CN102641237A - 鼻腔给药姜黄素微乳离子敏感原位凝胶制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种鼻腔给药姜黄素微乳离子敏感原位凝胶制剂，是以姜黄素为原料药，采用表面活性剂、助表面活性剂、油相、结冷胶溶液，其中各组分的重量份数如下：姜黄素0.5～8份，油相：4～25.6份，表面活性剂：17～46.4份，助表面活性剂17～46.4份，结冷胶溶液：20～50份，结冷胶溶液的质量浓度为0.1%～1.0%。制备方法：首先将油相、表面活性剂、助表面活性剂用电磁搅拌、涡旋振荡或者超声方式混匀，然后加入姜黄素，充分搅拌溶解，再滴加入结冷胶溶液，继续搅拌即得到姜黄素微乳离子敏感原位凝胶鼻用制剂。本发明的微乳离子敏感原位凝胶鼻腔给药后，药物可经鼻-脑直接通路和全身循环通路两条路径到达脑靶向部位，使得姜黄素在脑组织发挥治疗作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种鼻腔给药姜黄素微乳离子敏感原位凝胶制剂及其制备方法。
背景技术
姜黄素（curcumin，Cur）是从姜科姜黄属curcuma longa L.植物中提取出的一种天然酚类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗菌等多种药理作用，可治疗脑肿瘤、阿尔茨海默氏病、帕金森病等多种脑部疾病。姜黄素用于治疗阿尔茨海默氏病也已经进入临床研究阶段，由于姜黄素水溶解度差，口服生物利用度极低仅1%，因此，提高姜黄素的溶解度及促进药物吸收、提高对脑部疾病疗效是亟待解决的问题。
经鼻腔给药将药物转运到脑部的方法日益受到研究者的重视。在鼻腔的嗅觉区分布着嗅神经，粘膜下的筛状骨板上分布着筛孔，嗅神经经筛孔到达大脑的嗅球。药物可经嗅神经通路和三叉神经通路直接由鼻腔到达脑组织。药物经呼吸区丰富的毛细血管进入血液循环，或经嗅觉区的固有层进入血液循环，然后循环跨过BBB进入脑组织。但由于鼻腔纤毛的清除作用使得药物在鼻腔的停留时间变短，影响药物的吸收。结冷胶作为一种离子敏感凝胶基质，是药剂学领域的研究热点，以结冷胶基质的马来酸噻吗洛尔眼用胶凝溶液已获美国FDA批准。结冷胶原位凝胶制备简单，可与用药部位如鼻腔或眼部的离子结合，形成粘稠性的半固体制剂，对粘膜组织亲和力强、滞留时间长，有利于药物的吸收。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种鼻腔给药姜黄素微乳离子敏感原位凝胶制剂及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种鼻腔给药姜黄素微乳离子敏感原位凝胶制剂，是以姜黄素为原料药，辅料采用表面活性剂、助表面活性剂、油相、结冷胶溶液，其中各组分的重量份数如下：姜黄素0.5～8份，油相：4～25.6份，表面活性剂：17～46.4份，助表面活性剂17～46.4份，结冷胶溶液：20～50份，结冷胶溶液的浓度为0.1%～1.0%。
所述表面活性剂选自：Solutol HS15（聚乙二醇硬脂酸酯15）、Labrasol（辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯）、Cremophor EL（蓖麻油聚氧乙烯35醚）、乳化剂OP（烷基酚与环氧乙烷缩合物）或Tween80（吐温80）。
所述助表面活性剂选自：1,2-丙二醇、乙醇、PEG400、Transcutol HP（二乙二醇单乙基醚
）或Plurol Oleique CC497（聚甘油油酸酯）。
所述油相选自：油酸乙酯、蓖麻油、Capryol 90（丙二醇单辛酸酯）、肉豆蔻酸异丙酯或Labrafil M1944 CS（油酸聚乙二醇甘油酯）。
所述结冷胶溶液质量浓度在0.1%～1.0%之间。
所述鼻腔给药制剂为溶液剂。
所述姜黄素微乳离子敏感原位凝胶鼻用制剂，是通过以下方法制备得到的：首先将油相、表面活性剂、助表面活性剂用电磁搅拌、涡旋振荡或者超声方式混匀，然后加入姜黄素，充分搅拌溶解，再滴加入结冷胶溶液，继续搅拌即得到姜黄素微乳离子敏感原位凝胶鼻用制剂。
本发明中，针对姜黄素在水中的溶解度只有11ng/ml，故将其制备成微乳制剂，来提高药物的溶解度。为了避免血脑屏障对药物进入脑部的屏障作用，使姜黄素更多进入脑组织来发挥治疗脑部疾病的作用，故将其作为鼻用制剂。本发明制备的制剂中，姜黄素的药物含量可达到40～80mg/ml，显著提高了姜黄素的溶解度。此微乳离子敏感原位凝胶剂的粒径小于100nm，用于鼻腔给药有利于促进药物在鼻粘膜的吸收。
本发明的微乳离子敏感原位凝胶鼻腔给药后，药物可经鼻-脑直接通路和全身循环通路两条路径到达脑靶向部位，使得姜黄素在脑组织发挥治疗作用。
附图说明
图1：姜黄素微乳离子敏感原位凝胶的透射电镜图（120,000×）。
具体实施方式
下面通过具体实例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
具体实施方式：
实施例1：
称取Capryol 90 0.7g，Cremophor EL 4.0 g，Transcuol HP 2.5g，电磁搅拌均匀后，加入姜黄素600mg，搅拌均匀后，滴加入含0.3%结冷胶溶液3g，继续搅拌即得。
实施例2：
称取Capryol 90 0.8g，Solutol HS15，5.0 g，Transcuol HP 2.5g，电磁搅拌均匀后，滴加入0.5%结冷胶溶液3g，加入姜黄素450mg，搅拌均匀后即得。
实施例3：
称取Capryol 90 0.5g，Solutol HS15 3.5 g，Transcuol HP 2.2g，电磁搅拌均匀后，加入姜黄素500mg，搅拌均匀后，滴加入0.3%结冷胶溶液3.5g，继续搅拌即得。
实施例4：
称取Capryol 90 0.6g，Solutol HS15 3.5g，Transcuol HP 3.5g，电磁搅拌均匀后，加入姜黄素400mg，搅拌均匀后，滴加入0.3%结冷胶溶液4g，继续搅拌即得。
取上述微乳凝胶液适量，蒸馏水适当稀释，用透射电镜专用铜网蘸取上述溶液，2%磷钨酸进行负染，然后置于透射电子显微镜下进行观察，结果如图1所示，制剂粒子呈球形或类球形，粒径在30～100nm范围内，分散性良好。
试验例1：按照实施例4制备姜黄素微乳离子敏感原位凝胶制剂，进行大鼠药动学研究：
注射剂的制备：取姜黄素原料适量，加入N，N-二甲基乙酰胺、PEG400和5%葡萄糖注射液（15%:40%:45%）的混合溶剂，混合均匀0.22μm过滤除菌备用。
取10只健康Wistar雄性大鼠分为两组，每组5只。给药前禁食12h，可自由饮水。实验前，鼻腔给药组将大鼠麻醉，注射组不麻醉。鼻腔给药的大鼠置于含有乙醚的容器中，使其呼入乙醚麻醉。待大鼠麻醉后，用微量注射器鼻腔给药；注射组尾静脉注射给药。然后分别在不同时间点（0.083、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、5、8、12h），锁骨下静脉窦采血置于含有肝素的EP管中，4000rm离心15min，取血浆于-20℃冰箱保存待测。大鼠血浆样品进行乙酸乙酯与甲醇混合液提取，甲醇复溶处理，HPLC进行药物含量测定。
实验结果：姜黄素微乳离子敏感原位凝胶制剂鼻腔给药的绝对生物利用度达到55.82%，而姜黄素大鼠口服的绝对生物利用度仅有4.13%左右，明显改善了药物的吸收，提高了姜黄素的生物利用度。
试验例2：按照实施例4制备姜黄素微乳离子敏感原位凝胶制剂，进行大鼠药脑组织分布研究：
取30只健康Wistar雄性大鼠分为两组，每组15只。给药前禁食12h，可自由饮用水。实验前，鼻腔给药组将大鼠麻醉，注射组不麻醉。鼻腔给药的大鼠置于含有乙醚的容器中，使其呼入乙醚麻醉。待大鼠麻醉后，将原位凝胶制剂滴入鼻腔；注射组尾静脉注射给药。然后分别在不同时间点（0.083、0.5、1、3、5h），锁骨下静脉窦采血置于含有肝素的EP管中，4000rpm离心15min，取血浆于-20℃冰箱保存待测。同时立即打开大鼠颅腔，取出脑组织，生理盐水漂洗，滤纸吸干水分，精密称重，置于-20℃冰箱待测。大鼠血浆样品和鼠脑组织样品分别进行样品处理，HPLC进行药物含量测定。
结果：相同剂量下，姜黄素微乳离子敏感原位凝胶制剂鼻腔给药到达脑部的AUC为568 mg/L*h，注射剂注射给药的AUC为183 mg/L*h，该原位凝胶制剂鼻腔给药是注射剂注射给药AUC的3倍，脑靶向指数（[AUCbrain /AUCblood]i.n. / [ AUCbrain /AUCblood]i.v.）为6.17，表明显著提高了姜黄素进入脑部的药量，有益于脑部疾病的治疗。
Claims (6)
1.一种姜黄素微乳离子敏感原位凝胶制剂，其特征在于：以姜黄素为原料药，辅料包括油相、表面活性剂、助表面活性剂和结冷胶溶液，各组分的重量份数如下：姜黄素0.5～8份，油相：4～25.6份，表面活性剂：17～46.4份，助表面活性剂17～46.4份，结冷胶溶液：20～50份，结冷胶溶液的质量浓度为0.1%～1.0%。
2.根据权利要求1所述的姜黄素微乳离子敏感原位凝胶制剂，其特征在于：所述制剂的粒径在20～100nm范围内。
3.根据权利要求1所述的姜黄素微乳离子敏感原位凝胶制剂，其特征在于：所述油相选自：油酸乙酯、蓖麻油、Capryol 90、肉豆蔻酸异丙酯或Labrafil M1944 CS。
4.根据权利要求1所述的姜黄素微乳离子敏感原位凝胶制剂，其特征在于：所述表面活性剂选自Transcutol HS15、Labrasol、Cremophor EL、乳化剂OP或Tween80。
5.根据权利要求1所述的姜黄素微乳离子敏感原位凝胶制剂，其特征在于：所述助表面活性剂选自1,2-丙二醇、乙醇、PEG400、Transcutol HP或Plurol Oleique CC497。
6.权利要求1～5中任一项所述的姜黄素微乳离子敏感原位凝胶制剂的制备方法，其特征在于：首先将油相、表面活性剂、助表面活性剂用电磁搅拌、涡旋振荡或者超声方式混匀，然后加入姜黄素，充分搅拌溶解，再滴加入结冷胶溶液，继续搅拌即得到姜黄素微乳离子敏感原位凝胶鼻用制剂。
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