CN102740848A - 针对神经疾病的四氢-吡喃衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)的化合物，其中X是-O-或-CH2-；X’是-O-或-CH2-；条件是X或X’中的一个总是-O-而另一个是-CH2-。已发现通式(I)的化合物是甘氨酸转运蛋白1(GlyT-1)的良好抑制剂并因此它们可以用于治疗精神分裂症、精神病和其他神经病症，包括疼痛。
Description
本发明涉及通式I的化合物，
其中，
R1/R2相互独立地是氢，(CR2)o-环烷基，其任选地被低级烷基或羟基取代，或者是低级烷基或杂环烷基，并且
o是0或1；并且
R可以相同或不同，并且是氢或低级烷基；或者
R1和R2可以与它们连接的N原子一起形成杂环烷基，其选自由以下基团组成的组：吡咯烷基，哌啶基，3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基或2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基，其任选地被羟基取代；
R3是S-低级烷基，低级烷基，低级烷氧基或环烷基；
R3’是氢，被卤素取代的低级烷基，低级烷基或低级烷氧基；
R4是被卤素取代的低级烷基，低级烷基或低级烷氧基；
X 是-O-或-CH2-；
X’是-O-或-CH2-；条件是X或X’中的一个总是-O-并且另一个是-CH2-；或者其药用酸加成盐、外消旋混合物、或它对应的对映异构体和/或光学异构体。
此外，本发明涉及包含式I的化合物的药物组合物以及它们在治疗神经性和神经精神病症中的用途。
已经令人惊奇地发现：通式I的化合物是甘氨酸转运蛋白1(GlyT-1)的良好抑制剂，并且它们相对于甘氨酸转运蛋白2(GlyT-2)抑制剂具有良好的选择性。
精神分裂症是一种渐进性和破坏性的神经疾病，其特征在于短暂的阳性症状如妄想，幻觉，思维障碍和精神病，以及持续的阴性症状如情感冷漠，注意力缺陷和社交退隐，以及认知受损(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，2000，28：325-33)。几十年来，研究集中于″多巴胺能机能亢进”假说，这导致治疗性干涉，包括多巴胺能系统的阻断(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，2001，5(4)：507-518；Nakazato A和Okuyama S，等，2000，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98)。这些药理学途径不能很好地解决作为功能性成果的最佳预测物的阴性和认知症状(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，1999，174(增刊28)：44-51)。
在二十世纪六十年代中期基于拟精神病行为提出精神分裂症的互补模型，所述拟精神病行为由作为非竞争性NMDA受体拮抗剂的化合物如苯环利定(PCP)和相关的药物(氯胺酮)阻断谷氨酸系统而引起的。令人感兴趣地，在健康志愿者中，PCP诱导的拟精神病行为结合了阳性和阴性症状以及认知功能障碍，因此密切地类似于患者的精神分裂症(Javitt DC等，1999，Biol.Psychiatry，45：668-679及其中的参考文献)。此外，表达降低水平的NMDAR1亚基的转基因小鼠显示出与在药理学诱导的精神分裂症模型中观察到的那些行为异常类似的行为异常，从而支持其中降低的NMDA受体活性导致如同精神分裂症的行为的模型(Mohn AR等，1999，Cell，98：427-236)。
谷氨酸神经传递，特别是NMDA受体活性，在突触可塑性，学习和记忆力中起着关键作用，如NMDA受体似乎用作分级开关，用于选通突触可塑性和记忆力形成的阈值(Hebb DO，1949，The organization ofbehavior，Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，1993，Nature，361：31-39)。过度表达NMDA NR2B亚基的转基因小鼠表现出增强的突触可塑性和学习和记忆方面的优良能力(Tang JP等，1999，Nature：401-63-69)。
因此，如果谷氨酸缺乏牵涉精神分裂症的病理生理学，则增强谷氨酸传递，特别是经由NMDA受体活化，预测将会产生抗精神病的效果和认知增强效果两者。
已知氨基酸甘氨酸在CNS中具有至少两种重要的功能。它担当抑制性氨基酸，结合到马钱子碱敏感性甘氨酸受体上，并且其还影响兴奋性活性，担当与谷氨酸的关键共激动剂用于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能。虽然谷氨酸以活性依赖性方式从突触末端释放，但是甘氨酸显然以更恒定的水平存在，并且似乎调节/控制所述受体对谷氨酸的响应。
控制神经递质突触浓度的最有效方法之一在于影响它们在突触中的再摄取。通过从细胞外空间除去神经递质，神经递质转运蛋白可以控制它们的细胞外寿命，并且由此调节突触传递的大小(Gainetdinov RR等，2002，Trends in Pharm.Sci.，23(8)：367-373)。
甘氨酸转运蛋白，其形成神经递质转运蛋白的钠和氯化物家族的一部分，通过将甘氨酸再摄取到突触前神经末端和周围的纤细神经胶质突起而在突触后甘氨酸能作用的中止和细胞外低甘氨酸浓度的保持方面起重要作用。
已经从哺乳动物脑中克隆出两种不同的甘氨酸转运蛋白基因(GlyT-1和GlyT-2)，这得到两种具有～50％氨基酸序列同源性的转运蛋白。GlyT-1存在起因于可变剪接和可变启动子使用的四种同工型(1a，1b，1c和1d)。已经在啮齿动物脑中发现这些同工型中的仅两种(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2还呈现一定程度的异质性。在啮齿动物脑中已经识别出两种GlyT-2同工型(2a和2b)。已知GlyT-1位于CNS中和外周组织中，而GlyT-2对于CNS是特异性的。GlyT-1具有占优势的神经胶质分布并且不仅在对应于马钱子碱敏感性甘氨酸受体的区域中而且在这些区域之外被发现，在这里假定它参与NMDA受体功能的调节(Lopez-Corcuera B等，2001，Mol.Mem.Biol.，18：13-20)。因此，增强NMDA受体活性的一种策略是通过抑制GlyT-1转运蛋白而提高在突触NMDA受体的局部微环境中的甘氨酸浓度(Bergereon R.等，1998，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95：15730-15734；Chen L等，2003，J.Neurophysiol.，89(2)：691-703)。
甘氨酸转运蛋白抑制剂适宜于治疗神经病和神经精神病。大部分涉及的疾病状态是精神病，精神分裂症(Armer RE和Miller DJ，2001，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572)，精神病性心境障碍如重度抑郁障碍，与精神病障碍相关的心境障碍如急性躁狂症或与双相型障碍相关的抑郁和与精神分裂症相关的心境障碍，(Pralong ET等，2002，Prog.Neurobiol.，67：173-202)，自闭障碍(Carlsson ML，1998，J.Neural Transm.105：525-535)，认知障碍如痴呆，包括与年龄相关的痴呆和阿尔茨海默型老年痴呆，包括人在内的哺乳动物中的记忆力障碍，注意力缺陷障碍和疼痛(Armer RE和Miller DJ，2001，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572)。
因此，经由GlyT-1抑制而提高NMDA受体的活化可以得到治疗精神病，精神分裂症，痴呆和其中认知过程受损的其他疾病如注意力缺陷障碍或阿尔茨海默病的药物。
本发明的目的是式I的化合物本身、式I的化合物及其药用盐用于制备用于与经由Glyt-1抑制的NMDA受体的活化相关的疾病的治疗的药物的用途、其制备、基于根据本发明的化合物的药剂及其生产以及式I的化合物在控制或预防疾病如精神病、记忆和学习功能障碍、精神分裂症、痴呆和其中认知过程受损的其他疾病如注意力缺陷障碍或阿尔茨海默病中的用途。
利用本发明的化合物的优选适应症是精神分裂症、认知受损和阿尔茨海默病。
此外，本发明包括所有的外消旋混合物、所有它们对应的对映异构体和/或光学异构体。
如本文中使用的，术语″低级烷基″是指含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，2-丁基，叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
如本文中使用的，术语“低级烷氧基”是指与O原子连接的如上定义的低级烷基。
术语“环烷基”是指含有3至7个碳原子的饱和或部分饱和环，例如环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基或环庚烯基。优选的环烷基环是环丙基和环戊基。
术语“杂环烷基”是指含有3至6个碳原子的饱和或部分饱和环，其中至少一个碳原子被选自N、S或O的杂原子代替，例如，哌嗪基，吡咯烷基，氧杂环丁烷基，吗啉基，哌啶基，或四氢吡喃基。
术语″卤素″是指氯，碘，氟和溴。
术语“被卤素取代的低级烷基”是指其中至少一个氢原子被卤素原子代替的如上定义的低级烷基，例如以下基团：CF3，CHF2，CH2F，CH2CF3，CH2CHF2，CH2CH2F，CH2CH2CF3，CH2CH2CH2CF3，CH2CH2Cl，CH2CF2CF3，CH2CF2CHF2，CF2CHFCF3，C(CH3)2CF3，CH(CH3)CF3或CH(CH2F)CH2F。
术语″药用酸加成盐″包括与无机酸和有机酸，如盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等的盐。
本发明的一个实施方式是式I的化合物，其中X是O并且X’是CH2，其具有以下结构：
其中
R1/R2相互独立地是氢，(CR2)o-环烷基，其任选地被低级烷基或羟基取代，或者是低级烷基或杂环烷基，并且
o是0或1；并且
R可以相同或不同，并且是氢或低级烷基；或者
R1和R2可以与它们连接的N原子一起形成杂环烷基，其选自由以下基团组成的组：吡咯烷基，哌啶基，3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基或2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基，其任选地被羟基取代；
R3是S-低级烷基，低级烷基，低级烷氧基或环烷基；
R3’是氢，被卤素取代的低级烷基，低级烷基或低级烷氧基；
R4是被卤素取代的低级烷基，低级烷基或低级烷氧基；
或者其药用酸加成盐、外消旋混合物或它对应的对映异构体和/或光学异构体。
来自此组的特定实施方式是这样的化合物，其中R1和R2可以与它们连接的N原子一起形成杂环烷基，其选自由以下基团组成的组：吡咯烷基，哌啶基，3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基或2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基，其任选地被羟基取代，例如以下化合物：
2-甲氧基-6-甲硫基-N-((3RS，4SR)-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-N-((3SR，4RS)-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-甲硫基-N-((3SR，4RS)-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4，6-双三氟甲基-苯甲酰胺
2-甲基-N-((3SR，4RS)-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4，6-双三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-N-((3SR，4RS)-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4，6-双三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-N-((3SR，4RS)-4-哌啶-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2，6-二甲基-N-((3SR，4RS)-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2，6-二乙基-N-((3SR，4RS)-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-乙基-6-甲氧基-N-((3SR，4RS)-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-乙基-6-甲基-N-((3SR，4RS)-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-6-甲氧基-N-((3SR，4RS)-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-[(3S，4R)-4-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-四氢-吡喃-3-基]-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-环丙基-N-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-环丙基-N-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-甲基-N-反式-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4，6-双三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-甲基-N-反式-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4，6-双三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-甲硫基-N-反式-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4，6-双三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-甲硫基-N-反式-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4，6-双三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-环丙基-N-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4，6-双三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-环丙基-N-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4，6-双三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2，6-二甲基-N-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2，6-二甲基-N-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-甲氧基-6-甲基-N-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-甲氧基-6-甲基-N-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-乙基-6-甲氧基-N-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-乙基-6-甲氧基-N-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-环丙基-6-甲氧基-N-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-环丙基-6-甲氧基-N-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
或
N-(3SR，4RS)-4-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-四氢-吡喃-3-基]-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
来自此组的进一步特定实施方式是这样的化合物，其中R1和R2相互独立地是氢或(CR2)o-环烷基，并且o是0或1；且R可以相同或不同，并且是氢或低级烷基，例如
N-((3SR，4RS)-4-环戊氨基-四氢-吡喃-3-基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-N-[(3RS，4SR)-4-(1-环丙基-乙氨基)-四氢-吡喃-3-基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-N-(反式-4-环戊氨基-四氢-吡喃-3-基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺或
(+)-N-4-环己氨基-四氢-吡喃-3-基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方式是以下结构的式I的化合物，其中X是CH2并且X’是O，
其中
R1/R2相互独立地是氢，(CR2)o-环烷基，其任选地被低级烷基或羟基取代，或者是低级烷基或杂环烷基，并且
o是0或1；并且
R可以相同或不同，并且是氢或低级烷基；或者
R1和R2可以与它们连接的N原子一起形成杂环烷基，其选自由以下基团组成的组：吡咯烷基，哌啶基，3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基或2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基，其任选地被羟基取代；
R3是S-低级烷基，低级烷基，低级烷氧基或环烷基；
R3’是氢，被卤素取代的低级烷基，低级烷基或低级烷氧基；
R4是被卤素取代的低级烷基，低级烷基或低级烷氧基；
或者其药用酸加成盐、外消旋混合物或它对应的对映异构体和/或光学异构体，
例如以下化合物
顺式-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(3-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(3-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
或
(+)-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(3-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
本发明的式I的化合物及它们的药用盐可以通过本领域已知的方法，例如通过以下描述的方法制备，该方法包括
a)使下式的化合物
与下式的化合物
在活化剂如HATU(o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)存在下反应，
得到下式的化合物
其中取代基是如上定义的，或者
b)将下式的化合物
用下式的化合物
NHR1R2
还原胺化，并通过柱色谱分离获得的化合物，得到下式的化合物
其中取代基是如上定义的，或者
c)烷基化或还原胺化下式的化合物
得到下式的化合物
其中取代基是如上定义的，并且，
如果需要，将所获得的化合物转化成药用酸加成盐。
式I的化合物可以根据方法变形a)或b)或c)以及以下方案1-7制备。起始物料可商购或者可以根据已知的方法制备。
通用合成
方案1
在二甲基甲酰胺中，使用偶联剂O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
六氟磷酸盐(＝HATU)将1，4，8-三氧杂螺[4，5]癸烷-6-胺(CAS1068523-26-1)1与酸偶联以获得酰胺2。保护基用HCl断裂而生成酮3。还原胺化生成I-1顺式和I-1反式的混合物，其通过柱色谱分离。
方案2
将3，6-二氢-2H-吡喃4与N，N-二溴-氨基甲酸叔丁酯(CAS 358365-86-3)反应得到中间体5，其用氢化钠处理生成氮杂环丙烷6。用叠氮化钠开环得到反式-构型叠氮化物7，其用氢和铂催化剂还原得到胺8。烷基化或还原胺化得到胺9。用HCl实现Boc-保护基的断裂而生成二胺10，将其在二甲基甲酰胺中使用偶联剂O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
六氟磷酸盐(＝HATU)与酸偶联而获得酰胺I-1反式。
方案3
氮杂环丙烷6用胺R1R2NH处理以提供反式胺9。用HCl实现Boc-保护基的断裂而生成二胺10，将其在二甲基甲酰胺中使用偶联剂O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
六氟磷酸盐(＝HATU)与酸偶联而获得酰胺I-1反式。
方案4
将邻氟或邻氯苯甲醛11与丁基胺反应得到亚胺12。加入格氏试剂R’MgBr得到13。水解得到醛14，其被氧化成酸15。
方案5
二胺10-1，将其在二甲基甲酰胺中使用偶联剂O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
六氟磷酸盐(＝HATU)与酸15偶联而获得酰胺I。
方案6
取代基如上所述并且R3和R3’不同于低级烷氧基。
一些邻-邻’取代的酸依照由A.I.Meyers等人JOC，1978，43，1372描述的方法根据方案6进行制备。邻-邻’甲氧基酸衍生物16首先转化成
唑烷酮17，其用格氏试剂R3MgX处理以提供中间体18(由R3MgX的单加成产生)和中间体19(由R3’MgX的加成产生)，然后将它们水解，分别得到酸20和21。中间体18也可以与不同的格氏试剂R3’MgX反应而提供中间体22，其然后被水解成酸23。
方案7
将酮24(CAS 477584-38-6)还原胺化得到顺式-和反式-25的混合物，其在二甲基甲酰胺中使用偶联剂O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
六氟磷酸盐(＝HATU)与酸偶联而获得酰胺顺式-和反式-26。Boc-保护基的断裂和随后的烷基化或还原胺化得到作为顺式和反式的混合物的最终化合物I-2。
中间体的合成
中间体A
2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酸
在-70℃下，将N，N，N’N’-四甲基乙二胺(21g，177mmol)逐滴加入到在180mL四氢呋喃中的仲丁基锂(110mL，1.4M，在环己烷中，154mmol)的溶液中。在-70℃下，将在60mL四氢呋喃中的2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸(13g，59mmol)在2小时内逐滴加入。在完全加入之后，在-70℃下再继续搅拌2小时。在-70℃下在10min内加入二甲基二硫醚(20g，207mmol)。在-70℃下再继续搅拌1小时并允许反应升温。反应混合物用150mL水猝灭并用200mL乙酸乙酯萃取。通过加入25％HCl将水相调节至pH1并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗产物用庚烷结晶并得到作为白色固体的标题化合物(1.75g，11％)，MS：m/e＝265.1[(M-H)-]。
中间体B
2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-N-(1，4，8-三氧杂-螺[4.5]癸-6-基)-苯甲酰胺
将2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体A，400mg，1.5mmol)溶解在10mL二甲基甲酰胺中。加入N，N-二异丙基乙胺(505mg，3.9mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(571mg，1.5mmol)。在室温下搅拌10分钟之后，加入1，4，8-三氧杂螺[4，5]癸烷-6-胺(CAS 1068523-26-1)(359mg，2.2mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸掉溶剂。剩余物放入到2N碳酸钠溶液和乙酸乙酯中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过在硅胶上的急骤色谱(庚烷/乙酸乙酯/三乙胺1∶0∶0→10∶10∶1)纯化该剩余物，得到作为白色固体的2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-N-(1，4，8-三氧杂-螺[4.5]癸-6-基)-苯甲酰胺(462mg，75％)，MS：m/e＝408.2[(M+H)+]。
中间体C
2-甲氧基-6-甲硫基-N-(4-氧代-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
将2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-N-(1，4，8-三氧杂-螺[4.5]癸-6-基)-苯甲酰胺(中间体B，200mg，0.49mmol)溶解在1mL四氢呋喃中并加入1mL在二烷中的4N HCl。反应混合物回流2h。该混合物用水、乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠溶液中和。混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗产物用于下一步骤。
中间体D
反式-(4-溴-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
将N，N-二溴-氨基甲酸叔丁酯(CAS 358365-86-3)(8.98g，28mmol)溶解在90mL二氯甲烷中并冷却至-20℃。逐滴加入三氟化硼合二乙醚(3.99g，28mmol)并将该混合物在-20℃下搅拌10min。逐滴加入3，6-二氢-2H-吡喃(2.5g，27mmol)在20mL二氯甲烷中的溶液并在-20℃继续搅拌1h。反应混合物用33mL 12％亚硫酸钠水溶液在+10℃猝灭。该混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过在硅胶上的急骤色谱(戊烷/二乙醚1∶0→0∶1)纯化剩余物得到作为白色固体的标题化合物(4.24g，56％)，MS：m/e＝223[(M-丁烯)+]。
中间体E
3-氧杂-7-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-7-甲酸叔丁酯
将反式-(4-溴-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体D)(1.0g，3.5mmol)溶解在35mL二甲基甲酰胺中。在0℃下加入氢化钠(60％，214mg，5.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌2h。反应混合物通过小心加入水而猝灭。该混合物用二乙醚萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过在硅胶上的急骤色谱(庚烷/乙酸乙酯1∶0→1∶1)纯化剩余物得到作为无色油状物的标题化合物(499mg，70％)，MS：m/e＝143[(M-丁烯)+]。
中间体F
反式-(4-叠氮基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
将3-氧杂-7-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-7-甲酸叔丁酯(中间体E)(5.2g，26mmol)溶解在100mL乙腈中。加入高氯酸锂(23g，207mmol)和叠氮化钠(6.8g，104mmol)并将反应混合物在80℃搅拌过夜。加入200mL水。该混合物用二乙醚萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过在硅胶上的急骤色谱(庚烷/乙酸乙酯1∶0→1∶1)纯化剩余物得到作为无色油状物的标题化合物(3.3g，52％)，MS：m/e＝186[(M-丁烯)+]。
中间体G
反式-(4-氨基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
将反式-(4-叠氮基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体F)(3.3g，14mmol)溶解在27mL甲醇中。加入氧化铂(IV)(307mg，1.4mmol)，反应混合物在室温下用H2-气球氢化过夜。滤掉催化剂并蒸掉溶剂。灰白色固体的粗物料(2.74g，93％)，MS：m/e＝161[(M-丁烯)+]在没有进一步纯化下使用。
中间体H
反式-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
将反式-(4-氨基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体G，330mg，1.53mmol)溶解在8mL乙腈中。加入碳酸钾(1.05g，7.6mmol)和1，4-二溴丁烷(672mg，3.11mmol)并将反应混合物回流过夜。蒸掉溶剂。将剩余物放入水中并用二乙醚萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过在硅胶上的急骤色谱(二氯甲烷/甲醇/氨水1∶0∶0→140∶10∶1)纯化剩余物得到作为黄色油状物的标题化合物(347mg，84％)，MS：m/e＝271.3[(M+H)+]。
中间体I
反式-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基胺二盐酸盐
将反式-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体H，345mg，1.28mmol)溶解在6.4mL二
烷中。加入盐酸(4N，在二
烷中，3.2mL，13mmol)。反应混合物在室温下搅拌3h。蒸掉溶剂。浅褐色固体的粗物料(378mg，＞100％)，MS：m/e＝171.2[(M+H)+]在没有进一步纯化下使用。
中间体J
2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酸
步骤1：2-溴-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在室温、氮气下向2g(7.434mmol)2-溴-4-三氟甲基-苯甲酸(CAS：328-89-2)在20ml二甲基甲酰胺中的溶液中，加入1.13g(8.177mmol)碳酸钾和557ul(8.921mmol)甲基碘。该混合物在氮气下搅拌过夜。将混合物倒入水(300ml)中。水层用乙酸乙酯(2x80ml)萃取。合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗油状物在硅胶(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯0至10％)上纯化而提供1.75g(83％)的作为橙色油状物的标题化合物。
步骤2：2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在室温、氮气下，向400mg(1.413mmol)2-溴-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯、146mg(1.696mmol)环丙基硼酸、1.21g(4.946mmol)磷酸三钾一水合物和40.9mg(0.141mmol)三环己基膦在6ml甲苯和0.3ml水中的溶液中，加入15.9mg(0.0707mmol)乙酸钯。该混合物在氮气下在100℃油浴中搅拌4小时并在室温下搅拌过夜。将该混合物冷却至室温。加入水并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗化合物在硅胶(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯0至10％)上纯化以提供0.24g(71％)作为黄色油状物的标题化合物。
步骤3：2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酸
在室温下向485mg (1.986mmol)2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯在8ml乙醇中的悬浮液中，加入1.99ml(3.972mmol)2N NaOH。将该混合物在80℃油浴中加热30分钟。将溶液冷却至室温并蒸发乙醇。剩余物用水稀释，用2N HCl酸化至pH 2并加入二氯甲烷。水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物在硅胶(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯0至100％)上纯化而提供0.197g(27％)作为浅黄色固体的标题化合物。MS(m/e)：229.0(M-H)。
中间体K
反式-(4-环戊氨基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
将反式-(4-氨基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体G，1.0g，4.63mmol)溶解在90mL甲醇中。加入乙酸(1.4g，23mmol)和环戊酮(1.18g，14mmol)并将反应混合物在45℃搅拌过夜。加入氰基硼氢化钠(612mg，9.7mmol)并在45℃继续搅拌2h。该混合物用2N碳酸钠溶液和乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过在硅胶上的急骤色谱(二氯甲烷/甲醇/氨水100∶0∶0-＞90∶10∶1)纯化剩余物得到作为黄色固体的标题化合物(815mg，62％)，MS：m/e＝229.4[(M-丁烯)+]。
中间体L
反式-N-4-环戊基-四氢-吡喃-3，4-二胺二盐酸盐
浅褐色固体的该标题化合物，MS：m/e＝185.2[(M+H)+]，从反式-(4-环戊氨基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体K)依照中间体I的通用方法制备。
中间体M
丁基-[1-(2-氟-4，6-双三氟甲基-苯基)-亚甲基]-胺
将2-氟-4，6-双(三氟甲基)苯甲醛(10g，38mmol)溶解在30mL甲苯中。加入对甲苯磺酸(140mg，0.74mmol)和正丁基胺(2.94g，40mmol)。反应混合物回流过夜。该混合物用2N碳酸钠溶液和乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。橙色油状物的粗物料(12g，＞100％)在没有进一步纯化下使用。
中间体N
丁基-[1-(2-环丙基-4，6-双三氟甲基-苯基)-亚甲基]-胺
将环丙基溴(3.84g，32mmol)加入在20mL二乙醚中的镁(771mg，32mmol)中并回流10min。加入氯化锰(II)(160mg，1.27mmol)和丁基-[1-(2-氟-4，6-双三氟甲基-苯基)-亚甲基]-胺(中间体M，4g，13mmol)。反应混合物回流2h。反应混合物用8mL水猝灭并通过硅藻土(dicalite)过滤。分离有机相并用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。褐色油状物的粗物料(3.54g，82％)在没有进一步纯化下使用。
中间体O
2-环丙基-4，6-双三氟甲基-苯甲醛
将粗制丁基-[1-(2-环丙基-4，6-双三氟甲基-苯基)-亚甲基]-胺(中间体M，3.54g，10.5mmol)溶解在8mL水中。加入盐酸(25％，0.49mL)并将该混合物回流2h。混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。褐色油状物的粗物料(1.01g，34％)在没有进一步纯化下使用。
中间体P
2-环丙基-4，6-双三氟甲基-苯甲酸
将粗制2-环丙基-4，6-双三氟甲基-苯甲醛(中间体O，1.01g，3.58mmol)溶解在8.5mL叔丁醇和4.5mL 2-甲基-2-丁烯中。在0℃下，加入亚氯酸钠(340mg，3.76mmol)和磷酸二氢钠(451mg，3.76mmol)在3mL水中的溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸掉溶剂。剩余物放入1N NaOH中并用叔丁基甲基醚萃取两次。水相通过加入25％HCl调节至pH 2并用叔丁基甲基醚萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。灰白色固体的粗物料(1.01g，54％)在没有进一步纯化下使用。
中间体Q
反式-N，4-环己基-四氢-吡喃-3，4-二胺盐酸盐
该标题化合物，白色固体，MS：m/e＝199.4[(M+H)+]，从反式-4-环己氨基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯依照中间体L的通用方法制备，该反式-4-环己氨基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯本身从反式-(4-氨基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体G)和环戊酮依照对于中间体K描述的程序制备。
中间体R
反式-N-4-异丙基-四氢-吡喃-3，4-二胺盐酸盐
该标题化合物，白色固体，MS：m/e＝159.3[(M+H)+]，从反式-4-异丙基氨基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯依照中间体L的通用方法制备，该反式-4-异丙基氨基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯本身从反式-(4-氨基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体G)和丙酮依照对于中间体K描述的程序制备。
中间体S
反式-N-4-(四氢-吡喃-4-基)-四氢-吡喃-3，4-二胺二盐酸盐
该标题化合物，白色固体，MS：m/e＝201.3[(M+H)+]，从反式-[4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯依照中间体L的通用方法制备，该反式-[4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯本身从反式-(4-氨基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体G)和四氢吡喃酮依照对于中间体K描述的程序制备。
中间体T
反式-N-4-环丙基甲基-四氢-吡喃-3，4-二胺二盐酸盐
该标题化合物，白色固体，MS：m/e＝171.3[(M+H)+]，从反式-4-(环丙基甲基-氨基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯依照中间体L的通用方法制备，该反式-4-(环丙基甲基-氨基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯本身从反式-(4-氨基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体G)和环丙烷甲醛依照对于中间体K描述的程序制备。
中间体U
反式-4-哌啶-1-基-四氢-吡喃-3-基-胺二盐酸盐
该标题化合物，白色固体，MS：m/e＝185.2[(M+H)+]，从反式-4-哌啶-1-基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯依照中间体L的通用方法制备，该反式-4-哌啶-1-基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯本身从反式-(4-氨基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体G)和1，5-二溴丙烷依照对于中间体H描述的程序制备。
中间体V
反式-N-4-环丙基-四氢-吡喃-3，4-二胺二盐酸盐
该标题化合物，白色固体，MS：m/e＝157.3[(M+H)+]，从反式-4-环丙基氨基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯依照中间体L的通用方法制备，该反式-4-环丙基氨基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯本身从反式-(4-氨基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体G)和[(1-乙氧基环丙基)氧基]-三甲基硅烷依照对于中间体K描述的程序制备。
中间体W
反式-4-(1-甲基-环己基氨基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
向350mg(1.405mmol)3-氧杂-7-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-7-甲酸叔丁酯(中间体E)在6.0ml乙腈中的溶液中加入430mg(2.8mmol)1-氨基-1-甲基环己烷盐酸盐(CAS：89854-70-6)、505ul(2.951mmol)N-乙基二异丙胺和1.2g(11.24mmol)高氯酸锂。该混合物在70℃下加热6小时并在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并用二氯甲烷稀释。该溶液用水洗涤一次。洗涤液用二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过在硅胶上的急骤色谱(庚烷，乙酸乙酯100∶0-＞0∶100)纯化剩余物得到作为浅黄色固体的标题化合物(53mg，12％)，MS：m/e＝313.2[M+H+]。
中间体X
反式-N-4-(1-甲基-环己基)-四氢-吡喃-3，4-二胺二盐酸盐
该标题化合物，白色固体，MS：m/e＝213.4[(M+H)+]，从反式-4-(1-甲基-环己基氨基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯依照中间体L的通用方法制备。
中间体Y
反式-N-4-(1-甲基-环戊基)-四氢-吡喃-3，4-二胺盐酸盐
该标题化合物，白色固体，MS：m/e＝199.3[(M+H)+]，从反式-4-(1-甲基-环戊基氨基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸-叔丁酯依照中间体L的通用方法制备，该反式-4-(1-甲基-环戊基氨基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸-叔丁酯本身从3-氧杂-7-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-7-甲酸叔丁酯(中间体E)和1-氨基-1-甲基环戊烷盐酸盐(CAS：102014-58-4)依照对于中间体W描述的程序制备。
中间体Z
反式-N-4-(1-环丙基-乙基)-四氢-吡喃-3，4-二胺二盐酸盐
该标题化合物，白色固体，MS：m/e＝185.2[(M+H)+]，从反式-4-(1-环丙基-乙氨基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯依照中间体L的通用方法制备，该反式-4-(1-环丙基-乙氨基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯本身从反式-(4-氨基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体G)和1-环丙基-乙酮依照对于中间体K描述的程序制备。
中间体AA
反式-N-4-环丁基-四氢-吡喃-3，4-二胺二盐酸盐
该标题化合物，白色固体，MS：m/e＝171.3[(M+H)+]，从反式-4-环丁基氨基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯依照中间体L的通用方法制备，该反式-4-环丁基氨基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯本身从反式-(4-氨基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体G)和环丁酮依照对于中间体K描述的程序制备。
中间体AB
反式-4-(3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-环己醇二盐酸盐
该标题化合物，白色固体，MS：m/e＝215.4[(M+H)+]，从反式-4-(4-羟基-环己基氨基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯依照中间体L的通用方法制备，该反式-4-(4-羟基-环己基氨基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯本身从反式-(4-氨基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体G)和4-羟基环己酮依照对于中间体K描述的程序制备。
中间体AC
反式-4-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-四氢-吡喃-3-基胺二盐酸盐
该标题化合物，白色固体，MS：m/e＝183.2[(M+H)+]，从反式-4-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯依照中间体L的通用方法制备，该反式-4-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯本身从3-氧杂-7-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-7-甲酸叔丁酯(中间体E)和3-氮杂-双环[3.1.0]己烷盐酸盐(CAS：73799-64-1)依照对于中间体W描述的程序制备。
中间体AD
2，6-二甲基-4-三氟甲基-苯甲酸
步骤1：2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸的制备
在氮气下在室温，向氢氧化钠(5.66g，141.4mmol)在33ml水和33ml乙醇中的溶液中，加入2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苄腈(CAS：51271-36-4)(3.27g，14.14mmol)。反应混合物在90℃油浴中加热37小时。将反应混合物冷却至室温并加入130ml水。通过过滤收集产物并干燥而提供3.05g的灰白色固体。在氮气下在0℃向亚硝基硫酸(15.6g，110.2mmol)在9.5ml水中的溶液中，逐滴加入之前获得的物料在19ml二氯甲烷中的悬浮液。反应混合物在0℃搅拌4.5h。将该反应混合物倒在冰上并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并干燥而提供1.51g的产物。过滤水相并干燥白色固体以提供1.36g的产物。混合两个批次而提供2.87g(93.7％)的作为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：249.1(M-H)。
步骤2：2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰氯的制备
在室温下，在氮气下向14.47g(57.84mmol)2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸在含有四滴DMF的160ml甲苯中的悬浮液中，加入42ml(578.4mmol)亚硫酰二氯。该混合物在85℃油浴中加热3小时。真空下除去溶剂而提供15.37g(收率：98.9％)的作为灰白色固体的标题化合物。
步骤3：N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰胺的
制备
在0℃在氮气下，向3.7ml(37.22mmol)2-氨基-2-甲基-1-丙醇在42ml二氯甲烷中的溶液中，逐滴加入5g(18.61mmol)2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰氯在12ml二氯甲烷中的溶液。温度升高至7℃。该混合物在室温下搅拌4小时。将混合物倒到75ml水上。分离有机层并将水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩而提供5.66g(收率：94.6％)的作为黄色固体的标题化合物。MS(m/e)：322.2(M+H+)。
步骤4：2-(2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
唑的制
备
将5.66g(17.62mmol)N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰胺在60ml二氯甲烷中的溶液冷却至10℃。逐滴加入3.8ml(52.85mmol)亚硫酰二氯。温度升高至15℃。该混合物在室温下搅拌1小时。将该溶液逐滴加入到130ml的冷2M碳酸钠溶液中。该乳液用水稀释并过滤，以除去白色固体。分离有机层并且水层用二氯甲烷萃取两次。合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩。粗制浅黄色固体(5.27g)以由正庚烷和乙酸乙酯(0至50％)形成的梯度洗脱的在硅胶(70g)上的急骤柱色谱纯化，从而提供4.8g(收率：89.8％)的作为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：304.2(M+H+)。
步骤5：制备2-(2，6-二甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
唑(化
合物A)
和2-(2-甲氧基-6-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
唑(化合物B)
向1.5g(4.946mmol)2-(2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
唑在9ml在分子筛上的四氢呋喃中的0℃溶液中，逐滴加入9.89ml(29.68mmol)在二乙醚中的3M甲基溴化镁溶液，保持温度低于5℃。允许该混合物升至室温，然后在70℃油浴中加热24小时。在冰浴中冷却该混合物并用60ml饱和铵溶液猝灭。加入乙酸乙酯。分离有机层并且水层用乙酸乙酯萃取一次。合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩。粗制橙色油状物(1.38g)以由正庚烷和乙酸乙酯(0至35％)形成的梯度洗脱的在硅胶上的急骤柱色谱纯化，提供作为白色固体的419mg(收率：31.2％)的2-(2，6-二甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
唑(化合物A)，MS(m/e)：272.2(M+H+)和532mg(收率：37.4％)的作为无色油状物的2-(2-甲氧基-6-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
唑(化合物B)。MS(m/e)：288.1(M+H+)
步骤6：2，6-二甲基-4-三氟甲基-苯甲酸2-甲基-2-硝基-丙酯的制备
在室温下，向415mg(1.530mmol)2-(2，6-二甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-唑在17ml乙腈中的溶液中加入15.3ml(0.0061mmol)的0.4mM Na2-EDTA水溶液。立刻利用预先冷却的注射器加入1.4ml(15.30mmol)1，1，1-三氟丙酮。在15分钟时间内分批加入3.86g(45.90mmol)碳酸氢钠和9.41g(15.30mmol)过硫酸氢钾制剂(oxone)的混合物。混合物搅拌30分钟。反应混合物用90ml水稀释。水层用二氯甲烷萃取3次。合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩而提供477mg(收率：97.7％)的作为无色油状物的标题化合物。
步骤7：2，6-二甲基-4-三氟甲基-苯甲酸的制备
向475mg(1.488mmol)2，6-二甲基-4-三氟甲基-苯甲酸2-甲基-2-硝基-丙酯在4.7ml二
烷中的溶液中加入3ml(14.88mmol)的5M NaOH水溶液。该混合物在100℃油浴中加热24小时。真空除去二
烷。剩余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。水层用HCl 5N酸化并用二氯甲烷萃取3次。合并的二氯甲烷萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩而提供301mg(收率：92.7％)的作为浅黄色固体的标题化合物。MS(m/e)：217.1(M-H)。
中间体AE
2-甲氧基-6-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸
该标题化合物，浅黄色固体，MS：m/e＝232.9(M-H)，从2-(2-甲氧基-6-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-唑(中间体AD，步骤5，化合物B)依照对于中间体AD描述的程序制备。
中间体AF
2，6-二乙基-4-三氟甲基-苯甲酸
该标题化合物，浅黄色固体，MS：m/e＝245.1(M-H)，利用乙基溴化镁作为格氏试剂，从2-(2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
唑依照对于中间体AD描述的程序制备。
中间体AG
2-乙基-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸
该标题化合物，浅黄色固体，MS：m/e＝247.0(M-H)，利用乙基溴化镁作为格氏试剂，从2-(2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
唑依照对于中间体AD描述的程序制备。
中间体AH
2-乙基-6-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸
步骤1：2-(2-乙基-6-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
唑
向100mg(0.332mmol)2-(2-乙基-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-唑(通过2-(2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
唑与乙基溴化镁的反应获得)在0.6ml四氢呋喃中的0℃溶液中，逐滴加入0.332ml(0.996mmol)在二乙醚中的3M甲基溴化镁溶液，保持温度低于5℃。允许混合物升至室温并搅拌3.5小时，然后在70℃油浴中加热4天。在冰浴中冷却该混合物并用3ml饱和氯化铵溶液逐滴猝灭。加入乙酸乙酯。分离有机层并且水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。以由正庚烷和乙酸乙酯(0至10％)形成的梯度洗脱的在硅胶上的急骤柱色谱纯化粗制橙色油状物(286mg)，而提供50mg(收率：50.4％)的作为浅黄色油状物的标题化合物。MS(m/e)：286.2(M+H+)
步骤2：2-乙基-6-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸
该标题化合物，浅黄色固体，MS：m/e＝245.1(M-H)，从2-(2-乙基-6-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
唑依照对于中间体AD描述的程序(步骤6-7)制备。
中间体AI
2-环丙基-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸
该标题化合物，灰白色固体，MS：m/e＝258.9(M-H)，使用环丙基溴化镁作为格氏试剂，从2-(2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
唑依照对于中间体AD描述的程序制备。
中间体AJ
反式-4-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-四氢-吡喃-3-基胺盐酸盐-非对映异构体1
该标题化合物，黄色固体，MS：m/e＝183.2[(M+H)+]，从反式-4-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体1)依照中间体L的通用方法制备，该反式-4-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体1)本身从3-氧杂-7-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-7-甲酸叔丁酯(中间体E)和2-氮杂-双环[3.1.0]己烷盐酸盐(CAS：841302-37-2)依照对于中间体W描述的程序制备。
中间体AK
反式-4-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-四氢-吡喃-3-基胺盐酸盐-非对映异构体2
该标题化合物，黄色固体，MS：m/e＝183.2[(M+H)+]，从反式-4-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体2)依照中间体L的通用方法制备，该反式-4-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体2)本身从3-氧杂-7-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-7-甲酸叔丁酯(中间体E)和2-氮杂-双环[3.1.0]己烷盐酸盐(CAS：841302-37-2)依照对于中间体W描述的程序制备。
中间体AL
反式-1-(3-氨基-四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-3-醇二盐酸盐-非对映异构体1
该标题化合物，浅褐色固体，MS：m/e＝187.3[(M+H)+]，从反式-4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯非对映异构体1依照中间体L的通用方法制备，该反式-4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯非对映异构体1本身从反式-(4-氨基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体G)和1，4-二溴-2-丁醇依照对于中间体H描述的程序制备。
中间体AM
反式-1-(3-氨基-四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-3-醇二盐酸盐-非对映异构体2
该标题化合物，浅褐色固体，MS：m/e＝187.3[(M+H)+]，从反式-4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯非对映异构体2依照中间体L的通用方法制备，该反式-4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯非对映异构体2本身从反式-(4-氨基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体G)和1，4-二溴-2-丁醇依照对于中间体H描述的程序制备。
中间体AN
(4-氨基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体的混合物)
将(4-氧代-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(CAS 477584-38-6，446mg，2.07mmol)溶解在20mL甲醇中。加入乙酸铵(1.63g，21mmol)和氰基硼氢化钠(507mg，8.1mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2天。加入乙酸乙酯和2N碳酸钠溶液。分离有机层并且将水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩。剩余物以梯度(二氯甲烷/甲醇/氨水100∶0∶0-＞140∶10∶1)洗脱的在硅胶上的急骤柱色谱纯化，而提供199mg(44％)的作为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：161.2(M-丁烯)+。
中间体AO
[4-(2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体的混合物)
该标题化合物，白色固体，MS：m/e＝465.3[(M+H)+]，从(4-氨基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体的混合物，中间体AM)和2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体A)依照实施例8的通用方法制备。
中间体AP
N-(3-氨基-四氢-吡喃-4-基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐(非对映异构体的混合物)
该标题化合物，白色固体，MS：m/e＝365.1[(M+H)+]，从[4-(2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体的混合物，中间体AO)依照中间体I的通用方法制备。
实施例的合成
实施例1和2
2-甲氧基-6-甲硫基-N-((3RS，4RS)-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺和2-甲氧基-6-甲硫基-N-((3RS，4SR)-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
将2-甲氧基-6-甲硫基-N-(4-氧代-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体C，300mg，0.83mmol)溶解在5mL四氢呋喃中。加入乙酸(86mg，1.4mmol)和吡咯烷(70mg，0.99mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(209mg，0.99mmol)并在室温下继续搅拌过夜。该混合物用2N碳酸钠溶液和乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过在硅胶上的急骤色谱(二氯甲烷/甲醇/氨水100∶0∶0-＞140∶10∶1)纯化剩余物得到作为浅褐色固体的顺式-2-甲氧基-6-甲硫基-N-((3RS，4RS)-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(80mg，40％)，MS：m/e＝419.1[(M+H)+]和作为浅褐色固体的反式-2-甲氧基-6-甲硫基-N-((3RS，4SR)-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(25mg，12％)，MS：m/e＝419.1[(M+H)+]。
实施例3和4
N-((3RS，4RS)-4-环丁基氨基-四氢-吡喃-3-基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺和N-((3RS，4SR)-4-环丁基氨基-四氢-吡喃-3-基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-N-((3RS，4RS)-4-环丁基氨基-四氢-吡喃-3-基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺，浅褐色固体，MS：m/e＝419.2[(M+H)+]，以及反式-N-((3RS，4SR)-4-环丁基氨基-四氢-吡喃-3-基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺，浅褐色固体，MS：m/e＝419.2[(M+H)+]，从2-甲氧基-6-甲硫基-N-(4-氧代-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体C)和环丁基胺依照实施例1和2的通用方法制备。
实施例5和6
(+)-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺和(-)-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
利用在庚烷中的15％乙醇在Chiralpak AD上分离2-甲氧基-6-甲硫基-N-((3RS，4SR)-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例2)。第一洗脱对映异构体是(+)-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，第二对映异构体是(-)-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。绝对立体化学没有被确定。
实施例7
N-[(3RS，4SR)-4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-四氢-吡喃-3-基]-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-[(3RS，4SR)-4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-四氢-吡喃-3-基]-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺，黄色固体，MS：m/e＝435.3[(M+H)+]，从2-甲氧基-6-甲硫基-N-(4-氧代-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体C)和外消旋3-吡咯烷醇依照实施例1和2的通用方法制备。
实施例8
2-环丙基-N-((3SR，4RS)-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
将2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体J，118mg，0.513mmol)溶解在2.5mL二甲基甲酰胺中。加入N，N-二异丙基乙胺(338mg，2.62mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
六氟磷酸盐(195mg，0.513mmol)。在室温下搅拌10分钟之后，加入反式-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基胺二盐酸盐(中间体I，187mg，0.769mmol)。该反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸掉溶剂。剩余物放入2N碳酸钠溶液和乙酸乙酯中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过在硅胶上的急骤色谱(庚烷/乙酸乙酯/三乙胺1∶0∶0→10∶10∶1)纯化剩余物得到作为白色固体的标题化合物(121mg，62％)，MS：m/e＝383.3[(M+H)+]。
以下实施例根据实施例8中的方法制备：
实施例36
2-环丙基-N-(3SR，4RS)-4-(4-羟基-哌啶-1-基)-四氢-吡喃-3-基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤1：(3SR，4RS)-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
的制备
向100mg(0.462mmol)反式-(4-氨基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体G)在3ml乙醇中的溶液中加入51mg(0.37mmol)碳酸钾。将该混合物在90℃油浴中回流。将187mg(0.693mmol)碘化1-乙基-1-甲基-4-氧代-哌啶
在1ml水中的溶液在30分钟时间内逐滴加入。将该混合物回流45分钟，冷却至室温并用水稀释。水层用二氯甲烷萃取3次。合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩。粗产物以由正庚烷和乙酸乙酯(0至50％)形成的梯度洗脱的在硅胶上的急骤柱色谱纯化，而提供100mg(收率：73％)的作为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：299.5(M+H+)。
步骤2：1-((3SR，4RS)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-酮盐酸盐的制备
该标题化合物，白色固体，MS：m/e＝199.3[(M+H)+]，从(3SR，4RS)-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯依照对于中间体L描述的程序制备。
步骤3：2-环丙基-N-(3RS，4SR)-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-四氢-吡喃-3-基]-4-
三氟甲基-苯甲酰胺的制备
该标题化合物，淡色固体，MS：m/e＝411.3[(M+H)+]，从1-((3SR，4RS)-氨基-四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-酮盐酸盐和2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体J)依照实施例8的通用方法制备。
步骤4：2-环丙基-N-(3SR，4RS)-4-(4-羟基-哌啶-1-基)-四氢-吡喃-3-基]-4-
三氟甲基-苯甲酰胺的制备
向2-环丙基-N-(3RS，4SR)-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-四氢-吡喃-3-基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺(73mg)在乙醇(1.8mL)中的10-20℃搅拌溶液中加入硼氢化钠(13.5mg)并将该溶液搅拌30min。允许反应混合物升至室温，再搅拌3小时并真空下浓缩。所得剩余物在水和二氯甲烷之间分配。水相用二氯甲烷洗涤三次，并且合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空下浓缩。粗产物以由正庚烷和乙酸乙酯(0至100％)形成的梯度洗脱的在硅胶上的急骤柱色谱纯化，而提供44mg(收率：60％)的作为白色固体的标题化合物。MS(m/e)：413.3(M+H+)。
以下实施例通过在手性HPLC上的分离进行制备：
实施例59
N-(3SR，4RS)-4-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-四氢-吡喃-3-基]-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
该标题化合物，黄色固体，MS：m/e＝431.2[(M+H)+]，从反式-4-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-四氢-吡喃-3-基胺盐酸盐-非对映异构体1(中间体AJ)和2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体A)依照实施例8的通用方法制备。
实施例60
N-(3SR，4RS)-4-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-四氢-吡喃-3-基]-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
该标题化合物，黄色固体，MS：m/e＝431.2[(M+H)+]，从反式-4-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-四氢-吡喃-3-基胺盐酸盐-非对映异构体2(中间体AK)和2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体A)依照实施例8的通用方法制备。
实施例61
2-环丙基-N-(3RS，4SR)-4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-四氢-吡喃-3-基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
该标题化合物，黄色固体，MS：m/e＝399.2[(M+H)+]，从反式-1-(3-氨基-四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-3-醇二盐酸盐-非对映异构体1(中间体AL)和2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体J)依照实施例8的通用方法制备。
实施例62
2-环丙基-N-(3RS，4SR)-4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-四氢-吡喃-3-基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
该标题化合物，黄色固体，MS：m/e＝399.2[(M+H)+]，从反式-1-(3-氨基-四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-3-醇二盐酸盐-非对映异构体2(中间体AM)和2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体J)依照实施例8的通用方法制备。
实施例63
顺式-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(3-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
该标题化合物，褐色固体，MS：m/e＝419.3[(M+H)+]，从N-(3-氨基-四氢-吡喃-4-基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐(中间体AP)和1，4-二溴丙烷依照中间体H的通用方法制备。该两种非对映异构体通过柱色谱分离。
式I化合物和它们的药学上可用的加成盐具有有价值的药理学性质。具体地，已经发现本发明的化合物是甘氨酸转运蛋白I(GlyT-1)的良好抑制剂。
根据下面给出的试验研究所述化合物。
方案和材料
DMEM完全培养基：营养混合物F-12(Gibco Life-technologies)，胎牛血清(FBS)5％，(Gibco life technologies)，青霉素/链霉素1％(Gibco lifetechnologies)，潮霉素0.6mg/ml(Gibco life technologies)，谷氨酰胺1mMGibco life technologies)
摄取缓冲液(UB)：150mM NaCl，10mM Hepes-Tris，pH 7.4，1mMCaCl2，2.5mM KCl，2.5mM MgSO4，10mM(+)D-葡萄糖。
用mGlyT1b cDNA稳定转染的Flp-inTM-CHO(Invitrogen Cat n°R758-07)细胞。
甘氨酸摄取抑制分析(mGlyT-1b)
在第1天，将用mGlyT-1b cDNA转染的哺乳动物细胞，(Flp-inTM-CHO)以40,000细胞/孔的密度铺在完全F-12培养基中，其中在96-孔培养基板中没有潮霉素。在第2天，将培养基抽出，并且将细胞用摄取缓冲液(UB)洗涤两次。然后，将细胞在(i)没有潜在的竞争剂，(ii)有10mM非放射性甘氨酸，(iii)有一定浓度的潜在抑制剂的情况下，于22℃温育20min。使用一定范围浓度的潜在抑制剂，以产生用于计算获得50％效果的抑制剂的浓度(例如IC50，抑制50％甘氨酸摄取的竞争剂的浓度)的数据。然后立即加入含有[3H]-甘氨酸60nM(11-16Ci/mmol)和25μM非放射性甘氨酸的溶液。将板在温和摇动的情况下温育，并且通过抽吸混合物和用冰冷的UB洗涤(三次)而将反应停止。将细胞用闪烁液体裂解，摇动3小时，并且使用闪烁计数器对细胞中的放射性计数。
在实施例1-60中描述的化合物的IC50数据＜1.0μM。对于化合物1-128的优选IC50数据(＜0.2μM)提供在表1中。
表
| 实施例 | IC50数据(μM) | 实施例 | IC50数据(μM) |
| 1 | 0.2605 | 34 | 0.1099 |
| 2 | 0.0662 | 35 | 0.0265 |
| 3 | 0.5056 | 36 | 0.2743 |
| 4 | 0.3375 | 37 | 0.0834 |
| 5 | 0.1176 | 38 | 0.0834 |
| 6 | 0.0284 | 39 | 0.0439 |
| 7 | 0.1546 | 40 | 0.0955 |
| 8 | 0.0363 | 41 | 0.0447 |
| 9 | 0.0165 | 42 | 0.027 |
| 10 | 0.0412 | 43 | 0.0788 |
| 11 | 0.1267 | 44 | 0.2989 |
| 12 | 0.075 | 45 | 0.111 |
| 13 | 0.2503 | 46 | 0.1581 |
| 14 | 0.1249 | 47 | 0.016 |
| 15 | 0.0132 | 48 | 0.02 |
| 16 | 0.2962 | 49 | 0.3398 |
| 17 | 0.9039 | 50 | 0.057 |
| 18 | 0.1264 | 51 | 0.0253 |
| 19 | 0.0815 | 52 | 0.0341 |
| 20 | 0.1935 | 53 | 0.0782 |
| 21 | 0.0452 | 54 | 0.0338 |
| 22 | 0.1045 | 55 | 0.0483 |
| 23 | 0.0584 | 56 | 0.0155 |
| 24 | 0.0641 | 57 | 0.0625 |
| 25 | 0.2775 | 58 | 0.0076 |
| 26 | 0.0179 | 59 | 0.1136 |
| 27 | 0.0147 | 60 | 0.0264 |
| 28 | 0.1439 | 61 | 0.3481 |
| 29 | 0.2349 | 62 | 0.2819 |
| 30 | 0.0838 | 63 | 0.1893 |
| 31 | 0.2756 | 64 | 0.1893 |
| 32 | 0.1193 | 65 | 0.1186 |
| 33 | 0.7514 |
式I化合物和式I化合物的药用盐可以例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药。但是，给药也可以例如以栓剂形式直肠给药，例如以注射液的形式肠胃外给药实现。
可以将式I化合物与药学上惰性的、无机或有机载体一起加工用于制备药物制剂。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可以用作例如用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当的载体为，例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇等。但是，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆的适当的载体为，例如水，多元醇，甘油，植物油等。用于栓剂的适当载体为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其药用盐和治疗惰性载体的药物也是本发明的一个目的，它们的制备方法也是如此，所述方法包括使一种或多种式I化合物和/或药用酸加成盐以及需要时，一种或多种其它治疗有价值物质与一种或多种治疗惰性载体一起形成为盖仑制剂给药形式。
根据本发明的最优选适应证是那些，其包括中枢神经系统的障碍，例如精神分裂症，认知受损和阿尔茨海默病的治疗或预防。
剂量可以在宽限度内变化，并且当然在每个具体的病例中将适合个体需要。在口服给药的情况下，用于成人的剂量可以从约0.01mg至约1000mg/天的通式I化合物或相应量的其药用盐变化。日剂量可以作为单剂量或以分开的剂量的形式给药，并且此外，在发现必要时，也可以超过上限。
片剂制剂(湿法粒化)
制造程序
1.混合项目1，2，3和4，并且用纯化水粒化。
2.将颗粒于50℃干燥。
3.使颗粒通过适宜的研磨机。
4.加入项目5并且混合三分钟；在适宜的压片机上压制。
制造程序
1.将项目1，2和3在适宜的混合机中混合30分钟。
2.加入项目4和5，并且混合3分钟。
3.填充入适宜的胶囊中。
Claims (17)
1.通式I的化合物
其中
R1/R2相互独立地是氢，(CR2)o-环烷基，其任选地被低级烷基或羟基取代，或者是低级烷基或杂环烷基，并且
o是0或1；并且
R可以相同或不同，并且是氢或低级烷基；或者
R1和R2可以与它们连接的N原子一起形成杂环烷基，其选自由以下基团组成的组：吡咯烷基，哌啶基，3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基或2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基，其任选地被羟基取代；
R3是S-低级烷基，低级烷基，低级烷氧基或环烷基；
R3’是氢，被卤素取代的低级烷基，低级烷基或低级烷氧基；
R4是被卤素取代的低级烷基，低级烷基或低级烷氧基；
X是-O-或-CH2-；
X’是-O-或-CH2-；条件是X或X’中的一个总是-O-并且另一个是-CH2-；或其药用酸加成盐、外消旋混合物、或它对应的对映异构体和/或旋光异构体。
2.由根据权利要求1的式I包括的式I-1的化合物
其中
R1/R2相互独立地是氢，(CR2)o-环烷基，其任选地被低级烷基或羟基取代，或者是低级烷基或杂环烷基，并且
o是0或1；并且
R可以相同或不同，并且是氢或低级烷基；或者
R1和R2可以与它们连接的N原子一起形成杂环烷基，其选自由以下基团组成的组：吡咯烷基，哌啶基，3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基或2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基，其任选地被羟基取代；
R3是S-低级烷基，低级烷基，低级烷氧基或环烷基；
R3’是氢，被卤素取代的低级烷基，低级烷基或低级烷氧基；
R4是被卤素取代的低级烷基，低级烷基或低级烷氧基；
或其药用酸加成盐、外消旋混合物、或它对应的对映异构体和/或旋光异构体。
3.根据权利要求2的式I-1的化合物，其中R1和R2可以与它们连接的N原子一起形成杂环烷基，其选自由以下基团组成的组：吡咯烷基，哌啶基，3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基或2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基，其任选地被羟基取代。
4.根据权利要求3的式I-1的化合物，所述化合物是：
2-甲氧基-6-甲硫基-N-((3RS，4SR)-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-N-((3SR，4RS)-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-甲硫基-N-((3SR，4RS)-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4，6-双三氟甲基-苯甲酰胺
2-甲基-N-((3SR，4RS)-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4，6-双三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-N-((3SR，4RS)-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4，6-双三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-N-((3SR，4RS)-4-哌啶-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2，6-二甲基-N-((3SR，4RS)-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2，6-二乙基-N-((3SR，4RS)-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-乙基-6-甲氧基-N-((3SR，4RS)-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-乙基-6-甲基-N-((3SR，4RS)-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-6-甲氧基-N-((3SR，4RS)-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-[(3S，4R)-4-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-四氢-吡喃-3-基]-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-环丙基-N-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-环丙基-N-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-甲基-N-反式-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4，6-双三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-甲基-N-反式-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4，6-双三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-甲硫基-N-反式-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4，6-双三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-甲硫基-N-反式-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4，6-双三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-环丙基-N-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4，6-双三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-环丙基-N-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4，6-双三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2，6-二甲基-N-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2，6-二甲基-N-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-甲氧基-6-甲基-N-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-甲氧基-6-甲基-N-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-乙基-6-甲氧基-N-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-乙基-6-甲氧基-N-(4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-环丙基-6-甲氧基-N-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-环丙基-6-甲氧基-N-4-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
或
N-(3SR，4RS)-4-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-四氢-吡喃-3-基]-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
5.根据权利要求2的式I-1的化合物，其中R1和R2相互独立地是氢或(CR2)o-环烷基，o为0或1，且R可以相同或不同，并且是氢或低级烷基。
6.根据权利要求5的式I-1的化合物，所述化合物是：
N-((3SR，4RS)-4-环戊氨基-四氢-吡喃-3-基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-N-[(3RS，4SR)-4-(1-环丙基-乙氨基)-四氢-吡喃-3-基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-N-(反式-4-环戊氨基-四氢-吡喃-3-基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺或
(+)-N-4-环己氨基-四氢-吡喃-3-基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
7.由根据权利要求1的式I包括的式I-2的化合物
其中
R1/R2相互独立地是氢，(CR2)o-环烷基，其任选地被低级烷基或羟基取代，或者是低级烷基或杂环烷基，并且
o是0或1；并且
R可以相同或不同，并且是氢或低级烷基；或者
R1和R2可以与它们连接的N原子一起形成杂环烷基，其选自由以下基团组成的组：吡咯烷基，哌啶基，3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基或2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基，其任选地被羟基取代；
R3是S-低级烷基，低级烷基，低级烷氧基或环烷基；
R3’是氢，被卤素取代的低级烷基，低级烷基或低级烷氧基；
R4是被卤素取代的低级烷基，低级烷基或低级烷氧基；
或其药用酸加成盐、外消旋混合物、或它对应的对映异构体和/或旋光异构体。
8.根据权利要求7的式I-2的化合物，所述化合物是：
顺式-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(3-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(3-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
或
(+)-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(3-吡咯烷-1-基-四氢-吡喃-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
9.一种用于制备式I的化合物及其药用盐的方法，所述方法包括：
a)使下式的化合物
与下式的化合物
在选自HATU(o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
六氟磷酸盐)的活化剂存在下反应，
得到下式的化合物，
其中取代基如权利要求1中定义，或者
b)将下式的化合物
用下式的化合物
NHR1R2
还原胺化，
并且将获得的化合物通过柱色谱分离以获得下式的化合物
其中取代基如权利要求1中定义，或者
c)烷基化或还原胺化下式的化合物
得到下式的化合物，
其中取代基如权利要求1中定义，并且，
如果需要，将获得的化合物转化成药用酸加成盐。
10.根据权利要求9的方法制备的根据权利要求1-8中任一项的化合物。
11.根据权利要求1-8中任一项的化合物，用作治疗活性物质。
12.一种药物，所述药物含有一种或多种如在权利要求1至8的任一项中所述的化合物及药用赋形剂。
13.根据权利要求12的药物，其中可以被治疗的疾病是精神病，疼痛，记忆和学习功能障碍，注意缺陷，精神分裂症，痴呆症或阿尔茨海默病。
14.如权利要求1-8的任一项中所述的化合物用于治疗精神病，疼痛，记忆和学习功能障碍，注意缺陷，精神分裂症，痴呆症或阿尔茨海默病的用途。
15.如权利要求1-8的任一项中所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗精神病，疼痛，记忆和学习功能障碍，注意缺陷，精神分裂症，痴呆症或阿尔茨海默病。
16.一种用于治疗精神病，疼痛，记忆和学习功能障碍，注意缺陷，精神分裂症，痴呆症或阿尔茨海默病的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1-8的任一项中所限定的化合物。
17.如上所述的发明。
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