CN103121966A - 定向合成(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇的方法 - Google Patents
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Abstract
一种以式II化合物为原料定向合成单一构型的式I化合物的方法，其特征是将式II化合物用手性还原剂BINAL-H进行还原反应。该方法在常压条件下通过一步反应即得单一构型的目标产物，产物含量可达95％，收率可达82％。方法简便易行，具有较高的工业应用价值。
Description
技术领域：
本发明涉及一种定向合成手性化合物的方法，具体涉及以(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲酮为原料，定向合成R或S构型的(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇的方法。
背景技术：
手性化合物(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇(式I)有S和R两种构型，是制药工业中的一种重要中间体，如(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇可用于合成抗过敏药贝他斯汀。
以(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲酮(式II)为原料，采用还原羰基的方法，可以定向合成单一构型的(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇。
现有技术中，主要有以下两种方法实现：
1.以(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲酮(式II)为原料，(S)-[Ru(BINAP)Cl2]2(NEt3)为催化剂，加压，通氢气，还原得到(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇。(赵志全等.中国医药工业杂志.2006.37(11).p726-727.)
2.以(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲酮(式II)为原料，采用三步反应，1)先用三氟甲烷磺酸酐等进行保护，2)再用催化剂钯配位体及Me-CBS等还原羰基得到S构型羟基，3)在三苯基磷钯等作用下脱去保护，得到(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇；
但是，方法1中贵金属钌配位体较难购买，成本较高，且需要进行高压反应，限制了工业化生产；
方法2步骤较多，操作繁琐，也不利于工业化生产。
因此，有必要提供一种成本较低、反应条件温和、操作更为简便的适合工业生产的制备单一构型的(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇的方法。
发明内容：
本发明的目的是提供一种适于工业化生产单一构型(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇(式I)的方法，达到反应步骤少、操作简便，可在常压下进行反应的目的。
本发明采用BINAL-H为手性还原剂，在常压下经过一步反应即得到产物，实现了上述目的。本发明的技术方案是：
一种以(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲酮(式II化合物)为原料定向合成单一构型(式I化合物)的方法，其特征是将式II化合物用手性还原剂BINAL-H进行还原，得到单一构型的式I化合物。
所述手性还原剂BINAL-H选自S或R构型。当还原剂为S构型时，产物为S构型的(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇；当还原剂为R构型时，产物为R构型的(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇。
本发明人发现，尽管BINAL-H是公知的手性还原剂，但是，如果不探索合适的反应条件，并不能达到上述“反应步骤少、操作简便，可在常压下进行反应的目的”。而且，所得产物的光学纯度较低，即所需构型的产物产率较低。
发明人发现，反应条件中，有以下两个因素对产物的影响最大：
其一，在反应中，BINAL-H与原料式II的用量比对产物的光学纯度有较大影响，经过探索，BINAL-H的摩尔用量至少需要在原料的2倍以上才能较好的进行反应，BINAL-H与原料式II化合物用量的摩尔比优选是2～20∶1，更优选8～12∶1；
其二，反应的温度与反应速度及产物光学纯度有关：温度越低，产物的光学纯度越高，但反应速度越慢，所需反应时间越长；反之，温度高，则反应速度快，但产物的光学纯度低。为了使反应顺利进行并减少杂质的产生，需要选择适宜的反应温度，本发明人经探索得到合适的还原反应温度为-100℃～30℃，优选的反应温度是-60℃～0℃。
在本发明一个优选的实例中，以(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲酮(式II)为原料，在-60℃～0℃下用S构型的BINAL-H进行还原，得到S构型的(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇；还原剂与原料的摩尔比为8～12∶1。
上述反应在不含羟基、胺基、亚胺基、羧基等活性氢且能与还原剂BINAL-H溶液互溶的溶剂中进行，如醚、环氧烷或卤代烷，优选的反应溶剂是乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷或二氯乙烷。
本发明的优点是：
1、反应条件温和，不需要加压。本方法在常压条件下进行；
2、步骤短。通过一步反应即可得到单一构型的目标产物；
3、方法简便易行，适于工业应用；
4、产物收率高、光学纯度好。在优选的技术方案中，产物光学纯度达95％以上，收率达82％以上。
具体实施方式：
本发明的具体实施方式是将(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲酮(式II)用溶媒溶解后，滴入-100℃～30℃的适量的手性还原剂BINAL-H溶液中，在-100℃～30℃条件下，搅拌反应，采用薄层色谱法检测反应终点。反应毕，用盐酸酸化、乙醚萃取，得到产物：R或S构型的(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇。
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可使本领域技术人员更加全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
以下实施例中：
1、原料(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲酮的制备方法如下：
2、手性还原剂BINAL-H的制备方法如下：
3、手性产物R或S构型(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇的纯度采用HPLC法测定，用手性色谱柱进行检测，检测条件如下：
检测仪器：LC-10ATVP
色谱柱：手性柱Chiral OD(Daicel)
流动相：己烷-乙醇(95∶5)
检测波长：254nm
进样浓度及体积：100ug/ml，20ul
柱温：35℃
流速：0.75ml/min
实施例1
取(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲酮(式II)87.6g(0.4mol)，溶于200mL二氯甲烷中，在-100～-80℃下，滴加到含0.8mol(S)-BINAL-H的1000mL二氯甲烷中，保持在-100～-80℃下反应，用薄层色谱法检测反应终点(展开剂为甲醇∶氯仿∶醋酸7∶2∶1)。反应毕，在反应液中加入乙醇300mL，用1N盐酸调节pH为4.5～5.5，加入500mL饱和食盐水，用乙醚萃取，萃取液用硫酸镁干燥，浓缩，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇63.3g，收率72.3％，纯度86.2％。
实施例2
取(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲酮(式II)87.6g(0.4mol)，溶于200mL乙醚中，在-60～-50℃下，滴加到含3.2mol(R)-BINAL-H的1000mL乙醚液中，保持在-60～-50℃下反应，用薄层色谱法检测反应终点(展开剂为甲醇∶氯仿∶醋酸7∶2∶1)。反应毕，在反应液中加入甲醇500mL，用1N盐酸调节pH为4.5～5.5，加入500mL饱和食盐水，用乙醚萃取，萃取液用硫酸镁干燥，浓缩，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得(R)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇72.8g，收率82.3％，纯度95.7％。
实施例3
取(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲酮(式II)87.6g(0.4mol)，溶于200mL乙醚中，在-50～-40℃下，滴加到含4mol(R)-BINAL-H的1000mL乙醚液中，保持在-40～-30℃下反应，用薄层色谱法检测反应终点(展开剂为甲醇∶氯仿∶醋酸7∶2∶1)。反应毕，在反应液中加入甲醇500mL，用1N盐酸调节pH为4.5～5.5，加入500mL饱和食盐水，用乙醚萃取，萃取液用硫酸镁干燥，浓缩，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得(R)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇77.3g，收率88.2％，纯度96.2％。
实施例4
取(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲酮(式II)87.6g(0.4mol)，溶于200mL四氢呋喃中，在-20～0℃下，滴加到含4mol(S)-BINAL-H的1000mL四氢呋喃液中，保持在-10～0℃下反应，用薄层色谱法检测反应终点(展开剂为甲醇∶氯仿∶醋酸7∶2∶1)。反应毕，在反应液中加入甲醇300mL，用1N盐酸调节pH为4.5～5.5，加入500mL饱和食盐水，用乙醚萃取，萃取液用硫酸镁干燥，浓缩，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇77.3g，收率87.4％，纯度95.7％。
实施例5
取(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲酮(式II)87.6g(0.4mol)，溶于200mL乙醚中，在-70～-60℃下，滴加到含4.8mol(S)-BINAL-H的1000mL乙醚液中，保持在-70～-60℃下反应，用薄层色谱法检测反应终点(展开剂为甲醇∶氯仿∶醋酸7∶2∶1)。反应毕，在反应液中加入甲醇300mL，用1N盐酸调节pH为4.5～5.5，加入500mL饱和食盐水，用乙醚萃取，萃取液用硫酸镁干燥，浓缩，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇76.5g，收率87.3％，纯度91.1％。
实施例6
取(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲酮(式II)87.6g(0.4mol)，溶于200mL二氯乙烷中，在15～30℃下，滴加到含8mol(S)-BINAL-H的1000mL二氯乙烷液中，保持在20～30℃下反应，用薄层色谱法检测反应终点(展开剂为甲醇∶氯仿∶醋酸7∶2∶1)。反应毕，在反应液中加入甲醇400mL，用1N盐酸调节pH为4.5～5.5，加入500mL饱和食盐水，用乙醚萃取，萃取液用硫酸镁干燥，浓缩，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇78.4g，收率89.5％，纯度81.1％。
Claims (6)
1.以式II为原料定向合成式I的方法，其特征是，在常压条件下用手性还原剂BINAL-H还原式II，一步反应得到单一构型的式I化合物；且BINAL-H与式II用量的摩尔比是2～20∶1，还原反应温度为-100℃～30℃；
产物式I的构型与所用手性还原剂BINAL-H的构型一致。
2.权利要求1所述的方法，所述BINAL-H还原式II的方法是，将式II化合物加入到BINAL-H溶液中，搅拌下进行还原反应；反应毕，反应液用用盐酸酸化、乙醚萃取，得到单一构型的目标产物式I化合物。
3.权利要求1或2所述的方法，手性还原剂BINAL-H与原料式II化合物用量的摩尔比是8～12∶1。
4.权利要求1或2所述的方法，还原反应温度为-60℃～0℃。
5.权利要求1或2所述的方法，还原反应溶剂选自醚、环氧烷或卤代烷。
6.权利要求1或2所述的方法，还原反应溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷或二氯乙烷。
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