CN102724971A

CN102724971A - S-腺苷甲硫氨酸配制物的改善的药物动力学

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Publication number: CN102724971A
Application number: CN2010800447195A
Authority: CN
Inventors: I·D·麦唐纳; N·哈里森; A·塔卡奇-科克斯; R·米勒
Original assignee: Methylation Sciences International SRL
Current assignee: Methylation Sciences International SRL
Priority date: 2009-07-28
Filing date: 2010-07-29
Publication date: 2012-10-10
Also published as: JP2013505897A; AU2010277302A1; US20130149350A1; WO2011012990A8; AU2010277302B2; CA2769490A1; US8865203B2; EP2464358B1; US20190060345A1; US20110027360A1; US20140370108A1; KR20120068001A; WO2011012990A2; US20130129792A1; CA2769490C; US20160361339A1; US9931356B2; EP2464358A2; US8329208B2; WO2011012990A3

Abstract

本发明提供了改善S-腺苷甲硫氨酸(SAMe)的药物动力学性能的组合物和方法，以及使用具有改善的药物动力学性能SAMe配制物治疗各种疾患的方法。更具体而言，通过施用表现出改善的药物动力学性能的外源性SAMe的配制物，本发明涉及在受试者中治疗疾病或疾患和/或改善受试者的营养状况的方法。该方法还包括向受试者在空腹过夜后每天一次口服施用本发明的组合物的步骤，该步骤在早晨食物摄取之前。

Description

S-腺苷甲硫氨酸配制物的改善的药物动力学

相关说明

本申请要求于2009年7月28日提交的美国临时专利申请序列号61/229,186的优先权，其全部通过引用方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及用于改善S-腺苷酸-L-甲硫氨酸(″SAM-e″或″SAMe″)的药物动力学性能的组合物和方法。更特别地，本发明涉及与类似的或更高剂量的常规的SAMe配制物相比，导致增加的SAMe血浆浓度和AUC值的配制物。本发明针对通过施用外源性SAMe的表现出改善的药物动力学性能的配制物，治疗受试者中疾病或疾患和/或改善受试者的营养状况的方法。该方法还包括在空腹过夜后一天一次向受试者口服施用本发明的组合物，该口服施用是在早晨食物摄入之前，这可减轻一些与常规的一天两次(或更多)给药方案相关的(诸如失眠症和胃肠的)副作用。本发明的组合物还可提供与常规的口服剂型相比更快的外源性SAMe的开始速率，这导致效能的改善。

背景技术

S-腺苷酸-L-甲硫氨酸(″SAM-e″或″SAMe″)是天然存在的化合物，其存在于全身的组织中。SAMe在分子水平上包括各种代谢途径，包括甲基转移作用、转硫作用和氨基丙基化(aminopropylation)。

S-腺苷酸-L-甲硫氨酸(SAMe)

在身体中，SAMe是从氨基酸、甲硫氨酸、和核苷三磷酸、ATP合成的。已经在大量临床试验中将SAMe试验用于治疗各种疾病，包括关节炎、肝脏疾病和抑郁症。

开始认为SAMe补充给药法(supplementation)是不切实际的，因为SAMe离子在生产、装运和储存中的的不稳定性。最终开发出SAMe的稳定的盐(例如SAMe对甲苯磺酸二硫酸盐、SAMe的丁二磺酸盐、SAMe的二-对-甲苯磺酸二硫酸盐(di-para-toluene sulfonate disulfate salt ofSAMe)、SAMe的三--对-甲苯磺酸二硫酸盐(tri-para-toluene sulfonatedisulfate salt of SAMe)等)。使用标准、已知的用于非胃肠外施用的技术配制这些盐，包括但不限于片剂、胶囊和丸剂。诸如这些的配制物还可包含包衣，其能够用作多种目的，例如减少胃刺激、改善味道和便于吞咽、以及从诸如水分的元素中稳定囊封的SAMe。SAMe的稳定的盐描述在，例如美国专利号3,954,726和4,057,686，其全部都通过引用方式并入本文中。常规SAMe API作为包含离子与一些平衡离子一起的分子实体提供。例如，SAMe离子和甲苯磺酸盐与2个磺酸平衡离子组成市售的腺苷甲硫氨酸二硫酸盐-p-甲苯磺酸盐(即SAMe对甲苯磺酸二硫酸盐)。当涉及SAMe给药时，目前本领域接受的数值剂量(通常以毫克计)是指施用的SAMe离子的量。例如，提到的SAMe甲苯磺酸二硫酸盐的“400mg SAMe片剂”包括400mg的SAMe离子、另外的370mg的平衡离子、和200-300mg的另外的赋形剂以组成1.0-1.1克的最终片剂重量。因此，例如在本领域通常报道的1600mg口服剂量的SAMe典型地会是一次服用的四片这种1.0-1.1克剂量的片剂。可选择地，相同的1600mg剂量的SAMe离子也可通过多种片剂的其它的组合的施用实现，例如，在给定的时间服用的十六片100mg或八片200mg SAMe离子的片剂。SAMe的常规口服剂型最通常用约400mg的SAMe离子制备；超过那样，更大剂型变得难于吞咽，考虑到甚至为400mg的SAMe离子时，片剂很大，为1.0-1.1克。

可通过观察多个药物动力学参数测定外源性SAMe暴露，最常见为C_max、T_max和AUC。在SAMe的非胃肠外施用后，它在血液中的浓度增加直至它达到峰值浓度，该在血浆中测定的是C_max，以及为达到C_max所花费的时间被称为T_max。(血浆浓度)曲线下面积、或AUC是另一有用的测量值以及表示在系统循环中一段时间的药物暴露。

已经记载对于SAMe有些调查在人中这些药物动力学参数的研究。已小范围研究SAMe的静脉内(IV)相对于口服施用的作用以及随着时间重复给药的影响。Giulidori等报道在单次、IV施用的剂量后SAMe的血浆药物水平和半衰期(Giulidori，P.et al.，(1984)Eur.J.Clin.Pharmacol.27：119)。另一团体研究在单次、口服施用的剂量后SAMe血浆水平(Stramentinoli，G.(1987)Am.J.Med.83：35)。最近的研究调查在一天和五天剂量的口服和IV施用的SAMe对甲苯磺酸二硫酸盐后SAMe药物动力学参数(Yang，J.et al(2009)Clin.Therapeutics，31(2)：311)。该现有技术表明口服SAMe的半衰期是短的以及口服配制物的AUC值是低的。

在本领域存在产生与常规的现有技术SAMe剂型相比具有改善的药物动力学性能的非胃肠外SAMe配制物的需求。例如，以低剂量的SAMe那些其具有增加的C_max和/或AUC值以及那些其为更有效的和表现出类似C_max和AUC值。高的C_max或AUC配制物对SAMe补充给药法可产生增长的生物应答，以及“高效能”配制物对于期望的C_max和/或AUC值具有更低的丸数和潜在增长的耐受性的益处。

发明概述

本发明人已发现通过设计剂型以将大量的SAMe释放在特定的溶解的“窗口(window)”内，能够显著改善外源性SAMe的药物动力学(PK)性能。极早地释放大部分的SAMe的配制物(即那些表现出阻力的初始“爆发”)以及在它们的药物释放中是更慢的那些是不能达到SAMe的改善的体内PK性能。在此本研究者鉴定设计为释放在优选的药物释放水平的该非预期的“窗口”内的SAMe的组合物和方法。因此，在一些示例的实施方案中，表现出改善的SAMe PK性能的组合物具有在定义的溶解“窗口”内药物释放的靶向的量—对于优选的阻力释放(drag release)该体外与规定的时间间隔相互关联，以及体内与通过胃肠道的具体区域的转移相关。

在本发明的一些实施方案中，当将外源性SAMe与合适的赋形剂和/或影响特定产品特征的处理参数(例如，厚度、水含量、脆性、硬度、崩解或溶解性质)联合时，产生改善的体内PK性能。相应地，本发明的示例的实施方案涉及表现出改善的药物动力学性能的非胃肠外组合物和方法，具体而言，与常规的现有技术SAMe剂型相比高的体内SAMe C_max值和/或增加的AUC值。在一些示例的实施方案中，提供改善的PK SAMe组合物，在空腹的个体的胃肠道内其表现出在位置的期望的范围上药物释放的靶向的量。在某些实施方案中，通过使用一种或多种功能性包衣达到靶向的阻力释放，使得该功能性包衣允许组合物在体外在精确的时间间隔广泛的溶解。在一些实施方案中，使用低pH溶解性能来体外鉴定靶向的阻力释放配制物。在低于pH 6.8的标准下进行低pH溶解研究。相应地，本发明还提供体外筛选方法，其使用配制物候选物的具体溶解性能以鉴定产生体内药物动力学改善的值的产品。标准溶解方法没有有效地从其它中区分这些改善的PK配制物。与pH 6.8(其最好地表示小肠后段的pH)下的溶解性能相比，在低pH值(模仿其中本发明的配制物靶向释放的在十二指肠或小肠前段内具体位置的pH)获得溶解性能鉴定快速、还靶向的溶解配制物，如导致改善的体内药物动力学参数。

在其它的示例性实施方案中，在极低相对湿度的条件下产生表现出改善的SAMe PK性能的组合物。通常已知为了制备具有可行的一致性的产品，SAMe应该在低的湿度(低于约35％)的条件下制备。然而，在此该研究者已经发现当将湿度维持在极低条件下，低于约10％，产生的SAMe配制物表现出另外的益处，例如改善的PK性能，其更少受在诸如包衣厚度另外的参数中的变化的影响。

本文中提供包含生理有效剂量的SAMe的组合物，其中向选择的受试者组所述组合物的非胃肠外施用在所述选择的受试者组中产生包含以下之一的作用：a.对于1600mg剂量的SAMe离子为至少约1800ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度(平均C_max)；b.对于1600mg剂量的SAMe离子为至少约7500ng·h/mL的平均SAMe血浆曲线下面积(平均AUC)；或者，c.对于800mg剂量的SAMe离子为至少约850ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度(平均C_max)和/或至少约4000ng·h/mL的平均SAMe血浆曲线下面积(平均AUC)；或者，d.对于400mg剂量的SAMe离子为至少约400ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度(平均C_max)和/或至少约1800ng·h/mL的平均SAMe血浆曲线下面积(平均AUC)；或者，e.对于200mg剂量的SAMe离子为至少约200ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度(平均C_max)和/或至少约900ng·h/mL的平均SAMe血浆曲线下面积(平均AUC)；或者，f.对于100mg剂量的SAMe离子为至少约100ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度(平均C_max)和/或至少约450ng·h/mL的平均SAMe血浆曲线下面积(平均AUC)。在一些实施方案中，组合物包含物理或化学剂型特征，其调节所述平均SAMe C_max和所述平均SAMe AUC中的一种。在一些实施方案中，组合物为以在低于10％的相对湿度下制备的剂型。在一些实施方案中，组合物为以包含功能性包衣的剂型，该功能性包衣构成该剂型的约5％或更小的总重量。在一些实施方案中，组合物为以包含功能性包衣的剂型，并且该功能性包衣构成剂型的从1％至5％的总重量。在一些实施方案中，功能性包衣由一种或多种独立的包衣或层组成。在一些实施方案中，该一种或多种独立的包衣或层可以是肠包衣、择时释放(time-release)包衣、pH-依赖性包衣或其它以及这些的组合。在一些实施方案中，剂型特征包含硬度、厚度、脆性、崩解速度、溶解速度、形状、尺寸、密度、包衣及其组合中的一种。在一些实施方案中，在所述组合物的生产或制备中，通过可控地操纵物理混合规格、干燥时间、压制条件、环境参数及其组合中的一种，调节剂型特征。在一些实施方案中，剂型特征包含在pH 6.0下靶向的溶解性能。在一些实施方案中，剂量分成两个、三个、四个或更多个剂量单位。在一些实施方案中，选择的受试者组是选择的人受试者的组。在一些实施方案中，当向选择的受试者组施用时，组合物通过以下在所述选择的受试者组中提供改善的药物动力学性能：通过一天一次给药T_max的减少的变化和与一天两次的给药相等的AUC和/或降低的副作用。在一些实施方案中，当向选择的受试者组施用时，组合物在所述选择的受试者组中为每100mg的SAMe离子提供平均C_max在约100ng/mL至约500ng/mL的范围内、或每100mg的SAMe离子在约110ng/mL至约500ng/mL的范围内、或每100mg的SAMe离子在约120ng/mL至约500ng/mL的范围内。在一些实施方案中，当向选择的受试者组施用时，组合物在所述选择的受试者组中对于100mg剂量的SAMe离子提供平均AUC为在约450ng·h/mL至约800ng·h/mL的范围内。在一些实施方案中，当向受试者施用时，组合物在受试者中提供以下中的一种：与SAMe参考数据集相比，具有减少的变化或减少的有效剂量的平均T_max或C_max。在一些实施方案中，组合物包含口服递送系统、或经黏膜递送系统。在一些实施方案中，组合物包含片剂、糊剂、胶囊、颗粒、囊片、锭剂、糊剂、和栓剂中的一种。在一些实施方案中，组合物包含口服递送系统。在一些实施方案中，口服递送系统或剂型在具有约6的初始pH的水性缓冲剂中溶解60分钟后提供约20-90％SAMe的释放。在一些实施方案中，口服递送系统或剂型在具有约6的初始pH的水性缓冲剂中溶解60分钟后提供约25-80％SAMe的释放。在一些实施方案中，在USP II溶解装置中的口服递送系统或剂型溶解在具有约6.0的初始pH的水性缓冲剂中，在该缓冲相中60分钟后该溶解提供约30-70％SAMe的释放。根据对于肠溶包衣的剂型的溶解定性(profiling)的USP标准，在酸/流体相中的两小时温育是在水性缓冲剂中的温育之前。因此，在一些实施方案中，口服递送系统或剂型在具有约6的初始pH的水性缓冲剂中溶解60分钟后提供约20-90％SAMe的释放，其中在所述水性缓冲剂的温育之前，将口服递送系统或剂型在酸性溶液中温育两小时。在一些实施方案中，口服递送系统或剂型在具有约6的初始pH的水性缓冲剂中溶解60分钟后提供约25-80％SAMe的释放，其中在所述水性缓冲剂的温育之前，将口服递送系统或剂型在酸性溶液中温育两小时。在一些实施方案中，在USP II溶解装置中的口服递送系统或剂型溶解在具有约6.0的初始pH的水性缓冲剂中，在该缓冲相中60分钟后该溶解提供约30-70％SAMe的释放，其中在所述缓冲剂的温育之前，将口服递送系统或剂型在酸性溶液中温育两小时。在一些实施方案中，组合物包含膳食补充剂。在一些实施方案中，组合物包含医疗食品。在一些实施方案中，提供治疗疾病病症或疾患的方法，包括向需要这种治疗的受试者施用有效剂量的本文中所述的组合物。在一些实施方案中，受试者是人。

本文中还提供口服给药组合物，该口服给药组合物包含与至少一种赋形剂联合的生理有效剂量的SAMe，其中向选择的受试者组所述组合物的施用在所述选择的受试者组中产生包含以下之一的作用：a.对于1600mg剂量的SAMe离子为至少约1800ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度(平均C_max)；或者，b.对于1600mg剂量的SAMe离子为至少约7500ng·h/mL的平均SAMe血浆曲线下面积(平均AUC)；或者，c.对于800mg剂量的SAMe离子为至少约850ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度(平均C_max)和/或至少约4000ng·h/mL的平均SAMe血浆曲线下面积(平均AUC)；或者，d.对于400mg剂量的SAMe离子为至少约400ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度(平均C_max)和/或至少约1800ng·h/mL的平均SAMe血浆曲线下面积(平均AUC)；或者，e.对于200mg剂量的SAMe离子为至少约200ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度(平均C_max)和/或至少约900ng·h/mL的平均SAMe血浆曲线下面积(平均AUC)；或者，f.对于100mg剂量的SAMe离子为至少约100ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度(平均C_max)和/或至少约450ng·h/mL的平均SAMe血浆曲线下面积(平均AUC)。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是以下中一种：基质材料、粘结剂、润滑剂、助流剂、包衣、崩解剂、超级崩解剂、多糖、低聚糖、多肽、蛋白质合成低聚物、合成聚合物、单体有机分子、疏水有机分子、亲水有机分子、两性有机分子、无机盐、无机金属、及其组合。在一些实施方案，组合物包含物理或化学剂型特征，其调节所述平均SAMe C_max和所述平均SAMe AUC中的一种。在一些实施方案中，组合物为以在低于10％的相对湿度下制备的剂型。在一些实施方案中，组合物为以包含功能性包衣的剂型，并且该功能性包衣构成该剂型的5％或更小的总重量。在一些实施方案中，组合物为以包含功能性包衣的剂型，并且该功能性包衣构成剂型的从1％至5％的总重量。在一些实施方案中，功能性包衣由一种或多种独立的包衣或层组成。在一些实施方案中，该一种或多种独立的包衣或层可以是肠包衣、择时释放包衣、pH-依赖性包衣或其它以及这些的组合。在一些实施方案中，剂型特征包含硬度、厚度、脆性、崩解速度、溶解速度、形状、尺寸、密度、包衣及其组合中的一种。在一些实施方案中，在所述组合物的生产或制备中，通过可控地操纵物理混合规格、干燥时间、压制条件、环境参数及其组合中的一种，调节剂型特征。在一些实施方案中，剂型特征包含在pH 6.0下靶向的溶解性能。在一些实施方案中，在包含混合方法(包括筛子尺寸、rpm、和磨碎)、干燥时间、压制条件、环境参数及其组合中一种特定的条件下制备组合物。在一些实施方案中，剂量分成两个、三个、四个或更多个剂量单位。在一些实施方案中，选择的受试者组是选择的人的组。在一些实施方案中，当向选择的受试者组施用时，组合物在所述选择的受试者组中为每100mg的SAMe离子提供平均C_max在约100ng/mL至约500g/mL的范围内。在一些实施方案中，当向选择的受试者组施用时，组合物在所述选择的受试者组中为100mg剂量的SAMe离子提供平均AUC为在约450ng·h/mL至约800ng·h/mL剂量的范围内。在一些实施方案中，当向受试者施用时，组合物在受试者中提供以下中的一种：与SAMe参考数据集相比，具有减少的变化或减少的有效剂量的平均T_max或C_max。在一些实施方案中，进一步提供治疗疾病病症或疾患的方法，包括向需要这种治疗的受试者施用有效剂量的本文中所述的组合物。在一些实施方案中，受试者是人。

本文中还提供膳食补充剂制剂，该膳食补充剂制剂包含与至少一种赋形剂联用的生理有效剂量的SAMe，其中向选择的受试者组所述组合物的施用在所述选择的受试者组中产生包含以下之一的作用：a.对于1600mg剂量的SAMe离子为至少约1800ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度(平均C_max)；或者，b.对于1600mg剂量的SAMe离子为至少约7500ng·h/mL的平均SAMe血浆曲线下面积(平均AUC)；或者，c.对于800mg剂量的SAMe离子为至少约850ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度(平均C_max)和/或至少约4000ng·h/mL的平均SAMe血浆曲线下面积(平均AUC)；或者，d.对于400mg剂量的SAMe离子为至少约400ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度(平均C_max)和/或至少约1800ng·h/mL的平均SAMe血浆曲线下面积(平均AUC)；或者，e.对于200mg剂量的SAMe离子为至少约200ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度(平均C_max)和/或至少约900ng·h/mL的平均SAMe血浆曲线下面积(平均AUC)；或者，f.对于100mg剂量的SAMe离子为至少约100ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度(平均C_max)和/或至少约450ng·h/mL的平均SAMe血浆曲线下面积(平均AUC)。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是以下中一种：基质材料、粘结剂、润滑剂、助流剂、包衣、崩解剂、超级崩解剂、多糖、低聚糖、多肽、蛋白质合成低聚物、合成聚合物、单体有机分子、疏水有机分子、亲水有机分子、两性有机分子、无机盐、无机金属、及其组合。在一些实施方案，组合物包含物理或化学剂型特征，其调节所述平均SAMe C_max和所述平均SAMe AUC中的一种。在一些实施方案中，组合物为以在低于10％的相对湿度下制备的剂型。在一些实施方案中，组合物为以包含功能性包衣的剂型，并且该功能性包衣构成该剂型的5％或更小的总重量。在一些实施方案中，组合物为以包含功能性包衣的剂型，并且该功能性包衣构成剂型的从1％至5％的总重量。在一些实施方案中，功能性包衣由一种或多种独立的包衣或层组成。在一些实施方案中，该一种或多种独立的包衣或层可以是肠包衣、择时释放包衣、pH-依赖性包衣或其它以及这些的组合。在一些实施方案中，剂型特征包含硬度、厚度、脆性、崩解速度、溶解速度、形状、尺寸、密度、包衣及其组合中的一种。在一些实施方案中，在所述组合物的生产中，通过可控地操纵物理混合规格、干燥时间、压制条件、环境参数及其组合中的一种，调节剂型特征。在一些实施方案中，在包含混合方法(包括筛子尺寸、rpm、和磨碎)、干燥时间、压制条件、环境参数及其组合中一种特定的条件下制备组合物。在一些实施方案中，选择的受试者组是选择的人的组。在一些实施方案中，当向选择的受试者组施用时，组合物在所述选择的受试者组中为每100mg的SAMe离子提供平均C_max在约100ng/mL至约500g/mL的范围内。在一些实施方案中，当向选择的受试者组施用时，组合物在所述选择的受试者组中为100mg剂量的SAMe离子提供平均AUC为在约450ng·h/mL至约800ng·h/mL剂量的范围内。在一些实施方案中，当向受试者施用时，组合物在受试者中提供以下中的一种：与SAMe参考数据集相比，具有减少的变化或减少的有效剂量的平均T_max或C_max。在一些实施方案中，提供治疗疾病病症或疾患的方法，包括向需要这种治疗的受试者施用有效剂量的本文中所述的组合物。在一些实施方案中，受试者是人。

本文中还提供一种用于改善向受试者施用的外源性SAMe的药物动力学参数的方法，所述方法包括向受试者施用非胃肠外的组合物，该组合物包含与至少一种选择的赋形剂联合的至少一种生理有效剂量的SAMe，该选择的赋形剂是为了在受试者中改善所述SAMe的药物动力学参数，该药物动力学参数通过与选择的SAMe参考数据集相比的C_max、AUC、及其组合中的一种可测定。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是以下中一种：基质材料、粘结剂、润滑剂、助流剂、包衣、崩解剂、超级崩解剂、多糖、低聚糖、多肽、蛋白质合成低聚物、合成聚合物、单体有机分子、疏水有机分子、亲水有机分子、两性有机分子、无机盐、无机金属、及其组合。在一些实施方案中，所述SAMe的药物动力学参数的改善是组合物的物理或化学剂型特征的功能。在一些实施方案中，组合物为在低于10％的相对湿度下制备的。在一些实施方案中，组合物为以包括功能性包衣的剂型，并且该功能性包衣占5％或更小的所述剂型的总重量。在一些实施方案中，功能性包衣占1％至5％的剂型的总重量。在一些实施方案中，物理或化学剂型特征包含硬度、厚度、脆性、崩解速度、溶解速度、形状、尺寸、包衣、密度、其组合中的一种。在一些实施方案中，当向选择的受试者组施用时，组合物在选择的受试者组中对于1600mg剂量的SAMe离子提供至少约1800ng/mL的平均C_max。在一些实施方案中，当向选择的受试者组施用时，组合物在选择的受试者组中对于800mg剂量的SAMe离子提供至少约850ng/mL的平均C_max和至少约4000ng·h/mL的平均SAMe血浆曲线下面积(平均AUC)。在一些实施方案中，当向选择的受试者组施用时，组合物在选择的受试者组中在所述生理有效剂量下为每100mg的SAMe离子提供至少约100ng/mL的平均C_max。在一些实施方案中，当向选择的受试者组施用时，组合物在选择的受试者组中在所述生理有效剂量下为每100mg的SAMe离子提供平均C_max在约110ng/mL至约500ng/mL的范围内。在一些实施方案中，当向选择的受试者组施用时，组合物在选择的受试者组中提供以下中的一种：与SAMe参考数据集相比，具有减少的变化或减少的有效剂量的平均T_max。在一些实施方案中，当向选择的受试者组施用时，组合物在选择的受试者组中为1600mg剂量的SAMe离子提供至少约7500ng·h/mL的平均AUC。在一些实施方案中，当向选择的受试者组施用时，组合物在选择的受试者组中为800mg剂量的SAMe离子提供至少约4000ng·h/mL的平均AUC。在一些实施方案中，当向选择的受试者组施用时，组合物在选择的受试者组中为100mg剂量的SAMe离子提供平均AUC为在约500ng·h/mL至约800ng·h/mL剂量的范围内。在一些实施方案中，包含选择的受试者组的受试者是以下的一种：人、家畜动物、外来动物、禽类、实验动物、犬科动物、猫科动物和灵长类。

在一些实施方案中，提供在患者中治疗选自以下的疾病或疾患的方法：心理或精神疾患、神经系统疾病和疾患、神经病学上的疾病和疾患、与对中枢神经系统的损伤相关的病症、肝脏疾病和疾患、癌症、关节疾病和疾患、炎性疾病和疾患、自身免疫性疾病和疾患、变性疾病和疾患、软-组织疾病和疾患、疼痛疾病和疾患、与高-同型半胱氨酸和低-同型半胱氨酸性相关的心脏血管疾患、与高-甲基化和低-甲基化相关的遗传疾患、胃肠道疾病和疾患、全部或部分由氧化或自由基损伤诱导的疾患，该方法包括向需要其的患者施用本文中所述的组合物。

本文中还提供包含SAMe的配制物，其中该配制物包含SAMe和至少一种赋形剂的混合物，并且通过在低于约10％的相对湿度下联合所述SAMe和所述赋形剂制备该混合物。

本文中还提供包含SAMe的配制物，其中该配制物包含SAMe和至少一种赋形剂的混合物，其中该混合物表现出在pH 6.0下的溶解性能，该溶解性能适合于靶向近侧小肠的递送。

本文中还提供改善SAMe配制物的药物动力学性能的方法，包括在低于约10％的相对湿度下制备所述SAMe配制物。

本文中还提供用于口服施用的组合物，包含SAMe和至少一种赋形剂，其中配制物表现出在pH 6.0水性溶液中的体外溶解性能，使得在组合物中大于20％和小于90％的总SAMe从在所述pH 6.0水性溶液中温育的30至90分钟溶解。在一些实施方案中，配制物表现出在pH 6.0水性溶液中的体外溶解性能，使得在组合物中大于25％和小于80％的总SAMe从所述pH6.0水性溶液中温育的45至75分钟溶解。在所述pH 6.0水性溶液中的温育之前，如根据对于肠溶包衣的剂型的溶解试验的USP标准将该配制物在酸性相中温育约2小时。在一些实施方案中，组合物为以在低于10％的相对湿度下制备的剂型。在一些实施方案中，组合物为以包含功能性包衣的剂型，并且该功能性包衣占剂型的5％或更小的总重量。在一些实施方案中，组合物为以包含功能性包衣的剂型，并且功能性包衣构成剂型的从1％至5％的总重量。在一些实施方案中，功能性包衣由一种或多种独立包衣或层组成，该一种或多种独立包衣或层一起构成剂型的约5％或更小的总重量。

本文中还提供用于改善SAMe摄取的方法，包括向患者施用在配制物中的SAMe，该配制物表现出在pH 6.0下的体外溶解性能，其中大于20％和小于90％的总SAMe在pH 6.0水性溶液中温育的30至90分钟之间溶解。在一些实施方案中，配制物表现出在pH 6.0水性溶液中的体外溶解性能，使得在组合物中大于25％和小于80％的总SAMe从pH 6.0水性溶液中温育的45至75分钟溶解。在一些实施方案中，组合物为以在低于10％的相对湿度下制备的剂型。在一些实施方案中，组合物为以包含肠包衣的剂型，并且该肠包衣构成剂型的5％或更小的总重量。在一些实施方案中，组合物为以包含肠包衣的剂型，该肠包衣构成剂型的从1％至5％的总重量。

为了更加清晰，所有该专利中提到的剂量是指剂量如SAMe离子的剂量。使用具有充足的敏感性、特异性、耐用性、稳定性和重复性的生物分析方法(例如，基于与合适的对于从血浆中分析物的分离的提取方法结合的合格的液相色谱法三级四级质谱法)测定诸如SAMe的平均最大血浆浓度(C_max)的药物动力学参数。使用梯形方法从0-24小时计算AUC值，以及对于基线、外源性SAMe水平AUC值是未校正的。合适的“选择的受试者组”具有六个或更多为空腹给药的受试者。该“选择的受试者组”的所有成员对于SAMe具有属于统计学上正常范围内(即无异常值)的药物动力学参数，以及没有包括于以非-标准的或异常的SAMe吸收或代谢为基础的成员。通过平均在各时间点对于受试者组的所有成员的浓度得到平均C_max值。与SAMe的常规的剂型相比，本发明的方法的使用在体内提供高C_max和/或AUC值。

本发明的一些实施方案还涉及组合物和方法，与常规的非胃肠外SAMe配制物相比，其产生更低的有效剂量和/或更少变化的药物动力学参数(例如具有减少的变化的T_max值)。“更低的有效剂量”或“减少的有效剂量”意思是定义生理上可接受剂量的外源性SAMe，其导致相当于显著地更高剂量的另外的非胃肠外SAMe配制物的药物动力学参数，例如通过更高剂量的一种或多种目前市售SAMe配制物所获得的药物动力学参数。诸如在较低的SAMe剂量下表现出类似的C_max和AUC值的这些配制物具有许多益处，包括更低的药物负担和潜在增加的耐受性。

本发明的另外的实施方案还涉及组合物和方法，其与常规的非胃肠外SAMe配制物相比，产生改善的副作用性能。“改善的副作用”或“减少的副作用”或“有益的副作用”性能意思是定义改善的对于外源性SAMe的施用耐受性，例如与SAMe补充给药法相关的更低频率和/或减少的副作用强度。

本发明的一些示例性实施方案还涉及每天一次或QD给药的SAMe的给药方案，与常规的一天两次或更高频率的给药相比，其导致改善的药物动力学性能而递送类似或更高的SAMe的AUC水平至受试者。在某些实施方案中，据认为，一天一次给药的作用导致最一致的药物动力学参数测量值，特别为C_max和T_max。通过医学从业者以及对于受试者改善的副作用性能，由这些配制物的一天一次给药所导致的更少变化的药物动力学性能允许更确定地给药和暴露。

在本发明的一些实施方案中，与常规的非胃肠外SAMe剂型相比，表现出更好的药物动力学性能的配制物提供改善的SAMe开始的速率，其可导致增强的治疗结果。

本发明的其它的示例性实施方案涉及用于治疗受试者的疾病或疾患和/或改善受试者的营养状况的方法，所述方法包括向所述受试者施用本发明的组合物，该本发明的组合物包含生理有效剂量的SAMe，从而改善SAMe的药物动力学性能。通过，例如，在C_max和/或AUC值的增加；或可选择地在有效剂量的增加；或具有减少的变化的药物动力学参数鉴别改善的药物动力学性能。达到这些标准的一种或多种构成SAMe的药物动力学性能中的改善。

附图简述

图1是具有平均值的标准误差的平均SAMe血浆浓度的曲线图，以及显示施用单次1600mg SAMe离子剂量的受试者的平均最大血浆浓度(C_max)，从或S-腺苷甲硫氨酸对甲苯磺酸二硫酸盐的市售口服配制物(空心方形)或单次1600mg口服剂量的本发明的MSI-43(实心圆形)；

图2A是各种本发明的SAMe片剂配制物在pH 6.8下的溶解性能的曲线图，表示为随时间(小时)药物释放的百分率；以及

图2B是如图2A所示相同的本发明的SAMe片剂配制物的pH 6.0溶解性能的曲线图，表示为随时间(小时)药物释放的百分率；

图3是另外的本发明的SAMe配制物的pH 6.0溶解性能与两种市售SAMe片剂相比的曲线图。

图4是显示SAMe的玻璃化转变温度(Tg)、作为相对湿度(RH)的函数的曲线图。

图5A是具有平均值的标准误差的平均SAMe血浆浓度的曲线图，以及显示来自七个受试者的平均最大血浆浓度(C_max)，向该七个受试者施用或1600mg(SAMe离子)口服剂量的本发明的SAMe配制物(MSI-72；空心方形)或1600mg(SAMe离子)口服剂量的SAMe的市售口服配制物(实心方形)；以及，

图5B是具有平均值的标准误差的平均SAMe血浆浓度的曲线图，以及显示来自七个受试者的最大血浆浓度(C_max)，向该七个受试者施用或800mg(SAMe离子)口服剂量的如图5A所报告的本发明的SAMe配制物(空心方形)或1600mg(SAMe离子)口服剂量的相同的如图5A所详述的SAMe的市售口服配制物(实心方形)；以及，

图5C是具有平均值的标准误差的平均SAMe血浆浓度的曲线图，以及显示来自七个受试者的最大血浆浓度(C_max)，向该七个受试者施用或800mg(SAMe离子)口服剂量的不同于本发明的SAMe配制物，MSI-69(空心方形)或1600mg(SAMe离子)口服剂量的相同的也如图5A所详述的SAMe市售口服配制物(实心方形)；

图6是具有平均值的标准误差的平均SAMe血浆浓度的曲线图，以及显示给予800mg(SAMe离子)的S-腺苷甲硫氨酸甲苯磺酸二硫酸盐市售口服配制物的受试者的药物动力学，其中在800mg剂量的施用之前该受试者或进食(空心圆形)或空腹(实心方形)。

图7是具有两个药物动力学性能(两个平均SAMe血浆浓度)的曲线图。该基于图6所示数据的曲线图是800mg BID(一天两次)的相隔8小时的给药的模拟。向在空腹(实心方形)或进食(空心圆形)条件下的该受试者给药800mg(SAMe离子)的S-腺苷甲硫氨酸甲苯磺酸二硫酸盐的市售口服配制物。对于进食数据集将各时间点加上8小时，以模拟4:00pm给药。

发明详述

本发明人已发现：通过将剂型设计为在沿着溶解途径特定的“窗口”内释放大量药物能够显著地改善外源性SAMe在血浆中的药物动力学(PK)性能。出人意料的是，极早释放大部分SAMe的配制物(即那些表现出药物的初始“爆发”)和在它们的药物释放中为更慢的那些不能够达到SAMe的改善的体内PK性能。在此本研究者鉴定设计为在该非预期的优选的药物释放水平的“窗口”内释放SAMe的组合物和方法。因此，在一些示例的实施方案中，表现出改善的SAMe PK性能的组合物具有在特定的溶解“窗口”内靶向的量的药物释放。使用低的pH溶解体外研究，该靶向的溶解使得大量的药物释放快速地发生在如所观察的定义的时段。因此，本发明的一些示例性实施方案还涉及鉴定表现出改善的在体内的PK性能的配制物的体外筛选方法。通过在比pH 6.8的标准更低的pH值下完成溶解研究来进行筛选。

在其它的实施方案中，在极低的相对湿度下产生表现出改善的SAMePK性能的组合物。本发明的另外的实施方案涉及非胃肠外组合物和方法，改善外源性SAMe的PK性能和使用其，例如用于治疗受试者中各种疾病或疾患和/或改善受试者的营养状况的方法。在某些实施方案中，将本发明的组合物向受试者每天施用一次。在一些实施方案中，本发明的组合物向受试者的施用导致所述受试者的改善的副作用性能。在其它的实施方案中，与常规的非胃肠外SAMe剂型相比，本发明的组合物提供外源性SAMe的快速开始。

本发明的进一步的实施方案中涉及与一种或多种活性成分联合的SAMe，该活性成分通常处方于或用于治疗和/或预防受试者中的各种疾病或疾患。本法的一些其它的实施方案涉及改善外源性SAMe的PK性能的非胃肠外组合物和方法，所述非胃肠外组合物和方法或单独或与一种或多种另外的药剂联用，以及此外其能改善与SAMe和/或所述一种或多种另外的药剂相关的副作用性能。

如本文所使用的″改善的药物动力学性能″或″增强的药物动力学性能″是指与常规的口服SAMe治疗相比的以下标准的一种或多种：1)高的平均C_max(当在1600mg(SAMe离子)的剂量下测试时，高于约1800ng/mL)；和/或2)增加的AUC(当在1600mg(SAMe离子)的剂量下测试时，高于约7500ng.h/mL或当在800mg的剂量下测试时，高于约4000ng.h/mL)；和/或3)具有减少的变化的药物动力学参数；和/或4)减少的有效剂量(例如，每100mg剂量的SAMe离子至少约100ng/mL的C_max和/或每100mg剂量的SAMe离子至少约450ng.h/mL的AUC)。在一些实施方案中，当在1600mg(SAMe离子)的剂量测试时，本发明提供高于约2000ng/mL、高于约3000ng/mL、或高于约3500ng/mL的血浆SAMe C_max。在一些实施方案中，本发明提供每100mg剂量的SAMe离子至少约100ng/mL、每100mg剂量的SAMe离子至少约130ng/mL、每150mg剂量的SAMe离子至少约100ng/mL、每100mg剂量的SAMe离子至少约180ng/mL、每100mg剂量的SAMe离子至少约210ng/mL、或每100mg剂量的SAMe离子至少约240ng/mL的C_max。在一些实施方案中，当在1600mg(SAMe离子)的剂量测试时，本发明提供高于约8000ng.h/mL、高于约10000ng.h/mL、高于约11000ng.h/mL、或高于约12000ng.h/mL的AUC。在一些实施方案中，本发明提供每给药100mg SAMe至少500ng.h/mL、每给药100mg SAMe至少600ng.h/mL、每给药100mg SAMe至少700ng.h/mL、或每给药100mgSAMe至少800ng.h/mL的AUC。

如本文使用的术语″SAMe″是指S-腺苷酸-L-甲硫氨酸(或，更简单为，″S-腺苷甲硫氨酸″)。当提到剂量时，该量(典型地以mg计)是指施用的SAMe离子的剂量。如在之前所展现的结构式所示，SAMe作为带电的种类呈现，并且它的离子化状态随着pH变化。在它的固体形式中，SAMe最通常可作为稳定的盐形式获得，例如具有单独的p-甲苯磺酸或与一种或多种另外的诸如矿物质或有机酸和/或氨基酸的成盐物质联合的p-甲苯磺酸。(参见US 3,893,999，其全部通过引用方式并入本文中)。其它稳定的SAMe盐描述在，例如，US 5,128,249，其描述SAMe的特别稳定的盐。SAMe的各种形态是适用于本发明中的使用。因此，如本文使用的″SAMe″是指SAMe的稳定的盐、无定形形式、和半晶质形式和结晶形式、以及当在体内存在时为SAMe的离子形式。如本文使用的SAMe的“生理有效剂量”旨在包括在定义的给药方案下施用的SAMe的剂量，用于或临床的、药用的、医用的、兽用的、饮食或营养目的。因此，SAMe的“生理有效剂量”或“生理学上可接受的剂量”包括SAMe的治疗有效剂量、药学上可接受的剂量、兽医学上可接受的剂量、营养食品上可接受的剂量、饮食可接受的剂量和营养学上可接受的剂量以及用作医疗食品的可接受的剂量，其全部包括在本发明的使用中。当涉及“医用的”制剂、目的或治疗时，它们旨在包括“医疗食品”。医疗食品由美国食品和药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration)定义为在医生的监督下配制用于通过消化道消耗或施用的食品，以及将其用于疾病或病症的特定饮食管理，因此基于公认的科学原则，通过医学评定建立独特的饮食需求

本发明的一些示例性实施方案涉及非胃肠外组合物和它们用作增强SAMe的生理有效剂量的有效性的方法，该SAMe用作在受试者中的医疗食品或饮食或营养补充剂。

本发明的一些示例性实施方案涉及治疗和/或预防受试者中选自但不限制于下列疾患的方法：心理或精神疾患(例如精神病性/情绪或非精神病性心理疾患，分别以抑郁症和与疾患相关的物质为例)、神经系统疾病/疾患(例如中枢神经系统疾病，以阿尔茨海默氏病为例)、其它的神经疾病/疾患(例如头痛和睡眠障碍)、与对所述中枢神经系统的损伤相关的病症、肝脏疾病/疾患(例如酒精性肝病)、癌症(例如实体和血源性癌症)、关节疾病/疾患(例如关节炎)、炎性疾病/疾患(例如溃疡性结肠炎)、自身免疫性疾病/疾患(例如系统性红斑狼疮和风湿性关节炎)、变性疾病/疾患(例如肌萎缩性侧索硬化)、软-组织疾病/疾患(例如纤维肌痛疾患)、疼痛疾病/疾患、与高-或低-甲基化相关的遗传疾患、胃肠道疾病/疾患、心血管疾病/疾患、以及全部或部分由氧化或自由基损伤诱导的疾患，该方法包含向所述受试者施用具有改善的PK性能的本发明的示例性组合物，该本发明的示例性组合物提供生理有效剂量的外源性SAMe。

本发明的一些示例性实施方案涉及非胃肠外组合物和方法，其改善与生理有效剂量的外源性SAMe相关的副作用性能。

本发明的其它的示例性实施方案涉及与一种或多种活性成分联合的SAMe，该活性成分通常处方于或用于治疗和/或预防受试者中的选自但不限于以上所详述的那些疾病或疾患。在一些实施方案中，本发明的改善的PK SAMe配制物与一种或多种活性成分的施用导致受试者的改善的副作用性能，该活性成分通常处方于或用于治疗和/或预防受试者中的选自以上所述的那些疾病或疾患。在某些实施方案中，由使用所述一种或多种活性成分所导致的副作用性能被改善，该活性成分通常处方于或用于治疗和/或预防受试者中的选自以上所述的疾病或疾患。

用于非胃肠外施用的SAMe配制物

药物/治疗剂的用于非胃肠外施用SAMe的配制物是典型地作为固体或半固体产品或剂型提供，以片剂、胶囊或丸剂为例，并且通常含有“囊封”药物以及一种或多种保护性包衣的核心“基质材料”。如本文所使用的“产品”或“剂型”是指任何用于非胃肠外施用的固体或半固体配制物或制剂。如本文所述非胃肠外的配制物或制剂包括口服递送系统，以片剂、糊剂、胶囊、颗粒、囊片、锭剂等为例；以及转化粘液质的或吸入的递送系统，以气溶胶、冲洗剂、局部乳膏、糊剂、锭剂、贴剂等为例，所有这些在本领域是众所周知和证据充分的。可使用临床、药用或兽用给药方案施用这些配制物。非胃肠外的SAMe剂型还可作为医疗食品或饮食或营养补充剂提供。可将非胃肠外施用的SAMe配制物配置成能够延长配制的SAMe的释放。通过引用方式并入本文中的共同拥有的美国专利2009/0088404提供延长-释放的SAMe配制物的新型配制物。

一旦施用，通过赋形剂和/或吸收产品自身的产品特征能够很大影响从非胃肠外产品的活性部分的释放率。例如，将在片剂上的肠包衣设计成将该片剂的内容物从胃内容物中分离出，以防例如可诱导胃肠不适或损伤的胃的降解。SAMe和本领域所描述的其它片剂通常为肠溶包衣的。一旦该剂型已从胃中转运至十二指肠以及随后至小肠的其它部分，由于pH改变肠包衣被去除，以及片剂根据它的内在性质和已经应用的剂型技术崩解/溶解。根据目前接受的常规理解，该活性部分的系统暴露对小的配制物变化会相对地不敏感。例如，在常规理解下，对于在推荐的应用厚度的正常范围内应用肠包衣的配制物，人们会期待相类似或几乎相类似的PK性能。类似地，在常规的理解下，对于在湿度的范围内制备的剂型，人们会期待相当的性能，该湿度允许在配制物操作的过程中有效率和有效果的活性部分的处理。对于作为活性部分的SAMe，鉴于本领域内的学说(由于广泛的首过代谢，SAMe有低生物利用度的倾向)，预期这些处理参数的影响会特别地迟钝。因此，只要活性部分被完整递送至小肠中的吸收位置，人们预料如通过药物动力学测定的对于不同的肠溶包衣的剂型的一致的在操作参数的正常范围内的系统暴露。然而，在此该研究者已发现：与常规的理解相反，外源性SAMe与一种或多种赋形剂的联合和/或导致特定的产品特征的处理参数显著地影响SAMe的药物动力学性能以及导致高的体内C_max和AUC值。

导致SAMe的改善的药物动力学性能的合适的赋形剂优选地包括在本发明的非胃肠外的配制物。更具体而言，优选为包括SAMe和一种或多种合适的以基质材料、粘结剂、润滑剂、助流剂或崩解剂为例的赋形剂的配制物，该赋形剂帮助调节施用的外源性SAMe的PK性能。本发明的其它的实施方案涉及包含SAMe的、与一种或多种合适的赋形剂以及一种或多种导致SAMe体内改善的药物动力学性能的产品特征(例如溶解性或水分含量)联合的组合物。因此，本文中包括的非胃肠外SAMe剂型/产品的体内性质是基于在制备中添加的赋形剂和/或通过特定的处理参数和方法产生的最终产品特征的组合。

产品或剂型特征

由处理方法和/或参数导致的用于产生诸如片剂的非胃肠外配制物的产品或剂型特征包括但不限于硬度、厚度、水含量、脆性、崩解、溶解性能、形状、尺寸、重量、均匀度和组成。以大量的方式能够调节这些产品特征以及这些产品特征影响配制物的最终体外和/或体内性质。作为例子，通过压制或造型方法产生的片剂取决于制备它们的处理参数下可具有不同程度的厚度或硬度。产品或剂型特征可以是赋形剂选择、赋形剂组合物、应用的制备方法或任意这些的组合的结果。赋形剂的组合以及最终剂型的产品特征(包括处理方法或处理参数)将最终地决定体内活性成分的药物动力学性能。在特定的条件下(例如，混合方法(包括筛子尺寸、rpm、和磨碎)、干燥时间、压制条件、环境参数(例如温度和适度)及其组合)可处理或制备本发明的非胃肠外施用的SAMe配制物，该特定的条件自身调节SAMe体内的药物动力学性能(即增加平均C_max或AUC)。为了定量地将一种片剂与另外的比较，习惯测定数个这些产品或剂型特征。当尝试复制多个批次时，这也是必要的。

出人意料的是，本研究者发现溶解的特定的“窗”(即在某些时间范围内的特定量的药物释放)与那些表现出改善的SAMe PK体内性能的本发明的配制物相关。尽管溶解研究通常用于描述非胃肠外配制物的特征，使用在pH 6.8(最好地表示小肠后段的pH)下的缓冲相的试验是标准的。此外，溶解性能在本领域中通常被称为或“快”或“慢”；然而，本研究者已鉴定：事实上，快速溶解的特定的“窗口”导致在本领域之前未报道的SAMe在血浆中的水平。

从配制物的溶解和药物释放取决于一些因素，包括活性成分的溶解性和浓度、成分的性质和组成、含量均匀度、水含量、产品形状和尺寸、孔隙率、崩解时间和其它的因素。从最终剂型的药物或活性成分的体外释放典型地以在标准化的条件(使用美国药典((USP))或类似的可接受的参考方法)和如上所述的pH 6.8下的其溶解性能为特征。该溶解性能显示在特定的条件下随时间释放至试验介质的药物量。为了最好地模拟小肠后段的pH，标准条件使用在pH 6.8下的缓冲剂。用于肠溶剂型的溶解试验方法包括：在第一酸性相中温育两小时以及然后将其转移至水性缓冲相(pH6.8)。测定药物释放的时间点开始于该两-小时时间段(即当首先转移至水性缓冲相中)。在此本研究者发现：当将本发明的多种SAMe配制物的溶解性能在pH 6.8的条件下分析时，所有配制物显示“快速”溶解，以及不能将它们的溶解性能从一种配制物与下一配制物区分。然而，当使用pH 6.0缓冲剂(其最好地模拟其中吸收SAMe的小肠前段的特定区域的pH)进行溶解研究时，在为“快速”溶解和释放药物的配制物之间有显著的差异。而且，这些配制物的体内药物动力学分析显示本发明的配制物如在pH 6.0溶解性能所示的快速地溶解在特定的“窗口”内，这些配制物与那些表现出极高的C_max和AUC值(参见实施例2-3)的那些配制物相关联。

因此，本发明的一些实施方案涉及药物动力学改善的SAMe组合物，该SAMe组合物显示在pH 6.0的缓冲相的靶向的溶解。优选地，在缓冲相中一小时的温育后，释放25-80％之间的SAMe；更优选地，在缓冲相中一小时的温育后，释放约30-70％的SAMe；以及甚至更优选地，在缓冲相中一小时的温育后，释放约30-60％的SAMe。

适合于在本发明中使用的成分和处理参数

通常通过它们的功能将赋形剂分组例如：崩解剂、稀释剂、粘结剂、润滑剂、助流剂、包衣、着色剂或调味剂，以及在给定的口服配制物中可将SAMe活性成分用于多于一种功能。通常使用的药学上可接受的赋形剂包括水、硬脂酸镁、淀粉、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化硅、明胶、阿拉伯胶和(Baldrick，P.(2000)Regul.Toxicol.Pharmacol.Oct.2(2)：210.)。将赋形剂与活性成分联合，例如从而美化外观、改善稳定性、辅助处理或辅助在施用后的崩解，但是能够将本领域已知的一些其它的赋形剂功能应用于SAMe口服剂型。经常使用的以及适合于在本发明中使用的赋形剂的类别包括但不限于：天然、修饰-天然的或合成的单-、低聚-或多糖，其中低聚-和多糖可以或可以不是物理或化学地交联的；天然、修饰-天然的或合成的单-、低聚-和多糖或蛋白质，其中单-和多肽以及蛋白质可以或可以不是物理或化学地交联的；合成的低聚物和可以或可以不是物理地或化学地交联的聚合物；单体的、疏水的、亲水的或两性的有机分子、无机盐或金属；及其组合。因此，SAMe可以与任何本领域已知的赋形剂联合，该赋形剂使得修整在制备中的它的性质以及体外和体内性质。可将这些赋形剂的一些用于修整SAMe配制物的溶解性能。

崩解剂

为了帮助药物的释放，将崩解剂加入非胃肠外配制物以诱导当它与水性流体接触时产品或剂型(即片剂或胶囊)的崩解。添加崩解剂后的目的是为了增加产品碎片的表面积以及为了克服将在配制物中的这些粒子保持在一起的内聚力。他们这么做，通过促进剂型的润湿和膨胀使得配制物在胃肠道中崩解。诸如淀粉和纤维素的一些粘结剂也用作崩解剂。其它崩解剂是黏土、纤维素衍生物、藻胶、树胶和交联聚合物。经常使用称为“超级崩解剂”的另外组的崩解剂。这些材料在低的(2-5％)浓度下是有效的。可适用于在本发明中使用的“超级崩解剂”包括但不限于：羧甲淀粉钠(SSG)、交联羧甲纤维素钠或交联聚维酮。

因此，本发明还涉及包含SAMe和一种或多种改善SAMe的体内药物动力学性能的崩解剂或“超级崩解剂”的组合物。

粘结剂

将大量产品结合到一起以及也帮助维持产品为期望的状态的粘结材料被称为“粘结剂”或“制粒机”。使用在本发明中使用的粘结剂以以下为例但不限于：糖、明胶、树胶、微晶纤维素和改性纤维素、蜡或合成聚合物。诸如聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮。

本发明的一些实施方案可包括包含SAMe和一种或多种粘结剂的药物动力学改善的组合物。

润滑剂

经常用在产品配制物中的另外的赋形剂是润滑剂。这些是在制备工序中辅助的物质，因为它们帮助减少产品的结块以及还帮助从制备机械中将它们释放。用于口服配制物的最通常的“润滑剂”是硬脂酸镁；然而，其它通常使用的产品润滑剂包括滑石、硬脂酸镁、硬脂酸(硬脂)、氢化植物油、苯甲酸钠、亮氨酸、聚乙二醇4000和硬脂富马酸钠，其所有可适合于在本发明中使用。

而且，本发明的示例性实施方案还涉及药物动力学改善的包含SAMe和一种或多种润滑剂的组合物。

助流剂

也被称作“流动-助剂”的助流剂帮助保持当制备产品时制备产品的粉末流动，阻止它们形成结块。可适用于本发明的通常使用的助流剂的例子包括：氧化硅、滑石、硅酸钙和硅酸镁。

本发明的另外的实施方案涉及包含SAMe和一种或多种助流剂的药物动力学改善的组合物。

包衣

为了掩盖味道、气味或颜色；对活性成分提供物理或化学保护；控制从配制物中活性成分的释放；保护活性成分以防胃的苛刻的环境(即肠包衣)；或保护受试者以防不需要的胃肠的副作用，将外包衣典型地应用于口服剂型。在应用外部的包衣之前，可首先应用封闭衣。封闭衣作用于光滑产品表面，增加最终、外包衣的粘附性和/或作用于保护活性成分以防过早降解。为了改变诸如溶解性产品特征，封闭衣或最终包衣的类型和/或厚度可改变。典型地，外部的或功能性包衣靶向为约4-10％，以重量计，以及封闭衣靶向为约1-5％，优选为约2％，以重量计。封闭衣通常被认为“非-功能性”，因为不将它们用于控制活性成分的释放的定时或位置；然而，据认为，某些封闭衣可用作这种“功能性”包衣。对本发明来说，“功能性包衣”旨在包括肠包衣、择时释放包衣、pH-依赖性包衣或控制活性成分的释放的定时和位置的其它包衣。在本发明的一些示例的实施方案中，功能性包衣的一种或多种单独的包衣或层一起构成总剂型的靶向的5％或更低，以重量计。在优选的实施方案中，功能性包衣是肠包衣，以及甚至更优选地，肠包衣是靶向的约3-4％，以重量计。

本发明的一些实施方案可包括包含SAMe和一种或多种包衣的药物动力学改善的组合物，该包衣改变外源性SAMe的药物动力学参数。本发明的其它的实施方案可包括包含SAMe和一种或多种包衣的药物动力学改善的组合物，该包衣改变SAMe的体外溶解性能。本发明的特定的示例的实施方案包括包含SAMe和一种或多种包衣的药物动力学改善的组合物，该包衣导致在缓冲相中温育一小时后表现出约25-80％SAMe释放的溶解性能；更优选地，在缓冲相中温育一小时内约30-70％SAMe释放；以及甚至更优选地，在缓冲相中温育一小时内约30-60％SAMe释放。

通过分析含有赋形剂和SAMe的配制物的体内药物动力学可鉴定特定的赋形剂(例如，“基质材料”、“崩解剂”、“超级崩解剂”、“粘结剂”、“润滑剂”、“助流剂”、或“包衣”)的溶解性。可选择地，可将使用一系列本领域众所周知的标准体外技术的一种或多种赋形剂的体外分析用于预筛选赋形剂，以及最终提供方法以预测体内药物动力学性能。而且，本领域中参考文献的使用还可提供对在本发明中使用的潜在适合的药学上或营养上可接受的赋形剂(例如“基质材料”、“崩解剂”、“粘结剂”、“润滑剂”、“助流剂”、或“包衣”)的洞悉力。优选地，使用在低于6.8的缓冲剂pH下进行的溶解性研究的一种或多种赋形剂的体外分析可用于预筛选赋形剂以及最终提供方法以预测体内药物动力学性能。

处理方法和参数

为了改善药物动力学性能和/或改变SAMe配制物的溶解性能，可修改的处理方法和/或参数包括但不限于：相对湿度、温度、干燥时间和其它的环境参数。

在低的湿度条件下产生本发明的一些示例性实施方案，典型地少于或等于约35％，以及优选地少于或等于约15-25％，以及更优选地少于或等于约10％。在其中使温度维持在约15-35℃之间的制备条件下产生本发明的其它的示例性实施方案。使用约4-24小时的干燥时间制备本发明的其它的示例性实施方案。本发明的另外的实施方案使用含低的水含量的SAMe组合物。“低的水含量”优选为含有少于或等于约5％水的那些配制物，更优选为少于或等于约3.5％水以及甚至更优选为少于或等于约1.5％水。某种程度上，通过控制制备过程中相对湿度改变水含量。

本发明的示例性实施方案涉及包含外源性SAMe和一种或多种合适的赋形剂的组合物和/或改善SAMe的体内药物动力学性能的处理参数。在一些实施方案中，通过以下鉴定改善的药物动力学性能：当在1600mg剂量下的SAMe离子测试时，至少约1800ng/mL、至少约1900ng/mL或至少约2000ng/mL的SAMe的平均C_max；当在1600mg剂量下的SAMe离子测试时，至少约7500ng.h/mL、8000ng.h/mL、8500ng.h/mL、或9000ng.h/mL的AUC；具有减少的变化的T_max或C_max；减少的有效剂量；或其组合。在一些优选的实施方案中，改善的药物动力学性能是对于1600mg剂量的SAMe离子为至少1800ng/mL的SAMe的平均C_max。在一些实施方案中，通过以下鉴定改善的药物动力学性能：当在800mg剂量下的SAMe离子测试时，至少约800ng/mL、825ng/mL、850ng/mL、875ng/mL、900ng/mL、至少约950ng/mL或至少约1000ng/mL的SAMe的平均C_max；当在800mg剂量下的SAMe离子测试时，至少约3000ng.h/mL、3250ng.h/mL、3500ng.MmL、或3750ng.h/mL的AUC；减少的变化的T_max或C_max；减少的有效剂量；或其组合。在一些实施方案中，通过以下鉴定改善的药物动力学性能：当在400mg剂量下的SAMe离子测试时，至少约400ng/mL、425ng/mL、450ng/mL、至少约475ng/mL或至少约500ng/mL的SAMe的平均C_max；当在400mg剂量下的SAMe离子测试时，至少约1500ng.h/mL、1550ng.h/mL、1600ng.h/mL、或1650ng.h/mL的AUC；减少的变化的T_max或C_max；减少的有效剂量；或其组合。在一些实施方案中，通过以下鉴定改善的药物动力学性能：当在400mg剂量下的SAMe离子测试时，至少约400ng/mL、至少约450ng/mL或至少约500ng/mL的SAMe的平均C_max；当在400mg剂量下的SAMe离子测试时，至少约1500ng.h/mL、1550ng.h/mL、1600ng.h/mL、或1650ng′h/mL的AUC；减少的变化的T_max或C_max；减少的有效剂量；或其组合。还可通过每100mg剂量的SAMe离子为至少约100ng/mL的SAMe的平均C_max来鉴定改善的药物动力学性能。类似地，还可通过每100mg剂量的SAMe离子为约450ng.h/mL的AUC来鉴定改善的药物动力学性能。

给药表现出SAMe的改善的药物动力学性能的配制物

在一些实施方案，预期使用本发明的药物动力学改善的SAMe配制物以提供营养支持、或膳食补充健康改善(包括但不限于情绪改善、关节健康和肝脏功能)。在一些示例性实施方案，疾患通过另外的SAMe的补充给药法与疾病的饮食管理相关，该补充给药法不能通过饮食(即“医疗食品”)达到。

本发明的药物动力学改善的SAMe配制物适合用于与各种生理疾患和疾病状态相关的治疗施用，以以下为例：心理或精神疾患(例如精神病性或非精神病性心理疾患，分别以抑郁症和与疾患相关的物质为例)、神经系统疾病/疾患(例如中枢神经系统疾病，以阿尔茨海默氏病为例)、其它的神经疾病/疾患(例如头痛和睡眠障碍)、与对所述中枢神经系统的损伤相关的病症、肝脏疾病/疾患(例如酒精性肝病)、癌症(例如实体和血源性癌症)、关节疾病/疾患(例如关节炎)、炎性疾病/疾患(例如溃疡性结肠炎)、自身免疫性疾病/疾患(例如系统性红斑狼疮和风湿性关节炎)、变性疾病/疾患(例如肌萎缩性侧索硬化)、软-组织疾病/疾患(例如纤维肌痛疾患)、疼痛疾病/疾患、与高-或低-甲基化相关的遗传疾患、胃肠道疾病/疾患、心血管疾病/疾患、以及全部或部分由氧化或自由基损伤诱导的疾患。

本发明的一些实施方案涉及本文公开的示例性组合物在治疗心理或精神疾病中的治疗用途，所述心理或精神疾病选自：焦虑症，抑郁症，饮食失调，躁郁症，滥用疾患，依赖性疾患，Axis II疾患和精神病。在一些示例性实施方案中，心理或精神疾病是焦虑症，选自：广泛性焦虑症，创伤后应激障碍，社会焦虑症，惊恐性障碍，精神分裂症和强迫性神经失调。在一些示例性实施方案中，心理或精神疾病是抑郁症选自：严重抑郁症，多发梗死性痴呆，轻度抑郁症，产后或老年抑郁症(等)，帕金森氏抑郁症，HIV-相关抑郁症，复发性短暂抑郁障碍，精神抑郁症或抑郁症NOS(不另外具体说明)。在一些示例性实施方案中，心理或精神疾病是饮食失调，选自：饥饿症，神经性厌食症，狂欢饮食失调，肥胖症或饮食失调NOS。在一些示例性实施方案中，心理或精神疾病是躁郁症，滥用疾患或依赖性疾患，包括滥用或依赖于酒精，尼古丁，可卡因，可待因，羟考酮，氢可酮或其他麻醉剂。在一些示例性实施方案中，心理或精神疾病是Axis II疾患，选自边缘性精神紊乱。

在一些示例性实施方案中，疾患是共存疾患，例如在正在进行一种或多种疾病或疾患治疗的受试者中产生的共存抑郁症，所述疾病或疾患例如但不限于癌症，帕金森氏和HIV。在某些实施方案中，共存疾患由用于治疗所述一种或多种疾病或疾患的一种或多种疗法引起。

在一些示例性实施方案中，疾患是神经系统疾患，包括中枢神经系统(CNS)疾患例如帕金森氏病(以及与帕金森氏相关的抑郁)，阿尔茨海默氏病，Angelman Syndrome(遗传疾患)，Multiple Sclerosis(MS)和痴呆前和/或认知损害。

在一些示例性实施方案中，疾患源自CNS损伤，例如脊髓损伤或脑伤害，失忆，认知损害和/或学习障碍。

在一些示例性实施方案中，疾患是肝脏疾病，选自酒精性肝病，脂肪肝疾病(非酒精性)肝炎(病毒性和非病毒性的)，肝癌，氧化性肝脏疾病，HISS-依赖性胰岛素耐性，胆汁郁积和肝硬化。

在一些示例性实施方案中，疾患是癌症，选自下列中的一种或多种中产生的癌症：肝脏，结肠，直肠，卵巢，尿道，睾丸，膀胱，乳腺，胃，食管，胰腺，头颈部，肺，血液，皮肤(例如光化性角化病，基底细胞癌，浅表基底细胞癌，鳞状细胞癌和黑色素瘤)和腺癌。

在一些示例性实施方案中，疾患是关节紊乱，例如关节炎和膝关节炎。

在一些示例性实施方案中，疾患是炎性疾病，选自：系统性红斑狼疮、Reye′s综合征、风湿热、过敏性鼻炎、重症肌无力、颞动脉炎、血管炎、银屑病、特应性皮炎、红斑痤疮、湿疹、全身脱毛、硬皮病、天疱疮、接触性皮炎、强直性脊柱炎、皮肌炎、多发性肌炎、口炎性腹泻、Guillain-Barre综合征、多发梗死性痴呆、后脑血管意外再灌注损伤、Addison′s氏病、Hashimoto′s氏甲状腺炎、哮喘、上部呼吸道炎症症状、慢性支气管炎、动脉粥样硬化、恶性贫血、自身免疫性肝炎、前列腺炎、盆腔炎炎性疾病、Goodpasture′s综合征、Wegener′s肉芽肿、慢性肾炎、Sjogrens综合征、或过敏性结膜炎。

在一些示例性实施方案中，疾患是胃肠道病症，例如肠炎性关节炎(IBD)，Crohn′s病或溃疡性结肠炎(UC)。

在一些示例性实施方案中，疾患是软组织疾病例如纤维性肌痛。

在一些示例性实施方案中，疾患是疼痛疾患，例如纤维性肌痛，慢性头痛，带状疱疹，反射交感性营养不良和多神经病。

在一些示例性实施方案中，疾患是心血管疾患，其相关于高-或低-同型半胱氨酸血症，例如冠状动脉心脏病、中风、周围血管疾病和动脉粥样硬化病。

在一些示例性实施方案中，疾患相关于遗传或医学病症，其涉及甲基化途径的缺陷，例如亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症。

在一些示例性实施方案中，疾患的病因可包括氧化或自由基损伤，选自慢性疲劳综合征、颞动脉炎、血管炎、多发梗死性痴呆、慢性肺气肿、局部缺血再灌注损伤、慢性肾炎或血管性抑郁。

在一些实施方案中，预期本发明的药物动力学改善的SAMe配制物表现出改善的副作用性能，当将其用于提供营养支持或膳食补充健康改善或用于与各种诸如上述那些的生理疾患和疾病相关的治疗施用。可改善的副作用包括但不限于：胃肠的(例如恶心、便溏或便秘)；失眠症；坐立不安；性功能障碍；低的同型半胱氨酸水平；心血管的副作用(例如心悸)；神经质；食欲不振；口干；头昏和头痛。

本发明的改善的PK SAMe配制物提供SAMe血浆水平的增加，与常规的非胃肠外SAMe剂型相比，该本发明的改善的PK SAMe配制物的SAMe血浆水平是显著地改善的。有在SAMe对机体的暴露中该增加的一些潜在益处，包括得到更多治疗有效剂量的SAMe(例如源于胃肠外SAMe施用的那些)，为达到和/或改善对以上所列的疾病和/或疾患的一种或多种临床益处，该更多治疗有效剂量的SAMe可能是必要的。因此，在本发明的一些实施方案中，提供对以上所列的疾病/疾患的一种或多种表现出治疗的快速-开始的SAMe配制物。

在一些实施方案中，本发明的药物动力学改善的SAMe配制物表现出每天至少约7500ng·h/mL的平均SAMe AUC值和/或每天约1800ng/mL的平均C_max。在其它的实施方案中，每天至少约7500ng·h/mL的平均SAMeAUC值和/或每天约1800ng/mL的平均C_max导致与用常规的外源性SAMe配制物治疗相比的改善的效能。使用大量给药方案可得到这些改善的C_max和/或AUC值，以及从而可源于低于1600mg的SAMe离子给药，以及可以是一种或多种SAMe口服剂型的施用在24小时的过程中的结果。

用于根据本发明的方法和组合物给药的合适的受试者包括温暖动物例如人、驯养或外来动物、或家畜；驯养的禽类受试者例如鸡和鸭；以及适用于研究用途的实验室动物。当用于在受试者中治疗疾病或疾患时，特定生理疾患和疾病状态的多种症状被认为在本发明的背景下是可治疗的，并且其细节如下所阐述。然而，应认识到，本领域技术人员所理解的各种疾病状态不是静态的，并且其对于相关于营养补充的操作变量是相同的。因此，尽管上面描述旨在示出可使用根据本发明的改善的药物动力学SAMe配制物治疗的各种疾患、疾病状态、症状或操作变量，但是本领域技术人员将预计应用这类知识。

使用多剂量单位给药

本发明的一些示例性实施方案涉及在受试者中治疗和/或预防一种或多种疾病，其中治疗和/或预防一种或多种疾病和/或疾患包括向所述受试者施用表现出改善的体内药物动力学性能的配制物，该配制物包含生理有效剂量的S-腺苷基甲硫氨酸(SAMe)或其专有盐。

在一些示例性实施方案中，可在多每日剂量之间分开给药时间表。多每日剂量不需要相同以及可包含一种或多种联用的剂型。在一些示例性实施方案中，可将药物动力学改善的SAMe分成两种或更多种每日剂量。各剂量可以作为单剂量单位来施用，例如单一片剂、胶囊或囊片，或者可选择地可分为多剂量单位来施用。在一些实施方案中，可将从每次给药约100至约1600mg的SAMe离子的每天两次给药分成一至四个从每单位约100至约800mg的SAMe离子的剂量单位。在各条件下，剂量单位的形式可以是胶囊、片剂、囊片或延长释放的剂量单位等。如之前所述，将SAMe API作为包含离子和数种平衡粒子一起的分子实体提供，以及当提到SAMe给药时，在本领域目前接受的是，数值剂量(通常以毫克计)是指施用的SAMe离子的量。因此，“400mg SAMe片剂”是指含有400mg的SAMe离子的片剂。

常规SAMe给药通常施加最多每天1600mg的SAME离子(800mg每天两次)。片剂最通常以200mg和400mg(SAME离子)剂量市售，这要求受试者每天摄取4-8片。相对于需要的时间量以及连续给药中潜在的错误(即如果忘记给药)，这是不方便的。本发明具有鉴定的新型组合物和方法，其降低SAMe的有效剂量和/或消除需要一天两次或更多次的给药。通过改善药物动力学性能，可得一种新的SAMe治疗的方法，其通过提供包含一种或多种合适的赋形剂或最终剂型特征(或增加平均C_max或AUC或减少药物动力学参数的变化)的组合物，潜在地降低诱导有效应答所需要的SAMe剂量。这些示例性″低剂量″配制物可提供更低每日丸数，这有益于服用SAMe者，因为这将减少时间、成本和自服大剂量的不便利性。据预期，当与其它的表现出相类似PK性能的SAMe产品的给药相比，更低剂量还将导致改善的副作用性能。因此，在一些实施方案中，提供改善外源性SAMe配制物的副作用性能的SAMe组合物。

在另外的示例性实施方案中，以每天一次为基础施用有剂量。在一些实施方案中，每天一次剂量可以在单剂量单位中施用，例如单一片剂、胶囊或囊片。在其他示例性实施方案中，单剂量可以作为在一个时间处服用多个片剂、胶囊或囊片的方式来施用。在一些实施方案中，例如，每天约400至3200mg的SAMe的剂量可分为两个、三个、四个或更多片剂、胶囊或囊片，其为约100至1600的SAMe每单位剂量。在一些优选的实施方案中，每日剂量可包括两个、三个或四个片剂、胶囊或囊片)，其为约100至800mg的SAME离子/单位。合适的给药方案包括：四个单位，每单位为约200或400mg SAMe；三个单位，每单位为约100、150、200、300、400、600、800或1,000mg的SAMe；两个单位，每单位为约200、400、800或1600mg。

在本发明的某些实施方案中，认为一天一次给药的作用导致最一致的药物动力学参数测量值，具体地C_max和T_max。源于这些配制物的一天一次给药的“更可靠的”药物动力学性能使得增进通过医学从业者的给药的知识以及关于当受试者感受SAMe的最高的系统暴露(C_max)时的一天的时间的改善的药物动力学性能，预期其导致在这些受试者的副作用性能的改善。传统地，对于初始剂量在空腹胃中一天两次施用SAMe给药。因受试者是空腹的，通常在进食前清晨时(即8:00am)给予首次给药。然后在晚些(即4:00pm)时典型地向非-空腹的胃中给予第二次给药。常规观察到强烈的“食物影响”，其特征在于T_max的延迟，使得没有达到C_max直至正常睡眠时间(通常11:00pm至2:00am)。对于许多常规的SAMe配制物经常报道失眠症和其它的睡眠相关的事件，以及因为由第二次给药和相应的SAMe的刺激作用所导致的夜间C_max这可发生。反之，使用本发明的配制物在早晨的一天一次给药导致相等的或更高的SAMe的总每日量(即类似的AUC值)的递送，而且因为在正常清醒时间达到T_max和C_max，其具有很可能减少的失眠症副作用的潜能。

因此，本发明的一些示例性实施方案涉及包含与至少一种合适的赋形剂或产品特征联合的SAMe的组合物，其中使用一天一次给方案施用所述组合物。在一些实施方案中，在膳食之前施用SAMe组合物，例如在早餐前，从而为空腹的胃。某些实施方案还涉及包含与至少一种合适的赋形剂或产品特征联合的SAMe的组合物，其中所述组合物表现出SAMe的施用的生理有效剂量的减少的有效剂量。优选地，这些组合物达到增强的药物动力学性能，例如当体内施用时每100mg的SAMe离子为至少约100ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度(平均C_max)。

SAMe与其他活性成分的联合

本发明的一些示例性实施方案涉及SAMe和一种或多种活性成分的联合，所述活性成分是常规处方于或用于在受试者中治疗和/或预防疾病或疾患，所述疾病或疾患选自但不限于下列：心理或精神疾患(例如精神病性或非精神病性心理疾患，分别以抑郁症和与疾患相关的物质为例)、神经系统疾病/疾患(例如中枢神经系统疾病，例如阿尔茨海默氏病)、其它的神经疾病/疾患(例如头痛和睡眠障碍)、与对所述中枢神经系统的损伤相关的病症、肝脏疾病/疾患(例如酒精性肝病)、癌症(例如实体和血源性癌症)、关节疾病/疾患(例如关节炎)、炎性疾病/疾患(例如溃疡性结肠炎)、自身免疫性疾病/疾患(例如系统性红斑狼疮和风湿性关节炎)、变性疾病/疾患(例如肌萎缩性侧索硬化)、软-组织疾病/疾患(例如纤维肌痛疾患)、疼痛疾病/疾患、与高-或低-甲基化相关的遗传疾患、胃肠道疾病/疾患、心血管疾病/疾患、以及全部或部分由氧化或自由基损伤诱导的疾患，包括向所述受试者施用本发明的示例性组合物，其改善生理有效剂量的外源性SAMe的药物动力学性能。

此外，如上详述的SAMe与一种或多种活性成分的联合可作用于改善与所述一种或多种活性成分相关的副作用。可共同施用或单独服用与SAMe的联合，并且不需要在SAMe时间服用。

本发明的其它示例性实施方案涉及SAMe和一种或多种活性成分的联合，所述活性成分是常规处方于或用于在受试者中治疗和/或预防心理或精神疾病，包括但不限于三环抗抑郁药(TCA)、四环类抗抑郁药、氨基酮类、苯基哌嗪类、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、五羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素-5-羟色胺再摄取抑制剂(NSRI)、多巴胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性血清素再摄取增强剂、去甲肾上腺素和5-羟色胺特异性抗抑郁剂、物质P受体拮抗剂、神经激肽受体拮抗剂例如沙瑞度坦、促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂例如米非司酮、非典型抗精神病剂例如阿立哌唑、常规使用的抗抑郁增强剂例如锂、或三重摄取抑制剂等。

本发明的一些示例性实施方案涉及SAMe和一种或多种装置疗法的联合，所述装置疗法是常规处方于或用于在受试者中治疗和/或预防心理或精神疾病，包括但不限于ECT(电抽搐疗法)和电休克疗法。

本发明的一些示例性实施方案涉及SAMe和一种或多种活性成分的联合，所述活性成分是常规处方于或用于在受试者中治疗和/或预防神经系统疾病/疾患，包括但不限于抗惊厥例如普瑞巴林、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体拮抗剂、甲基膦酸酯(NMPA)受体拮抗剂、组胺受体拮抗剂、一氧化氮(NO)调节剂、谷氨酸受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、多巴胺激动剂、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂例如美金刚、胆碱酯酶抑制剂例如多奈哌齐、神经保护剂、促智药物、CNS调节剂、抗淀粉样变性剂。

本发明的一些实施方案涉及SAMe和一种或多种活性成分的联合，所述活性成分是常规处方于或用于在受试者中治疗和/或预防肝脏疾病，包括但不限于抗病毒药物例如α干扰素，利巴韦林，拉米夫定，类固醇，抗生素和乙酸锌。

本发明的一些实施方案涉及SAMe和一种或多种活性成分的联合，所述活性成分是常规处方于或用于在受试者中治疗和/或预防癌症，包括但不限于化疗剂、耐药调节剂，单克隆抗体，细胞因子(例如干扰素和白介素)，免疫细胞因子，生长因子，化学保护剂，疫苗和其他生物应答调节剂。

本发明的一些实施方案涉及SAMe和一种或多种活性成分的联合，所述活性成分是常规处方于或用于在受试者中治疗和/或预防关节或炎性疾病/疾患，包括但不限于止痛药、非甾体类消炎化合物(NSAID)、疾病缓解性抗风湿药物(DMARD)、皮质类固醇、阿那白滞素(白介素-1受体拮抗剂)、COX-2抑制、γ-氨基丁酸-B(GABAB)受体激动剂例如巴氯芬、GABAA受体潜效药物例如苯二氮卓类、肿瘤坏死因子(TNF)-抑制药物和调节免疫反应的其他药物(免疫抑制药物)。

本发明的一些实施方案涉及SAMe和一种或多种活性成分的联合，所述活性成分是常规处方于或用于在受试者中治疗和/或预防自身免疫性疾病/疾患，包括但不限于DMARD、皮质类固醇、阿那白滞素(白介素-1受体拮抗剂)、TNF-抑制药物和调节免疫反应的其他药物(免疫抑制药物)。

本发明的一些实施方案涉及SAMe和一种或多种活性成分的联合，所述活性成分是常规处方于或用于在受试者中治疗和/或预防变性疾病/疾患，包括但不限于NSAID、COX-2抑制、GABAB受体激动剂例如巴氯芬和GABAA受体潜效药物例如苯二氮卓类。

本发明的一些实施方案涉及SAMe和一种或多种活性成分的联合，所述活性成分是常规处方于或用于在受试者中治疗和/或预防软组织疾病/疾患，包括但不限于米那普仑、普瑞巴林、SNRI、NSRI、肌肉放松剂、镇静药、止痛药和NSAID。

本发明的一些实施方案涉及SAMe和一种或多种活性成分的联合，所述活性成分是常规处方于或用于在受试者中治疗和/或预防相关于高-或低-甲基化的遗传疾病/疾患，包括但不限于甲硫氨酸、MTA(5′-脱氧-5′-(甲基巯基)腺苷)和其他SAMe代谢物。

本发明的一些实施方案涉及SAMe和一种或多种活性成分的联合，所述活性成分是常规处方于或用于在受试者中治疗和/或预防胃肠道疾病/疾患，包括但不限于5-氨基水杨酸(5-ASA)药物、皮质激素类(强的松)、免疫调节药物例如硫唑嘌呤(Immuran)、6-巯基嘌呤(6-MP)、甲氨蝶呤和环孢霉素(Sandimmune)、常规使用的抗生素例如甲硝哒唑(Flagyl)和环丙沙星(Cipro)、以及生物药剂例如英夫利昔单抗(Remicade)。

本发明的一些实施方案涉及SAMe和一种或多种活性成分的联合，所述活性成分是常规处方于或用于在受试者中治疗和/或预防心血管疾病/疾患，包括但不限于他汀类药物、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、ASA、SAMe断裂产物例如甲硫氨酸、MTA和叶酸、保心药、血管保护剂、凝血抑制剂。

本发明的一些实施方案涉及SAMe和一种或多种活性成分的联合，所述活性成分是常规处方于或用于在受试者中治疗和/或预防全部或部分由氧化或自由基损伤诱导的疾患，包括但不限于抗氧化剂例如维生素A、维生素C、维生素E、多酚、类黄酮、硒、类胡萝卜素。

本发明的一些实施方案涉及SAMe和一种或多种活性成分的联合，所述活性成分是常规处方于或用于在受试者中治疗和/或预防全部或部分由中枢神经系统损伤诱导的疾患(例如脑损伤或骨髓损害)，包括但不限于神经保护剂、促智药物、CNS调节剂、止痛药、肌肉松弛剂、细胞凋亡抑制剂、骨调节剂、抗氧化剂。

本发明的一些实施方案涉及SAMe和甲硫氨酸、MTA、叶酸、维生素B6和/或B12的联合，因为它们各自相关于降低同型半胱氨酸的产生。因此，据认为，SAMe和甲硫氨酸、MTA、叶酸、维生素B6和/或B12的联合可通过下列方式来导致SAMe的增加的补充：增强机体天然产生SAMe的能力，同时使用表现出改善的药物动力学性能的外源性SAMe来补充SAMe。

在一些实施方案中，根据本发明的示例性改善的药物动力学SAMe剂型可包括在具有单独剂型(含有至少一种其他活性成分)的试剂盒中，所述活性成分例如为这样的一种或多种化合物，该化合物合适的是常规处方于或用于在受试者中治疗和/或预防疾病或疾患，所述疾病或疾患选自但不限于下列：心理或精神疾患(例如精神病性或非精神病性心理疾患，分别以抑郁症和与疾患相关的物质为例)、神经系统疾病/疾患(例如中枢神经系统疾病，例如阿尔茨海默氏病)、其它的神经疾病/疾患(例如头痛和睡眠障碍)、与对所述中枢神经系统的损伤相关的病症、肝脏疾病/疾患(例如酒精性肝病)、癌症(例如实体和血源性癌症)、关节疾病/疾患(例如关节炎)、炎性疾病/疾患(例如溃疡性结肠炎)、自身免疫性疾病/疾患(例如系统性红斑狼疮和风湿性关节炎)、变性疾病/疾患(例如肌萎缩性侧索硬化)、软-组织疾病/疾患(例如纤维肌痛疾患)、疼痛疾病/疾患、与高-或低-甲基化相关的遗传疾患、胃肠道疾病/疾患、心血管疾病/疾患、以及全部或部分由氧化或自由基损伤诱导的疾患，包括向所述受试者施用本发明的示例性组合物，其改善生理有效剂量的外源性SAMe的药物动力学性能。

在一些实施方案中，根据本发明的示例性药物动力学改善的SAMe剂型可包括在具有单独诊断试剂或工具的试剂盒中，例如适合于用作诊断试验的一部分的一种或多种试剂/工具。在某些实施方案中，将诊断试剂或工具用作测定一种或多种生物标记的水平的试验的一部分。

除了SAMe联合上面例举的一种或多种另外成分或者甲硫氨酸、MTA、叶酸、维生素B6和/或B 12，本发明的药物动力学改善的SAMe配制物的施用还可增强受试者服用的其他药物或营养补充剂的效果。因此，本发明的一些示例性实施方案涉及SAMe和药物或营养化合物的联合，所述药物或营养化合物已经使用用于治疗其他疾病以提高所述药物或营养化合物的活性。

通过下列例子进一步描述本发明。当说明本发明的某些特定的方面，不应该将这些例子认为是限制或限定本公开发明的范围。

实施例

实施例1

本发明的SAMe配制物产生C _max 值显著地高于来自

市售SAMe的那些C _max 值

为了确定和优化影响产品特征的加工组分、方法和参数，该特征导致改善的药物动力学性能，将包含各种赋形剂和制备成具有某些最终剂型特征的SAMe配制物与市售SAMe配制物比较。在该示例中，将市售S-腺苷甲硫氨酸对甲苯磺酸二硫酸盐配制物用作对照SAMe剂型。

使用用于制备片剂的标准程序产生本发明的SAMe配制物，并且SAMe配制物包含下列：

成分(MSI-43)	％(w/w)
		SAMe对甲苯磺酸二硫酸盐	76.8
微晶纤维素113	7.6
		微晶纤维素112	9.1
崩解剂	5
		二氧化硅	0.5
硬脂酸镁	1.0

为了改善SAMe的压缩性，使用干燥颗粒工序(“击压法(slugging)”)。将上述成分混合和加压通过筛网。将用16/32模具装配的压制的片剂(Slugs)制成在Manesty SP压机上为2-4kPa的硬度。然后将压制的片剂在Erweka干燥压片机上磨碎并且将压制的片剂加压通过筛网。然后使用细长卵形模具将最终混合物在Stokes DS3半自动压机上压制为12-17kPa的硬度。在整个制备过程中将湿度维持在30％以下以及将温度维持在20-25℃。颗粒证实好的流动性质和在压制中无粘结或挑选。

为了改善片剂表面性质，在对这些片剂应用肠包衣之前，首先应用封闭衣。在Aeromatic Coating Column中，使用55℃入口空气温度和4-6g/min喷洒速率将在纯化水中搅拌的市售封闭衣的12％混悬物应用于未包衣的SAMe片剂，直至获得2％重量的增加。

然后将设计为在pH 5.5下溶解的增塑的80％固体(w/w)市售肠包衣应用于片剂配制物，使得它们在胃内保持完整。使用搅拌的30％水性混悬物(以重量计的56％的最终包衣混悬物)、增塑剂20％水性混悬物(以重量计的7％的最终包衣混悬物)、柠檬酸三乙基酯(以重量计的2％的最终包衣混悬物)和纯化水(以重量计的35％的最终包衣混悬物)产生该肠包衣。在Aeromatic Coating Column中，使用55℃入口空气温度和4-6g/min喷洒速率将这些成分混合以及然后将它们应用于封闭包衣的SAMe片剂。

制备方法制备剂型特征，当与SAMe和赋形剂的特定组合合并时，所述剂型特征产生本发明的示例性示例性SAMe配制物。基于包括以下的多种体外试验标准检查片剂：

硬度：具有3的方差(平方的SDEV)的16的平均范围

片剂的平均重量：1100mg(把具有标准药学方差的400mg SAMe离子作为目标)

平均尺寸：9.2mm x 19.1mm

外部的包衣厚度：6.4％重量增加

含水量：2.2％w/w

一旦产生和特征化本发明的最终片剂，为了比较它们的体内药物动力学性能与市售和常规使用SAMe对甲苯磺酸二硫酸盐配制物的那些药物动力学性能，将它们向健康志愿者施用。

对于对照组，将单次剂量的1600mg的市售S-腺苷甲硫氨酸对甲苯磺酸二硫酸盐配制物给予七个健康、已空腹的男性志愿者。类似地，对于试验组，将以单次剂量给予的1600mg的本发明的SAMe配制物(″MSI-43″)施用于九个健康和空腹的男性志愿者。通过测定在施用后各种时间点在血浆中SAMe的存在来研究所得的药物动力学性能。

图1中曲线图显示对于前述的受试者的平均SAMe血浆浓度曲线，各受试者或接受单次1600mg剂量的市售S-腺苷甲硫氨酸对甲苯磺酸二硫酸盐配制物或单次1600mg剂量的本发明的新型SAMe配制物，MSI-43。对于市售SAMe配制物，约900ng/mL的平均C_max在大约施用的3-4小时内达到。如在曲线图中所示，并且在此特别注意的是，接受单次剂量的本发明的SAMe配制物的受试者在施用的低于约3小时内记录为大约4000ng/mL的平均C_max。这些结果清晰显示一旦施用本发明的SAMe配制物，其对于SAMe的药物动力学性能提供显著的改善，以及导致在现有技术中除可注射形式外之前从未公开的SAMe C_max和AUC值的增加。

实施例2

靶向的溶解“窗口”导致较高的体内药物动力学性能

在该示例中，制备另外的SAMe配制物，该SAMe配制物已区分崩解剂的剂量、包衣厚度，以及为了比较它们的体内性质和体外溶解性能，在各种处理参数下产生该SAMe配制物。各配制物包含：

成分	％(w/w)
		SAMe对甲苯磺酸二硫酸盐	76.8
微晶纤维素113	7.5-9
		微晶纤维素112	11-13.5
崩解剂	0-10
		二氧化硅	0.5
硬脂酸镁	1.0

使用的崩解剂是羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素或交联聚维酮。微晶纤维素的百分比可根据崩解剂的量改变，使得最终的配制物的％(w/w)总计为100％。根据如实施例1中所描述的方法制备片剂。还测定在实施例1中描述的体外属性。按照实施例1所描述进行人体内试验。下表提供片剂特征和相应的药物动力学属性的概述，并且集中于表现出改善的药物动力学性能的那些配制物：

表1：以1600mg给药的各种SAMe配制物的体内性能

^*通过平均所有受试者在各个时间点的C_max平均来计算平均C_max，以及然后取该平均值的最大值

^**T_max是其中测定C_max ^*的时间点

^ΛΛΛAUC是曲线下面积

实施例2a

具有不同的赋形剂的靶向的溶解

在该示例中，制备另外的SAMe配制物，所述SAMe配制物已区分崩解剂的剂量和包衣厚度、以及不同的润滑剂。为了比较它们的体内性质和体外溶解性能，在各种处理参数下产生该配制物。各配制物包含：

成分	％(w/w)
		SAMe对甲苯磺酸二硫酸盐	60-80％
微晶纤维素113	7-10
		微晶纤维素112	10-15
崩解剂	0-10
		二氧化硅	0-1
润滑剂	0.1-2

使用的崩解剂可以是羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素、交联聚维酮或一些其它的合适的崩解剂。微晶纤维素的百分比可根据崩解剂的量改变，使得最终的配制物的％(w/w)总计为100％。

根据如实施例1和2中所描述的方法制备片剂。还测定在实施例1中描述的体外属性。按照实施例1和2所描述进行人体内试验。下表提供可用于根据本发明的片剂中的润滑剂的概述：

示例性润滑剂
	硬脂酸钙
硬脂酸
	苯甲酸钠
亮氨酸
	硬脂富马酸钠
滑石

实施例3

作为体内性质的预报因子的体外溶解性能

常规地将溶解性能用作体外标记以确认最终产品和/或片剂特征。典型地根据USP标准以及在模仿生理的pH(pH 6.8)的条件下进行该定性。

使用的溶解试验方法典型地为如下：

·在100RPM下运行的USP设备II；

·流体相：IL无酶的USP人工胃液，pH 1.2，37℃；

·水性缓冲相-ILUSP无酶的人工肠液，pH 6.8，370C；

·将片剂暴露在酸性相(acid phase)中两小时，然后将其转移至缓冲相；

·在暴露在酸性相中2小时后，然后当在缓冲相中规定的间隔后，取等分部分；

·将样品用n/10HCL稀释为1→10；

·以分光光度法在258mm下测定药物浓度。

如之前所述将八种不同SAMe配制物与SAMe市售SAMe产品比较，以及将获得的溶解性能表示在图2A中。如曲线图所示，与售SAMe相比，八种本发明的SAMe配制物均显示在水性缓冲相中30分钟的温育内的快速溶解(注意，这是在X-轴的2和2.5小时之间，因在转移和在缓冲相中的分析之前所有样品暴露在酸性相中2小时)。而且，八种本发明的SAMe配制物的溶解性能部分重叠，使得很难在这些配制物之间区分以及所有看似同样地“快”。

将本发明的SAMe配制物用肠包衣包覆，设计为溶解在离开胃的区域，以及因此本研究者设计新的定性方法，该定性方法将更好模拟小肠的条件。使用该方法，将缓冲相调解至pH 6.0，而非6.8。

出人意料的是，在这些条件下产生的体外溶解性能确定在本发明的八种配制物间清晰的差别，如在最早的时间点中或更快或更慢释放药物的那些。图2B中的曲线图显示这些性能以及清晰地将MSI-111、MSI-90和MSI-104示出作为“快速-释放”配制物。如在上述实施例2的表格中所示，所有这些配制物的体内定性显示：这些快速-释放配制物具有非常高C_max和AUC值，以及表示那些表现出SAMe的改善的药物动力学性能的本发明的配制物。

另外，当将市售快速-溶解SAMe产品，“商品1”，与各种本发明的配制物比较时，发现该极快-溶解的配制物没有表现出非常高的体内如本发明中所示例和声称的SAMe C_max和/或AUC值。类似地，在上面实施例以及下面实施例中所使用的另外的市售SAMe产品(“商品2”)的溶解定性显示：在pH 6.0下，与本发明的改善的PK SAMe配制物相比，该产品的溶解是“慢的”(这些溶解性能的概述在图3中)。因此，出人意料的是，存在既不太快也不太慢的溶解的“窗口”，以及该溶解的“窗口”导致在血浆中SAMe的非预期高水平。因此，在本文中提供用于确定表现出改善的体内药物动力学性能的SAMe配制物的新型体外方法。

实施例4

包衣厚度、温度和相对湿度对SAMe药物动力学参数的作用

比较多种包含不同的赋形剂和/或剂型特征的本发明的SAMe配制物的体内性能。如下表2所示，“薄-包衣的”配制物产生高C_max和AUC值。“薄”包衣旨在包括低于约6％但更优选地靶向约4％的那些。如在表中所示，保持相对湿度低于30％。为了产生可用的“薄”包衣的配制物，保持该低湿度是必要的。保持温度低于35℃。

表2：给药1600mg SAMe离子的体内性能(通过个体的平均值归类)

^**T_max是其中测定C_max ^*的时间点

^ΛΛΛAUC是曲线下面积

当功能性(或肠的)包衣厚度减少到约4％，在湿度水平能够高达35％的条件下产生本发明的改善的PK SAMe配制物。然而，出人意料的是，本研究者还发现：在极低湿度条件下(少于或等于10％)产生的本发明的改善的PK SAMe配制物对外包衣的厚度更加不敏感，并且能够用有9-10％厚的功能性包衣产生本发明的改善的PK SAMe配制物。因此，本发明还涉及用于制备具有改善的PK参数的SAMe配制物的方法，通过在相对湿度为约10％或更小的条件下制备所述配制物。

图4中的曲线图显示相对湿度和温度对于SAMe的玻璃化转变温度(Tg)的作用。如在曲线图所示，为了生产高于室温的Tg，当准备本发明的SAMe配制物时，有优选的这些处理参数的操作范围。对于包衣厚度保留在约4％以下的那些配制物最低湿度(在10％以下)是更优选的。

实施例5

本发明的SAMe配制物导致减少的有效剂量

将包含不同的赋形剂和/或剂型特征的本发明的SAMe配制物与市售SAMe配制物在比较剂量以及在半比较剂量下比较。在该示例中，将前述的SAMe市售S-腺苷甲硫氨酸对甲苯磺酸二硫酸盐配制物用作对照SAMe剂型。

使用如实施例1所述的类似的赋形剂和程序产生包含羧甲基淀粉钠(SSG)、二氧化硅和硬脂酸镁的本发明的第一SAMe配制物(称为″MSI-72″)。特定的MSI-72配制物如下：

成分	％(w/w)
		SAMe对甲苯磺酸二硫酸盐	76.8
微晶纤维素113	7.6
		微晶纤维素112	9.1
羧甲基淀粉钠	5
		二氧化硅	0.5
硬脂酸镁	1.0

如实施例1所详述，SAMe封闭衣后接设计为在pH 5.5下溶解的肠包衣，将所述SAMe封闭衣应用于片剂。

为了比较前面本发明的MSI-72SAMe配制物与市售SAMe配制物，将单次1600mg剂量的或市售S-腺苷甲硫氨酸对甲苯磺酸二硫酸盐配制物或MSI-72SAMe配制物给予两组健康和空腹的男性志愿者(每组七个)。还将单次剂量的800mg的专利的SAMe配制物与SAMe 1600mg剂量的市售SAMe在第三研究组中比较。通过测定在施用后各种时间点在血浆中SAMe的存在来研究所得的药物动力学性能。

图5A中曲线图显示与对于七个接受1600mg的以单次剂量给予的本发明的SAMe配制物(MSI-72)的受试者平均血浆SAMe浓度曲线相比，对于七个接受单次1600mg剂量的市售S-腺苷甲硫氨酸对甲苯磺酸二硫酸盐配制物的受试者的平均血浆SAMe浓度曲线。如在曲线图中所示，与常规的SAMe治疗相比，对于专利的SAMe配制物的平均C_max显著地增加。

而且，展现在图5B中的数据表示以上所详述的SAMe 1600mg剂量的常规的市售SAMe治疗；然而只给药该剂量的一半的MSI-72SAMe配制物。将800mg的MSI-72以单次剂量施用于七个健康和空腹的男性志愿者，并且测定在施用后指示的时间点得在血浆中SAMe的存在。如在曲线图中所示，当仅施用半剂量的发明的配制物的平均C_max与全1600mg剂量的市售SAMe配制物的平均C_max是可比的。

使用如实施例1所描述的类似的程序还产生另一包含微晶纤维素、交联羧甲纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁的本发明的SAMe配制物(称为″MSI-69″)。直接比较该配制物以半剂量(800mg)至1600mg剂量的上述的市售S-腺苷甲硫氨酸对甲苯磺酸二硫酸盐配制物。向七个健康和空腹的男性志愿者施用单次800mg剂量的MSI-69以及测定在施用后指示的时间点在血浆中SAMe的存在。

如在图5C中曲线图所示，当仅使用半剂量时第二发明的配制物(MSI-69)的平均C_max与全1600mg剂量的市售SAMe配制物也是可比的。

这些结果清晰显示：与大约两倍剂量的在此使用的市售SAMe剂型相比，本发明的SAMe配制物提供显著减少的有效剂量以及从而改善的药物动力学性能。

与两种市售SAMe产品相比，从使用如上所述的或MSI-69或MSI-72以800mg给药SAMe以及两种不同MSI配制物(MSI-90和MSI-105)获得的AUC和C_max值的概述显示在表4中。

与两种市售SAMe产品相比，本发明的组合物提供如通过C_max以及尤其在800mg剂量下的AUC测定的显著地更高的暴露。

表4：800mg SAMe剂量的药物动力学分析

1：通过平均所有受试者在各时间点的浓度得到C_max值。

2：通过将对于12和24小时时间点的SAMe血浆浓度调整至在给药前基线水平所述的浓度，计算对于市售SAMe产品#1的AUC测定。为了去除在8小时时间点施用的第二次给药的作用，该调整是必要的，以及该调整允许AUC与其它的周期比较，该其它的周期是仅在t＝0时给予单次SAMe剂量。

实施例6

本发明的SAMe配制物导致减少的食物影响性能

将使用本配制物的一天一次给药与提供的常规使用的市售SAMe产品的模拟的一天两次的给药比较。如之前所述，常规的SAMe配制物典型地一天两次(BID)给药；以及在傍晚给予的第二次给药可导致失眠症和/或其它的因“食物影响”的睡眠-相关的副作用(例如坐立不安)，由于第二次给药不是施用至空腹的胃中。

存在于个体的胃或胃肠道中的食物的量和/或类型能够导致对于在片剂(或其它的剂型)中的API在血流中溶解和吸收的时间的延迟。在SAMe的BID给药中，施用于进食个体的第二次给药可能延迟达到第二次SAMeC_max(即第二次T_max的延迟)时间量。因此，第二次给药的C_max(以及与此相关的潜在的刺激效应)将发生在正常的睡眠时间，这可解释为何失眠症和其它的睡眠-相关的副作用常见于常规的SAMe治疗。使用本发明的SAMe配制物的一天一次给药可能缓解这些副作用，特别地当在清晨施用于空腹个体时，因为每日和正常清醒时间中将仅出现一个C_max，该一天一次给药递送与常规的一天两次给药相当的日总量的SAMe。

图6显示与以800mg一天两次给药的市售SAMe对甲苯磺酸二硫酸盐配制物进食施用相对空腹施用相关的“食物影响”。在单次800mg剂量的施用后8小时后，在“进食”给药的T_max的延迟中可见到强大的食物影响。这与在空腹条件下观察的大约四小时的平均T_max相反。清晰地，在“进食”受试者中消化的食物的存在导致在达到C_max所花费时间的显著的延迟。

图7表示1600mg一天两次(BID)给药的市售产品的模拟，该市售产品是在时间0小时空腹(8:00am)和时间8小时非-空腹或“进食”(4:00pm)给予。如曲线图所示，第一次T_max是在第一次给药的大约3-4小时内达到，该第一次给药是在当在个体已空腹时给予。然而，来自给予至“进食”个体的第二次给药的第二次T_max出现在约8小时。在非-空腹条件下第二次给药中经历的T_max的延长的延迟导致在第一次给药后的15和18小时之间达到C_max以及C_max与11:00pm至2:00am之间相关联。这暗示在正常睡眠时间中第二次给药产生SAMe C_max，其可解释与目前的严格控制的SAMe的BID给药相关的失眠症和其它的睡眠-相关的副作用的存在。

通过本发明中所例证的配制物，已经显示一天一次给药对于相等的或更高的SAMe AUC提供减少的T_max变异性和在正常晚上睡眠时间中没有高SAMe水平。用一天一次给药的这些配制物的改善的药物动力学性能应该导致与SAMe施用相关的减少的副作用性能。

模拟的、常规的一天两次的对本发明中实施的配制物的给药方案的对照显示在以下表4中：

表4：体内性能(通过个体的平均值分组)

将1600mg剂量以在8am的一次给药给予在空腹过夜后的受试者。

^*通过平均个体的C_max值来计算平均C_max(无异常值)

^**T_max是其中测定C_max ^*的时间点

^ΛΛΛAUC是曲线下面积(通过将进食和空腹给药性能加在一起对于模拟的给药计算的AUC)

Claims

1.一种组合物，包含生理有效量的S-腺苷甲硫氨酸(SAMe)，其中向选择的受试者组非胃肠外施用所述组合物在所述选择的受试者组中产生包含以下至少一项的作用：

a.对于1600mg剂量的SAMe离子为至少约1800ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度(平均C_max)；

b.对于1600mg剂量的SAMe离子为至少约7500ng·h/mL的平均SAMe血浆曲线下面积(平均AUC)；

c.对于800mg剂量的SAMe离子为至少约850ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度(平均C_max)和/或至少约4000ng·h/mL的平均SAMe血浆曲线下面积(平均AUC)；

d.对于400mg剂量的SAMe离子为至少约400ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度(平均C_max)和/或至少约1800ng·h/mL的平均SAMe血浆曲线下面积(平均AUC)；

e.对于200mg剂量的SAMe离子为至少约200ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度(平均C_max)和/或至少约900ng·h/mL的平均SAMe血浆曲线下面积(平均AUC)；或者

f.对于100mg剂量的SAMe离子为至少约100ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度(平均C_max)和/或至少约450ng·h/mL的平均SAMe血浆曲线下面积(平均AUC)。

2.权利要求1所述的组合物，其中将所述组合物配制为用于口服施用，并且其中所述组合物包含合适的赋形剂。

3.权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物包含膳食补充剂。

4.权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物包含医疗食品。

5.根据权利要求1-4中一项所述的组合物，其中所述组合物包含物理或化学剂型特征，其调节所述平均SAMe C_max和所述平均SAMeAUC中的一种。

6.权利要求5所述的组合物，其中所述组合物为以在低于10％的相对湿度下制备的剂型。

7.权利要求5所述的组合物，其中所述组合物为以包含功能性包衣的剂型，并且所述功能性包衣构成所述剂型的小于或等于5％的总重量。

8.权利要求7所述的组合物，其中所述组合物为以包含功能性包衣的单位剂型，并且所述功能性包衣构成所述单位剂型的从1％至5％的总重量。

9.根据权利要求5所述的组合物，其中所述剂型特征包含硬度、厚度、脆性、崩解速度、溶解速度、形状、尺寸、密度、包衣及其组合中的一种。

10.根据权利要求5所述的组合物，其中在所述组合物的生产或制备中，通过可控地操纵物理混合规格、干燥时间、压制条件、环境参数及其组合中的一种，调节所述剂型特征。

11.根据权利要求5所述的组合物，其中所述剂型特征包含在pH 6.0下靶向的溶解性能。

12.权利要求1-4中一项所述的组合物，其中所述剂量分成两个、三个、四个、五个、六个或更多个剂量单位。

13.根据权利要求1-4中一项所述的组合物，其中所述选择的受试者组是选择的人受试者的组。

14.根据权利要求1-4中一项所述的组合物，其中当向所述选择的受试者组施用时，所述组合物通过以下在所述选择的受试者组中提供改善的药物动力学性能：通过一天一次给药T_max的减少的变化和与一天两次的给药相等的AUC和/或降低的副作用。

15.根据权利要求1-4中一项所述的组合物，其中当向选择的受试者组施用时，所述组合物在所述选择的受试者组中为每100mg的SAMe离子提供平均C_max在约100ng/mL至约500ng/mL的范围内。

16.根据权利要求1-4中一项所述的组合物，其中当向选择的受试者组施用时，所述组合物在所述选择的受试者组中对于100mg剂量的SAMe离子提供平均AUC为在约400ng·h/mL至约800ng·h/mL的范围内。

17.根据权利要求1-4中一项所述的组合物，其中当向所述受试者施用时，所述组合物在所述受试者中提供以下中的一种：与SAMe参考数据集相比，具有减少的变化或减少的有效剂量的平均T_max或C_max。

18.根据权利要求1-4中一项所述的组合物，其中当向受试者施用时，所述组合物在所述受试者中提供与SAMe参考数据集相比的降低的副作用性能。

19.根据权利要求1-4中一项所述的组合物，其中所述组合物包含口服递送系统、或经黏膜递送系统。

20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述组合物包含片剂、糊剂、胶囊、颗粒、囊片、锭剂、糊剂、和栓剂中的一种。

21.根据权利要求19所述的组合物，其中所述组合物包含口服递送系统。

22.根据权利要求19所述的组合物，其中所述口服递送系统或剂型在具有约6的初始pH的水性缓冲剂中溶解60分钟后提供约25-80％SAMe的释放。

23.根据权利要求22所述的组合物，其中在USP II溶解装置中的所述口服递送系统或剂型溶解在具有约6.0的初始pH的水性缓冲剂中，在缓冲相中60分钟后所述溶解提供约30-70％SAMe的释放。

24.一种治疗疾病、病症或疾患的方法，包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的权利要求1或2中一项所述组合物。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述受试者是人。

26.根据权利要求1-4中一项所述的组合物，其中所述组合物包含至少一种赋形剂，所述赋形剂是以下中一种：基质材料、粘结剂、润滑剂、助流剂、包衣、崩解剂、超级崩解剂、多糖、低聚糖、多肽、蛋白质合成低聚物、合成聚合物、单体有机分子、疏水有机分子、亲水有机分子、两性有机分子、无机盐、无机金属、及其组合。

27.一种用于改善向受试者施用的外源性SAMe的药物动力学参数的方法，所述方法包括向所述受试者施用非胃肠外的组合物，所述组合物包含与至少一种选择的赋形剂联合的至少一种生理有效剂量的SAMe，所述选择的赋形剂是为了在受试者中改善所述SAMe的药物动力学参数，所述药物动力学参数通过与选择的SAMe参考数据集相比的C_max、AUC、及其组合中的一种可测定。

28.根据权利要求27所述的方法，其中所述至少一种赋形剂是以下中一种：基质材料、粘结剂、润滑剂、助流剂、包衣、崩解剂、超级崩解剂、多糖、低聚糖、多肽、蛋白质合成低聚物、合成聚合物、单体有机分子、疏水有机分子、亲水有机分子、两性有机分子、无机盐、无机金属、及其组合。

29.根据权利要求27所述的方法，其中所述SAMe的所述药物动力学参数的所述改善是所述组合物的物理或化学剂型特征的功能。

30.权利要求27所述的方法，其中所述组合物为在低于10％的相对湿度下制备的。

31.权利要求27所述的方法，其中所述组合物为以包括功能性包衣的剂型，并且所述功能性包衣占所述剂型的小于或等于5％的总重量。

32.权利要求31所述的方法，其中当向选择的受试者组施用时，所述组合物在所述选择的受试者组中对于1600mg剂量的SAMe离子提供至少约1800ng/mL的平均C_max。

33.权利要求31所述的方法，其中当向选择的受试者组施用时，所述组合物在所述选择的受试者组中对于800mg剂量的SAMe离子提供至少约850ng/mL的平均C_max和至少约4000ng·h/mL的平均SAMe血浆曲线下面积(平均AUC)。

34.权利要求31所述的方法，其中当向选择的受试者组施用时，所述组合物在所述选择的受试者组中在所述生理有效剂量下为每100mg的SAMe离子提供至少约100ng/mL的平均C_max。

35.权利要求31所述的方法，其中当向选择的受试者组施用时，所述组合物在所述选择的受试者组中在所述生理有效剂量下为每100mg的SAMe离子提供平均C_max在约100ng/mL至约500ng/mL的范围内。

36.权利要求31所述的方法，其中当向所述选择的受试者组施用时，所述组合物在所述选择的受试者组中提供以下中的一种：与SAMe参考数据集相比，具有减少的变化或减少的有效剂量的平均T_max。

37.权利要求31所述的方法，其中当向所述选择的受试者组施用时，所述组合物在所述选择的受试者组中提供与SAMe参考数据集相比的降低的副作用性能。

38.权利要求31所述的方法，其中当向所述选择的受试者组施用时，所述组合物在所述选择的受试者组中为1600mg剂量的SAMe离子提供至少约7500ng·h/mL的平均AUC。

39.权利要求31所述的方法，其中当向所述选择的受试者组施用时，所述组合物在所述选择的受试者组中为800mg剂量的SAMe离子提供至少约4000ng·h/mL的平均AUC。

40.权利要求31所述的方法，其中当向所述选择的受试者组施用时，所述组合物在所述选择的受试者组中为100mg剂量的SAMe离子提供平均AUC为在约500ng·h/mL至约800ng·h/mL剂量的范围内。

41.一种包含SAMe的配制物，其中所述配制物包含SAMe和至少一种赋形剂的混合物，并且通过在低于约10％的相对湿度下联合所述SAMe和所述赋形剂制备所述混合物。

42.一种包含SAMe的配制物，其中所述配制物包含SAMe和至少一种赋形剂的混合物，其中所述混合物表现出在pH 6.0下的溶解性能，所述溶解性能适合于靶向近侧小肠的递送。

43.一种用于改善SAMe配制物的药物动力学性能的方法，包括在低于约10％的相对湿度下制备所述SAMe配制物。

44.一种用于口服施用的组合物，包含SAMe和至少一种赋形剂，其中所述配制物表现出在pH 6.0水性溶液中的体外溶解性能，使得在所述组合物中大于20％和小于90％的总SAMe从在所述pH 6.0水性溶液中温育的30至90分钟溶解。

45.权利要求44所述的组合物，其中所述配制物表现出在pH 6.0水性溶液中的体外溶解性能，使得在所述组合物中大于25％和小于80％的总SAMe从所述pH 6.0水性溶液中温育的45至75分钟溶解。

46.权利要求44所述的组合物，其中所述组合物为以在低于10％的相对湿度下制备的剂型。

47.权利要求46所述的组合物，其中所述组合物为以包含功能性包衣的剂型，并且所述功能性包衣构成所述剂型的小于或等于5％的总重量。

48.一种用于改善SAMe摄取的方法，包括向患者施用在配制物中的SAMe，所述配制物表现出在pH 6.0下的体外溶解性能，其中大于20％和小于90％的总SAMe在所述pH 6.0水性溶液中温育的30至90分钟之间溶解。

49.权利要求48所述的方法，其中所述配制物pH 6.0水性溶液中的体外溶解性能，使得在所述组合物中大于25％和小于80％的总SAMe从所述pH 6.0水性溶液中温育的45至75分钟溶解。

50.权利要求48所述的方法，其中所述组合物为以在低于10％的相对湿度下制备的单位剂型。

51.权利要求48所述的方法，其中所述组合物为以包含功能性包衣的单位剂型，并且所述功能性包衣构成所述单位剂型的小于或等于5％的总重量。

52.权利要求48所述的方法，其中所述组合物为以包含功能性包衣的单位剂型，并且所述功能性包衣构成所述单位剂型的从1％至5％的总重量。