CN102625701A

CN102625701A - 对利福昔明系统暴露的调节

Info

Publication number: CN102625701A
Application number: CN2010800370901A
Authority: CN
Inventors: W·福布斯
Original assignee: Salix Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Salix Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2009-06-15
Filing date: 2010-06-15
Publication date: 2012-08-01
Also published as: WO2010148040A1; MX2011013427A; EP2442803A4; CA2765577A1; AU2010260089A1; EP2442803A1; KR20120030542A; AU2010260089B2; NZ597080A; RU2571268C2; RU2012101310A

Abstract

本发明涉及肝功能不全对利福昔明药物动力学的作用。还提供针对患有肝功能不全的受试者而确定利福昔明合适剂量的方法。另外，将治疗方法提供给患有或易患可用利福昔明治疗的肝功能不全的受试者。

Description

对利福昔明系统暴露的调节

相关申请

本申请要求于2009年6月15日提交的美国临时申请61/187,251以及于2010年1月22日提交的美国临时申请61/297,696的权益。每一申请的整体内容均通过引用结合到本文中。

发明背景

利福昔明(rifaximin)(INN；参见默克索引(The Merck Index)，第XIII版，8304)是一种属于利福霉素类抗生素的抗生素，例如吡啶并咪唑并利福霉素。据报道利福昔明的特征在于因其理化特征而具有可忽略不计的系统吸收(Descombe J.J.等，Pharmacokinetic study of rifaximinafter oral administration in healthy volunteers.Int J Clin Pharmacol Res，14(2)，51-56，(1994))。

利福昔明描述于意大利专利IT1154655和EP0161534中，其均通过通过引用以其整体为所有目的结合到本文中。EP0161534公开了用利福霉素O作为原料来制备利福昔明的方法(默克索引，第XIII版.，8301)。

发明概述

本文提供以下发现：与肝系统正常的受试者相比，利福昔明在肝功能不全(hepatic insufficiency)受试者中表现出不同的药物动力学。因此，一方面，本文提供的是在口服给予之后增加受试者中利福昔明的系统暴露(AUCtau)的方法，其通过选择肝功能不全受试者和将利福昔明经口服给予所述受试者来实现，其中与未患肝功能不全的受试者相比，在所述肝功能不全受试者中利福昔明的系统暴露增加。

在相关实施方案中，患有肝功能不全的受试者具有对于受试者而言的终末期肝病模型(MELD)小于11的评分。在另一相关实施方案中，患有肝功能不全的受试者具有对于受试者而言的终末期肝病模型(MELD)11-18的评分。

在另一实施方案中，患有肝功能不全的受试者具有Child-Pugh A评分。在另一实施方案中，患有肝功能不全的受试者具有Child-Pugh B评分。

在另一实施方案中，肝功能不全受试者中利福昔明的系统暴露包括是未患肝功能不全受试者的至少5倍的暴露。在另一实施方案中，肝功能不全受试者中利福昔明的系统暴露包括是未患肝功能不全受试者的至少9.6倍的暴露。在另一实施方案中，所述肝功能不全受试者中利福昔明的系统暴露包括是未患肝功能不全受试者的至少13.1倍的暴露。在另一实施方案中，所述肝功能不全受试者中利福昔明的系统暴露包括是未患肝功能不全受试者的约5倍至约13.1倍的暴露。

在一个具体的实施方案中，所述肝功能不全受试者患有肝性脑病。

在另一实施方案中，本文所提供的方法还包括与食物一起给予利福昔明。

在一个实施方案中，食物延迟达到最大血浆浓度的时间。

在另一实施方案中，本文所提供的方法还包括选择易患或患有旅行者腹泻的受试者。

在另一相关实施方案中，本文所提供的方法还包括告知受试者：与未患肝功能不全的受试者群体相比，在肝功能不全受试者群体中利福昔明的消除率降低。

另一方面，本文提供在口服给予之后在受试者中增加利福昔明血浆浓度(C_max)的方法，其通过选择患有肝功能不全的受试者和将利福昔明经口服给予肝功能不全受试者来实现，其中与未患肝功能不全的受试者相比，在所述肝功能不全受试者中利福昔明的血浆浓度增加。

在一个实施方案中，肝功能不全受试者具有升高的丙氨酸氨基转移酶(ALT)。

在一个实施方案中，所述患有肝功能不全受试者中利福昔明的血浆浓度包括是未患肝功能不全受试者的至少2倍的暴露。

在另一实施方案中，本文所提供的方法还包括与食物一起给予利福昔明，因而延迟达到最大血浆浓度的时间。

在另一实施方案中，所述方法还包括选择易患或患有旅行者腹泻的受试者。

在另一相关实施方案中，本文所提供的方法还包括告知所述受试者：与未患肝功能不全的受试者群体相比，在肝功能不全受试者群体中利福昔明的消除率降低。

另一方面，本文提供在口服给予之后在受试者中降低利福昔明消除率的方法，其通过选择患有肝功能不全的受试者和将利福昔明经口服给予肝功能不全受试者来进行，其中与未患肝功能不全的受试者相比，肝功能不全受试者中利福昔明的消除率降低。

在一个实施方案中，肝功能不全受试者中利福昔明的消除率比未患肝功能不全的受试者降低至少25％。

在另一实施方案中，肝功能不全受试者具有Child-Pugh A评分。在另一实施方案中，肝功能不全受试者具有Child-Pugh B评分。

在另一实施方案中，降低消除率还包括在肝功能不全受试者中增加利福昔明的生物利用度。

在另一实施方案中，患有肝功能不全的受试者是具有肝性脑病的至少一种病征、症状或至少一次发作，或至少一个门体分流(portalsystemic shunt)的受试者。在另一实施方案中，所述受试者易患或患有旅行者腹泻。

另一方面，本文提供针对受试者而确定利福昔明的治疗有效剂量的方法，其通过选择患有肝性脑病的受试者和对所述患有肝性脑病的受试者确定治疗有效剂量来实现。

在一个实施方案中，所述受试者患有或易患旅行者腹泻。

在另一实施方案中，与给予未患或不易患肝性脑病的受试者的剂量相比，将增加的剂量给予受试者。

在另一实施方案中，与给予未患或不易患肝性脑病的受试者的剂量相比，将减少的剂量给予受试者。

在另一实施方案中，方法还包括告知所述受试者以下一项或多项：与未患肝功能不全的受试者群体相比，肝功能不全受试者群体中利福昔明的消除率降低；与未患肝功能不全的受试者群体相比，在肝功能不全受试者群体中利福昔明的系统暴露增加；与未患肝功能不全的受试者群体相比，在肝功能不全受试者群体中利福昔明的血浆浓度增加；和/或与未患肝功能不全的受试者群体相比，在肝功能不全受试者群体中利福昔明的清除率降低。

另一方面，本文提供通过选择患有或易患肝功能不全的受试者来确定受试者中利福昔明的治疗有效剂量的方法，其包括：

将肝功能不全与以下至少一项相关：利福昔明的系统暴露增加、利福昔明的血浆浓度增加、或利福昔明的清除率降低，和

通过考虑以下一项或多项确定治疗有效剂量：患有肝功能不全的受试者中利福昔明的系统暴露增加、利福昔明的血浆浓度增加、或利福昔明的清除率降低。

在相关实施方案中，受试者的终末期肝病模型(MELD)评分小于11。在另一相关实施方案中，患有或易患肝功能不全的受试者的终末期肝病模型(MELD)评分为11-18。

另一方面，受试者具有升高的ALT水平。

另一方面，受试者具有至少一个门体分流。在另一实施方案中，受试者已有至少一次肝性脑病发作。在另一实施方案中，受试者在前6个月内已有至少一次肝性脑病发作。在另一实施方案中，受试者在前6个月内已有至少两次肝性脑病发作。

在另一实施方案中，方法还包括选择易患或患有旅行者腹泻的受试者。

另一方面，本文提供确定对于受试者利福昔明的治疗有效剂量的方法，其包括：

选择患有或易患肝功能不全的受试者，

通过考虑以下至少一项确定治疗有效剂量：患有肝功能不全的受试者中利福昔明的系统暴露增加、利福昔明的血浆浓度增加、或利福昔明的清除率降低。

另一方面，本文提供治疗旅行者腹泻(TD)的方法，其通过选择患有或易患TD的受试者，指导受试者经口服给予利福昔明，和告知受试者以下一项或多项来实现：与未患肝功能不全的受试者群体相比，肝功能不全受试者群体中利福昔明的消除率降低；与未患肝功能不全的受试者群体相比，肝功能不全受试者群体中利福昔明的系统暴露增加；与未患肝功能不全的受试者群体相比，肝功能不全受试者群体中利福昔明的血浆浓度增加；和/或与未患肝功能不全的受试者群体相比，肝功能不全受试者群体中利福昔明的清除率降低。

在相关实施方案中，受试者的终末期肝病模型(MELD)评分小于11。在另一相关实施方案中，肝功能不全受试者的终末期肝病模型(MELD)评分为11-18。

在相关实施方案中，肝功能不全包括肝性脑病。

在另一实施方案中，方法还包括鉴别患有肝功能不全的受试者。在相关实施方案中，方法还包括检测受试者的肝功能不全。

在另一实施方案中，方法还包括根据肝功能不全受试者与未患肝功能不全的受试者的比较来改变利福昔明的给予量。

在另一实施方案中，方法还包括根据肝功能不全受试者与未患肝功能不全的受试者的比较来改变利福昔明的给药方案。

在另一实施方案中，方法还包括告知受试者利福昔明的系统暴露和/或利福昔明的血浆浓度随食物而改变。

另一方面，本文提供药盒，其包含利福昔明或其药物组合物，以及用于肝功能不全受试者给药的使用说明书。在一个实施方案中，药盒包括用于将利福昔明给予肝性脑病受试者的使用说明书。

下文公开了其它实施方案和方面。

附图简述

图1是显示线性标度上利福昔明血浆浓度-时间分布的平均值+SD的图示。

图2显示各亚组至首次突破性明显HE发作(first breakthroughovert HE episode)的时间。

图3显示治疗组(ITT群体)的CLDQ总体和单个域T_wa结果。

图4显示突破性明显HE状态的CLDQ总体和单个域T_wa结果。

图5显示时间的Kaplan-Meier估计值相对首次突破性明显HE发作的比较。显示在安慰剂交叉受试者中治疗达6个月的安慰剂经历对比利福昔明经历。

图6显示在临床研究中在基线和在治疗末期时的平均PSE值。

优选实施方案详述

本文所提供的实施方案涉及发现了与肝功能正常的受试者相比，在肝功能不全患者中利福昔明的系统暴露、血浆浓度和终末消除率常数的差异。此外，本发明涉及发现了在受试者中食物对达到利福昔明最大血浆浓度的作用。

HE的主要发病机理涉及源自肠道并对脑功能有不利影响的含氮物质。认为这些化合物中影响最大的是氨，其为蛋白质消化的副产物并通常在肝脏中被解毒。然而，肝硬化中血液水平与精神状态的相关性不准确、部分地是因为HE患者中血脑屏障对氨的渗透性增加。也有人提出其它导致HE的源自肠道的毒素。

与年龄相当的无HE患者相比，在慢性肝病患者中，肝性脑病的发生与生活质量低有关。明显HE发作是令人衰弱的，可毫无预兆地出现，使患者不能自理，并且经常导致住院治疗。HE患者经历的症状包括疲劳、日间瞌睡和意识丧失(Conn评分1)；和显著干扰日常机能并降低自理能力的意识错乱和定向障碍(Conn评分2)。通常，这种自理能力的缺乏导致营养不当和不能坚持治疗并会进一步升级为更严重症状，例如嗜睡增加、全面定向障碍和木僵(stupor)(Conn评分3)或昏迷(Conn评分4)。

还发现明显HE发作史和HE发作的严重程度可预示慢性肝病患者生存率降低。在患有肝硬化并有明显HE发作史的患者中，在经历HE发作之后，1年生存率为42％，3年生存率为23％。在另一分析中，在肝硬化患者中，Conn评分2的HE发作的发生与死亡风险4倍增加相关。

这些毒性化合物得以进入体循环，是肝功能降低或门-体分流的结果。一旦进入脑组织，这些化合物就导致影响意识和行为的神经传递的改变。HE归因于含氮化合物对整体中枢神经系统的抑制，其导致γ-氨基丁酸(GABA)的兴奋和谷氨酸神经传递的减少。

诱发因素包括氮血症(29％)、镇静剂、安定药(tranquilizer)、镇痛药(analgesic)(24％)、胃肠道出血(18％)、过量膳食蛋白质(9％)、代谢性碱中毒(11％)、感染(3％)、便秘(3％)。手术，尤其是经颈静脉肝内门-体分流(TIPS)术，也会引发HE。因不明原因所致的HE仅占2％的病例。

最初表现是亚临床的并需要用于诊断的心理测量测验。按照WestHaven标准(或Conn评分)已知有4个连续分期的缺损，其范围从第0期(缺乏可检测的人格改变)至第4期(昏迷、去大脑姿势(decerebrateposturing)、瞳孔放大)，正如下文的详细讨论。

HE表现为连续的精神运动功能障碍、记忆力缺损、反应时间增加、感觉异常、集中差和严重的形式例如昏迷。可观察到人格、意识、行为和神经肌肉功能的改变。神经学病征可包括反射亢进、强直、肌阵挛和扑翼样震颤(近似“扑翼样”肌肉震颤)。认知任务(例如用线连接数字)可异常。可出现肝病性口臭(呼吸带甜味)。脑电图(EEG)示踪显示非特异性迟缓，主要在额叶区的三相波活性。凝血酶原时间可延长并且用维生素K也无法纠正。头部计算机断层扫描可正常或显示总体萎缩。最后，可记录到肝病病征例如黄疸和腹水。

根据病史、身体和精神状态检查、以及作为对现有肝病、引发因子和/或先前的HE病史的了解的所需临床要素，作出HE的诊断。EEG可显示慢波活性，甚至在轻度病例中。血清氨水平升高是特征性的，但非必须，并且与脑病水平相关性差。

对慢性HE患者的控制包括：1)提供支持性护理，2)鉴别和排除诱发因素，3)减轻来自肠道的含氮负荷，和4)评价长期治疗的需要。使用非吸收性双糖(乳果糖)和/或抗生素通常可减轻来自肠道的含氮负荷。

在美国，乳果糖被认为是一线治疗，但在美国目前尚未批准用于治疗或预防HE。乳果糖由结肠的肠道细菌代谢，其导致粪便pH降低，继而导致轻泻效果，最终导致排便。粪便pH降低使氨(NH₃)电离成为铵离子(NH₄ ⁺)，其可由细菌用于氨基酸和蛋白质的合成。这降低了血清氨水平并改善精神功能。

常规治疗旨在减少氨的产生和吸收。乳果糖通常使用剂量为每天30-60g。然而，剂量也可逐步增加至20-40g每日三次-每日四次，以实现每天排泄2-3次半成型便。如果乳果糖不能经口服或鼻饲管给予例如第3期和第4期的HE患者，就可作为300cc(200g)保留灌肠剂而给予。

对于急性脑病，乳果糖可通过口或鼻饲管而口服给予，或通过保留灌肠剂给予。通常口服剂量为30g，按照每1-2小时给予一次直到排泄为止。此时，将剂量调整到每天排泄2-3次软便。

乳果糖是容易获取的非处方药。可得到方便且相对无味的制剂，在商业中通常称为“用于口服溶液剂的乳果糖粉剂”，例如来自BertekPharmaceuticals，Sugarland，Tex.的称为Kristalose^RTM的10gm和20gm包装。通常作为轻泻剂售卖的乳果糖糖浆剂包括Cephulac^RTM、Chronulac^RTM、Cholac^RTM和Enulose^RTM。这些糖浆剂可用于替代乳果糖粉剂，即通过使用足够的糖浆剂，以提供所需剂量的乳果糖；通常所述糖浆剂在15ml糖浆中含有约10gm乳果糖。

包括新霉素、甲硝唑、万古霉素和巴龙霉素在内的广谱GI活性抗生素可与或不与乳果糖使用。目前的指导方针推荐口服1-2g/天的新霉素并周期性监测肾以及每年监测听力，或250的甲硝唑。乳果糖可引起腹泻，导致脱水，这是HE的诱发因素之一。另外，患者因讨厌其过甜的味道而限制了对乳果糖的依从性。另外，与排便习惯以及肠胃气胀(flatulence)、胃气胀(bloating)、腹泻(其导致脱水)的副作用、以及酸毒症相关的给药时间表，使乳果糖难以长期使用。

长期使用抗生素所致毒性限制了其在HE治疗中的使用。具体地讲，新霉素、甲硝唑和氨苄青霉素的系统吸收已导致肾毒性、耳毒性、沙门氏菌肠炎(S.enterocolitis)和/或抗性细菌菌株发展的极少数病例。另外，新霉素仅抑制好氧性细菌。甲硝唑在肝功能障碍患者体内代谢缓慢，对乙醇相互作用具有潜力(双硫仑样作用)，而且高的血液水平可导致发作。

一种胃肠道特异性抗生素就是利福昔明。利福昔明是源自利福霉素O的非氨基糖苷类半合成抗生素。它是对胃肠道的肠道病原菌具有特异性的非系统性、非吸收的广谱口服抗生素。相对于以前所用抗生素，发现利福昔明在HE治疗中具有优势，例如可忽略不计的系统吸收(＜0.4％)(在不考虑食物摄取或没有胃肠道疾病时)并在高剂量或重复给药时在血浆中无蓄积。缺乏系统吸收使利福昔明成为安全和具有良好耐受性的药物，因此改善了患者的依从性并降低现有已知治疗相关的副作用。

利福昔明(INN；参见默克索引，第XIII版，8304)是一种属于利福霉素类抗生素的抗生素，例如吡啶并咪唑并利福霉素。利福昔明在例如胃肠道中针对局部胃肠道细菌而发挥其广谱抗菌活性，所述胃肠道细菌能引起感染性腹泻、肠易激综合症、小肠细菌过度生长、克罗恩病(Crohn′s disease)和/或胰功能不全。据报道利福昔明的特征在于因其理化特征而具有可忽略不计的系统吸收(Descombe J.J.等，Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthyvolunteers.Int J Clin Pharmacol Res，14(2)，51-56，(1994))。

利福昔明描述于意大利专利IT1154655和EP0161534中。EP专利0161534公开了用利福霉素O作为原料来制备利福昔明的方法(默克索引，第XIII版，8301)。US 7,045,620 B1公开了利福昔明的多晶型形式。本文提及的专利申请和专利都通过引用以其整体为所有目的结合到本文中。

本文所提供的实施方案还涉及将包含组合物例如利福昔明的药物制剂给予需要治疗的受试者。

利福昔明是利福霉素类抗生素的化合物。利福昔明是具有式I结构的化合物：

在一个实施方案中，利福昔明在某些受试者中是吸收差的分子。在临床药物动力学研究中表明了这一点：在正常受试者中，在单次和多次口服剂量之后证明利福昔明从胃肠道吸收差(例如口服给予后吸收了＜1％的该药物)。尽管在尿中仅检测到痕量母体药物和代谢物，但在粪便中主要呈未变化药物的利福昔明的回收率高。重复给药时，没有或很少有系统药物蓄积并且达到稳态的时间短。出乎意料的是，在每日三次方案中给予1.5倍更高的日剂量并未导致利福昔明系统暴露的每日总量的相应增加；在每日三次给药后AUC_Total仅比每天两次给药高出约13％。

本文所用的“利福昔明”包括该分子的溶剂合物和多晶型形式，包括例如利福昔明的α、β、γ、δ、ε、η、ζ和无定形形式。这些形式详述于例如USSN 11/873,841；USSN 11/658,702；EP 05 004 635.2，2005年5月3日提交；USPN 7,045,620；US 61/031,329；和G.C.Viscomi，等，CrystEngComm，2008，10，1074-1081(2008年4月)。这些参考文献各自通过引用以其整体结合到本文中。

本文所用的“多晶型(polymorphism)”是指单一化合物在不同水合状态中出现不同晶体形式，例如是某些化合物和复合体的性质。因此，多晶型物(polymorph)是共享同一分子式的不同固体，但每种多晶型物可具有不同物理性质。因此，单一化合物可得到各种多晶型形式，其中每种形式各自具有不同和独特的物理性质，例如溶解度特性、熔点温度、吸湿性、颗粒形状、密度、流动性、压塑性和/或x射线衍射峰。每种多晶型物的溶解度各不相同，因此鉴别药物多晶型物的存在是提供具有可预测溶解度特性的药物所必需的。最好是研究药物所有的固态形式，包括所有多晶型形式，并测定每种多晶型形式的稳定性、溶出度(dissolution)和流动性。在实验室中可通过X射线衍射光谱术或通过其他方法例如红外光谱术来区分化合物的多晶型形式。对于多晶型物和多晶型物的药学应用的一般性综述可参见G.M.Wall，PharmManuf.3，33(1986)；J.K.Haleblian和W.McCrone，J Pharm.Sci.，58，911(1969)；和J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci.，64，1269(1975)，所有这些文献都通过引用结合到本文中。

本文所用的术语“系统暴露”是指通过给药使受试者对利福昔明暴露并且随后使受试者血浆对利福昔明暴露，随后在受试者体内遍布。可通过检测受试者的利福昔明血浆浓度而测定增加的系统暴露。在示例性的实施方案中，系统暴露的增加可归因于利福昔明清除率的降低。

与健康受试者相比，生理病理因素的组合可解释具有HE病史的受试者中利福昔明暴露的增加。由于肝硬化相关的门-体分流和门脉灌注不足，源自肠道的含氮物质(主要是氨)在中枢神经系统蓄积，从而导致肝性脑病发作。在研究中招募具有轻度和中度肝功能损伤并有肝性脑病发作记录病史的患者。肝性脑病是由门脉高压、脑血管扩张和肝功能不全所致的肝硬化并发症。近期研究表明在持续肝性脑病中自发门-体分流的高流行。

在慢性肝病中，门脉循环的基本部分并不灌注功能性肝细胞，因为存在肝内功能性分流或肝外解剖分流。结果，经口服给予的药剂的首过清除率(first pass clearance)降低，而系统生物利用度升高。利福昔明的暴露值更高，可能部分是因为在门-体分流和/或门脉高压存在下，系统前代谢(presystemic metabolism)降低。这种可能性由以下事实支持：尽管对来自胃肠道的利福昔明的血浆暴露是有限的(约0.32％的剂量)，但假设这样小的吸收部分在健康受试者中经历首过代谢(约90.6％)，因为仅少部分未改变的利福昔明在尿中排泄(0.03％的剂量)。另外，因为在HE受试者中，利福昔明终末t_1/2在临床统计学上显著长于健康受试者(约2倍)，在HE中暴露值更高，可能是因为药物的系统清除率降低。

本文所用的“受试者”包括能够患有可用利福昔明治疗的肠病或其它病症的生物体或者能从给予本文所述的利福昔明产品中获得其它利益的生物体，例如人和非人类动物。本文所用的术语“非人类动物”包括所有脊椎动物，例如哺乳动物(例如啮齿类，例如小鼠)和非哺乳动物(例如非人类灵长类，例如羊、狗、牛、鸡、两栖类、爬行类等)。

本文所用的“易患肠病”包括处于出现肠病的风险之中的受试者，例如患有HE、免疫抑制的受试者，已经暴露给其它细菌感染患者的受试者，具有肠病家族史的受试者，具有表明疾病或肠病风险的基因谱的受试者，已知易患肠病的受试者，医师、护士，到已知含有引发旅行者腹泻的细菌的边远地区旅游的受试者等。

本文所用的“患有肝功能不全”的受试者包括经诊断患有临床上肝功能降低的受试者，例如，因为肝性脑病、肝炎或肝硬化。肝功能不全可采用包括终末期肝病模型(MELD)评分、Child-Pugh评分或Conn评分在内的多种分级法的任一种来量化。

MELD评分使用患者的血清胆红素、血清肌酸酐的值和凝血酶原时间的国际标准化比率(INR)，以提供与预测生存率相关的加权数值。10-19的评分与3个月内27％死亡率相关，而＜10的评分则与3个月内4％死亡率相关。测定和分析MELD评分的方法是本领域熟知的。

用于评价慢性肝病(主要是肝硬化)预后的Child-Pugh评分(有时也称为Child-Turcotte-Pugh评分)是胆红素、血清白蛋白、INR、腹水和肝性脑病这5项临床测量值的综合评分。每一项分数记为1-3的值，而总值用于提供分为A(5-6点)、B(7-9点)或C级(10-15点)的评分，其与一年和两年生存率相关。测定和分析Child-Pugh评分的方法是本领域熟知的。

通过例如Conn评分(也称为West Haven评分)可对精神状态的改变进行测量。Conn评分在HE研究中已广泛用作精神状态的度量并且基于由Conn所改良的Parsons-Smith标准。当使用以下列出的Conn评分标准来评价受试者状态时，将不会考虑扑翼样震颤。

用于Conn评分系统的分级提供如下。

0级＝未检出人格异常或行为异常

1级＝轻微缺乏意识、欣快或焦虑；注意力持续时间

变短；加减法能力削弱

2级＝嗜睡；时间定向障碍；明显的人格改变；行为不当

3级＝嗜睡至半木僵，对刺激有反应；精神错乱；全

面定向障碍；行为怪异

4级＝昏迷；无法测量精神状态

可让受试者抬起双臂，前臂平伸，腕部向背侧弯曲并将手指张开≥30秒，测定扑翼样震颤(asterixis)分级(扑翼样震颤(flapping tremor))。扑翼样震颤可用5个连续级别来测量，例如0级至4级＝无异常运动对比几乎持续的扑翼样运动，分别显示如下：

0级＝无震颤；

1级＝鲜有扑翼样运动；

2级＝偶有无规律的扑翼样；

3级＝频繁扑翼样；和

4级＝几乎持续的扑翼样运动。

有关扑翼样震颤分级的有效性可测量为扑翼样震颤分级中从基线至任何增加的时间。将扑翼样震颤分级中至增加的时间计算为从首次给予利福昔明至扑翼样震颤分级中从基线首次出现增加的天数。

术语化合物的“预防有效量”是指单个或多个剂量给予受试者时可有效预防或治疗细菌感染或HE的本文所提供的式(I)化合物或本文另外描述的化合物的量。

术语“治疗有效量”是指单个或多个剂量给予受试者时为受试者有效提供治疗益处的药剂的量。在另一实施方案中，治疗益处是抑制细菌感染或者使患这样的细菌感染患者的生存期延长至超过无所述治疗的预期生存期。

利福昔明在胃肠道中针对能引起感染性腹泻的局部胃肠道细菌(包括厌氧性菌株)而发挥广泛抗菌活性。已报道利福昔明的特征在于因其理化特征而具有可忽略不计的系统吸收(Descombe J.J.等，Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthyvolunteers.Int J Clin Pharmacol Res，14(2)，51-56，(1994))。

已发现肝功能不全的存在对体内利福昔明的血浆暴露有作用。因此，将它作为医疗保健专业人员(例如医师、医师助手、从业护士、药师)在开一剂用于治疗肠病例如旅行者腹泻或IBS的利福昔明处方时可考虑的标准。肝功能不全使得接受治疗的受试者对利福昔明的吸收在临床统计学上显著增加。本文所公开的一个实施方案是调节利福昔明的治疗作用的方法，即通过选择肝功能不全受试者并进一步提供对肝功能不全的预防或治疗。

因此，一个实施方案是治疗受试者中旅行者腹泻(TD)的方法。在该方法中，将利福昔明给予患有可用利福昔明治疗的疾病的受试者。告知所述受试者，与未患肝功能不全的受试者相比，患有肝功能不全的受试者的利福昔明的系统血浆暴露增加。该信息增加了将利福昔明给予受试者的安全性水平。用利福昔明可治疗的疾病实例包括旅行者腹泻和肝性脑病。

本文所用的“告知”或“忠告”是指谈及或提供出版的或口头的材料。例如，给使用者提供活性药剂以及出版的材料；或口头给予信息，例如通过研讨会、会议或其它教育形式来展示，通过药物销售代表与医疗保健工作者间的对话，或通过医疗保健工作者与患者之间的对话；或向使用者说明预定信息并达到让其理解的目的。医疗保健工作者的实例包括医师、护士和从业护士。

本发明一方面包括给开处方的医师和接受利福昔明治疗的患者提供信息，用于使利福昔明安全忧虑最小化。在该实施方案中，信息描述了与未患肝功能不全的受试者相比，患有肝功能不全的受试者中利福昔明的系统血浆暴露增加。在一个实施方案中，信息在标签上提供。在另一实施方案中，信息在信息表上提供，在填写利福昔明的处方时将其给予患者。

此外，方法还可包括将处方剂量的利福昔明分发到药房并将教育材料分发给药房包括药师的步骤，其中所述教育材料包括有关患者需要知道和患者必须做到的信息，以避免服药时利福昔明的任何不良反应。

另外，方法可包括给药师提供针对咨询患者(有关患者需要知道和患者必须做到的)的指导方针的步骤，以便安全服用利福昔明剂量。方法还可包括要求医师确认收到教育材料和指导方针的步骤以及医师确认患者收到教育材料的步骤。

另一实施方案是将利福昔明用于治疗患者病症的方法。所述实施方案包括给患者提供利福昔明并告知所述患者或医疗保健工作者，在患有肝功能不全的患者中利福昔明的系统血浆暴露增加，和将利福昔明给予肝功能不全患者可影响利福昔明的血浆浓度、安全性或功效。

再一实施方案包括治疗患有可用利福昔明治疗的适应症的受试者的方法。该方法包括将利福昔明给予所述受试者并忠告受试者，与未患肝功能不全的受试者相比，在患有肝功能不全的受试者中利福昔明的系统血浆暴露增加。

治疗方法

本文提供确定利福昔明剂量的方法，用于治疗、预防或减轻还因例如肝性脑病而患有肝功能不全的受试者中的肠相关疾病，尤其是旅行者腹泻。肠相关疾病包括以下的一种或多种：肝功能不全、肝硬化、多囊性肝病、肠易激综合症、腹泻、微生物相关腹泻、艰难梭菌(Clostridium difficile)相关腹泻、旅行者腹泻、小肠细菌过度生长、克罗恩病、慢性胰腺炎、胰功能不全、肠炎、大肠炎、肝性脑病(或其它导致氨水平升高的疾病)或隐窝炎(pouchitis)。

本文所用的术语“肝功能不全”包括其中患者具有缺损的肝功能活性的疾病和病症。在临床上，肝功能不全患者的肝功能降低，例如统计学显著降低。肝功能不全常导致肝衰竭。出现肝功能不全的一种示例性疾病是肝性脑病。

本文所用的术语“肝性脑病”是指慢性或急性肝衰竭情形中可逆的神经精神异常。当受试者具有肝损伤时，通常由肝去除的毒性物质在血液中积累，因而损害脑功能。这些毒性物质通常是含氮物，最特别是氨。一旦进入脑组织，这些化合物就导致影响意识和行为的神经传递改变。通过使用West Haven标准(或Conn评分)定义了4个渐进分期的HE相关缺损，其范围从第0期(缺乏可检测的人格改变)至第4期(昏迷、去大脑姿势、瞳孔放大)。肝性脑病的典型症状可包括认知缺陷、扑翼样震颤(扑翼样震颤)和意识水平降低包括昏迷(例如肝昏迷)、脑水肿，并可能死亡。肝性脑病在文献中通常被称为肝昏迷或门-体脑病。

本文所用的术语“旅行者腹泻”是指通常发生在旅行者中的胃肠道疾病。大部分病例是由细菌、病毒或原生动物感染所致。主要感染源是进食了受粪便污染的食物或水。具体肠病的治疗长度将部分地取决于疾病。例如，在HE患者的余生中可能每天都要治疗HE，旅行者腹泻则仅需治疗12至约72小时的时间，而克罗恩病需要治疗约2天至3个月的时间。利福昔明的剂量也会因疾病状态的不同而异。

对需要预防性治疗肠病的那些受试者的鉴别在本领域技术人员的能力和知识范围内。医学领域理解对有患肠病(其可用本方法治疗)风险的受试者的某些鉴别方法，例如受试者的家族史、旅行史和预期旅行计划、该疾病状态发展的相关风险因子的存在情况。本领域临床技术人员可通过使用例如临床检验、体检和病史/家族史/旅行史而容易地鉴别这样的候选受试者。

评价受试者中肝功能不全程度的方法可包括使用以上提供的任何评分系统，例如MELD评分、Child-Pugh评分或Conn评分。

再一方面，治疗患有或易患肠病的受试者的方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的利福昔明，从而治疗受试者。一旦鉴别出患有或易患肠病的受试者，就给予利福昔明。可在例如诊断之后，HE事件之后，HE事件期间，诊断轻微HE之后，或当临界闪烁频率达到指示HE事件的水平的时候等，给予利福昔明。如本文所述，如果受试者还患有肝功能不全，则医师可选择改变给予受试者的用于治疗肠病的利福昔明剂量。可测定治疗功效，例如表示为细菌过度生长的减少。功效也可测定如下：根据肠病相关症状的减少、症状的稳定、或肠病相关症状的停止，例如以下的一项或多项的减少：恶心、胃气胀、腹泻、下一次HE事件的严重程度等，或者以下的一项或多项的增加：至下一次HE事件的时间、认知能力等。

一个实施方案是通过将治疗有效量的利福昔明给予受试者而治疗或预防肝性脑病(HE)的方法。

本发明的实施方案涉及发现利福昔明用于治疗和预防肝性脑病的功效。实施方案涉及利福昔明用于预防HE症状发作以及延长至首次突破性HE发作的时间的用途。在一个实施方案中，通过将Conn评分级别增加至≥2(例如从0级或1级增至≥2级)或将基线Conn评分为0的那些受试者的Conn评分和扑翼样震颤评分各增加1级，从而测定至首次突破性HE发作的时间。在另一实施方案中，使用在28、56、84、112、140和168天任何增加的受试者的累积比例的Kaplan-Meier估计值，通过从Conn评分(精神状态分级)或扑翼样震颤分级的基线至任何增加的时间，测定至突破性HE发作的时间。

另一实施方案是血氨浓度随时间从基线开始的平均变化或临界闪烁频率值随时间从基线开始的平均变化。另外的实施方案显示随时间从Conn评分基线开始的乳果糖日均消耗量随时间的变化；或随时间从扑翼样震颤分级基线开始的变化。除非另有说明，值的变化是该值从基线值开始的变化。

本文所述的治疗功效的其它测定包括：在慢性肝病问卷调查(CLDQ)评分中随时间从基线开始的平均变化；在Epworth睡眠量表评分中随时间从基线开始的平均变化；和Epworth睡眠量表评分＞10的受试者的比例。对持续性肝性脑病的严重程度的评价也可基于例如Conn评分。

在另一实施方案中，可将利福昔明给予患有或易患肝性脑病(HE)或肝性脑病缓解的受试者，持续时间约24周至24个月。在治疗HE中，可将利福昔明给予受试者达12个月以上，例如受试者的整个生命周期。在一个实施方案中，每日给予利福昔明，直到受试者死亡为止。

在一个实施方案中，本发明涉及通过将利福昔明给予受试者而降低受试者发生突破性事件风险的方法。在一个实施方案中，对于末次HE发作在开始治疗前90天以上的受试者而言，衰退发生(failureoccurrence)风险降低58％。在另一实施方案中，衰退发生风险降低约30-70％。在另一实施方案中，所述风险降低约40％至70％。

在一个实施方案中，对于末次HE发作在给予利福昔明之前超过90天的受试者而言，衰退发生风险降低约60％。在另一实施方案中，衰退发生风险降低约2％-80％。

在另一实施方案中，对于在开始治疗前6个月内具有两次以下HE发作的受试者而言，突破性HE发作的风险降低约56％。在一个实施方案中，突破性HE发作的风险降低约20％-70％。

在另一实施方案中，对于在开始治疗前6个月内具有大于两次的HE发作的受试者而言，突破性HE发作的风险降低约63％。在另一实施方案中，风险降低约30％-80％。

本文所用的术语“终末消除速率常数”是指描述利福昔明从受试者体内消除的一级速率常数。这是描述通过包括排泄和代谢在内的所有消除过程而除去利福昔明的总消除速率常数。

本文所用的术语“血浆浓度”是指受试者血浆中的利福昔明浓度。可使用例如实施例中所给出的反相高效液相色谱法与串联四极质谱检测(LC/MS/MS)，测定利福昔明的血浆浓度。稳态的最大血浆浓度在本文中称为Cmax，最小血浆浓度称为Cmin。

本文所用的术语“清除率”是指在单位时间内测定的生物液体完全清除药物代谢物的体积。消除的发生是肾、肝、唾液、汗液、肠、心、脑和其它部位中的代谢过程的结果。

本文所用的丙氨酸氨基转移酶也称为ALT，是指为了鉴别肝损伤或肝衰竭而进行的测试。测定该酶ALT的水平，以确定个体是否有肝损伤或疾病。在血液中通常发现有低水平的ALT。但当肝损伤或病变时，ALT释放到血流中。可通过本领域技术人员已知的方法测定ALT水平。

药物制备

实施方案还提供包含有效量的本文所述利福昔明和药学上可接受载体的药物组合物。在叉一实施方案中，有效量在还患有肝功能不全的患者中能有效治疗细菌感染，例如小肠细菌过度生长、克罗恩病、肝性脑病、抗生素相关的大肠炎和/或憩室疾病。

例如利福昔明在治疗旅行者腹泻中的用途可参见Infante RM，Ericsson CD，Zhi-Dong J，Ke S，Steffen R，Riopel L，Sack DA，DuPont，HL.Enteroaggregative Escherichia coli Diarrhea in Travelers：Responseto Rifaximin Therapy.ClinicalGastroenterology and Hepatology.2004；2：135-138；和Steffen R，M.D.，Sack DA，M.D.，Riopel L，Ph.D.，Zhi-Dong J，Ph.D.，Sturchler M，M.D.，Ericsson CD，M.D.，Lowe B，M.Phil.，Waiyaki P，Ph.D.，White M，Ph.D.，DuPont HL，M.D.TherapyofTravelers’Diarrhea With Rifaximin on Various Continents.TheAmerican Journal of Gastroenterology.2003年5月，第98卷，第5期，所有这些都通过引用全部结合到本文中。实施方案还提供包含利福昔明和药学上可接受载体的药物组合物。例如可基于所需量的系统吸收、消除率、血浆浓度等而选择剂量。药物组合物的实施方案还包括赋形剂，例如，一种或多种稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂或甜味剂。可配制一种组合物，用于密封包装中的所选的包衣或不包衣片剂、硬质和软质明胶胶囊剂、包糖衣的丸剂、锭剂、华夫薄片、丸粒和粉剂。例如，可配制组合物供局部用，例如软膏剂、发膏剂(pomade)、乳膏剂、凝胶剂和洗剂。在实施方案中，使用药学上可接受的制剂，将利福昔明给予受试者，所述制剂例如在将所述药学上可接受的制剂给予所述受试者之后，可向受试者提供利福昔明的持续递送至少12小时、24小时、36小时、48小时、1周、2周、3周或4周。

在某些实施方案中，这些药物组合物适用于局部或口服给予受试者。在其它实施方案中，如下文详述的，本文所提供的药物组合物可经特别配制，用于以固态或液态形式给药，包括适用于以下的那些：(1)口服给药，例如灌药剂(drench)(水性或非水性溶液剂或混悬剂)、片剂、大丸剂、粉剂、颗粒剂、糊剂；(2)胃肠外给药，例如经皮下、肌内或静脉内注射，例如无菌溶液剂或混悬剂；(3)局部应用，例如施用到皮肤的乳膏剂、软膏剂或喷雾剂；(4)经阴道内或直肠内，例如阴道栓剂、乳膏剂或泡沫；或(5)气溶胶，例如含有所述化合物的水性气溶胶、脂质体制剂或固态颗粒。

短语“药学上可接受的”是指这样的含利福昔明的利福昔明组合物和/或剂型：其在合理医学判断范围内适用于与人和动物组织接触，而无过度毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症以及与合理的利益/风险比相匹配。短语“药学上可接受的载体”包括参与将所述化学物质从机体的某一器官或某一部分携带或转运到机体的另一器官或另一部分的药学上可接受的材料、组合物或溶媒，例如液态或固态填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体优选是“可接受的”，意思是与制剂的其它成分相容并对受试者无害。可作为药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉类，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉状西黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇，例如丙三醇、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格液；(19)乙醇；(20)磷酸缓冲溶液；和(21)用于药物制剂的其它无毒相容性物质。

在用于口服的利福昔明固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、锭剂、粉剂、颗粒剂等)中，通常可将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，所述载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下任意成分：(1)填充剂或补充剂(extender)，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇(acetyl alcohol)和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，例如高岭土和皂土；(9)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，药物组合物还可包含缓冲剂。也可使用例如乳糖或奶糖的赋形剂，以及高分子量聚乙二醇等，将相似类型的固态组合物用作软质和硬质填充明胶胶囊剂中的填充剂。

片剂可通过任选与一种或多种助剂压制或模制而制备。压制片剂可使用以下试剂来制备：粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂。模制片剂可通过在合适机器中将用惰性液态稀释剂润湿的粉状活性成分的混合物压模而制成。

本文所述药物组合物的片剂和其他固体剂型，例如锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂，可任选刻痕或用包衣和壳，例如肠溶包衣和制药领域熟知的其它包衣来制备。还可使用例如能提供所需释放特性的不同比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球体来配制它们，使其中的活性成分能缓慢或受控制的释放。也可对它们进行灭菌，例如通过截留细菌的滤器来过滤，或通过在临用前加入无菌固态组合物形式的灭菌剂，其可溶于无菌水，或一些其它无菌注射用介质。这些组合物还可任选含有遮光剂并且可以是在胃肠道的某一部位仅释放或优先释放活性成分的组合物，任选以延迟方式释放。可使用的植入组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性成分也可呈微胶囊形式，若合适，连同一种或多种上述赋形剂。

用于口服给予利福昔明的液态剂型包括药学上可接受的乳剂、微型乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯及其混合物。

除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包含辅剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、香料和防腐剂。

混悬剂，除了利福昔明之外还可含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、皂土、琼脂和西黄蓍胶及其混合物。

用于直肠或阴道给药的药物组合物可呈栓剂形式，所述栓剂可通过将利福昔明与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂用蜡或水杨酸酯，并且其在室温下是固态而在体温下是液态，因此在直肠或阴道腔中可融化而释放活性剂)混合而制备。

适用于阴道给予的组合物还包括阴道栓剂、棉球(tampon)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂，其含有本领域已知的合适载体。

用于局部或透皮给予利福昔明的剂型包括粉剂、喷雾剂、乳膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。可在无菌条件下将利福昔明与药学上可接受的载体以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。

软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂除了利福昔明之外还可含有赋形剂，例如动植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、皂土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。

粉剂和喷雾剂除了含有利福昔明之外还含有赋形剂，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可含有常规抛射剂，例如氯氟烃和挥发性未取代烃，例如丁烷和丙烷。

利福昔明还可替代地通过气溶胶而给予。这可通过制备含有所述化合物的水性气溶胶、脂质体制剂或固态颗粒而实现。可使用非水性(例如碳氟化合物抛射剂)混悬剂。优选音速喷雾器(Sonic nebulizer)，因为它们可将试剂的剪切降至最小，而剪切可导致化合物降解。

注射用贮库制剂(depot)形式可通过在生物可降解聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成利福昔明的微胶囊基质而制备。根据药物与聚合物的比率、以及所用具体聚合物的性质，可控制药物释放率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。贮库制剂注射用制剂还可通过将药物包入与机体组织相容的脂质体或微型乳剂中而制备。

当利福昔明作为药物给予人和动物时，可单独给予或作为药物组合物给予，所述组合物含有例如0.1-99.5％(更优选0.5-90％)的活性成分以及药学上可接受的载体。

无论给药途径如何，可通过本领域技术人员已知方法，将用于本文所提供的药物组合物的所选利福昔明配制成药学上可接受的剂型。

药物组合物中活性成分的实际剂量水平和给予时间进程可以是不同的，使得对于具体受试者、组合物和给药模式而言，能够获取有效达到所需治疗反应的活性成分的量，而对受试者无毒。示例性的剂量范围为每天25-3000mg。

利福昔明的优选剂量是受试者可忍受且不产生严重副作用的最大量。优选给予利福昔明的浓度为约1mg至约200mg/kg体重，约10-约100mg/kg或约40mg-约80mg/kg体重。介于上述数值内的范围也是本发明的一部分。

在示例性的实施方案中，每天给予受试者利福昔明1、2、3或4次。示例性的剂量包括100、200、300、400、500、550、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000mg的利福昔明口服剂量。介于上述数值内的范围也是本发明的一部分。在具体的示例性实施方案中，每天给予受试者600mg利福昔明。在又一具体的实施方案中，每天给予受试者3次200mg片剂。

在联合治疗中，将利福昔明和其它药剂通过常规方法给予哺乳动物(例如人，男性或女性)。可以单一剂型或分开的剂型给予药剂。其它治疗药剂的有效量是本领域技术人员熟知的。然而，确定其它治疗药剂的最佳有效量范围在技术人员能力范围内。在将另一治疗药剂给予动物的一个实施方案中，利福昔明的有效量小于在不给予其它治疗药剂情况下的利福昔明有效量。在另一实施方案中，常规药剂的有效量小于在不给予利福昔明情况下常规药剂的有效量。这样，就可将每种药物的高剂量相关的不合乎需要的副作用降至最小。其它潜在优势(包括但不限于改进的给药方案和/或降低的药物成本)对于本领域技术人员来说将会是显而易见的。

在各种实施方案中，治疗(例如预防药剂或治疗药剂)按以下时间间隔来给予：每隔不到5分钟，每隔不到30分钟，每隔1小时，每隔约1小时，每隔约1至约2小时，每隔约2小时至约3小时，每隔约3小时至约4小时，每隔约4小时至约5小时，每隔约5小时至约6小时，每隔约6小时至约7小时，每隔约7小时至约8小时，每隔约8小时至约9小时，每隔约9小时至约10小时，每隔约10小时至约11小时，每隔约11小时至约12小时，每隔约12小时至18小时，每隔18小时至24小时，每隔24小时至36小时，每隔36小时至48小时，每隔48小时至52小时，每隔52小时至60小时，每隔60小时至72小时，每隔72小时至84小时，每隔84小时至96小时，或每隔96小时至120小时。在优选实施方案中，在同一受试者就诊内给予两次以上治疗。

在某些实施方案中，周期性给予一种或多种化合物和一种或多种其它治疗(例如预防药剂或治疗药剂)。周期性治疗包括给予第一治疗(例如第一预防药剂或治疗药剂)达一段时间，再给予第二治疗(例如第二预防药剂或治疗药剂)达一段时间，再给予第三治疗(例如预防药剂或治疗药剂)达一段时间等等，然后重复这样的序贯给予，例如周期，以减少对治疗之一产生的抗性，避免或减少治疗之一的副作用，和/或改善治疗功效。

在某些实施方案中，可以重复给予同一化合物并且给予的时间间隔可以是至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或至少6个月。在其它实施方案中，可以重复给予同一治疗(例如预防药剂或治疗药剂)而非利福昔明并且给予间隔可以是至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或至少6个月。

某些适应症可能需要更长的治疗时间。例如，对旅行者腹泻的治疗可仅持续约12小时至约72小时，而对克罗恩病的治疗可以是约1天至约3个月。对肝性脑病的治疗可长达例如受试者的余生。对IBS的治疗可以是间断的，一次进行数周或数月，或可长达受试者的余生。

制造品(Article of Manufacture)

另一实施方案包括制造品，其包括例如装有适用于口服或局部给予利福昔明的药物组合物以及印刷贴标的使用说明书的容器，所述使用说明书提供了特定剂型应当何时随食物一起给予和何时应当空腹服用的说明。可修改剂量以给予肝功能不全患者，或者包括标签以给予肝功能不全患者。示例性的剂型和给药方案描述如下。组合物将会装入任何合适的容器中，其能够容纳和分配剂型并且不会与组合物发生明显的相互作用并且与合适的贴标还有物理联系。贴标的使用说明书将与上文所述的治疗方法一致。可以任何方式将标签附着在容器上，使这两者保持物理接近，作为非限制性实例，可将它们两者都装入包装材料例如箱子或塑性收缩包装中，或者可用例如不会使所贴使用说明书变模糊的胶水或其它粘合或夹持方式将使用说明书贴在容器上。

另一方面是制造品，其包括装有包含利福昔明的药物组合物的容器，其中所述容器优选装有单位剂型的利福昔明组合物并附有印刷贴标的使用说明书，所述使用说明书告知当药物组合物随或不随食物一起服用时，其吸收不同。

另一方面，本文提供制造品或药盒，所述制造品或药盒包含利福昔明或其药物组合物，并与用于给予肝功能不全患者的使用说明书包装在一起。在一个实施方案中，使用说明书告知开处方的医师、药师或受试者，与正常(例如具有功能完全的肝系统)的受试者相比，肝性脑病患者经系统吸收更大量的利福昔明。在一个实施方案中，使用说明书忠告开处方的医师，他们在给受试者开利福昔明处方以治疗肠病之前，就应当确定所述受试者是否患有肝功能不全。在一个实施方案中，使用说明书忠告开处方的医师，当给肝性脑病患者开利福昔明处方时，他们应当考虑改变剂量或给药方案。另外，使用说明书可为肝功能不全患者提供处方信息。在另一实施方案中，使用说明书将告知受试者和/或医疗保健提供者，HE患者和肝功能正常的受试者中利福昔明的血浆暴露存在差异。

还可提供包装的组合物，其可包含治疗有效量的利福昔明。利福昔明和药学上可接受的载体或稀释剂，其中配制所述组合物用于治疗患有或易患肠病的受试者，并与治疗患有或易患肠病的受试者的使用说明书包装在一起。

本文还提供药盒，例如用于治疗受试者中肠病的药盒。药盒可含有例如利福昔明和在治疗还患有肝功能不全的患者的肠病时使用的使用说明书。使用的使用说明书可含有处方信息、剂量信息、贮存信息等。

还提供包装的组合物，其可包含治疗有效量的利福昔明和药学上可接受的载体或稀释剂，其中配制所述组合物用于治疗患有或易患肠病的受试者，并与治疗患有或易患肠病的受试者的使用说明书包装在一起。

实施例

本发明的实施方案部分地基于以下论证：在具有其它临床病症例如肝性脑病的受试者中利福昔明的吸收不同。应当理解的是，本发明并不限于现在所述的实施例；相反，本发明应当视为包括本文所提供的任何和全部应用和普通技术人员技术范围内的所有等效改变。

实施例1

将利福昔明给予肝功能受损受试者的临床研究

为测定受损肝功能对利福昔明功效的作用，对患有肝性脑病(HE)的患者进行试验。HE也称为肝昏迷或门-体脑病，是一种晚期肝病相关的严重、罕见而复杂的、可能逆转的神经精神综合征。含氮物质，最显著的是氨，得以进入体循环，是肝功能降低或门-体分流的结果。一旦进入脑组织，这些化合物就导致影响意识和行为的神经传递的改变。通过使用West Haven标准(或Conn评分)定义了4个渐进分期的HE相关缺损，其范围从第0期(缺乏可检测的人格改变)至第4期(昏迷、去大脑姿势、瞳孔放大)。

对慢性HE患者的控制包括：1)提供支持性护理，2)鉴别和排除诱发因素，3)减轻来自肠道的含氮负荷，和4)评价长期治疗的需要。使用非吸收性双糖(乳果糖)和/或抗生素通常可减轻来自肠道的含氮负荷。尽管在美国，乳果糖被认为是一线治疗，但目前尚未批准用于治疗或预防HE。利福昔明对于HE患者的治疗是有吸引力的治疗，因为它具有已经证明的有效性，还因为系统性抗生素和非吸收性双糖具有缺陷。慢性系统性抗生素治疗的缺陷包括肾毒性和耳毒性，乳果糖治疗的缺陷包括因腹泻而脱水(HE的诱发因素)、过甜的味道和GI副作用。

在该实施例中，将利福昔明给予门诊患者，剂量设定为550mgBID(每天两次)(总的日用量为1100mg利福昔明)。将550mg利福昔明BID给予受试者，至少连续7天，然后进行药物动力学取样。

为确保稳态血浆浓度，用于药物动力学分析的血液取样在至少连续7天给予利福昔明550mg BID之后进行。在至少连续7天100％依从利福昔明550mg BID给药方案之后的单独一天采集用于药物动力学分析的血液样品。在12小时(例如给药前和给药后的1、2、4、6、8、10和12小时)内采集用于药物动力学分析的多个样品，以允许稳态表征血浆利福昔明的浓度-时间概况。在给予利福昔明之前，受试者禁食过夜(大约10小时不进食)，然后在给予研究药物之后(在计划的1小时血浆采集之后)1小时给予标准的易消化食物。

使用无房室法(例如标准模型-独立方法)计算血浆中利福昔明的药物动力学参数。

药物动力学采样发生在至少连续7天100％依从利福昔明550mgBID给药方案之后的单独一天。在12小时(例如给药前和给药后的1、2、4、6、8、10和12小时)内采集总共8份血样，以允许表征12小时给药间隔内的个体的利福昔明血浆浓度-时间概况。

使用反相高效液相色谱法，使用串联四极质谱检测(LC/MS/MS)，使用经验证的分析程序，测定利福昔明的血浆浓度。用标准方法建立量化下限(LOQ)、校准标准与理论值的偏差和精密度。

使用

Enterprise(5.2版本)计算血浆中利福昔明的药物动力学参数。

使用无房室法(例如标准模型-独立方法)计算药物动力学参数。使用每一受试者的实际浓度-时间概况，计算血浆中利福昔明的以下稳态药物动力学参数：

若可得到足够的数据，可估计出其它参数例如表观口服清除率(CL/F)和终末半衰期或处置半衰期(t_1/2)。除了计划的分析之外，还可求出从0时(给药前)到最后的可测量浓度的AUC(AUC_0-t)。

对于总体药物动力学群体，概述了个体的利福昔明血浆浓度和药物动力学参数，并通过肝损伤严重程度，使用Child-Pugh评分(A和B)以及描述性统计学(例如N、平均值、SD、CV％、中值、最小值、最大值、几何平均值)。

通过肝损伤严重程度，使用Child-Pugh评分(A和B)和终末期肝病模型(MELD)评分以及描述性统计学，概述了受试者的人口统计学特征和其它基线特征。基线特征包括白蛋白、碱性磷酸酶(alkalinephosphate)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、国际标准化比率(INR)、血清肌酸酐和血清总胆红素，其中基线定义为首次给予利福昔明之前的最后可得的评价。

用方差分析(ANOVA)模型来比较Child-Pugh评分A和B(例如轻度和中度肝损伤)的受试者中的利福昔明药物动力学参数AUC_τ和C_max。

配对ANOVA用于评价在给药前和给药后12小时测量的利福昔明浓度值，以评价稳态利福昔明浓度的可能差异。

总共25位受试者包括在药物动力学可评价群体中并评价安全性。

在25位受试者中有18人(72.0％)在基线具有轻度肝损伤(例如Child-Pugh评分A)。其余7位受试者(28.0％)在基线具有中度肝损伤(例如Child-Pugh评分B)。

将利福昔明的药物动力学参数与对肝功能正常的健康受试者进行的单独研究的结果进行比较。

受试者人口统计学和基线特征

表1概述了所有参与受试者的人口统计学。共有25位受试者参与本研究；17位受试者(68.0％)是男性，8位受试者(32.0％)是女性。参与受试者的平均年龄58岁(范围在45-68岁)。22位受试者(88.0％)是白人，其余3位受试者(12.0％)是黑人。25位受试者中有7人(28.0％)属于西班牙族群(ethnicity)。

18位受试者的Child-Pugh分类为A，7位受试者的Child-Pugh分类为B。15位受试者的基线MELD评分＜11，10位受试者的基线MELD评分介于11至18之间(包括这两个值)。大部分参与受试者的基线Conn评分为0(22/25；88.0％)，用于药物动力学的子研究；25位受试者中有3人(12.0％)的基线Conn评分为1。

表1.受试者人口统计学特征和基线特征-所有参与的受试者

缩略语：MELD＝终末期肝病模型。

总体上，Child-Pugh A和Child-Pugh B的受试者的人口统计学特征是可比的。基线MELD评分为＜11的受试者和基线MELD评分介于11-18之间(并包括这两个值)的受试者的基线人口统计学通常也类似。与MELD评分≤10的受试者相比，MELD评分介于11-18之间的更高比例的受试者是西班牙人(50.0％对比13.3％)。

基线实验室发现与受试者的肝功能损伤一致。基线肝功能测试结果表明，分类为Child-Pugh B的受试者比分类为Child-Pugh A受试者的肝损伤更大，而且MELD评分介于11-18之间的受试者比MELD评分＜11的受试者的肝损伤更大。具体地讲，Child-Pugh B受试者和MELD评分为11-18的受试者的碱性磷酸酶、AST以及基线直接胆红素和总胆红素具有显著更高的基线值。

在药物动力学收集的前一天，大部分受试者接受2剂利福昔明，间隔大约12小时。对于任何受试者而言，给药之间的最短间隔是10小时；对于任何受试者而言，给药之间的最长间隔是13.55小时。不考虑晚餐，可在餐前(13位受试者)或餐后(12位受试者)给予第2剂利福昔明。

在药物动力学采样的当天，在至少10小时的过夜禁食之后，在早晨给予利福昔明。所有受试者在1小时药物动力学血浆采样时间点之后，在给药后1小时进食一顿易消化食物。在12小时药物动力学血浆采样时间点后立即给予第二次利福昔明，除1人之外。

利福昔明的平均血浆浓度在给药后1小时达到峰值，然后在12小时内缓慢下降(图1)。在整个12小时采样间隔中，在所有受试者中利福昔明血浆浓度都超出测定的量化限(LOQ)。共有5位受试者出现双峰血浆浓度分布。

在分类为Child-Pugh A和Child-Pugh B的肝损伤患者中，利福昔明的稳态药物动力学参数。

表2通过Child-Pugh评分并对于整个药物动力学群体，概述了肝功能损伤患者经至少7天治疗后的利福昔明的药物动力学参数。提供了包括在单独研究中对健康受试者测定的数值的栏目，以便进行比较。

表2.在肝损伤患者中利福昔明血浆药物动力学参数的平均值(±SD)

a n＝17

b n＝6

c n＝23

d中值(Min，Max)

e调和平均值(假SD)

f n＝14

g n＝5

h n＝19

Child-Pugh A(轻度损伤)受试者对比Child-Pugh B(中度损伤)受试者之间以及MELD评分＜11(轻度损伤)对比11-18(中度损伤)的受试者之间的比较

与Child-Pugh评分A受试者的平均AUC_τ和C_max值(分别为118ng*h/mL和19.5ng/mL)相比，Child-Pugh评分B的受试者的平均AUC_τ和C_max值(分别为161ng*h/mL和25.1ng/mL)高出约36％和29％。与Child-Pugh A评分的受试者中所观察到的相比，Child-Pugh B评分的受试者的利福昔明消除率延长约29％(10.5h对比8.12h)。对于AUC_τ和C_max，利福昔明药物动力学特征在于受试者间变异系数(CV％)范围为约50-60％。这与先前在健康受试者中观察到的变异性一致(例如CV％为45％至60％)。

用ANOVA模型比较Child-Pugh评分A和B(分别为轻度和中度肝损伤)受试者的利福昔明药物动力学参数AUC_τ和C_max。在无法求出AUC_τ的情况下，可将相应的AUC_0-t值用于推理上的统计。

单向ANOVA分析的结果概述于表3。Child-Pugh评分B与Child-Pugh评分A的AUC_τ几何LSM之比为151.2％，其中90％置信区间为98.8％至231.5％(p＝0.1092)。Child-Pugh评分B与Child-Pugh评分A的C_max几何LSM之比为149.9％，其中90％置信区间为98.8％至227.5％(p＝0.1096)。鉴于两群体中受试者间AUC_τ和C_max参数的变异性，LSM之比的置信区间非常大。

表3.肝损伤评分(Child-Pugh A对比Child-Pugh B)对利福昔明的主要药物动力学参数的作用

协变分析表明，受损肝功能的生化标记例如白蛋白、总胆红素和国际标准化比率数值的升高与利福昔明的系统暴露(AUC_tau和C_max)增加和口服清除率(CL/F)降低有关。

在肝功能受损的受试者中评价利福昔明的药物动力学。在接受相同给药方案(例如550mg BID)之后，Child-Pugh A和B的受试者中在稳态时利福昔明的系统暴露值(AUC_tau)是健康受试者中在稳态时观察到的值的约9.6倍至13.1倍。

使用不同方法来比较系统暴露，以评价肝功能，MELD评分。测定MELD评分为＜11的受试者(n＝15)与MELD评分为11-18(n＝10)的受试者的几何LSM之比以及AUC_τ和C_max的90％CI。该分析的结果(见表4)表明，当MELD评分用于评价肝功能时，与轻度肝损伤受试者相比，中度肝损伤受试者中的系统暴露在统计学上显著升高(p＜0.05)。MELD评分＜11与评分11-18的AUC_τ之比为168.22％，90％CI为110.5％至256.2％(p＝0.0451)；C_max比率之比为178.12％，90％CI为116.7％至271.8％(p＝0.0283)。在25位参与子研究的受试者中，MELD评分与Child-Pugh分类之间的相关性不大(相关系数：p＝0.399)。

表4.肝损伤评分(MELD评分＜11对比评分11-18)对利福昔明的主要药物动力学参数的作用

利福昔明被快速吸收，给药后1小时在绝大部分受试者中都观察到峰值血浆浓度。在Child-Pugh A组中共有3位受试者的利福昔明吸收被延迟，在给药后6-10小时之间观察到峰值血浆浓度。

与肝功能正常受试者的比较

将目前的研究结果与肝功能正常受试者的历史数据进行比较。在健康受试者中利福昔明550mg多剂量BID的算术平均值(±SD)药物动力学参数见表5。

每日两次口服给予550mg之后，在Child-Pugh评分A和B的受试者中利福昔明暴露值(AUC_τ，分别为118和161ng*h/mL)分别是健康受试者(12.3ng*h/mL)观察到的约9.6倍和13.1倍。除t_1/2之外，健康受试者的药物动力学中受试者间的变异性通常类似于在肝损伤受试者中测量的变异性。

表5.健康受试者中利福昔明550mg多剂量BID的算术平均值(±SD)药物动力学参数

^a中值(Min，Max)，^b调和平均值(假SD)

在药物动力学子研究当天，比较给药前与给药后12小时的浓度

用于评价给药前0时和给药后12小时的浓度的配对ANOVA结果见表6。

这些结果表明，给药后12小时的利福昔明浓度值比早晨给药前浓度降低了37.8％(p＜0.0001)。据报道，与食物同时给予使利福昔明吸收程度增加到约2-3倍。在禁食条件下给予早晨的剂量。

表6.配对方差分析(AN0VA)评价在给药前和给药后12小时的利福昔明浓度变化(In-Transformed Concentration)。

协变分析

开发出一种多变量线性回归模型，以评价各种协变量对利福昔明AUC_τ、C_max和CL/F的影响。在该模型中测试以下协变量：Child-Pugh评分和实验室检测结果(白蛋白、碱性磷酸酶、ALT、AST、肌酸酐清除率、血清肌酸酐、INR和总胆红素)。所选择的用于分析的协变量是已知的肝肾功能指标。进行目测诊断，以检测目标协变量与AUC_τ、C_max和CL/F之间的潜在趋势。

结果见下表7-9。

协变分析表明，在本研究中，受损肝功能的生化标记例如白蛋白、总胆红素和INR值的升高与利福昔明的系统暴露(AUC_tau和C_max)增加和口服清除率(CL/F)降低相关。

最高R²模型包括白蛋白、总胆红素、INR和ALT(R²＝53.6％，Cp＝4.4101)。

根据模型分析，确定简约模型(parsimonious model)将只包括白蛋白、总胆红素和INR。AUC_τ的最终模型见表7。

表7.利福昔明AUC_τ与协变量之间的关系-简约模型

具有最高R²的3参数模型包括总胆红素、INR和ALT(R²＝39.1％，Cp＝3.7193)。在4参数模型子集内，具有最高R²的模型包括白蛋白、总胆红素、INR和ALT(R²＝46.9％，Cp＝3.0598)。鉴于4参数模型的R²更高，确定简约模型将包括4个参数：白蛋白、总胆红素、INR和ALT。最终模型见表8。

表8.利福昔明C_max与协变量之间的关系-简约模型

在4参数模型子集内，具有最高R²的模型包括白蛋白、总胆红素、INR和ALT(R²＝54.9％，Cp＝3.4103)。该模型结果见表9。

表9.利福昔明的CL/F与协变量之间的关系-简约模型

实施例2：

在I级、II级或III级肝性脑病患者中评价利福昔明的功效、耐受性和安全性的随机、双盲、剂量发现研究

在剂量发现研究中，在HE受试者中进行药物动力学研究。该研究中总共包括54位受试者(32位男性，22位女性，年龄32-82岁)，让其连续7天分别接受分别相当于600、1200和2400mg日剂量的200、400或800mg利福昔明每日三次(200mg片剂)。通过LC-MS/MS测定利福昔明的血浆浓度和尿浓度(LLOQ＝0.5ng/mL)。

利福昔明的尿回收见表10。

表10：在末次给药后24小时收集间隔期间利福昔明的尿回收量

给予剂量与利福昔明的尿回收量之间没有关系。在给药的最后一天(第7天)给予末次(第3次)200、400和800mg剂量之后收集的24小时尿液中，在尿液中回收到的利福昔明的平均(SD)量范围为0.06％(±0.66％)至0.1％(±0.093％)，并且这些值与单次给予400mg放射性标记的剂量后所回收到的利福昔明(例如0.030％±0.020％剂量)一致。

在首次给予单次200、400和800mg利福昔明剂量之后3小时，测定平均最大利福昔明血浆浓度分别为2.7、10.5和13.5ng/mL。

实施例3

利福昔明吸收

在肝脏受损的受试者中进行研究。与Child-Pugh评分A的受试者中观察到的平均AUC_tau和C_max值(分别为118ng·h/mL和19.5ng/mL)相比，Child-Pugh评分B的受试者的平均AUC_tau和C_max值(分别为161ng·h/mL和25.1ng/mL)高出约36％和29％。与Child-Pugh A评分受试者中观察到的相比，Child-Pugh B评分受试者的利福昔明消除t1/2延长约29％(10.5h对比8.12h)。对于两亚群中的AUC_0-tau和C_max，利福昔明药物动力学参数的受试者间变异系数百分率(CV％)范围为约50％至60％。这与先前在健康受试者中观察到的变异性一致，例如CV％为45％至60％。

利福昔明被快速吸收，给药后1小时在绝大部分受试者中都观察到峰值血浆浓度。在Child-Pugh A组中共有3位受试者的利福昔明吸收被延迟，在给药后6-10小时之间观察到峰值血浆浓度。若干受试者显示利福昔明的平直的或双峰血浆浓度分布。在肝硬化和HE受试者中，胃肠道运动和胆汁分泌异常有可能解释在该研究中观察到的延迟/延长的利福昔明吸收。

多个线性回归模型结果表明，肝功能的生化标记例如白蛋白、总胆红素和国际标准化比率的升高，与利福昔明的系统暴露(AUC_tau和C_max)增加和口服清除率(CL/F)降低相关。还观察到了基线丙氨酸氨基转移酶与C_max之间的正相关性。

在一项单独的研究中，研究了药物动力学参数。该群体包括18位轻度肝损伤(Child-Pugh A)受试者(72％)和7位中度肝损伤(Child-Pugh B)受试者。健康受试者研究包括28位受试者。

每日两次口服给予550mg之后，在Child-Pugh评分A和B的受试者中利福昔明暴露值(AUC_tau，分别为118和161ng·h/mL)是健康受试者(12.3ng*h/mL)中观察到的约9.6-和13.1倍。除t_1/2之外，健康受试者的药物动力学中受试者间的变异性通常类似于在肝损伤患者中测量的变异性。

实施例4

3期研究

在先前患有HE、现已缓解的患者中，进行3期随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究(研究A)，以评价利福昔明的功效和安全性。本研究包括筛选期(4天)、观察期(3天)、基线访问和治疗期(6个月)。当确定合格后，患者在随机化之前经历基线评价期。该期持续7天，用于确定患者的合格性，给护理人员(caregiver)提供适当的指导，并确定基线精神状态和神经肌肉功能，然后进入双盲阶段。让患者随机接受利福昔明550-mg片剂BID或相匹配的安慰剂片剂BID达6个月。受试者可选用乳果糖作为同时给予的药物，在研究进行期间，两组共有91％的受试者服用乳果糖。由研究人员和现场人员在每次个人研究访问中、在电话访问中、在护理人员报告中和从受试者日记中，对受试者进行精神状态(Conn评分)和神经肌肉功能(扑翼样震颤分级)的深入评价，用于确定突破性明显HE发作的发生。在突破性明显HE发作之时，中止对受试者进行研究。在参与本研究之后，受试者可选择参加开放标签的、治疗扩大的研究(研究B)。

利福昔明的剂量

研究A中所用的给药方案(550mg BID)基于过去在HE患者和其他受试者群体中使用利福昔明的临床经历。在若干先前的研究中，剂量为1200mg/天(2×200mg片剂每日三次)的利福昔明，同时用或不用乳果糖，在HE患者中是安全和有效的。在6个月的利福昔明对比新霉素的研究中，利福昔明1200mg/天和新霉素(3g/天)在HE患者中具有可比功效。在3-个月利福昔明对比拉克替醇(lactitol)的研究中，接受利福昔明1200mg/天(2×200mg片剂每日三次)的受试者在HE终点中显示出显著改善。

在具有HE活性症状的受试者中进行的剂量-范围研究中，在PSE指数改进中有剂量依赖性趋势达1200mg(2×200mg片剂每日三次)。对于1200mg和2400mg剂量(4×200mg片剂每日三次)也观察到类似结果(表11)。在剂量-反应分析中，Jonckheere-Terpstra试验在剂量组中显示出PSE指数改进的趋势(p＝0.0586)。

表11.在PSE指数中从基线开始的改变(ITT群体)

研究群体

对于研究A，若年龄在18岁以上的男性或女性受试者满足以下全部标准，则他们对该研究而言是合格的：

○Conn评分0或1

○在筛选前，6个月内的病史≥2次明显HE发作，其与慢性肝病(例如肝硬化或门脉高压)相关，记录的严重程度相当于Conn评分≥2(即，受试者具有记录的复发性明显HE)。至少1次先前发作有病历证实。主要因GI出血、药物(例如麻醉药、安定药(tranquilizer)、镇静剂)、需要透析的肾衰竭或CNS损伤例如硬膜下血肿而导致的肝性脑病发作未统计为先前HE的符合条件的发作。

○MELD评分≤25，

○在筛选前(若存在)，TIPS放置或矫正＞3个月和

○在研究期间，有亲密家庭或其他人的持续细心照料并可探访受试者。

如果受试者满足以下标准之一，就将他们从研究中排除出去：

○在筛选的1个月内预期要接受肝移植的

○在筛选的14天内饮酒、在7天内用镇静剂或有药物依赖证据

○病史确定有HIV

○有TB感染史或TB感染治疗史

○活性SBP或每日预防性抗生素治疗

○在筛选的≤个月内，需要住院治疗的GI出血和输血

○存在肠梗阻或患有炎性肠病

○肾功能不全(血清Cr＞2.0mg/dL)

○贫血(HgB＜8gm/dL)

○血容量不足或电解质异常(Na+＜125mEq/L，Ca++＞10mg/dL，K+＜2.5mEq/L

○需要禁止同时用药

功效终点定义

研究A的主要终点(primary endpoint)是至首次突破性明显HE发作的时间。突破性明显HE发作定义为Conn评分的级数增加至≥2(即从0或1至≥2)或将进入本研究时Conn评分为0的那些受试者的Conn评分和扑翼样震颤评分各增加1级。至突破性明显HE发作的时间是从首次给予研究药物至首次突破性明显HE发作的持续时间。

关键的第二终点列举如下：

1.至首次HE相关住院治疗的时间。

2.在Conn评分(精神状态分级)中从基线至任何增加的时间。

3.在扑翼样震颤分级中从基线至任何增加的时间。

4.在治疗结束时，在CLDQ的疲劳域评分(fatigue domain score)中从基线开始的平均变化。

5.在治疗结束时，在静脉氨浓度中从基线开始的平均变化。

研究A的治疗组的详情见下表12-13。

表12.治疗组(ITT群体)的人口统计学特征

表13.研究A和B中的人口统计学

基线特征

ITT群体中肝性脑病基线特征例如近期明显HE发作的HE严重程度(Conn评分和扑翼样震颤分级)和自末次HE发作起的时间概述于表4。ITT群体中受试者的基线肝病特征和其它特征例如疾病严重程度(MELD评分)、自首次确诊晚期肝病起的时间和肝病病因学概述于表15、16和17。通常各治疗组之间的基线特征是可比较的。

表14.治疗组(ITT群体)的肝性脑病基线特征

a一杯＝15mL 10g/15mL的乳果糖。

表15.治疗组(ITT群体)的基线肝病特征和其它特征

表16.研究A中的肝硬化病因学

^*对于这13位受试者，肝硬化病因学是酒精和乙肝。

表17.研究A或研究B中的病史

研究B设计

研究B是一项正在进行的3期、多中心、开放标签、治疗扩大的研究，用于在具有复发、发作的明显HE病史的受试者中，评价利福昔明550mg BID的长期安全性。所有合格受试者都具有明显HE发作史，记录的严重程度为：在筛选前的12个月内Conn评分≥2，在招募时Conn评分为≤2，并且已参与研究A，或是新的受试者。计划用利福昔明550mg片剂BID治疗至少24个月或直到法规批准。任选同时用乳果糖治疗。

尽管研究B主要是设计用于评价利福昔明550mg的长期安全性，但在研究期间也额外收集Conn评分和扑翼样震颤分级的功效评价。在研究B中，突破性明显HE定义为Conn评分的级数增加至≥2，将进入本研究时Conn评分为0的那些受试者的Conn评分和扑翼样震颤评分各增加1级，和将进入本研究时Conn评分为2的那些受试者的Conn评分增加到≥3。

研究C、D和E的设计

研究C是在英国5个中心所招募的1-3级HE受试者中进行的双盲、剂量-范围研究。让受试者随机接受利福昔明600mg(200mg每日三次)、1200mg(400mg每日三次)或2400mg(800mg每日三次)的日剂量，达7天。计划招募54位受试者(18人/组)。

研究D是双盲、双哑、可比较的3期研究，在西班牙的16个中心所招募的、1-3级HE的高氨血(hyperammonemic)、肝硬化受试者中，用利福昔明1200mg/天和拉克替醇60g/天治疗达10天。计划招募120位受试者(60人/组)。

研究E是3期、国际化、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行组研究，在具有轻度至中度肝性脑病且不耐受乳果糖或拉克替醇的GI副作用的肝硬化受试者中，将14天的利福昔明400mg每日三次与安慰剂比较。本研究在美国、波兰、匈牙利和英国进行。计划招募112位受试者(56人/组)。

主要功效终点定义

在研究C、D和E中，使用上述用于研究A和B的相同标准，评价精神状态(Conn评分)和神经肌肉功能(扑翼样震颤分级)。

按照增加的严重程度，将静脉氨水平、NCT评分和EEG结果分级。

研究C：研究C的主要功效终点是在研究结束时的PSE指数。PSE指数是一个成分评分，其包括用于精神状态(Conn评分)、扑翼样震颤、静脉氨水平、NCT和EEG的评分。

在每天利福昔明600mg、1200mg和2400mg的各治疗组中，通过协变分析，评价研究结束时PSE指数的差异。

研究D：4个主要功效终点定义为：

1.精神状态(Conn评分)改善

2.PSE指数.

3.静脉氨水平降低

4.PSE指数降低。

研究E：主要功效终点是总体反应率，定义为在完成治疗后，与基线相比，在精神状态(Conn评分)上表现出改善至少1个水平(例如从Conn评分2变为Conn评分1或0)的受试者的比例。

人口统计学和基线特征

在研究C中，600mg组、1200mg组和2400mg组的平均年龄分别为55.2岁、52.3岁和55.3岁。在研究D中，利福昔明组和拉克替醇组的平均年龄分别为61.6岁和62.9岁。在研究E中，利福昔明组和安慰剂组的平均年龄分别为53.6岁和53.3岁。

在研究C、D和E中各治疗组之间的人口统计学特征通常类似。

表8表示研究C、D和E的基线特征的概述。如通过精神状态/Conn评分、扑翼样震颤分级和PSE指数所测定的，研究D中受试者比研究E中受试者的HE症状更严重。另外，与C相比，D中疾病严重程度更大。例如，在D中，基线精神状态/Conn评分≥2的受试者的比例为70％(利福昔明)和60.3％(拉克替醇)，E为14.6％(利福昔明)和4.4％，而C中600mg组、1200mg组和2400mg组分别为16.7％、31.6％和23.5％。研究D中自诊断HE病症起的时间(即HE持续时间)基本上都比研究E和研究C的更长(见表8)。

表18研究C、D和E：基线特征的概述(ITT群体)

对患者的处置

在120天安全更新之时，在60个研究地点招募了280位受试者。这些受试者中共有152位(54.3％)来自引入的研究(lead-in study)(研究A)，128位(45.7％)是新的受试者。共有187位受试者(66.8％)仍然在研究中。93位受试者(33.2％)在早期就中止治疗，主要原因是死亡、肝移植、应受试者的要求和不利事件。

基线特征

研究A中受试者与研究B中受试者之间的基线特征总体相似。对研究B中新的利福昔明受试者，给出人口统计学特征和基线特征。

研究A的受试者与研究B的受试者之间的基线特征差异涉及到进入标准的差异。对于研究B，受试者在筛选前12个月内有≥1次经证实的HE发作，而对于研究A，受试者在筛选前6个月内有≥2次的HE发作。与这些差异一致的是，当与研究A比较时，在进入研究前，研究B的受试者近期已证实HE缓解的持续时间更长，并且具有2次或3次已证实的HE发作的受试者比例更低。

对于至突破性明显HE的时间的亚组分析

在所检查的所有亚组中，利福昔明治疗都降低了经历突破性明显HE发作的风险。

与安慰剂组相比，利福昔明组经历突破性明显HE风险的风险比例(主要功效终点)、95％CI和Cox比例风险模型的p-值见图2。风险比小于1表明结果支持利福昔明，而大于1则支持安慰剂。

在Child-Pugh分类中，在基线处，至首次突破性明显HE发作的时间的结果见表9。在过去的研究中得到Child-Pugh子评分、总评分和分类。在Child-Pugh A、B或C类中，与安慰剂相比，利福昔明治疗导致经历突破性明显HE发作的风险显著降低。在Child-Pugh A(5-6)、B(7-9)和C(10-15)分类中都观察到利福昔明治疗在降低经历突破性明显HE发作的风险中的统计学显著治疗效果。

表19研究A-通过Child-Pugh分类的突破性明显HE发作

来源：表2-通过Child-Pugh分类的分析(2009年12月18日提交给FDA)；缩略语：BID＝每天两次；CI＝置信区间。

a根据至突破性HE分析的时间测定的风险比，95％CI，使用对于处理有效和经分析区分层的Cox比例风险模型。P-值是通过分析区分层的Log Rank检验而测定。

研究A第二功效分析

在6个月治疗期间，与安慰剂相比，利福昔明治疗使HE相关住院治疗(即直接因HE所致的住院治疗或住院治疗期间发生HE事件所致)的风险降低50％(风险比＝0.500，95％CI：0.287-0.873，p＝0.0129)。据报道利福昔明和安慰剂组的肝性脑病相关住院治疗分别为140位受试者中的19位和159位受试者中的36位。在暴露标准化之后，利福昔明组的HE相关住院治疗率降低51％(利福昔明为0.38事件/PEY，对比安慰剂为0.78事件/PEY)。

在6个月治疗期间，与安慰剂相比，利福昔明组受试者的HE所致住院治疗(即直接仅因HE所致的住院治疗)的风险降低56％(风险比＝0.438，95％CI：0.238-0.807，p＝0.0064)。据报道利福昔明和安慰剂组的HE所致住院治疗分别为140位受试者中的15位和159位受试者中的33位。利福昔明组的HE所致住院治疗率为0.30事件/PEY，而安慰剂组为0.72事件/PEY。

在研究A的治疗结束时，在CLDQ疲劳域评分中从基线开始的变化

通过使用经验证的慢性肝病问卷调查(CLDQ)对慢性肝病患者进行健康相关的生活质量评价。

传统上，通过比较两治疗组之间从基线开始至CLDQ总体和域评分的末次评价的变化，进行CLDQ分析。然而，在本研究中使用来自基线分析的简单变化，具有以下局限。首先，该问卷调查测量的是在完成问卷调查前2周内受试者的生活质量状态。通过比较末次评价前2周中的结果与基线前2周的结果(来自基线分析的变化)，在分析中不能获取整个研究进程的变化。其次，研究中的大多数受试者还具有可能会歪曲结果的肝硬化相关的同病(comorbidity)，这取决于并发症的时间，以及它是否发生在(或在临近)首次或末次评价时。最后，将经历明显HE突破性发作的受试者根据方案从研究中排除掉，并在研究访问结束期间完成末次CLDQ评价，其常发生在HE事件消除之后。因此，对于这些受试者，CLDQ结果可能类似于基线水平。为了解决这些局限，使用T_wa(为研究的暴露时间而调整的AUC)进行AUC分析，因为它允许CLDQ结果涵盖受试者参与研究的完整时间，尤其是在突破性HE发作之前。

当使用T_wa分析CLDQ结果时，与安慰剂组受试者相比，利福昔明组受试者的疲劳感显著降低，总体生活质量显著提高。对于总体CLDQ域评分(p＝0.0093)，以及对于CLDQ其它组成域的每一项(包括腹部症状(p＝0.0090)、系统症状(p＝0.0160)、活性(p＝0.0022)、情感功能(p＝0.0065)和焦虑(p＝0.0436))，也都观察到支持利福昔明组的CLDQ结果。

CLDQ结果已显示可预测突破性明显HE发作，正如主要终点所限定的(图4)。在具有突破性明显HE的受试者和没有突破性明显HE的受试者之间，对于CLDQ的所有域，T_wa(通过暴露时间而标准化的AUC)的频率分布都存在显著差异。对于各域和总体而言，平均T_wa与是否存在突破性明显HE发作相关。

长期功效(研究A和研究B)

尽管研究B主要是设计用于评价利福昔明550mg的长期安全性，但在每次访问和在明显HE突破之时也收集Conn评分和扑翼样震颤分级的额外功效评价。正如研究A所述，与安慰剂相比，对至首次突破性明显HE发作的时间的Kaplan-Meier分析证明了利福昔明保护效果的一致性、持久性和可重复性。

在研究B中，至突破性明显HE的时间-与研究A结果的一致性

在研究A的利福昔明组(利福昔明PEY＝50)与研究B中新的利福昔明受试者(利福昔明PEY＝80)之间，至首次突破性明显HE发作的时间的Kaplan-Meier估计值是相似的(对于相对风险的差异，p＝0.800)。另外，在研究A的利福昔明组(22％，31/140[利福昔明组])和研究B的新的利福昔明组(20.5％，43/210)中，类似比例的受试者具有突破性明显HE发作。对暴露进行调整，在研究A的利福昔明组的突破性明显HE发作率为0.62事件/PEY，相比而言，研究B中新的利福昔明受试者则为0.5事件/PEY。

交叉至研究B中利福昔明治疗的研究A的安慰剂受试者中至突破性明显HE发作的时间

在开放标签研究期间，追踪交叉至研究B中来自研究A的用安慰剂治疗受试者(n＝82)。在研究A中安慰剂经历与研究B中利福昔明治疗的前6个月期间之间，对于至首次突破性明显HE发作的时间的Kaplan-Meier估计值的比较见图5。相对于安慰剂治疗而言，利福昔明治疗的突破性明显HE发作的发病率为0.2112(95％CI：0.1006-0.4432，p＜0.0001，对于相对风险的组间差异)。该结果表示与他们先前在研究A中的安慰剂经历相比，研究B中利福昔明治疗期间经历突破性明显HE的风险降低79％。在研究B中的6个月利福昔明治疗期间有82人中的14人经历了突破性明显HE，而在研究A中的安慰剂治疗期间则有82人中的39人。研究A中安慰剂治疗期间的突破性HE发作率为1.5事件/PEY，而研究B中利福昔明治疗期间则为0.4事件/PEY。

总之，这些结果证明，与研究A中的经利福昔明治疗的受试者和研究B中持续利福昔明组相比，研究B中安慰剂交叉受试者经历了针对突破性HE发作的类似的保护作用。

短期治疗期间的PSE指数

在剂量-范围研究(研究C)中，从基线到治疗结束，在所有治疗组中都观察到PSE指数的改善(即降低)。在治疗结束时，600mg、1200mg和2400mg利福昔明日剂量组中PSE指数从基线开始的平均变化分别为-6.4％、-10.3％和-10.7％。在将利福昔明1200mg/天与拉克替醇相比的研究D中，与拉克替醇组相比，利福昔明组的PSE指数显著降低(p＝0.0103)。还是在研究D中，与拉克替醇组相比，利福昔明组的PSE功效指数显示出显著改善(p＝0.0083)。研究E中利福昔明与安慰剂组之间，PSE指数的变化相似。

图6说明在基线和研究C、D和E结束时的PSE指数结果。

在短期治疗期间，Conn评分的改善

在研究C(剂量-范围研究)中，有明显的统计学趋势表明，与600mg组相比，1200mg组中精神状态(Conn评分)改善的受试者比例更高(p＝0.099，通过使用比例优势模型)。另外，与600mg日剂量相比，在2400mg日剂量下，更高比例受试者的Conn评分改善(31.3％对比26.7％的Conn评分变化为-1或-2)。

在研究D中，利福昔明组与拉克替醇组之间精神状态(Conn评分)的改善无显著差异；然而，研究D有3个主要功效终点：PSE指数降低，PSE功效指数改善和静脉氨水平降低；表明利福昔明的显著有利作用。研究D中利福昔明对Conn评分的改善无显著作用，可能是因为研究药物治疗的持续时间短(10天)。

在研究E中，利福昔明对Conn评分的改善并无作用，可能是因为该研究中治疗的持续时间短(15天)和在基线的轻度HE症状。如通过精神状态/Conn评分、扑翼样震颤分级和PSE指数所测量的，与研究D或研究C的受试者相比，研究E的受试者具有轻度HE症状。

短期治疗期间的扑翼样震颤分级、NCT结果和总体反应

在研究C中，在持续给药期间，扑翼样震颤分级得以改善的受试者比例随利福昔明剂量增加而增加。在研究D(利福昔明对比拉克替醇)中，各组间扑翼样震颤分级得以改善的受试者比例相似。在利福昔明对比安慰剂的研究(研究E)中，与拉克替醇组相比，利福昔明组中扑翼样震颤分级得以改善的受试者频率更高(39.1％对比9.3％；p＝0.0097，组间差异支持利福昔明)。

在这3项研究的每一项中，各组间的NCT评分变化相似。

在研究D中评价对治疗的总体全局反应。与拉克替醇组相比，利福昔明组中在研究结束时被认为已治愈的受试者百分比(静脉氨标准化并且精神状态/Conn评分为0)更高(53.1％对比39.2％)。

短期治疗研究C、D和E的结果概述

在研究C中，观察到PSE指数(p＝0.056)和精神状态/Conn评分改善的剂量-依赖性趋势，并且该研究结果表明1200mg利福昔明日剂量(400mg每日三次)的有效性。这些数据，与来自利福昔明1200mg/天在治疗HE中的已公布研究结果一起，提供了用于3期研究A和研究B中剂量选择的理论基础。

在研究D中，当与拉克替醇相比时，PSE指数和静脉氨水平(这两者都是主要终点)的变化存在显著的组间差异，这支持利福昔明组；而且在治疗结束时有更高比例的利福昔明受试者被认为已治愈(静脉氨标准化以及精神状态/Conn评分为0)。

在研究E中，当与安慰剂受试者相比时，显著更高比例的利福昔明受试者的扑翼样震颤分级得以改善；然而，主要终点的结果，Conn评分得以改善的受试者比例在组间并无显著差异。与研究D的受试者相比，研究E的受试者具有轻度HE症状。

通过引用的结合

本申请所引用的所有参考文献、专利、待审的专利申请和已公布的专利的全部内容都通过引用结合到本文中。

等同实施方案

仅使用常规实验，本领域技术人员将认识到，或能确定，与本文所述和本文所提供的具体实施方案等同的许多实施方案。这样的等同实施方案意欲由所附权利要求所包括。

Claims

1.在口服给予之后增加受试者中利福昔明的系统暴露(AUCtau)的方法，所述方法包括：

选择肝功能不全受试者；和

将利福昔明经口服给予所述肝功能不全受试者，其中与未患肝功能不全的受试者相比，所述肝功能不全受试者中利福昔明的系统暴露增加。

2.权利要求1的方法，其中受试者中的肝功能不全包括对于受试者而言终末期肝病模型(MELD)评分小于11。

3.权利要求1的方法，其中受试者中的肝功能不全包括对于受试者而言终期肝病模型(MELD)评分为11-18。

4.权利要求1的方法，其中受试者中的肝功能不全包括对受试者而言的Child-Pugh A诊断。

5.权利要求1的方法，其中受试者中的肝功能不全包括对受试者而言的Child-Pugh B诊断。

6.权利要求1的方法，其中所述患有肝功能不全的受试者中利福昔明的系统暴露包括是未患肝功能不全受试者的至少5倍的暴露。

7.权利要求1的方法，其中所述患有肝功能不全受试者中利福昔明的系统暴露包括是未患肝功能不全受试者的至少9.6倍的暴露。

8.权利要求1的方法，其中所述患有肝功能不全受试者中利福昔明的系统暴露包括是未患肝功能不全受试者的至少13.1倍的暴露。

9.权利要求1的方法，其中所述患有肝功能不全受试者中利福昔明的系统暴露包括是未患肝功能不全受试者的约5倍至约13.1倍的暴露。

10.权利要求1的方法，其中所述患有肝功能不全受试者包括患有肝性脑病的受试者。

11.权利要求1的方法，所述方法还包括与食物一起给予利福昔明。

12.权利要求11的方法，其中所述患有肝功能不全受试者的利福昔明的系统暴露包括是未患肝功能不全受试者的至少10倍的暴露。

13.权利要求11的方法，其中所述患有肝功能不全受试者的利福昔明的系统暴露包括是未患肝功能不全受试者的至少2倍的暴露。

14.权利要求11的方法，其中所述患有肝功能不全受试者的利福昔明的系统暴露包括是未患肝功能不全受试者的至少约2倍至约10倍的暴露。

15.权利要求1的方法，所述方法还包括选择易患或患有旅行者腹泻的受试者。

16.权利要求15的方法，所述方法还包括告知受试者：与未患肝功能不全的受试者群体相比，肝功能不全受试者群体中利福昔明的消除率降低。

17.在口服给予之后增加受试者中利福昔明血浆浓度(C_max)的方法，所述方法包括：

选择肝功能不全受试者；和

将利福昔明经口服给予所述肝功能不全受试者，其中与未患肝功能不全的受试者相比，在所述肝功能不全受试者中利福昔明的血浆浓度增加。

18.权利要求17的方法，其中所述肝功能不全受试者具有升高的丙氨酸氨基转移酶(ALT)。

19.权利要求17的方法，其中所述患有或易患肝功能不全的受试者的利福昔明的血浆浓度包括是未患肝功能不全受试者的至少2倍的暴露。

20.权利要求17的方法，所述方法还包括与食物一起给予利福昔明，其中达到最大血浆浓度的时间被延迟。

21.权利要求17的方法，所述方法还包括选择易患或患有旅行者腹泻的受试者。

22.权利要求21的方法，所述方法还包括告知受试者：与未患肝功能不全的受试者群体相比，肝功能不全受试者群体中利福昔明的消除率降低。

23.在口服给予之后降低受试者中利福昔明消除率的方法，所述方法包括：

选择肝功能不全受试者；和

将利福昔明经口服给予所述肝功能不全受试者，其中与未患肝功能不全的受试者相比，所述肝功能不全受试者中利福昔明的消除率降低。

24.权利要求23的方法，其中与未患肝功能不全的受试者相比，所述肝功能不全受试者中利福昔明的消除率降低至少25％。

25.权利要求23的方法，其中受试者中的肝功能不全具有Child-Pugh A评分。

26.权利要求23的方法，其中受试者中的肝功能不全具有Child-Pugh B评分。

27.权利要求23的方法，其中降低消除率还包括增加所述肝功能不全受试者中利福昔明的生物利用度。

28.权利要求23的方法，其中所述肝功能不全受试者包括具有肝性脑病的至少一种病征、症状或至少一次发作的受试者。

29.权利要求23的方法，其中所述肝功能不全受试者具有至少一个门体分流。

30.权利要求23的方法，所述方法还包括选择易患或患有旅行者腹泻的受试者。

31.权利要求30的方法，所述方法还包括告知所述受试者：与未患肝功能不全的受试者群体相比，在肝功能不全受试者群体中利福昔明的消除率降低。

32.确定用于受试者的利福昔明的治疗有效剂量的方法，所述方法包括：

选择肝性脑病受试者；和

对所述肝性脑病受试者测定治疗有效剂量。

33.权利要求32的方法，其中所述受试者患有旅行者腹泻.

34.权利要求32的方法，其中将与未患肝性脑病的受试者相比增加的剂量给予所述受试者。

35.权利要求32的方法，其中将与未患肝性脑病的受试者相比减少的剂量给予所述受试者。

36.权利要求32的方法，所述方法还包括告知所述受试者以下一项或多项：

与未患肝功能不全的受试者群体相比，在肝功能不全受试者群体中利福昔明的消除率降低；

与未患肝功能不全的受试者群体相比，在肝功能不全受试者群体中利福昔明的系统暴露增加；

与未患肝功能不全的受试者群体相比，在肝功能不全受试者群体中利福昔明的血浆浓度增加；和

与未患肝功能不全的受试者群体相比，在肝功能不全受试者群体中利福昔明的清除率降低。

37.确定用于受试者的利福昔明的治疗有效剂量的方法，所述方法包括：

选择肝功能不全受试者；

将肝功能不全与以下一项或多项相关：利福昔明的系统暴露增加、利福昔明的血浆浓度增加、或利福昔明的清除率降低；和

通过考虑所述患有肝功能不全受试者中的以下至少一项确定治疗有效剂量：利福昔明的系统暴露增加、利福昔明的血浆浓度增加、或利福昔明的清除率降低。

38.权利要求37的方法，其中受试者中的肝功能不全包括对于受试者而言的Child-Pugh A诊断。

39.权利要求37的方法，其中受试者中的肝功能不全包括对于受试者而言的Child-Pugh B诊断。

40.权利要求37的方法，其中受试者中的肝功能不全包括对于受试者而言终末期肝病模型(MELD)评分小于11。

41.权利要求37的方法，其中受试者中的肝功能不全包括对于受试者而言终末期肝病模型(MELD)评分为11-18。

42.权利要求37的方法，其中受试者中的肝功能不全具有对于受试者而言升高的ALT。

43.权利要求37的方法，其中受试者中的肝功能不全具有受试者中至少一个门体分流。

44.权利要求37的方法，其中受试者中的肝功能不全具有至少一次肝性脑病发作。

45.权利要求37的方法，所述方法还包括选择易患或患有旅行者腹泻的受试者。

46.权利要求45的方法，所述方法还包括知所述受试者以下一项或多项：

与未患肝功能不全的受试者群体相比，在肝功能不全受试者群体中利福昔明的血浆浓度增加；或

47.治疗旅行者腹泻(TD)的方法，所述方法包括：

选择患有或易患TD的受试者；

指导所述受试者经口服服用利福昔明；和

告知所述受试者以下一项或多项：

48.权利要求47的方法，其中受试者中的肝功能不全包括对于受试者而言终末期肝病模型(MELD)评分小于11。

49.权利要求47的方法，其中受试者中的肝功能不全包括对于受试者而言终末期肝病模型(MELD)评分为11-18。

50.权利要求47的方法，其中受试者中的肝功能不全包括对于受试者而言Child-Pugh A诊断。

51.权利要求47的方法，其中受试者中的肝功能不全包括对于受试者而言Child-Pugh B诊断。

52.权利要求47的方法，其中所述肝功能不全受试者包括患有肝性脑病的受试者。

53.权利要求47的方法，所述方法还包括鉴别患有肝功能不全的受试者。

54.权利要求53的方法，其中检测所述受试者的肝功能不全。

55.权利要求47的方法，所述方法还包括根据所述肝功能不全受试者与未患肝功能不全的受试者的比较来改变利福昔明的给药量。

56.权利要求47的方法，所述方法还包括根据所述肝功能不全受试者与未患肝功能不全的受试者的比较来改变利福昔明的给药方案。

57.权利要求47的方法，所述方法还包括告知所述受试者利福昔明的系统暴露和/或利福昔明的血浆浓度随食物而改变。

58.药盒，所述药盒包含利福昔明或其药物组合物，以及用于肝功能不全受试者给药的使用说明书。

59.权利要求58的药盒，其中所述药盒包含用于将利福昔明给予肝性脑病受试者的使用说明书。