CN102952011A

CN102952011A - 蒈醛酸内酯、卡龙酸、卡龙酸酐及其关键中间体的新合成方法

Info

Publication number: CN102952011A
Application number: CN2011102478118A
Authority: CN
Inventors: 秦东光; 张五军; 孙婧; 李倩; 张平; 康立涛
Original assignee: NORTHCAROLINA CHEMLABS(SHANGHAI)
Current assignee: NANTONG YABEN CHEMICAL Co Ltd
Priority date: 2011-08-24
Filing date: 2011-08-24
Publication date: 2013-03-06
Anticipated expiration: 2031-08-24
Also published as: CN102952011B

Abstract

本发明涉及蒈醛酸内酯、卡龙酸及卡龙酸酐的新合成方法。采用羟基被保护的异戊烯醇为起始物料，然后通过对双键的加成生成三元环关键中间体，接下来对乙酯和保护基水解，再通过控制氧化条件分别得到蒈醛酸内酯及卡龙酸。具有条件温和，生产安全性高，易于工业化生产；无金属残渣和其他对环境有污染的废液，废渣，废气生成；能够有效降低成本等优点。

Description

蒈醛酸内酯、卡龙酸、卡龙酸酐及其关键中间体的新合成方法

技术领域

本发明涉及蒈醛酸内酯、卡龙酸、卡龙酸酐及其关键中间体的新合成方法。

背景技术

蒈醛酸内酯(Caronaldehydic acid hemiacetal)是生产目前菊酯类杀虫剂中毒力最高的溴氰菊酯(分子式如下)的重要中间体，广泛应用于农药和医药领域，其分子式如下。

蒈醛酸内酯

溴氰菊酯

卡龙酸是生产丙肝蛋白酶抑制剂boceprevir重要中间体卡龙酸酐的原料，同时也广泛应用与农药和其他有机合成领域，它们的化学式如下：

卡龙酸卡龙酸酐

目前蒈醛酸内酯的通用合成路线如下：

该路线以菊酸乙酯为起始物料合成蒈醛酸内酯，该原料生产厂家较少，价格偏高。在接下来的氧化反应中使用臭氧作为氧化剂，用电量大，操作危险容易引起爆炸，同时臭氧对环境造成污染。

目前卡龙酸酐通用合成路线如下：

该路线中同样以菊酸乙酯为起始物料合成卡龙酸，该原料生产厂家较少，价格偏高。在接下来的氧化反应中使用的大量的高锰酸钾作为氧化剂，操作危险容易引起火灾，同时生成的大量含锰残渣对环境造成污染。同时在氧化反应中丙酮的使用量非常大，而且回收后无法继续使用在本反应中，使生产成本大大提高。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的缺陷，提供一种合成蒈醛酸内酯、卡龙酸及卡龙酸酐的方法。用更经济，更安全，更环保的方法实现该产品的生产制备，提高收率和质量，降低成本，节约资源和能源。

本发明采用羟基被保护的异戊烯醇为起始物料，通过对双键的加成生成三元环关键中间体，接下来对乙酯和保护基水解，再通过控制氧化条件分别得到蒈醛酸内酯及卡龙酸。最后通过卡龙酸的环合获得卡龙酸酐。总体反应路线如下：

本首先提供了一种3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸的合成方法，包括下列步骤：

1)以羟基被保护的异戊烯醇(I)为原料；用式(II)的化合物对原料的双键进行加成反应，得到三元环中间体(III)；

2)对三元环中间体(III)上的乙酯基进行水解反应，并脱除保护基R，得到3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸(IV)；

反应路线如下：

式中：R为保护基团；R₁为任选取代或未取代的烷基、任选取代或未取代的杂烷基、任选取代或未取代的环烷基、任选取代或未取代的杂环烷基、任选取代或未取代的芳基和任选取代或未取代的杂芳基。

优选的，所述保护基团R选自酯类保护基、烷基醚类保护基和硅醚类保护基。进一步的，所述酯类保护基可以选用但不限于乙酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基(如对硝基苯甲酰基，间硝基苯甲酰基，对甲氧基苯甲酰基)；所述烷基醚类保护基可以选用但不限于苄基、三苯基甲烷基或四氢吡喃基；所述硅醚类保护基可以选用但不限于三甲基硅基或二甲基叔丁基硅基。

优选的，R₁为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苄基；最优选为乙基。

步骤1)中，所述的加成反应以铜类催化剂为催化剂，反应溶剂选自二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯中的一种或多种的混合，反应温度为25～110℃。

优选的，所述铜类催化剂选自金属铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、三氟甲磺酸亚铜、硫酸铜、醋酸铜、三氟甲磺酰铜以及氯化铜中的一种或多种。

优选的，原料1-RO基-3-甲基-3-丁烯与式(II)化合物的摩尔比为(0.5～1.5)∶1，铜类催化剂与原料1-RO基-3-甲基-3-丁烯的重量比为(0.01～0.5)∶1。

步骤2)中，所述的水解反应条件为本领域中水解乙酯基的常规反应条件，例如：所述水解反应于氢氧化钠的水溶液中进行，反应温度优选为50℃。所述氢氧化钠水溶液中含有氢氧化钠15～30wt％。所述脱除保护基R，可以根据具体选用的保护基团采用本领域中相应的脱除保护基的方法。

进一步的，本发明所提供的蒈醛酸内酯的合成方法，包括步骤：使3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸溶于水中，调节pH值为7～11，然后进行氧化反应；所述氧化反应的条件为：在-5～15℃下，加入有机溶剂、溴化钾和四甲基哌啶氧化物，并滴加次氯酸钠的水溶液；然后升高温度至20～25℃进行反应；氧化反应完全后分离获得产物蒈醛酸内酯。其中：

四甲基哌啶氧化物与3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸的质量比为(0.01～0.5)∶1，优选为(0.01～0.2)∶1；溴化钾、四甲基哌啶氧化物和次氯酸钠的水溶液之间的重量配比为1∶(0.1～0.5)∶(50～100)，优选为1∶(0.2～0.4)∶(50～100)；所述次氯酸钠水溶液中的氯含量为5～15wt％；所述有机溶剂与四甲基哌啶氧化物的体积重量比为(0.5～50)∶1ml/g。

较佳的，所述有机溶剂选自乙腈或乙酸乙酯。

所述分离方法可为：反应完全后，将反应体系倒入0℃以下的亚硫酸钠水溶液，用盐酸调节pH至5，再使用乙酸乙酯萃取，萃取出的有机相干燥，然后减压除去溶剂，即可获得产物蒈醛酸内酯。

所述3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸可采用本发明所提供的上述任意一种合成3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸(IV)的方法制备。其中，所述步骤2)中，对三元环中间体(III)上的乙酯基进行水解反应并脱除保护基后，不进行后处理，直接降温并调节其pH值为7～11，然后进行后续的氧化反应。

上述蒈醛酸内酯的合成路线如下：

进一步的，本发明所提供的卡龙酸的合成方法，包括步骤：使3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸溶于水中，调节pH值为8～10，然后进行氧化反应；所述氧化反应的条件为：在-5～15℃下，加入有机溶剂、溴化钾和四甲基哌啶氧化物，并滴加次氯酸钠的水溶液，然后搅拌10～50min，再调节pH值至4～7，滴加亚氯酸钠的水溶液，滴加完毕后进行反应；氧化反应完全后分离获得产物蒈醛酸内酯。其中：

四甲基哌啶氧化物与3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸的质量比为(0.01～0.5)∶1，优选为(0.01～0.2)∶1；溴化钾、四甲基哌啶氧化物、次氯酸钠的水溶液和亚氯酸钠的水溶液之间的重量配比为1∶(0.1～0.5)∶(50～100)∶(30～100)，优选为1∶(0.2～0.4)∶(50～100)∶(30～100)；所述次氯酸钠水溶液和亚氯酸钠的水溶液中的氯含量分别为5～15wt％；所述有机溶剂与四甲基哌啶氧化物的体积重量比为(0.5～50)∶1ml/g。

较佳的，所述有机溶剂选自乙腈或乙酸乙酯。

所述分离方法可为：反应完全后，将反应体系倒入0℃以下的亚硫酸钠水溶液，用盐酸调节pH至1，再使用乙酸乙酯萃取，萃取出的有机相干燥，然后减压除去溶剂，即可获得产物蒈醛酸内酯。

所述3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸可采用本发明所提供的上述任意一种合成3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸(IV)的方法制备。其中，所述步骤2)中，对三元环中间体(III)上的乙酯基进行水解反应并脱除保护基后，不进行后处理，直接降温并调节其pH值为8～10，然后进行后续的氧化反应。

上述卡龙酸的合成路线如下：

进一步的，本发明还公开了一种卡龙酸酐的合成方法，包括步骤：使卡龙酸进行环合反应得到产物卡龙酸酐；所述卡龙酸由采用上述任意一种合成卡龙酸的方法制备获得。

较佳的，所述环合反应以醋酐为溶剂，于醋酐的回流温度下进行，反应时间为2-4h。

上述卡龙酸酐的合成路线如下：

与现有技术相比，本发明所提供的上述蒈醛酸内酯、卡龙酸及卡龙酸酐的合成方法，具有以下优点：

1)条件温和，生产安全性高，易于工业化生产；

2)无金属残渣和其他对环境有污染的废液，废渣，废气生成；

3)原辅料均价廉易得，能够有效降低成本。

具体实施方式

下面结合实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而非限制本发明的范围。

实施例1a

中间体IIIa的制备：

反应瓶中加中间体la(54g)，铜催化剂(催化剂为三氟甲磺酸亚铜与苯腈1∶1的络合物)(0.5g)，二氯乙烷200ml，升温至60-65℃。向体系中滴加重氮乙酸乙酯II48克溶于二氯乙烷100ml的溶液，在保持内温60-85℃的条件下滴完。滴完后继续搅拌30分钟。减压蒸馏，收集117-120℃/1kPa的馏分得到中间体IIIa 60g。

反式IIIa核磁：

¹HNMR δ4.18(dd，J＝12，7Hz 1H)，4.13(m，2H)，4.00(dd，J＝12，8Hz，1H)，2.07(s，3H)，1.73(ddd，J＝8，7，5.5Hz，1H)，1.43(d，J＝5.5Hz，1H)，1.27(s，3H)，1.26(t，J＝7Hz，3H)，1.19(s，3H)

顺式IIIa核磁：

¹HNMR：δ4.50(dd，J＝12，7Hz，1H)，4.39(dd，J＝12，8Hz，1H)，4.11(m，2H)，2.06(s，3H)，1.60(d，J＝9Hz，1H)，1.44(ddd，J＝9.8，7Hz，1H)，1.27(s，3H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)，1.19(s，3H)

实施例1b

中间体IIIb的制备：

操作同实例Ia：其中催化剂为为三氟甲磺酸亚铜与苯腈1∶1的络合物，催化剂与原料Ib的重量比为0.01，原料Ib与重氮乙酸乙酯II的摩尔比为1∶1.5。

反式IIIb核磁：

¹HNMR：δ4.12(m，2H)，3.74(dd，J＝11，6Hz，1H)，3.53(dd，J＝11，8Hz，1H)，1.66(ddd，J＝8，6，5.5Hz，1H)，1.33(d，J＝5Hz，1H)，1.26(t，J＝7Hz，3H)，1.23(s，3H)，1.18(s，3H)，0.10(s，9H)

顺式IIIb核磁：

¹HNMR：δ4.08(m，2H)，3.91(dd，J＝6.5，2.5Hz，2H)，1.52(d，J＝9Hz，1H)，1.40(ddd，J＝9，6.52.5Hz，1H)，1.25(s，3H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)，1.18(s，3H)，0.10(s，9H)

实施例1c

中间体IIIc的制备：

操作同实例Ia：其中催化剂为三氟甲磺酸亚铜与苯腈1∶1的络合物，催化剂与原料Ic的重量比为0.01，原料Ic与重氮乙酸乙酯II的摩尔比为1∶1.5。

反式IIIc核磁：

¹HNMR：δ4.12(m，2H)，3.77(dd，J＝11，6Hz，1H)，3.55(dd，J＝11，8Hz，1H)，1.63(ddd，J＝9，6，5Hz，1H)，1.35(d，J＝5Hz，1H)，1.24(t，J＝7Hz，3H)，1.22(s，3H)，1.18(s，3H)，0.89(s，9H)，0.06(s，3H)，0，05(s，3H)

顺式IIIc核磁：

¹HNMR：δ4.08(m，2H)，3.96(dd，J＝11，7Hz，1H)，3.90(dd，J＝11，6.5Hz，1H)，1.52(d，J＝9Hz，1H)，1.40(ddd，J＝9，7，6.5Hz，1H)，1.25(s，3H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)，1.18(s，3H)，0.89(s，9H)，0.06(s，3H)，0.05(s，3H)

实施例1d

中间体IIId的制备：

操作同实例Ia：其中催化剂为三氟甲磺酸亚铜与苯腈1∶1的络合物，催化剂与原料Id的重量比为0.01，原料Id与重氮乙酸乙酯II的摩尔比为1∶1.5。

反式IIId核磁：

¹HNMR：δ7.35-7.25(m，5H)，4.50(d，J＝1Hz，2H)，4.11(m，2H)3.61(dd，J＝11，6Hz，1H)，3.38(dd，J＝11，8.5Hz，1H)，1.75(ddd，J＝8.5，6，5Hz，1H)，1.36(d，J＝5Hz，1H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)，1.24(s，3H)，1.18(s，3H)

顺式IIId核磁：

¹HNMR：δ7.35-7.25(m，5H)，4.52(d，J＝1Hz，2H)，4.11(m，2H)，3.86(dd，J＝10.5，5Hz，1H)，3.78(dd，J＝10.5，4.5Hz，1H)，1.57(d，J＝9Hz，1H)，1.44(ddd，J＝9，5，5.5，1H)，1.25(s，3H)，1.24(t，J＝7Hz，3H)，1，19(s，3H).

实施例1e

中间体IIIe的制备：

操作同实例Ia：其中催化剂为三氟甲磺酸亚铜与苯腈1∶1的络合物，催化剂与原料Ie的重量比为0.01，原料Ie与重氮乙酸乙酯II的摩尔比为1∶1.5。

反式IIIe核磁：

¹HNMR：δ7.50-7.40(m，6H)，7.35-7.15(m，9H)，4，10(m，2H)，3.31(dd，J＝10，6Hz，1H)，2.85(dd，J＝10，8.5Hz，1H)，1.75(ddd，J＝8.5，6，5Hz，1H)，1.32(d，J＝5Hz，1H)，1，28(t，J＝7Hz，3H)，1，26(s，3H)，1.02(s，3H)

顺式IIIe核磁：

¹HNMR：δ7.50-7.40(m，6H)，7.35-7.15(m，9H)，3.98(m，2H)，3.43(dd，J＝7，0.5Hz，2H)，1.50(d，J＝9Hz，1H)，1.37(dt，J＝9，7Hz，1H)，1.18(s，3H)，1.17(t，J＝7Hz，3H)，1.09(s，3H).

实施例1f

中间体IIIf的制备：

操作同实例Ia：其中催化剂为三氟甲磺酸亚铜与苯腈1∶1的络合物，催化剂与原料If的重量比为0.01，原料If与重氮乙酸乙酯II的摩尔比为1∶1.5。

反式IIIf核磁：

¹HNMR：δ8.10-8.00(m，2H)，7.62-7.38(m，3H)，4.48(dd，J＝12，7Hz，1H)，4.23(dd，J＝12，9Hz，1H)，4.14(m，2H)，1.88(ddd，J＝9，7，5Hz，1H)，1.53(d，J＝5Hz，1H)，1.27(s，3H)，1.26(t，J＝7Hz，3H)，1.26(s，3H)

顺式IIIf核磁：

¹HNMR：δ8.10-8.00(m，2H)，7.62-7.38(m，3H)，4.73(ddd，J＝22，7，1Hz，1H)，4.68(ddd，J＝22，5.5，2Hz，1H)，4.10(m，2H)，1.75-1.52(m，2H)，1.35(s，3H)，1.26(t，J＝7Hz，3H)，1.22(s，3H)

实施例1g

中间体IIIg的制备：

操作同实例Ia：其中催化剂为三氟甲磺酸亚铜与苯腈1∶1的络合物，催化剂与原料Ig的重量比为0.01，原料Ig与重氮乙酸乙酯II的摩尔比为1∶1.5。

反式IIIg核磁：

¹HNMR：δ8.35-8.15(m，4H)，4.53(dd，J＝12，7Hz，1H)，4，32(dd，J＝12，9Hz，1H)，4.14(m，2H)，1.90(ddd，J＝9，7，5Hz，1H)，1.58(d，J＝5Hz，1H)，1.30(t，J＝7Hz，3H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)

顺式IIIg核磁：

¹HNMR：δ8.35-8.15(m，4H)，4.80(dd，J＝22，7Hz，1H)，4.75(dd，J＝22，7，1Hz，1H)，4.11(q，J＝7Hz，2H)，1.65(d，J＝9Hz，1H)，1.64(ddd，J＝9，7，7Hz，1H)，1.35(s，3H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)，1.24(s，3H)

实施例1h

中间体IIIh的制备：

操作同实例Ia：其中催化剂为三氟甲磺酸亚铜与苯腈1∶1的络合物，催化剂与原料Ih的重量比为0.01，原料Ih与重氮乙酸乙酯II的摩尔比为1∶1.5。

反式IIIh核磁：

¹HNMR：δ8.85(td，J＝2，1Hz，1H)，8.43(ddd，J＝8，4，1Hz，1H)，8.38(ddd，J＝8，2，1Hz，1H)，7.68(td，J＝8，1Hz，1H)，4.53(dd，J＝12，7Hz，1H)，4.33(dd，J＝12，8Hz，1H)，4.16(m，2H)，1.92(ddd，J＝8，7，5Hz，1H)，1.59(d，J＝5Hz，1H)，1.30(s，6H)，1.28(t，J＝7Hz，3H)

顺式IIIh核磁：

¹HNMR：δ8.85(td，J＝2，1Hz，1H)，8.43(ddd，J＝8，4，1Hz，1H)，8.38(ddd，J＝8，2，1Hz，1H)，7.68(td，J＝8，1Hz，1H)，4.81(dd，J＝18，7Hz，1H)，4.77(dd，J＝18，6，1Hz，1H)，4.11(m，2H)，1.65(d，J＝9Hz，1H)，1.64(ddd，J＝9，7，6Hz，1H)，1.35(s，3H)，1.28(t，J＝7Hz，3H)，1.26(s，3H)

实施例1i

中间体IIIi的制备：

操作同实例Ia：其中催化剂为三氟甲磺酸亚铜与苯腈1∶1的络合物，催化剂与原料Ii的重量比为0.01，原料Ii与重氮乙酸乙酯II的摩尔比为1∶1.5。

反式IIIi核磁：

¹HNMR：δ7.99(dt，J＝9，2Hz，2H)，6.93(dt，J＝9，2Hz，2H)，4.46(dd，J＝12，7Hz，1H)，4.20(dd，J＝12，8Hz，1H)，4.14(m，2H)，3.87(s，3H)，1.87(ddd，J＝8，7，5Hz，1H)，1.52(d，J＝5Hz，1H)，1.27(s，3H)，1.26(t，J＝7Hz，3H)，1.25(s，3H)

顺式IIIi核磁：

¹HNMR：δ7.99(dt，J＝9，2Hz，2H)，6.91(dt，J＝9，2Hz，2H)，4.70(dd，J＝22，7Hz，1H)，4.65(ddd，J＝22，6，2Hz，1H)，4.11(m，2H)，3.86(s，3H)，1.62(d，J＝6Hz，1H)，1.60(m，1H)，1.34(s，3H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)，1.22(s，3H)

实施例2a

中间体IV的制备：

中间体III(8.3g)，水(9ml)混合。搅拌升温至50℃，滴加加入28wt％的氢氧化钠水溶液(24.2g)。50℃下保温2小时。得到中间体IV(3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸)的水溶液。直接用于下一步反应。

取反应液10g，酸化至pH至1，保温2小时，调节pH值至9，乙酸乙酯萃取，干燥得顺式内酯产物。将剩下的水溶液调节pH值至1，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得反式化合物IV

核磁数据如下：

顺式内酯产物：

¹H NMR(400MHz，CDCI₃)1.16(s，3H)，1.17(s，3H)，1.93(d，1H，J＝6.3Hz)，2.05(dd，1H，J＝8.7，3.1Hz)，4.14(d，1H，J＝9.9Hz)，4.35(dd，1H，J＝9.9，5.5Hz)。

反式化合物IV：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.21(s，3H)，1.26(s，3H)，1.41(d，1H，J＝5.5Hz)，1.79-1.63(m，1H)，1.90(br，1H)，3.67(d，J＝7.4Hz，2H)，9.3-9.8(br，1H)。

实施例2b

中间体IV的制备：

中间体IIIb(10g)，6N盐酸(5ml)，四氢呋喃(30ml)混合。室温搅拌1小时，减压蒸去四氢呋喃后，加入28wt％的氢氧化钠水溶液(40g)。50℃下保温2小时。得到中间体IV(3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸)的水溶液。直接用于下一步反应。

核磁数据同实施2a。

实施例2c

中间体IV的制备：

操作用实施例2b

核磁同实施2a。

实施例2d

中间体IV的制备：

中间体IIId(12g)，乙醇(100ml)混合。加入10％Pd-C催化剂(1.0g)，通氢气至原料消失。过滤，减压除去乙醇，搅拌升温至50℃，滴加加入28wt％的氢氧化钠水溶液(24.2g)。50℃下保温2小时。得到中间体IV(3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸)的水溶液。直接用于下一步反应。

核磁数据与实施例2a一致。

实施例2e

中间体IV的制备：

操作用实施例2b

核磁同实施2a。

实施例2e

中间体IV的制备：

操作用实施例2a

核磁同实施2a。

实施例2f

中间体IV的制备：

操作用实施例2a

核磁同实施2a。

实施例2h

中间体IV的制备：

操作用实施例2a

核磁同实施2a。

实施例2i

中间体IV的制备：

操作用实施例2a

核磁同实施2a。

实施例3

蒈醛酸内酯的制备：

实施例2a-2i中得到中间体IV的水溶液为原料反应液。

向上述降温到5℃的中间体IV的水溶液中加入50％硫酸调节pH到8-10，加入乙腈5mL，溴化钾0.3克。加入四甲基哌啶氧化物0.1g，滴加12％的次氯酸钠的水溶液(氯含量10％，约使用20克)。

升温到20-25℃，继续搅拌30分钟，将反应体系倒入0℃的亚硫酸钠水溶液，用盐酸调节pH至5，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到蒈醛酸内酯2g。

¹HNMR(300MHz，CDCI3)1.20(s，6H)，2.10(s，2H)，5.50(br s，1H)，5.13-5.87(m，1H)。

IR：Vmax(neat)：3300，1720cm-1，MS：m/z 127(M-15)+and 67(100％)。

实施例4

卡龙酸的制备：

实施例2a-2i中得到中间体IV的水溶液为原料反应液。

向上述降温到5℃的中间体IV的水溶液中加入50％硫酸调节pH到8-10，加入乙腈5mL，溴化钾0.3克。加入四甲基哌啶氧化物0.1g，滴加12％的次氯酸钠的水溶液(氯含量10％，约使用20克)。搅拌20分钟。调节pH值至4-7，滴加25％的亚氯酸钠水溶液16g。滴完后搅拌2小时。

将反应体系倒入0℃的亚硫酸钠水溶液，用盐酸调节pH至1，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到卡龙酸2g。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)；cis-isomer 1.25(s，3H)，1.41(s，3H)，1.95(s，2H)；trans-isomer81.31(s，6H)，2.20(s，2H)。

实施例5

卡龙酸酐的制备：

反应瓶中加入醋酐200ml，卡龙酸100g，加热回流3小时，减压除去多余的醋酐后减压蒸馏得卡龙酸酐70g，产率＞80％。

m.p.：53-55℃。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)1.32(s，3H)，1.41(s，3H).2.65(s，2H)。

Claims

1.一种3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸的合成方法，包括下列步骤：

反应路线如下：

2.如权利要求1所述的3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸的合成方法，其特征在于，R选自酯类保护基、烷基醚类保护基和硅醚类保护基。

3.如权利要求2所述的3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸的合成方法，其特征在于，所述酯类保护基选自乙酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基；所述烷基醚类保护基选自苄基、三苯基甲烷基或四氢吡喃基；所述硅醚类保护基选自三甲基硅基或二甲基叔丁基硅基。

4.如权利要求1所述的3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸的合成方法，其特征在于，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苄基。

5.如权利要求1所述的3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸的合成方法，其特征在于，步骤

1)中所述的加成反应以铜类催化剂为催化剂，反应溶剂选自二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯中的一种或多种的混合，反应温度为25～110℃。

6.如权利要求5所述的3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸的合成方法，其特征在于，所述铜类催化剂选自金属铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、三氟甲磺酸亚铜、硫酸铜、醋酸铜、三氟甲磺酰铜以及氯化铜中的一种或多种。

7.如权利要求5或6所述的3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸的合成方法，其特征在于，所述原料与式(II)化合物的摩尔比为(0.5～1.5)∶1，铜类催化剂与原料的重量比为(0.01～0.5)∶1。

8.一种蒈醛酸内酯的合成方法，包括步骤：使3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸溶于水中，调节pH值为7～11，然后进行氧化反应；所述氧化反应的条件为：在-5～15℃下，加入有机溶剂、溴化钾和四甲基哌啶氧化物，并滴加次氯酸钠的水溶液，然后升高温度至20～25℃进行反应；氧化反应完全后分离获得产物蒈醛酸内酯。

9.如权利要求8所述的蒈醛酸内酯的合成方法，其特征在于，四甲基哌啶氧化物与3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸的质量比为(0.01～0.5)∶1；溴化钾、四甲基哌啶氧化物和次氯酸钠的水溶液之间的重量配比为1∶(0.1～0.5)∶(50～100)；所述次氯酸钠水溶液中的氯含量为5～15wt％。

10.如权利要求8或9所述的蒈醛酸内酯的合成方法，其特征在于，所述3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸采用如权利要求1-7中任一所述的合成方法制得。

11.如权利要求10所述的蒈醛酸内酯的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中，对三元环中间体(III)上的乙酯基进行水解反应并脱除保护基后，不进行后处理，直接降温并调节其pH值为7～11，然后进行后续的氧化反应。

12.一种卡龙酸的合成方法，包括步骤：使3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸溶于水中，调节pH值为8～10，然后进行氧化反应；所述氧化反应的条件为：在-5～15℃下，加入乙腈、溴化钾和四甲基哌啶氧化物，并滴加次氯酸钠的水溶液，然后搅拌10～50min；再调节pH值至4～7，滴加亚氯酸钠的水溶液，滴加完毕后进行反应；氧化反应完全后分离获得产物蒈醛酸内酯。

13.如权利要求12所述的卡龙酸的合成方法，其特征在于，四甲基哌啶氧化物与3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸的质量比为(0.01～0.5)∶1；溴化钾、四甲基哌啶氧化物、次氯酸钠的水溶液和亚氯酸钠的水溶液之间的重量配比为1∶(0.1～0.5)∶(50～100)∶(30～100)；所述次氯酸钠水溶液和亚氯酸钠的水溶液中的氯含量分别为5～15wt％。

14.如权利要求12或13所述的卡龙酸的合成方法，其特征在于，所述3-羟甲基-2，2-二甲基环丙基甲酸采用如权利要求1-7中任一所述的合成方法制得。

15.如权利要求14所述的卡龙酸的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中，对三元环中间体(III)上的乙酯基进行水解反应并脱除保护基后，不进行后处理，直接降温并调节其pH值为8～10，然后进行后续的氧化反应。

16.一种卡龙酸酐的合成方法，包括步骤：使卡龙酸进行环合反应得到产物卡龙酸酐；所述卡龙酸由采用如权利要求12-15中任一所述的合成卡龙酸的方法制备获得。

17.如权利要求16所述的卡龙酸酐的合成方法，其特征在于，所述环合反应以醋酐为溶剂，于醋酐的回流温度下进行，反应时间为2～4h。