CN102617455B - 一种吡哆醛或盐酸吡哆醛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吡哆醛或盐酸吡哆醛的制备方法，所述制备方法包括：以式(Ⅲ)所示的吡哆醇或盐酸吡哆醇为初始原料，以水为反应溶剂，所述的吡哆醇或盐酸吡哆醇在水中在催化氧化体系的作用下选择性氧化制得式(Ⅰ)所示的吡哆醛或盐酸吡哆醛；所述的催化氧化体系包括氧源、催化剂、无机盐和胺类配体。本发明的制备方法转化率高，选择性好，反应条件温和，操作方便，成本低廉，对环境友好，具有良好的工业化应用价值。

Description

一种吡哆醛或盐酸吡哆醛的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及一种吡哆醛或盐酸吡哆醛的制备方法，尤其是一种选择性氧化吡哆醇或盐酸吡哆醇制备吡哆醛或盐酸吡哆醛的方法。
(二)背景技术
盐酸吡哆醛是维生素B6的一种衍生物，如式(Ⅰ)所示，是合成5-磷酸吡哆醛的关键中间体。5-磷酸吡哆醛化学名为2-甲基-3-羟基-4-甲醛-5-羟甲基吡啶磷酸酯，简称PLP，是维生素B6在细胞内经三磷酸腺苷激酶的作用下形成的一种活性成分，结构式如式(Ⅱ)：
Figure BDA0000124941240000011
5-磷酸吡哆醛作为一个辅酶，能与体内100多个不同的酶作用，共同影响体内细胞的生化活动和新陈代谢。它是维持人体免疫系统正常必不可少的物质；是人体生长、发育、维持平衡的必备物质；是动物淀粉磷酸酯化的辅酶。除此之外，5-磷酸吡哆醛作为一个辅酶，还可辅助大脑细胞内神经胺的合成，加速受损大脑的恢复；辅助神经系统中神经纤维的髓鞘形成；辅助细胞叶酸代谢等。
文献报道如下几种方法合成吡哆醛：
方法一，Ahens H；Korytnyk W.(J.Heterocycl.Chem.Vol.4，1967：625-626)报道了以盐酸吡哆醇为起始原料，用二氧化锰选择性氧化得到吡哆醛，收率77％。方法二，More Ashok.(Spectrochimica Acta Part A.Vol.72，2009：204-208)报道了以H2O2为氧化剂，二氯三(三苯基磷)钌复合物为催化剂选择性氧化吡哆醇为吡哆醛，收率96.66％。
上述两种方法均有不足之处，第一种方法使用二氧化锰为氧化剂，产生大量含锰废水，处理困难，对环境不友好；第二种不足之处使用过渡金属Ru，价格昂贵，目前尚无工业化应用价值，需要研究者们进一步开发。
(三)发明内容
为克服现有技术中反应污染大、过程复杂等缺点，本发明的目的是提供一种转化率高、选择性好、反应条件温和、操作方便、成本低廉、对环境友好、具有良好的工业化应用价值的选择性氧化吡哆醇或盐酸吡哆醇制备吡哆醛或盐酸吡哆醛的方法。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种吡哆醛或盐酸吡哆醛的制备方法，所述制备方法包括：以式(Ⅲ)所示的吡哆醇或盐酸吡哆醇为初始原料，以水为反应溶剂，所述的吡哆醇或盐酸吡哆醇在水中在催化氧化体系的作用下选择性氧化制得式(Ⅰ)所示的吡哆醛或盐酸吡哆醛；
Figure BDA0000124941240000021
所述的催化氧化体系包括氧源、催化剂、无机盐和胺类配体；
所述的氧源选自下列之一：空气，氧气，双氧水；
所述的催化剂选自下列一种或任意几种的组合：2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧自由基，4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基，4-乙酰氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氮氧自由基，4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基；
所述的无机盐选自下列一种或任意几种的组合：硝酸铜，硫酸铜，三氟甲磺酸铜，硫化铜，醋酸铜，溴化铜，溴化亚铜，碘化铜，碘化亚铜，氯化铜，氯化亚铜；
所述的胺类配体选自下列一种或任意几种的组合：1，2-乙二胺，叔丁胺，二乙胺，三乙胺，三叔丁基胺，三正丁胺，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，吗啡啉，吡啶，2-氨基吡啶，4-二甲氨基吡啶，4，6-二甲基-2-吡啶胺，氨水，氯化铵，硫酸铵，碳酸铵，碳酸氢铵，2，2′-联吡啶，4-异丙基吡啶，4-羟基吡啶。
本发明在反应过程中，吡哆醛和盐酸吡哆醛处于化学平衡，故制备盐酸吡哆醛实际就是制备吡哆醛。
本发明中，所述的选择性氧化在催化氧化体系的作用下进行，所述的催化氧化体系优选由氧源、催化剂、无机盐和胺类配体组成。
本发明中，当所述的氧源为空气或氧气时，所述空气或氧气的压力为1～5个大气压，优选为1～2个大气压。当所述的氧源为双氧水时，所述双氧水的用量以H2O2的摩尔数计为吡哆醇或盐酸吡哆醇的摩尔数的0.5～8倍，优选为1～2倍。
本发明所述的催化剂为氮氧自由基，所述催化剂的用量以摩尔数计为吡哆醇或盐酸吡哆醇的摩尔数的0.01～5倍，优选为0.05～3倍。
本发明所述的无机盐为铜盐或亚铜盐，优选无机盐为下列之一：溴化铜，碘化铜，氯化铜，硝酸铜。本发明中，所述无机盐的用量以摩尔数计为吡哆醇或盐酸吡哆醇的摩尔数的0.01～3倍，优选为0.01～1倍，更优选为0.01～0.5倍。
本发明所述的胺类配体优选自下列之一：4-二甲氨基吡啶，4-羟基吡啶，氨水，氯化铵，三乙胺。本发明中，所述胺类配体的用量以摩尔数计为吡哆醇或盐酸吡哆醇的摩尔数的0.01～5倍，优选为0.01～1倍。
本发明中，所述的选择性氧化在0～55℃的温度条件下进行。优选的，所述的选择性氧化在10～30℃的温度条件下进行。
本发明可采用常规方法(比如液相色谱)监测反应终点，一般反应时间在1～2h。
本发明在选择性氧化完成后，通过柱层析可获得吡哆醛或盐酸吡哆醛。但是由于吡哆醛和盐酸吡哆醛不稳定，难分离，故在实际应用中，选择性氧化完成后所得反应液不经分离加入对乙氧基苯胺反应，得到相对应的Schiff碱(Ⅸ)，此Schiff碱性质稳定，可供后续反应。具体操作可查考Masaru Iwanami发表的论文ANew Synthesis of Pyridoxal-5-phosphate，Vol.41，1968：161-165。
Figure BDA0000124941240000041
与现有技术相比，本发明所述的制备吡哆醛或盐酸吡哆醛的方法具有如下优势：转化率高，选择性好，反应条件温和，操作方便，成本低廉，对环境友好，具有良好的工业化应用价值。
(四)具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
在带有搅拌器和温度计的25mL反应瓶中，依次加入0.085g(0.5mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧自由基，0.29g(2mmol)溴化铜，0.40g(5mmol)吡啶和2.06g(10mmol)盐酸吡哆醇。加入水5mL，温度控制在30℃，开启搅拌。然后滴加2.0g(18mmol)30％双氧水，同时控制反应温度在30～35℃。滴加完毕后，保温在30～35℃继续搅拌1～2小时，所得反应液经液相检测吡哆醇转化率达99％(液相条件：色谱柱为XDB-G8 250×4.6mm 5um。流动相为甲醇∶buffer＝15∶85；buffer：0.04％戊烷磺酸钠用冰醋酸调PH至3；检测波长为284nm)，反应选择性为98％。
另外，取约5mL反应液直接上硅胶柱，洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝20∶1，经梯度洗脱得最终洗脱液，浓缩至干，可得到白色固体盐酸吡哆醛，熔点164.1-164.8℃，核磁表征如下：1HNMR(400MHz，DMSO)，δ：8.27(s，1H，CHO)，6.63(d，1H，CH)，5.00-5.16(m，2H，CH2)，2.62(s，3H，CH3)。
由于盐酸吡哆醛不稳定，难分离，在实际应用中查考Masaru Iwanami发表的论文[A NewSynthesis of Pyridoxal-5-phosphate，Vol.41，1968：161-165]，反应液不经分离接着加入对乙氧基苯胺1.37g(10mmol)，经处理得到黄色Schiff碱(Ⅸ)2.10g。两步反应的总收率为88％。
实施例2
氧源改为1个大气压的氧气，无机盐换成1.5g(10mmol)硝酸铜，胺类配体换成1.0g(10mmol)三乙胺，其他操作同实施例1，得到黄色固体2.21g。液相检测吡哆醇转化率达99％，反应选择性为97％。两步反应的总收率为89％。
实施例3
氧源改为2个大气压的氧气，无机盐换成0.29g(2mmol)溴化亚铜，胺类配体换成0.24g(4mmol)1，2-乙二胺，其他操作同实施例1，得到黄色固体1.90g。液相检测吡哆醇转化率达87％，反应选择性为95％。两步反应的总收率为74％。
实施例4
催化剂换为0.17g(1mmol)4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基，30％双氧水改为0.55g(5mmol)，无机盐换成0.095g(0.5mmol)碘化铜，胺类配体换成0.24g(5mmol)35％氨水，其他操作同实施例1，得到黄色固体2.07g。液相检测吡哆醇转化率达91％，反应选择性为95％。两步反应的总收率为80％。
实施例5
催化剂换为0.09g(0.5mmol)4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基，30％双氧水改为2.8g(25mmol)，无机盐换成0.20g(2mmol)氯化铜，胺类配体换成1.4g(16mmol)吗啡啉，其他操作同实施例1，得到黄色固体2.29g。液相检测吡哆醇转化率达98％，反应选择性为96％。两步反应的总收率为86％。
实施例6
催化剂换为0.086g(0.5mmol)4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基，氧源改为一个大气压的空气，无机盐换成1.0(5mmol)醋酸铜，胺类配体换成1.3g(7mmol)三正丁胺，反应温度改为0～5℃，其他操作同实施例1，得到黄色固体1.93g。液相检测吡哆醇转化率达85％，反应选择性为95％。两步反应的总收率为72％。
实施例7
催化剂换为0.86g(5mmol)4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基，30％双氧水改为1.4g(12mmol)，0.15g(1mmol)溴化铜，胺类配体换为0.095(1mmol)4-羟基吡啶，反应温度改为30～35℃，其他操作同实施例1，得到黄色固体2.05g。液相检测吡哆醇转化率达92％，反应选择性为96％。两步反应的总收率为81％。
实施例8
催化剂换成0.16g(0.8mmol)4-乙酰氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氮氧自由基，氧源改为1个大气压的氧气，无机盐换成0.29g(2mmol)硝酸铜，胺类配体换为1.2g(12mmol)三乙胺，其他操作同实施例1，得到黄色固体2.10g。液相检测吡哆醇转化率达99％，反应选择性为92％。两步反应的总收率为84％。
实施例9
催化剂换成3.0g(15mmol)4-乙酰氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氮氧自由基，30％双氧水改为1.4g(12mmol)，无机盐换成2.6g(18mmol)溴化亚铜，胺类配体换为0.98(8mmol)4-二甲氨基吡啶，其他操作同实施例1，得到黄色固体1.95g。液相检测吡哆醇转化率达86％，反应选择性为97％。两步反应的总收率为75％。
实施例10
催化剂换为4.3g(25mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧自由基，30％双氧水改为2.3g(20mmol)，无机盐换成0.38g(2mmol)碘化铜，胺类配体换成0.009g(0.1mmol)吗啡啉，其他操作同实施例1，得到黄色固体2.05g。液相检测吡哆醇转化率达93％，反应选择性为99％。两步反应的总收率为85％。
实施例11
催化剂换为4.7g(30mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧自由基，无机盐换成0.20g(2mmol)氯化铜，胺类配体换成1.9g(10mmol)三正丁胺，其他操作同实施例1，得到黄色固体2.02g。液相检测吡哆醇转化率达90％，反应选择性为95％。两步反应的总收率为76％。

Claims (9)

1.一种吡哆醛或盐酸吡哆醛的制备方法，所述制备方法包括：以式（Ⅲ）所示的吡哆醇或盐酸吡哆醇为初始原料，以水为反应溶剂，所述的吡哆醇或盐酸吡哆醇在水中在催化氧化体系的作用下选择性氧化制得式（Ⅰ）所示的吡哆醛或盐酸吡哆醛；所述的选择性氧化在0～55℃的温度条件下进行；
所述的催化氧化体系包括氧源、催化剂、无机盐和胺类配体；
所述的氧源选自下列之一：空气，氧气，双氧水；
所述的催化剂选自下列一种或任意几种的组合：2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧自由基，4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基，4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氮氧自由基，4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基；
所述的无机盐选自下列一种或任意几种的组合：硝酸铜，硫酸铜，醋酸铜，溴化铜，溴化亚铜，碘化铜，碘化亚铜，氯化铜，氯化亚铜；
所述的胺类配体选自下列一种或任意几种的组合：1,2-乙二胺，叔丁胺，二乙胺，三乙胺，三叔丁基胺，三正丁胺，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，吗啡啉，吡啶，2-氨基吡啶，4-二甲氨基吡啶，4,6-二甲基-2-吡啶胺，氨水，2,2'-联吡啶，4-异丙基吡啶，4-羟基吡啶。
2.如权利要求1所述的吡哆醛或盐酸吡哆醛的制备方法，其特征在于：所述的选择性氧化在10～30℃的温度条件下进行。
3.如权利要求1所述的吡哆醛或盐酸吡哆醛的制备方法，其特征在于：所述的催化氧化体系由氧源、催化剂、无机盐和胺类配体组成。
4.如权利要求1～3之一所述的吡哆醛或盐酸吡哆醛的制备方法，其特征在于：所述吡哆醇或盐酸吡哆醇与催化剂、无机盐、胺类配体的摩尔比为1：0.01～5：0.01～3：0.01～5；并且所述的氧源为空气或氧气，所述空气或氧气的压力为1～5个大气压，或者所述的氧源为双氧水，所述吡哆醇或盐酸吡哆醇与H2O2的摩尔比为1：0.5～8。
5.如权利要求4所述的吡哆醛或盐酸吡哆醛的制备方法，其特征在于：所述吡哆醇或盐酸吡哆醇与催化剂、无机盐、胺类配体的摩尔比为1：0.05～3：0.01～1：0.01～1；并且所述的氧源为空气或氧气，所述空气或氧气的压力为1～2个大气压，或者所述的氧源为双氧水，所述吡哆醇或盐酸吡哆醇与H2O2的摩尔比为1：1～2。
6.如权利要求4所述的吡哆醛或盐酸吡哆醛的制备方法，其特征在于：所述无机盐选自下列一种：溴化铜，碘化铜，氯化铜，硝酸铜。
7.如权利要求5所述的吡哆醛或盐酸吡哆醛的制备方法，其特征在于：所述无机盐选自下列一种：溴化铜，碘化铜，氯化铜，硝酸铜。
8.如权利要求6或7所述的吡哆醛或盐酸吡哆醛的制备方法，其特征在于：所述的胺类配体选自下列之一：4-二甲氨基吡啶，4-羟基吡啶，氨水，三乙胺。
9.如权利要求1所述的吡哆醛或盐酸吡哆醛的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括如下步骤：在选择性氧化完成后，所得反应液不经分离直接加入对乙氧基苯胺，反应得到式（Ⅸ）所示的Schiff碱，所述吡哆醛或盐酸吡哆醛以Schiff碱的形式保存，
Figure FDA0000460216460000021
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