CN102796111B - 氧氮杂螺环酰胺基团的羧(磺)酸酯类化合物及制备方法和用途 - Google Patents

氧氮杂螺环酰胺基团的羧(磺)酸酯类化合物及制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类氧、氮杂螺环酰胺基团的羧(磺)酸酯类化合物及合成方法和用途。其化合物结构由下列通式(I)表示。本发明以哌啶酮盐酸盐、甘油、芳香酸以及取代芳香酸、含氮杂环酸、取代吡唑酸、酰氯和磺酰氯为原料，经羟酮缩合反应得到中间体1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基甲醇，然后与不同的酸进行缩合得到含酰胺结构的螺环醇，再与酰氯和磺酰氯反应得到目标产物。该类化合物表现出较好的抗植物病原菌的活性。

Description

氧氮杂螺环酰胺基团的羧(磺)酸酯类化合物及制备方法和用途
技术领域
本发明涉及具有抗植物病原菌作用的氧氮杂螺环酰胺基团的羧(磺)酸酯类化合物及制备方法。
背景技术
杂螺环化合物具有广谱的生物活性，可以用于农药和医药的研究中，由于有机杂螺环类化合物具有螺共扼、螺超共扼或异头效应等一般有机化合物不具备的结构的优越性，杂螺环类化合物的合成及生物活性的研究引起了人们极大的兴趣，并成功地开发了多种杂螺环类农药品种。同时杂螺环类化合物在医药方面的研究也越来越引起化学家们的兴趣。含氧、氮类杂螺环化合物作为有机杂螺环体系中的一员，是一类具有广泛生物活性的物质。在农用方面，具有抗农用真菌、杀虫等活性；2010年，Deshpande等合成一系列取代的1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷化合物，对该系列化合物对水稻纹枯病菌（R.solani），枯萎病（F.oxysporum），腐霉病（P.aphanidermatum），稻瘟病(D.oryzae)等有一定的活性(Deshpande M V, Deshpande S R, Shirazi F, et al. Substituted 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5] decanes useful as fungicides and a process for the preparation thereof [P]. WO2010/109299A2, 2010-09-30.)。另外，在医药方面，杂螺环类及其衍生物具有消炎镇痛、抗肿瘤、抗惊厥等活性( Jacques, R., Didler, P., Francois, B., et al. Dissym-metric acid 1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylic,precedes preparation, utilization and therapeutic use[P]. EP0240398A1, 1991-05-15.)。其中对一些细菌粪链球菌(Streptococcus faecalis)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、大肠埃希氏菌(Escherichia coli)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和克雷白氏肺炎菌(Klebsiella pneumoniae)具有较好的活性，人们发现某些天然产物中含有机螺环结构的也具有较好的杀虫活性。后续有大量关于活性有机杂螺环化合物的研究报道，其可作为杀虫剂、杀菌剂、除草剂、植物生长调节剂等。作为农药用的杂螺环衍生物，由于其具有毒性低、高效无公害、易被生物全部降解利用、原料来源广泛等特点，它已成为农药、医药领域研究的热点。
2000年，Thinagar等培养出化合物1螺[2-苯甲酰基-环-环己基-4,5-二苯基吡咯烷基-3,3’-苯并二氢吡喃-4-酮]的晶体结构，指出3-苯基-苯并二氢吡喃-4-酮是异黄酮的基础单元。而异黄酮类化合物在豆科植物中是大量存在的，对其进行杀菌活性测试，结果表明细菌和真菌的抗性(Thinagar S, Velmurugan A, Amalrai R, et al. Crystal Structure of spiro[2-benzoyl-cyclohexyl -4,5-diphenylpyrrolidine-3,3’-chroman-4-one][J].Cryst. Res. Technol. 2000, 35(8): 979-986)。
2004年，Balasubramanian等合成了新型的螺哌啶噻二唑化合物，对其进行抗菌性活性测试，结果表明并该类化合物对粪链球菌(Streptococcus faecalis)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、大肠埃希氏菌(Escherichia coli)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和克雷白氏肺炎菌(Klebsiella pneumoniae)具有较好的活性(Balasubramanian S, Ramalingan C, Aridoss G, et al. Synthesis and Microbiological Evaluation of Novel [N-Acetyl-2,6- Diarylpiperidin-4-yl]-5-Spiro-4-Acetyl-2-(Acetylamino)-Δ2-1,3,4-Thiadiazolines[J].Med. Chem. Res. 2004, 13(5): 297-311.)。
2008年，Srinivas等合成出了一种新型含氮和硫的螺环结构化合物，对其进行抗细菌、抗真菌生物活性测试。结果表明，发现部分化合物对于肺炎克雷伯氏菌(K. pneumoniae)和志贺式杆菌(Shigella dysentriae)具有高度抗菌性；抗真菌方面对黑曲霉菌(Aspergillus niger)、白念珠菌(Candida albicans)、黄曲霉菌(Aspergillus flavus)和稻根霉菌(Rhizopus oryzae)活性显著(Srinivas A, Nagaraj A, Sanjeeva C R, Synthesis of Some Novel Methylene-bis- pyrimidinyl-spiro-4-thiazolidinones as Biologically Potent Agents[J]. J. Heterocyclic Chem., 2008, 42 (2): 221-225.)。
2008年Mulwad,V.V.等合成一系列含香豆素基螺吲哚酮类化合物，并对该类化合物进行抑菌活性测试，发现在100ppm的条件下，带有螺环结构的化合物抑菌活性优于无螺环结构单元的化合物，对对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)抑制率达到80%以上(Mulwad V V, Mir A A, Synthesis and antibacterial screening of N-[coumarin -6-yl] spiro- indoloazetidin-2-ones/thiazolidin-4-ones[J]. J. Korean Chem. Soc., 2008, 52(6):649-656.)。
2011年，Rachid. B等用1,3-偶极环加成反应合成一系列具有抗炎，抗菌和抗惊厥活性的含氮和硫螺环化合物，该类化合物以吲哚为核心引入异恶唑、三唑、二恶唑杂环(Rachid B, Nicolas J, El M E, et al. Synthesis of NewSpiro[1,4,2-dioxazole-5,3′-indolin]-2′-one by 1,3-Dipolar Cycloaddition[J]. Synthetic Commun., 2011, 41(14): 2096-2102.)。
2004年德国拜耳开发的合成的一类杂原子螺环化合物，在浓度500 g/ha时对桃蚜的致死率达到100%，对辣根猿叶甲、草地贪夜蛾等都有良好的防效(Mazen, E. S.; Jeschke, P., Loesel. P. et al. Preparation of N-nitro-4,6-
diazaspiro[2.4]hept-4-en-5-amines and related compounds as pesticides[P]. DE102004013528. 2004-3-19.)。
1998年，吴毓林等合成了昆虫拒食剂的一些衍生物，该类化合物属于杂螺环结构，其典型的代表物是是茼蒿素类似物，绝大多数具有拒食活性，其中对大菜粉蝶的拒食率高达100%(吴毓林, 高阳, 徐汉虹. 一种茼蒿素类化合物的制备方法及其用途. 中国, CN1178633, 1998-04-15.)。
从背景技术可知，含氧、氮杂螺环结构的化合物具有广泛的生物活性，且在抗植物病原菌领域可作为先导化合物来开发并得到了一定的理论基础。同时关于氧、氮杂螺环酰胺基团的羧(磺)酸酯类类化合物目前尚无人合成过。
发明内容     
本发明目的在于设计合成一系列结构新颖的含氧、氮杂螺环酰胺基团的羧(磺)酸酯类化合物，该类化合物以氧、氮杂螺环醇为母体，通过结构修饰合成了一系列氧、氮杂螺环衍生物，通过抗植物病原菌活性测试表明，其衍生物对黄瓜灰霉病菌的活性抑制较好。氧、氮杂螺环酰胺基团的羧(磺)酸酯类类化合物结构由下列通式(I)表示：
 
(I)
其中R1为(1) 苯基或取代苯基；(2) 吡啶或取代吡啶基；(3) 取代吡唑基；R2 为(1) 苯甲酰基；(2) 苯乙酰基；(3) 邻，间，对位单取代或多取代苯磺酰基；(4) 甲基磺酰基；
本发明内容中，R1中取代苯基可为苯环上含有一个或多个甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、正丙基、异丙基、三氟甲基、硝基、胺基以及卤原子，卤原子可为氟、氯、溴、碘；取代吡啶基可为吡啶环上含有一个或多个甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、正丙基、异丙基、硝基、胺基以及卤原子，卤原子可为氟、氯、溴、碘； 取代吡唑基可为1,3,4位单取代或多取代吡唑基；R2中取代苯磺酰基可为苯环上含有一个或多个甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、正丙基、异丙基、三氟甲基。
本发明内容中，化合物具有抗植物病原菌活性，特别是对黄瓜灰霉病菌有着良好的抑制活性，用途是在制备抗植物病原菌药物中的应用。本发明通式(I)化合物的制备方法是以以哌啶酮盐酸盐、甘油、芳香酸以及取代芳香酸、含氮杂环酸、取代吡唑酸、酰氯和磺酰氯为原料，经两步缩合反应和一步取代反应三步合成目标产物，其合成路线为如下：
反应式中，R1，R2的定义与权利要求1式(I)中的定义相同；Tolune为甲苯；EDC·HCl为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；HOBt为1-羟基-苯并-三氮唑；Acyl Chloride为酰氯；Sulfuryl Chloride为磺酰氯；Et3N为三乙胺；DCM为二氯甲烷。
第一步：1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基甲醇
称取哌啶酮盐酸盐置于三颈圆底烧瓶中，加入甲苯，然后加丙三醇，在温度从25 ℃升至75 ℃的过程中缓慢加入，再称取对甲基苯磺酸加入上述体系，升温至115 ℃使其回流，（注意装置要安分水器），反应24 h，依次用二次水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤体系，弃去有机层，减压蒸除水分，然后用乙醇洗涤油状物，旋出乙醇，得淡黄色油状物；每1.35 g哌啶酮盐酸盐置加甲苯30 mL，丙三醇1.10 g，对甲基苯磺酸0.17 g；
第二步：含酰胺结构的螺环醇
在反应瓶中加入酸类化合物，用二氯甲烷溶解搅拌混匀，然后于冰浴条件下加入1.2倍相应的酸摩尔量的EDC·HCl和HOBt，搅拌2 h，加入用二氯甲烷溶解的1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基甲醇，1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基甲醇用量与相应的酸投料摩尔量相等，将反应在室温下反应，直到TLC板检测反应完全(展开剂V石油醚:V乙酸乙酯=1:1)，10~12 h后停止反应，依次用20 mL×2二次水，20 mL×2饱和食盐水洗，弃去水层，无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂得淡黄色油状物。
第三步：含氧、氮杂螺环酰胺基团的羧(磺)酸酯类衍生物的制备 
在反应瓶中加入第二步产物，二氯甲烷溶解搅拌混匀，加入2倍摩尔量的三乙胺搅拌15 min，然后于冰浴条件下缓慢加入1.2倍相应的第一步产物摩尔量的取代磺酰氯和酰氯，将反应在室温下反应，直到TLC板检测反应完全(展开剂V石油醚:V乙酸乙酯=1:2)，3~5 h后停止反应，依次用20 mL×2饱和碳酸氢钠，20 mL×2二次水，20 mL×2饱和食盐水洗，弃去水层，无水硫酸镁干燥，用薄层层析色谱分离得到目标产物。
本步骤适用于所有上述目标化合物氧、氮杂螺环酰胺基团的羧(磺)酸酯类类化合物的合成。
根据发明路线和制备方法已合成的化合物如下：
化合物a：
(8-(3-氯苯甲酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基苯磺酸酯
化合物b：
(8-(3-氯苯甲酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基4-甲基苯磺酸酯
化合物c：
(8-(3-氯苯甲酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基2-苯乙酸酯
化合物d：
(8-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基苯磺酸酯
化合物e：
(8-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基4-甲基苯磺酸酯
化合物f：
(8-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基2-苯甲酸酯
化合物g：
(8-(2-氯烟酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基苯甲酸酯
化合物h：
(8-(2-氯烟酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基2-苯乙酸酯
化合物i：
(8-(2-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基4-甲基苯磺酸酯
化合物j：
(8-(3-氯烟酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基4-甲基苯磺酸酯
化合物k：
(8-(6-氯-烟酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基2-苯乙酸酯
化合物l：
(8-(3-氯-1-(3-氯吡啶-2-烷基)-1H-吡唑-5-羰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基4-(三氟甲基)苯磺酸酯
化合物m：
(8-(3-氯-1-(3-氯吡啶-2-烷基)-1H-吡唑-5-羰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基苯磺酸酯
化合物n：
(8-(2,6-二氯苯甲酰基-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基苯甲酸酯
化合物o：
(8-苯甲酰基-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基甲磺酸酯
具体实施方式
实施例 一
(8-(3-氯苯甲酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基苯磺酸酯(化合物编号为a)的合成：
第一步：合成1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基甲醇
称取1.35 g哌啶酮盐酸盐置于50 mL三颈圆底烧瓶中，加入30 mL甲苯，然后称取1.10 g的丙三醇，在温度从25 ℃升至75 ℃的过程中缓慢加入，再称取0.17 g的对甲基苯磺酸加入上述体系，升温至115 ℃使其回流，（注意装置要安分水器），反应24 h，依次用二次水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤体系，弃去有机层，减压蒸除水分，然后用乙醇洗涤油状物，旋出乙醇，得淡黄色油状物。
第二步：合成(3-氯苯基)(2-羟基甲基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-8-烷基)甲酮
在50 mL的三口瓶中加入0.16 g的3-氯苯甲酸，用25 mL二氯甲烷溶解搅拌混匀，然后于冰浴条件下加入0.23 g的EDC·HCl和0.16 g的HOBt，搅拌2 h，加入用二氯甲烷溶解的1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基甲醇，将反应在室温下反应，直到TLC板检测反应完全(展开剂V石油醚: V乙酸乙酯= 1 : 1)，10~12 h后停止反应，依次用20 mL×2二次水，20 mL×2饱和食盐水洗，弃去水层，无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂得(3-氯苯基)(2-羟基甲基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-8-烷基)甲酮。
第三步：合成(8-(3-氯苯甲酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基苯磺酸酯
在50 mL的三口瓶中加入0.31 g (3-氯苯基)(2-羟基甲基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-8-烷基)甲酮，用30 mL二氯甲烷溶解搅拌混匀，加入0.20 g 的三乙胺搅拌15 min，于冰浴条件下缓慢加入0.21 g 的苯磺酰氯将反应在室温下反应，直到TLC板检测反应完全(展开剂V石油醚: V乙酸乙酯= 1 : 2)，3~5 h后停止反应，依次用20 mL×2饱和碳酸氢钠，20 mL×2二次水，20 mL×2饱和食盐水洗，弃去水层，无水硫酸镁干燥，用薄层层析色谱分离提纯得目标化合物，产率78 %。
实施例 二
(8-(3-氯苯甲酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基4-甲基苯磺酸酯(化合物编号为b)的制备：
如实施例一的方法和条件制备。第一步和第二步同实施例一，区别在于第三步加入0.23 g 的对甲基苯磺酰氯，目标产物产率为76 %。
实施例 三
(8-(3-氯苯甲酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基2-苯乙酸酯(化合物编号为c)的制备：
如实施例一的方法和条件制备。第一步和第二步同实施例一，区别在于第三步加入0.19 g的苯乙酰氯，目标产物产率为79 %。
实施例 四
(8-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基苯磺酸酯(化合物编号为d)的制备：
如实施例一的方法和条件制备。第一步和第三步同实施例一，区别在于第二步加入0.16 g的4-氯苯甲酸，目标产物产率为72 %。
实施例 五
(8-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基4-甲基苯磺酸酯(化合物编号为e)的制备：
如实施例一的方法和条件制备。第一步同实施例一，区别在于第二步加入0.16 g的4-氯苯甲酸和第三步加入0.23 g的对甲基苯磺酰氯，目标产物产率为76 %。
实施例 六
(8-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基2-苯甲酸酯(化合物编号为f)的制备：
如实施例一的方法和条件制备。第一步同实施例一，区别在于第二步加入0.16 g的4-氯苯甲酸和第三步加入0.17 g的苯甲酰氯，目标产物产率为80 %。
实施例 七
(8-(2-氯烟酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基苯甲酸酯(化合物编号为g)的制备：
如实施例一的方法和条件制备。第一步同实施例一，区别在于第二步加入0.16 g的2-氯烟酸和第三步加入0.17 g的苯甲酰氯，目标产物产率为78 %。
实施例 八
(8-(2-氯烟酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基2-苯乙酸酯，淡黄色油状物(化合物编号为h)的制备：
如实施例一的方法和条件制备。第一步同实施例一，区别在于第二步加入0.16 g的2-氯烟酸和第三步加入0.19 g的苯乙酰氯，目标产物产率为76 %。
实施例 九
(8-(2-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基4-甲基苯磺酸酯(化合物编号为i)的制备：
如实施例一的方法和条件制备。第一步同实施例一，区别在于第二步加入0.15 g的2-甲氧基苯甲酸和第三步加入0.23 g的对甲基苯磺酰氯，目标产物产率为80 %。
实施例 十
(8-(3-氯烟酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基4-甲基苯磺酸酯(化合物编号为j)的制备：
如实施例一的方法和条件制备。第一步同实施例一，区别在于第二步加入0.16 g 的3-氯烟酸和第三步加入0.23 g的对甲基苯磺酰氯，目标产物产率为79 %。
实施例 十一
(8-(6-氯-烟酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基2-苯乙酸酯(化合物编号为k)的制备：
如实施例一的方法和条件制备。第一步同实施例一，区别在于第二步加入0.16 g的6-氯烟酸和第三步加入0.19 g的苯乙酰氯，目标产物产率为74 %。
实施例 十二
(8-(3-氯-1-(3-氯吡啶-2-烷基)-1H-吡唑-5-羰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基4-(三氟甲基)苯磺酸酯(化合物编号为l)的制备：
如实施例一的方法和条件制备。第一步同实施例一，区别在于第二步加入0.26 g的3-氯-1-(3-氯吡啶-2-烷基)-1H-吡唑-5-羰基酸和第三步加入0.29 g的对三氟甲基苯磺酰氯，目标产物产率为70 %。
实施例 十三
(8-(3-氯-1-(3-氯吡啶-2-烷基)-1H-吡唑-5-羰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基苯磺酸酯(化合物编号为m)的制备：
如实施例一的方法和条件制备。第一步同实施例一，区别在于第二步加入0.26 g的3-氯-1-(3-氯吡啶-2-烷基)-1H-吡唑-5-羰基酸和第三步加入0.21 g的苯磺酰氯，目标产物产率为74 %。
实施例 十四
(8-(2,6-二氯苯甲酰基-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基苯甲酸酯(化合物编号为n)的制备：
如实施例一的方法和条件制备。第一步同实施例一，区别在于第二步加入加入0.19 g的2,6-二氯苯甲酸和第三步加入0.17 g 的苯甲酰氯，目标产物产率为75%。
实施例 十五
(8-苯甲酰基-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基甲磺酸酯(化合物编号为o)的制备：
如实施例一的方法和条件制备。第一步同实施例一，区别在于第二步加入0.12 g的苯甲酸和第三步加入0.14 g 的甲磺酰氯，目标产物产率为79%。
采用上述类似方法同样可以制备其它化合物。
所得化合物的结构如下表所示：
(I)
合成的部分含氧、氮酰胺类衍生物的波谱数据所下：
(8-(3-氯苯甲酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基苯磺酸酯
(化合物a):
分子式：C21H22ClNO6S；产率: 78 %; 黄色油状; ESI-MS: 452[M+H] +; IR (KBr, cm-1) v: 3447, 2934, 2371, 1773, 1734, 1653, 1578, 1458, 1364, 1188, 1094, 980, 758, 669, 588;1H NMR (500 MHz, DMSO) δ(ppm) (TMS作内标):7.88 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.43-7.47 (br, m, 3H), 7.31 (d, 1H, J=7.0Hz,Ph-H), 4.30 (s, 1H), 4.14 (d, 1H, J=8.0 Hz), 3.97-3.99 (br, m, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 1.50-1.63 (br, m, 4H, N-Spiro-H);13C NMR (125 MHz, DMSO) δ(ppm): 167.9, 138.6, 135.6, 134.9, 133.7, 130.9, 130.4, 129.8, 128.1, 127.1, 125.7, 108.3, 73.3, 71.2, 65.1, 45.6, 35.6.
(8-(3-氯苯甲酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基4-甲基苯磺酸酯(化合物b)：
分子式：C22H24ClNO6S；产率: 76 %; 黄色油状; ESI-MS: 466[M+H] +; IR (KBr, cm-1) v: 3447, 2392, 2369, 1699, 1636, 1558, 1437, 1362, 1250, 1177, 1088, 978, 814, 741, 669, 554；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ(ppm) (TMS作内标):7.74 (s, 2H), 7.30-7.37 (m, 5H), 7.22 (d, 1H, J=7.5 Hz), 4.31 (s, 1H), 3.99-4.03 (m, 3H), 3.74-3.81 (m, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.42 (s, 3H, CH3-H), 1.72-1.85 (br, m, 4H, N-Spiro-H)；13C NMR (125 MHz, DMSO) δ(ppm): 168.8, 145.2, 137.7, 134.5, 132.5, 129.9, 127.9, 126.9, 124.8, 108.2, 72.9, 69.0, 65.6, 45.1, 40.0, 21.5.
(8-(3-氯苯甲酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基2-苯乙酸酯(化合物c):
分子式：C23H24ClNO5；产率: 79 %; 淡黄色油状; ESI-MS: 430[M+H] +; IR (KBr, cm-1) v: 3449, 2957, 2371, 1734, 1636, 1437, 1248, 1130, 1066, 930, 741, 696；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ(ppm) (TMS作内标):7.92-7.94 (br, m, 2H), 7.57-7.63 (br, m, 1H), 7.51-7.53 (br, m, 2H), 7.47 (d, 2H, J=8.2 Hz, Ph-H), 7.40 (m, 2H,Ph-H), 4.36 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.64-3.68 (br, m, 5H), 3.38-3.40 (br, m, 2H), 1.54-1.74 (br, m, 4H, N-Spiro-H)；13C NMR (125 MHz, DMSO) δ(ppm): 171.2, 168.6, 137.7, 134.5, 133.7,129.8, 128.7, 127.3, 127.1, 126.7, 125.0, 108.0, 73.9, 71.3, 65.3, 45.5, 33.8.
(8-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基苯磺酸酯(化合物d)：
分子式：C21H22ClNO6S；产率: 72 %; 淡黄色油状; ESI-MS: 452[M+H] +; IR (KBr, cm-1) v: 3445, 2932, 2369, 1734, 1636, 1558, 1506, 1437, 1362, 1269, 1188, 1070, 978, 833, 756, 689, 588；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ(ppm) (TMS作内标):7.88 (d, 2H, J=7.0Hz), 7.76 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.45 (d, 2H, J=8.0Hz, Ph-H), 7.38-7.40 (m, 2H,Ph-H), 4.29 (s, 1H), 4.12-4.15 (dd, 1H, J 1 =11.0 Hz, J 2 =9.5 Hz), 3.94-3.97 (br, m, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.52-3.54 (br, m, 2H), 3.23 (s, 2H), 1.49-1.61 (br, m, 4H, N-Spiro-H)；13C NMR (125 MHz, DMSO) δ(ppm): 168.7, 139.1, 136.3, 134.2, 133.9, 130.9, 130.3, 129.9, 128.2, 127.1, 125.8, 108.4, 73.3, 71.2, 65.2, 45.6, 34.8.
(8-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基4-甲基苯磺酸酯（化合物e）：
分子式：C22H24ClNO6S；产率: 76 %; 淡黄色油状; ESI-MS: 466[M+H] +; IR (KBr, cm-1) v: 3445, 2959, 2367, 1636, 1437, 1362, 1250, 1177, 1092, 978, 837, 664, 556；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ(ppm) (TMS作内标):7.76 (s, 2H), 7.38-7.47 (m, 6H), 4.28 (s, 1H), 4.09-4.11 (m, 1H), 3.92-3.97 (m, 2H), 3.53-3.65 (br, m, 3H), 3.19-3.25 (m, 2H), 2.36 (br, s, 3H), 1.54-1.61 (br, m, 4H, N-Spiro-H)；13C NMR (125 MHz, DMSO) δ(ppm): 168.1, 145.9, 134.5, 132.1, 130.7, 129.3, 129.0, 128.3, 107.7, 73.1, 70.7, 65.3, 44.3, 35.6, 21.5.
(8-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基2-苯甲酸酯（化合物f）：
分子式：C22H22ClNO5；产率: 80 %; 淡黄色油状; ESI-MS: 416[M+H] +; IR (KBr, cm-1) v: 3447, 2932, 2371, 1719, 1653, 1558, 1506, 1271, 1092, 920, 714, 669；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ(ppm) (TMS作内标):7.90-7.94(br, m, 2H), 7.45 (d, 2H, J=8.0Hz, Ph-H), 7.57-7.63 (br, m, 1H), 7.50-7.52 (br, m, 2H), 7.39 (d, 2H, J=8.5Hz Ph-H), 4.45 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.26-4.29 (br, m, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.84-3.87 (t, 1H), 3.52-3.69 (br, m, 4H), 1.63-1.69 (br, m, 4H, N-Spiro-H)；13C NMR (125 MHz, DMSO) δ(ppm): 169.8, 166.4, 139.1, 133.5, 132.2, 130.9, 129.7, 128.6, 127.2, 126.9, 125.0, 108.1, 73.9, 71.3, 65.3, 45.5, 33.8.
(8-(2-氯烟酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基苯甲酸酯（化合物g）：
分子式：C21H21ClN2O5；产率: 78 %; 淡黄色油状; ESI-MS: 417[M+H] +; IR (KBr, cm-1) v: 3450, 2392, 2369, 1717, 1652, 1558, 1506, 1456, 1271, 1098, 1025, 922, 712, 669；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ(ppm) (TMS作内标):8.42-8.44 (m, 1H, Pyridine-H), 7.86-7.97 (br, m, 3H), 7.44-7.65 (br, m, 4H), 4.29-4.49 (br, m, 3H), 4.09-4.15 (m, 1H), 3.83-3.88 (m, 3H), 3.15-3.19 (m, 2H), 1.61-1.78 (br, m, 4H, N-Spiro-H)；13C NMR (125 MHz, DMSO) δ(ppm): 166.1, 164.5, 150.7, 137.9, 134.0, 129.8, 129.7, 129.7, 129.4, 129.3, 129.1, 124.0, 107.9, 73.9, 65.9, 65.3, 65.1, 44.9, 36.1, 33.4.
(8-(2-氯烟酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基2-苯乙酸酯(化合物h):
分子式：C22H23ClN2O5；产率: 76 %; 淡黄色油状; ESI-MS: 431[M+H] +; IR (KBr, cm-1) v: 3445, 2932, 2367, 1734, 1635, 1558, 1456, 1396, 1269, 1130, 1067, 922, 702；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ(ppm) (TMS作内标):8.42-8.47 (m, 1H, Pyridine-H), 7.87-7.91 (m, 1H), 7.08-7.52 (br, m, 6H), 3.98-4.32 (br, m, 4H), 3.60-3.75 (br, m, 5H), 3.05-3.15 (m, 2H),1.48-1.7 0(br, m, 4H, N-Spiro-H)；13C NMR (125 MHz, DMSO) δ(ppm): 171.5, 164.9, 150.7, 137.9, 132.7, 129.9, 129.2, 129.1, 128.9, 128.8, 127.3, 124.1, 108.4, 73.8, 65.3, 64.1, 45.4, 34.4.
(8-(2-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基4-甲基苯磺酸酯(化合物i)：
分子式：C23H27NO7S；产率: 80 %; 淡黄色油状; ESI-MS: 462[M+H] +; IR (KBr, cm-1) v: 3445, 2932, 2367, 1628, 1558, 1437, 1362, 1244, 1177, 1066, 978, 831, 758, 669, 554；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ(ppm) (TMS作内标):7.71-7.91 (m, 2H), 7.32-7.49 (m, 3H), 6.91-7.16 (m, 3H), 4.23-4.32 (m, 1H), 3.88-4.12 (m, 3H), 3.49-3.79 (br, m, 6H), 2.94-3.11 (m, 2H), 2.28-2.34 (d, 3H, CH3-H, J=7.5 Hz), 1.36-1.60 (br, m, 4H, N-Spiro-H)；13C NMR (125 MHz, DMSO) δ(ppm): 166.8, 155.4, 145.5, 132.6, 130.8, 130.7, 130.6, 128.2, 126.2, 121.2, 111.8, 108.3, 73.3, 71.1, 65.2, 60.3, 55.9, 44.7, 36.2, 21.6, 14.6.
(8-(3-氯烟酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基4-甲基苯磺酸酯(化合物j)：
分子式：C21H23ClN2O6S；产率: 79 %; 淡黄色油状; ESI-MS: 467[M+H] +; IR (KBr, cm-1) v: 3422, 2959, 2367, 1707, 1638, 1541, 1439, 1364, 1264, 1177, 1094, 978, 816, 664, 554；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ(ppm) (TMS作内标):8.45 (q, 1H, Pyridine-H), 7.76 (q, 2H), 7.55(d, 1H, J=6.5 Hz), 7.41-7.48 (m, 3H), 4.28-4.30 (m, 1H), 4.09-4.12 (m, 1H), 3.89-4.02 (m, 2H), 3.55-3.68 (m, 3H), 3.16-3.17 (m, 2H), 2.35 (d, 3H, CH3-H, J=10.0 Hz), 1.56-1.64 (br, m, 4H, N-Spiro-H)；13C NMR (125 MHz, DMSO) δ(ppm): 165.7, 151.2, 151.0, 147.8, 145.4, 132.6, 130.7, 128.2, 122.1, 121.0, 108.3, 73.4, 71.0, 65.3, 45.3, 34.1, 21.6.
(8-(6-氯-烟酰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基2-苯乙酸酯(化合物k)：
分子式：C22H23ClN2O5；产率: 74 %; 淡黄色油状; ESI-MS: 431[M+H] +; IR (KBr, cm-1) v: 3445, 2932, 2369, 1734, 1636, 1506, 1437, 1362, 1252, 1105, 1026, 920, 841, 756, 702；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ(ppm) (TMS作内标):8.43(s, 1H), 7.88(d, 1H, J=7.5 Hz), 7.55-7.61(m, 1H), 7.24-7.32(m, 5H,Ph-H), 4.29(s, 1H), 4.13-4.15(m, 2H), 4.03(br, s, 1H), 3.52-3.67(m, 5H), 3.19-3.23(m, 2H), 1.55-1.67(br, m, 4H, N-Spiro-H)；13C NMR (125 MHz, DMSO) δ(ppm): 171.4, 166.5, 151.6, 148.5, 138.8, 134.8, 131.9, 129.8, 128.8, 124.8, 107.9, 73.8, 65.3, 64.4, 56.3, 45.6, 34.4.
(8-(3-氯-1-(3-氯吡啶-2-烷基)-1H-吡唑-5-羰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基4-(三氟甲基)苯磺酸酯(化合物l)：
分子式：C24H21Cl2F3N4O6S；产率: 70 %; 淡黄色油状; ESI-MS: 622[M+H] +; IR (KBr, cm-1) v: 3445, 2932, 2365, 1734, 1653, 1636, 1558, 1456, 1342, 1124, 1063, 889, 669；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ(ppm) (TMS作内标):8.41(d, J=4.0Hz, 1H, pyridine-H), 8.20(d, J=8.1Hz, 2H, Ph-H), 8.05(s, 2H, Ph-H), 7.90(d, J=8.0Hz, 2H, Ph-H), 7.56-7.58(q, 1H, Ph-H), 6.92(s, 1H, parazole-H), 4.33(s, 1H), 4.24-4.26(m,1H), 4.09(q,2H), 3.69(q, 1H), 3.41-3.50(br, m, 3H), 1.52-1.60(br, m, 4H, N-Spiro-H)；13C NMR (125 MHz, DMSO) δ(ppm): 158.8, 147.6, 147.4, 138.9, 139.5, 134.5, 129.2, 127.5, 126.9, 125.3, 124.4, 115.5, 108.2, 107.3, 73.4, 72.1, 65.2, 60.3, 45.5, 34.7.
(8-(3-氯-1-(3-氯吡啶-2-烷基)-1H-吡唑-5-羰基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基苯磺酸酯(化合物m)：
分子式：C23H22Cl2N4O6S；产率: 74 %; 淡黄色油状; ESI-MS: 554[M+H] +; IR (KBr, cm-1) v: 3447, 2916, 2372, 1734, 1653, 1558, 1548, 1458, 1188, 1086, 889, 669；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ(ppm) (TMS作内标):8.41(d, J=4.0Hz, 1H, pyridine-H), 8.20(s, 1H, Ph-H), 7.90(d, J=8.0Hz, 2H, Ph-H), 7.68-7.80(m, 4H, Ph-H), 6.95(d, 1H, J=5.0Hz parazole-H), 4.33(s, 1H), 4.14-4.20(m, 1H), 3.97(q,2H), 3.69(s, 1H), 3.41-3.50 (br, m, 4H), 1.45-1.62 (br, m, 4H, N-Spiro-H)；13C NMR (125 MHz, DMSO) δ(ppm): 158.7, 147.6, 147.4, 141.1, 140.1, 134.9, 130.3, 127.5, 126.9, 126.6, 125.3, 115.5, 108.1, 107.5, 73.4, 71.3, 65.3, 45.5, 34.7.
(8-(2,6-二氯苯甲酰基-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基苯甲酸酯(化合物n)：
分子式：C22H21Cl2NO5；产率: 75 %; 淡黄色油状; ESI-MS: 450[M+H] +; IR (KBr, cm-1) v: 3447, 2937, 2367, 1765, 1635, 1420, 1362, 1234, 1070, 1015, 976, 787, 710；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ(ppm) (TMS作内标):7.91-7.95(m, 2H), 7.60-7.64(m, 1H), 7.39-7.50(m, 5H), 4.31-4.48(m, 2H), 4.26-4.29(m, 1H), 4.11-4.16(m, 1H), 3.85-3.88(m, 1H), 3.74-3.78(m, 1H), 3.56-3.63(m, 1H), 3.15(s, 1H), 1.64-1.73(br, m, 4H, N-Spiro-H)；13C NMR (125 MHz, DMSO) δ(ppm): 166.1, 162.8, 135.2, 134.0, 133.3, 131.8, 131.1, 130.0, 129.8, 129.1, 128.9, 107.4, 74.0, 66.0, 65.1, 44.4, 35.7.
(8-苯甲酰基-1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基)甲基甲磺酸酯(化合物o):
分子式：C16H21NO6S；产率: 79 %; 淡黄色油状; ESI-MS: 356[M+H] +; IR (KBr, cm-1) v: 3446, 2932, 2369, 1734, 1645, 1506, 1423, 1354, 1269, 1175, 1090, 964, 833, 710, 669, 527；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ(ppm) (TMS作内标):7.39-7.41(m, 5H, Ph-H), 4.39(s, 1H), 4.25-4.27(m, 1H), 4.04(d, 3H, J=8.0 Hz), 3.30(s, 2H), 3.16(s, 3H, CH3-H), 1.54-1.67(br, m, 4H, N-Spiro-H)；13C NMR (125 MHz, DMSO) δ(ppm): 169.7, 136.5, 130.0, 128.9, 127.2, 108.5, 73.6, 70.5, 65.4, 45.3, 37.8, 34.3.
实施例十六:  供药对黄瓜灰霉病原菌和半夏立枯病原菌的抑制活性试验试验方法
(1) 试验方法
采用离体生长速率法(Tarun, K. C.; et al., 2006)测定化合物的抑菌活性。加热马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA培养基：马铃薯200 g、琼脂20 g、葡萄糖20 g、蒸馏水1000 mL)至溶融状态(40~60??С)，将10 mL药液(10倍终浓度的药液)倒入90 mL PDA培养基中，充分摇匀，均匀倒入直径9 cm的培养皿内，水平放置，待冷却凝固。在已经培养4 d的新鲜病原菌菌落边缘用打孔器打取直径为4 mm的菌碟，将菌碟倒置于含药剂PDA平板中央，然后置于27??С恒温恒湿培养箱中倒置培养，待空白对照菌落生长至接近平皿三分之二处时开始观测，十字交叉法测量菌落直径，取平均值(宋素琴, 等, 2004)。空白对照不加药剂，但含有同样浓度的溶剂和0.1% Tween 20, 每处理重复三次。通过以下公式计算药剂对菌丝生长的抑制率(方中达. 1987; Pandey D. K. et, al. 1982)：
计算抑制率：I(%)=(C-T)/(C-0.4)×100%
其中I为抑制率，C为空白对照直径(cm)，T为处理直径(cm)。
(2) 试验结果
经测试，化合物b、e、h、j和k在浓度为50 ??g / mL对黄瓜病原菌的抑制率分别为82.16 %、84.17 %、92.21 %、89.98 %和83.29 %，表现出较好的抑制黄瓜灰霉病原菌的活性
表1 化合物a - o对黄瓜灰霉病菌和半夏立枯病菌的抑制活性
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此。

Claims (3)

1. 具体化合物a至o，如下所示：
(I)
。
2.权利要求1所述的化合物在制备抗植物病原菌药物中的应用，所述植物病原菌为黄瓜灰霉病菌和半夏立枯病菌。
3.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：以哌啶酮盐酸盐、丙三醇为原料，经羟酮缩合反应得到中间体1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基甲醇，然后与不同的酸进行缩合得到含酰胺结构的螺环醇，再与酰氯或磺酰氯反应得到目标产物，其合成路线为：
反应式中，R1、R2的定义与权利要求1中式(I)中的定义相同。
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含螺环结构农药研究进展;魏荣宝 等;《有机化学》;20091231;第29卷(第3期);476-487 *
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