乙胺反应，降低反应温度至0～10℃，缓慢滴加过氧化氢异丙苯，反应结束后分离、重结晶得式IV所示的埃索美拉唑（反应如下所示），
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