CN103201251B - 由苄胺化合物起始制备2,2-二氟乙胺的方法 - Google Patents

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Abstract

制备式(I)的2,2-二氟乙胺的方法：CHF2CH2NH2(I)所述方法包括步骤(i)和步骤(ii)。在步骤(i)中，通式(II)的2,2-二氟-1-卤代乙烷与式(III)的苄胺化合物在酸清除剂—即能够在反应中移除释放的卤代氢化合物的化合物—存在下反应：CHF2-CH2Hal？？？(II)在式(II)中，Hal为氯、溴或碘，并且，在式(III)中，R1为氢或C1-C12烷基，并且R2为氢、卤素、C1-C12烷基或C1-C6烷氧基。在步骤(ii)中，步骤(i)中获得的N-苄基-2,2-二氟乙胺化合物催化氢化以形成式(I)的2,2-二氟乙胺或其盐。

Description

由苄胺化合物起始制备2,2-二氟乙胺的方法
本发明涉及通过苄胺化合物与2,2-二氟-1-卤代乙烷反应制备2,2-二氟乙胺的方法。
2,2-二氟乙胺是活性物质制备中重要的中间体。已知2,2-二氟乙胺的多种制备方法（例如WO2009/036901）。
Donettietal.（J.Med.Chem.,1989,32,957-961）记载了由2,2-二氟乙酰胺起始合成2,2-二氟乙胺盐酸盐。在该情况下，所需的胺用乙硼烷在四氢呋喃(THF)中的溶液制备。产率为48%。
Klugeretal.（JACS,1982,104,10,2891-2897页）记载了由酰胺起始与硼氢化钠和三氟化硼乙醚合成2,2-二氟乙胺。产率为60%。Vyazkov,V.A.etal.(Vyazkov,V.A.,Gontar,A.F.,Grinevskaya,V.K.,Igoumnova,E.V.和Igoumnov,S.M.,A.N.Nesmeyanov,InstituteofOrganoelementCompounds,RussianAcademyofSciences,Moscow,RussiaFluorineNotes(2009),65)同样记载了使用硼氢化钠的还原反应，产率为50–65%。
此外，Kollonitsch(US4,030,994)记载了2,2-二氟乙胺的合成，即乙胺与氟代氧基三氟甲烷在氟化氢中在UV辐射下反应。
Swarts在标题为fluorhaltigeAlkylamine"[Onsomefluorine-comprisingalkylamines](Chem.Zentralblatt,75卷,1904,944-945页)的论文中记载了2,2-二氟乙胺和四氟乙胺的制备，获得的产物首先转化后，随后通过分馏而实现两种产物的分离或作为盐酸盐或草酸盐形式实现分离。Swarts使用1-溴-2,2-二氟乙烷作为起始化合物并且将其加热相对长的时间（即3天），所述加热在具有2mol的酒精氨的反应管中在相对高的温度下（即125℃-145℃）下进行。起始化合物完全转化为化合物二氟乙胺和四氟乙胺。
Dickeyetal.也记载了2,2-二氟乙胺的制备（IndustrialandEngineeringChemistry,1956,No.2,209-213）。在此2,2-二氟-1-氯乙烷与28%的氢氧化铵（即28%的氨水溶液）在高压釜（摇摆高压釜）中反应。反应混合物在135℃至140℃的温度下加热31小时。反应终止后，将反应混合物过滤并且从反应混合物中蒸馏除去胺。然而，由于大量氨和一些水仍然残留在馏出液中，因此通过氢氧化钠干燥胺并且再次蒸馏。由此获得的胺的产率为65%。
该方法是不利的，因为根据Swarts的方法，其需要31小时的非常长的反应时间并且65%的产率非常低。同时，反应混合物是高度腐蚀性的，因为氨水与反应混合物中存在的氯离子和氟离子在本方法使用的高温下侵蚀金属材料。
所有这些已知的方法是不利的，特别是因为其不能以经济上有用的商业（工业）规模进行。低产率和昂贵且危险的化学品（例如硼氢化钠/BF3或乙硼烷）的使用使得Donetti等人和Kluger等人的方法不适于2,2-二氟乙烷的商业规模的制备。Kollonitsch等人的方法使用危险的化学品并且不能获得纯的2,2-二氟乙烷。Dickey等人的方法和Swarts的方法对于商业规模应用而言同样是不适用的或不经济的，因为其需要非常长的反应时间并且同时是非选择性的，所以所述方法的产率是不令人满意的。
此外，在高温下使用氨是有问题的，因为需要特殊的抗压装置，所述抗压装置就安全角度而言是要求高的并且昂贵的。
从已知的方法开始制备2,2-二氟乙烷，现在的问题是如何以简单和廉价的方式制备2,2-二氟乙烷。术语“廉价的方法”应理解为是指可以在无主要财务成本下进行的那些方法，例如因为原料不是危险的，没有出现其他的技术问题（例如由于反应混合物表现为腐蚀性），和/或因为，例如所述反应以很大程度的选择性进行，所需的2,2-二氟乙烷以令人满意的高产率和具有令人满意的高纯度而获得。
目前已经发现制备2,2-二氟乙烷的特别有利的方法，其避免了上述的缺陷并且其可以以简单的方式大规模进行。在本发明的方法中，在第一步中，2,2-二氟-1-卤代乙烷化合物在相对温和的反应条件下并且以相对短的反应时间内选择性地转化为所需的N-苄基-2,2-二氟乙胺化合物。在第二步中，苄基再次通过催化氢化反应而移除并且相应地获得所需的N,N-二氟乙胺。
因此本发明的主题为式(I)2,2-二氟乙胺的制备方法
CHF2CH2NH2(I)
所述方法包括以下步骤(i)和步骤(ii)：
步骤(i)–烷基化：通式(II)的2,2-二氟-1-卤代乙烷与式(III)的苄胺化合物在酸清除剂，即能够使酸失活（中和）的化合物存在下反应得到式(IV)的N-苄基-2,2-二氟乙胺化合物：
CHF2-CH2Hal(II)，
其中Hal为氯、溴或碘；Hal优选为氯或溴，非常优选为氯，
其中：
R1为氢或C1-C12烷基；优选地，R1为氢或C1-C6烷基，并且
R2为氢、卤素、C1-C12烷基或C1-C6烷氧基；优选地，R2为氢、氟、氯、C1-C6烷基或C1-C3烷氧基（特别是甲氧基），
其中R1和R2如上所定义；
以及
步骤(ii)：催化氢化在步骤(i)中获得的式(IV)的N-苄基-2,2-二氟乙胺化合物以得到式(I)的2,2-二氟乙胺或其盐。
本发明的方法可以通过以下反应流程而说明：
所需的2,2-二氟乙胺通过本发明的方法而获得，其具有良好的产率、具有短的反应时间并且具有高的纯度，这是其通常不需要彻底后处理实际反应产物的原因。
本发明的主题还为步骤(i)的制备式(IV)的N-苄基-2,2-二氟乙胺的方法：
所述方法包括2,2-二氟-1-氯乙烷与式(III)的苄胺在酸清除剂存在下反应，
所述反应包括步骤(i)记载的方法步骤、反应条件和反应物。
本发明的主题还为式(IV)的苄基-2,2-二氟乙胺在制备2,2-二氟乙胺中的用途，其包括步骤(ii)记载的方法步骤、反应条件和反应物。
尽管由M.Hudlicky在"ChemistryofOrganofluorineCompounds",第2版,1976,489-490页和HoubenWeyl,E10b/2,92-98页中已知2,2-二氟-1-卤代乙烷在碱性条件下发生HHal(HCl、HBr或HI)消除反应而得到1,1-二氟乙烯并且因此不再能够用于步骤(i)的反应，并且尽管由J.Org.Chem.,2007,72(22),8569页已知2,2-二氟乙胺非常活泼并且获得的式(IV)的N-苄基-2,2-二氟乙胺化合物在步骤(i)的反应条件下非常可能进一步反应，但是本发明人出人意料地发现，通过本发明方法步骤(i)获得的式(IV)的N-苄基-2,2-二氟乙胺化合物具有良好的产率并且具有良好的纯度，所以可以免去大量的纯化。到最后，因此还可以以非常良好的产率获得目标化合物2,2-二氟乙胺，基于步骤(i)使用的原料计。
关于步骤(i)的烷基化，本发明人已经发现，与出现增多的二重烷基化或多重烷基化的预期相反，如果待反应的式(III)的苄胺化合物和酸清除剂的摩尔量的总和小于使用的式(II)的2,2-二氟卤代乙烷的摩尔量，则可以实现非常高的产率。如果式(III)的苄胺化合物既用作原料也用作酸清除剂，其也可以适用于：反应的式(III)的苄胺化合物的摩尔量和用作酸清除剂的式(III)的苄胺化合物的摩尔量的总和小于使用的式(II)的2,2-二氟卤代乙烷的摩尔量。
在本发明方法中，优选使用Hal为氯或溴的式(II)的2,2-二氟-1-卤代乙烷化合物。特别优选使用化合物2,2-二氟-1-氯乙烷(CHF2-CH2Cl)。
在本发明方法中，还优选使用式(III)的苄胺化合物，其中
(a)R1选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基并且其中R2选自氢、甲基、氯和甲氧基；或
(b)R1选自氢和甲基并且R2选自氢、甲基和氯；或
(c)R1和R2各自为氢。
式(III)的苄胺化合物是已知的。其可以根据已知的方法制备并且在某些情况下也可以是市售可得的。
在本发明方法中，特别优选2,2-二氟-1-氯乙烷作为式(II)的化合物与式(III)的苄胺化合物反应，所述式（III）的苄胺化合物中R1和R2基团具有(a)、(b)或(c)之一所提及的意义。
除非另作说明，术语“烷基”—单独或与其他术语（例如烷氧基）结合—是指具有最高达12个碳原子的直链或支链饱和烃链（即C1-C12烷基），优选具有最高达6个碳原子（即C1-C6烷基），特别优选具有最高达4个碳原子（即C1-C4烷基）。该烷基的实例为甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。所述烷基可以被合适的取代基例如卤素取代。
除非另作说明，“卤素”或“Hal”为氟、氯、溴或碘。
步骤(i)中式(II)的2,2-二氟-1-卤代乙烷与式(III)的苄胺化合物的反应可以以纯的方式进行，即不加入溶剂，或者在溶剂存在下进行。
在步骤(i)中将溶剂加入反应混合物的情况下，优选使用反应混合物在整个过程中可以保持令人满意地搅拌的用量。有利地使用溶剂用量为1至50倍，优选2至40倍并且特别优选2至20倍，基于所用的2,2-二氟-1-卤代乙烷的体积计。根据本发明，术语“溶剂”还应理解为是指纯溶剂的混合物。合适的溶剂为在反应条件下为惰性的所有有机溶剂。根据本发明合适的溶剂特别是水；醚（例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、甲基环己基甲基醚、二甲醚、二乙醚、乙二醇二甲醚、二苯醚、二丙醚、二异丙醚、二正丁醚、二异丁醚、二异戊醚、乙二醇二甲醚、乙基异丙基乙基醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧杂环己烷和环氧乙烷和/或1,2-环氧丙烷聚醚）；化合物，例如四氢噻吩二氧化物和二甲基亚砜、四亚甲基亚砜、二丙基亚砜、苄基甲基亚砜、二异丁基亚砜、二丁基亚砜或二异戊基亚砜；砜例如二甲基砜、二乙基砜、二丙基砜、二丁基砜、二苯基砜、二己基砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基异丁基砜和1,5-亚戊基砜；脂族烃、脂环族烃或芳族烃（例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷，如具有沸点范围为例如40℃至250℃的组分的石油溶剂、甲基异丙基苯、具有沸点区间为70℃至190℃的挥发油馏分、环己烷、甲基环己烷、石油醚、轻石油、苯、甲苯或二甲苯）；卤代芳族化合物（例如氯苯或二氯苯）；酰胺（例如六甲基磷酰胺、甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二丙基甲酰胺、N,N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基己内酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯烷酮、辛基己内酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲酰哌啶或N,N’-1,4-二甲基哌嗪）；腈（例如乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈或苯并腈）；酮（例如丙酮）；或其混合物。
步骤(i)中优选的溶剂为芳族和/或脂族烃，特别是甲苯、N,N-二甲基乙酰胺、四亚甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮。
根据本发明，优选以纯的方式（即不含溶剂）进行步骤(i)。因为不需要购买溶剂也不需要反应后对溶剂进行后处理，通过此方式可以甚至以更低成本进行本方法。
步骤(i)的反应有利地在一种或多种酸清除剂存在下进行，所述酸清除剂能够结合反应中释放的卤化氢化合物（即HCl、HBr或HI）。
合适的酸清除剂为能够结合释放的卤化氢化合物的所有的有机碱和无机碱。有机碱的实例为叔氮碱，如叔胺、取代或未取代的吡啶和取代或未取代的喹啉、三乙胺、三甲胺、乙基二异丙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正己胺、三环己胺、N-甲基-环己胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶、2-皮考啉、3-皮考啉或4-皮考啉、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、喹哪啶、N,N,N,N-四甲基乙二胺、N,N-二甲基-1,4-二氮杂环己烷、N,N-二乙基-1,4-二氮杂环己烷、1,8-双(二甲基氨基)萘、二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂双环壬烷(DBN)、二氮杂双环十一烷(DBU)、丁基咪唑和甲基咪唑。
无机碱的实例为碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸氢盐或碳酸盐和其他无机水性碱；优选为例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和乙酸钠。
酸清除剂（特别是上述碱）与使用的式(III)的苄胺化合物的摩尔比范围为约0.1至约3，优选为约0.5至约3，特别优选为0.7至约1.3。然而，使用更大量的碱在技术上是可行的但是导致产率降低。
使用的2,2-二氟-1-卤代乙烷与式(III)的胺的摩尔比范围通常为约30:1至约1:3，优选范围为约10:1至约1:2并且特别优选范围为约8:1至约1:1。
在一个优选的实施方案中，式(III)的苄胺化合物用作酸清除剂，以使得不必使用额外的酸清除剂。在该情况下，使用的2,2-二氟-1-卤代乙烷与式(III)的胺的摩尔比范围通常为约15:1至约1:3，优选范围为约8:1至约1:2.5并且特别优选范围为约4:1至约1:2。
式(III)的苄胺化合物和碱还可以引入至式(II)的2,2-二氟-1-卤代乙烷中。
尽管本发明方法的步骤(i)通常在不加入催化剂下进行，在步骤(i)中也可以使用加快式(III)的苄胺化合物与2,2-二氟卤代乙烷反应的催化剂。反应温度通过使用催化剂而降低，这还使得反应混合物的内压得到降低。如果内压不是很高，工业上的操作可以在更简单的条件下进行。
根据本发明特别合适的催化剂为碱金属溴化物和碘化物（例如碘化钠、碘化钾或溴化钾）；溴化铵和碘化铵；四烷基溴化铵和四烷基碘化铵（例如四乙基碘化铵）；某些卤化鏻，如四烷基卤化鏻或四芳基卤化鏻（例如十六烷基（三丁基）溴化鏻、十八烷基三丁基溴化鏻、四丁基溴化鏻、四辛基溴化鏻、四苯基氯化鏻和四苯基溴化鏻）、四（二甲基氨基）溴化鏻、四（二乙基氨基）溴化鏻、四（二丙基氨基）氯化鏻和四（二丙基氨基）溴化鏻；以及双(二甲基氨基)[(1,3-二甲基咪唑啉-2-亚基)氨基]溴甲基盐。此外，合适的催化剂的混合物也是可能的。
在上述催化剂中，碘化钠、碘化钾、溴化钾、四丁基溴化铵和四苯基溴化鏻特别适于加快步骤(i)的反应。特别强调碘化钠和碘化钾。
所述催化剂还可以原位制备，例如通过HBr或HI与氨反应或通过加入高活性烷基溴化物或碘化物（例如溴甲烷、溴乙烷、碘甲烷或碘乙烷）而制备。
如果步骤(i)中存在催化剂，其使用浓度为约0.01至约25重量%，基于使用的式(II)的2,2-二氟-1-卤代乙烷计。更高浓度原则上是可以的。催化剂优选使用浓度为约0.2至约25重量%，特别优选为约0.4至约20重量%并且非常特别优选约0.5至约15重量%。然而，催化剂优选使用浓度为约0.05至约3重量%，约0.1至约10重量%或约0.5至约10重量%。
步骤(i)的反应原则上在承压密闭试验容器（高压釜）中在内压下进行。在反应过程中压力（即内压）取决于使用的反应温度、使用的2,2-二氟-1-卤代乙烷、使用的催化剂和使用的式(III)的苄胺化合物的用量。如果在步骤(i)中存在溶剂，压力同样还取决于使用的溶剂。如果需要增加压力，压力的额外升高可以通过加入惰性气体（如氮气或氩气）而实现。
步骤(i)的反应温度可以根据使用的原料而改变。如果在步骤(i)不加入催化剂，步骤(i)在约70℃至约200℃范围的内部温度（即反应容器中的温度）下进行。优选在内部温度范围为约90℃至约150℃，特别优选范围为约90℃至约140℃下进行反应步骤(i)。已经确定如果操作在优选的温度范围内进行，很少出现副反应，特别是多重烷基化。
如果在步骤(i)中使用催化剂，反应混合物的反应温度相应地降低。本领域技术人员知晓加入某些催化剂后反应温度降低的程度并且其可以由常规实验或由其知识和由上述内部温度范围找到对于具体的反应混合物的最佳反应内部温度范围。
步骤(i)中反应的反应时间短并且范围为约0.5至约20小时。更长的反应时间是可以的但是经济上不可行。
步骤(i)的反应混合物可以通过过滤并且随后分馏或通过稀释（加入水，其中溶解了可能的盐）反应混合物并且随后相分离，然后通过分馏进行后处理。所述碱或式(III)的苄胺化合物可以通过加入额外的碱（例如氢氧化钠溶液）解离而再释放，并且因此可以再次进料至该方法中。
然后式(IV)的N-苄基-2,2-二氟乙胺化合物进行步骤(ii)的催化氢化。
在步骤(ii)中，在式(IV)的N-苄基-2,2-二氟乙胺化合物催化氢化得到式(I)的2,2-二氟乙胺中，将气相氢引入至反应容器中或通过使用甲酸或肼及其衍生物或其盐而在反应容器中原位制备。
本领域技术人员已知的任何合适的催化氢化的催化剂可以用作步骤(ii)催化氢化的催化剂。例如可以是钯催化剂、铂催化剂、雷尼镍催化剂或雷尼钴催化剂、Lindlar催化剂、钌催化剂和铑催化剂。除这些多相催化剂外，也可以使用均相催化剂。合适的催化剂优选包括一种或多种选自元素周期表第8-10族的金属，特别是一种或多种选自铁、钌、锇、钴、铑、铱、镍、钯和铂的金属。金属可以以任何化学形式存在，例如元素形式、胶体形式、作为盐或氧化物、与配位剂一起作为螯合物，或作为合金，其中除上述列举的金属外，合金还可以包括其他其他金属（例如铝）。所述金属可以以负载体形式存在，即施加至任何载体，优选无机载体。例如碳（石墨、炭或活性炭）、氧化铝、二氧化硅、二氧化锆、碳酸钙、硫酸钡和二氧化钛适于作为载体。在无机载体上根据本发明优选的催化剂包括一种或多种选自元素周期表第8–10族的金属负载于无机载体上。根据本发明特别优选为包括铂和/或钯并且可以施加至无机载体上的催化剂。该催化剂为例如活性炭上的PtO2、Pd(OH)2（Pearlman催化剂）、雷尼镍催化剂和Lindlar催化剂。所述催化剂可以以其水润湿形式或以其干燥形式使用。使用的催化剂优选再利用于一些反应。
在本发明方法中催化剂使用浓度为约0.01至约30重量%，基于使用的式(IV)的N-苄基-2,2-二氟乙胺化合物计。催化剂优选使用浓度为约0.1至约12重量%，优选约0.1至约2.5重量%。
步骤(ii)的催化氢化可以以纯的形式进行或在合适的溶剂中进行。如果步骤(ii)在溶剂中进行，在此还优选溶剂使用用量以使在整个过程中反应混合物保持可搅拌。有利的溶剂使用用量为约1至50倍(v/v)，优选约2至40倍并且特别优选2至10倍，基于所用式(IV)的N-苄基-2,2-二氟乙胺计。
在反应条件下为惰性的所有有机溶剂适于用作溶剂。根据本发明，术语“溶剂”还应理解为可指纯溶剂的混合物。
在步骤(ii)中根据本发明合适的溶剂特别为水；醚（例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、甲基环己基醚、甲醚、乙醚、乙二醇二甲醚、苯醚、丙醚、异丙醚、正丁醚、异丁醚、异戊醚、乙二醇二甲醚、乙基异丙基醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧杂环己烷和环氧乙烷和/或1,2-环氧丙烷聚醚）；脂族烃、脂环族烃或芳族烃（例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷，如具有沸点范围为例如40℃至250℃的组分的石油溶剂、甲基异丙基苯、具有沸点区间为70℃至190℃的挥发油馏分、环己烷、甲基环己烷、石油醚、轻石油、辛烷、苯、甲苯或二甲苯）；直链或支链羧酸（例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和异丁酸）及其酯（例如乙酸乙酯、乙酸丁酯）、醇（例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇）或其混合物。
优选为芳族或脂族烃，特别是甲苯和二甲苯、甲醇、乙酸和乙酸正丁酯。
在步骤(ii)可以加入有机酸或无机酸以加快催化氢化。有机酸的实例为脂族直链和支链单羧酸、二羧酸和三羧酸（例如乙酸、异丁酸、草酸、柠檬酸和三氟乙酸）；磺酸衍生物（例如对甲基苯磺酸、对氯磺酸、甲磺酸和三氟甲磺酸）。无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。
使用的酸与式(IV)的N-苄基-2,2-二氟乙胺化合物的摩尔比范围为约0.001至约10，优选范围为约0.01至约5并且特别优选范围为约0.02至约1。使用更大量的酸原则上是可以的。由于具有合适的待处理的能力，酸还可以用作溶剂。
步骤(ii)中催化氢化可以在约0℃至约200℃的温度范围进行。优选地，内部温度范围为约20℃至约150℃；其特别优选为约40℃至约130℃的范围。
催化氢化的反应时间短并且为约0.1至12小时的范围。更长的反应时间是可以的但是经济上不可行。
催化氢化可以在高压釜中在超压（即，最高达约200巴）下进行或在氢气气氛中在标准压力下进行。特别地对于高的反应温度，在高压下操作是有利的。压力的（额外的）升高可以通过提供惰性气体（如氮气或氩气）而产生。根据本发明的氢化优选在压力范围为约1至约100巴，特别优选在压力范围为约1.5至约10巴下进行。
催化氢化可以以泵氢化进行或以间歇方法进行。在泵氢化中，连续加入式(IV)的N-苄基-2,2-二氟乙烷化合物，其溶解于上述溶剂中或以纯形式存在；在间歇方法中，将其分批加入至高压釜。高压釜在氢气气氛下并且加入至少一种上述的催化剂。
反应终止后，获得的式(I)2,2-二氟乙烷可以通过蒸馏纯化。或者，式(I)的2,2-二氟乙烷也可以作为盐（例如盐酸盐）分离并且纯化。所述盐可以在催化氢化之前、催化氢化过程中或催化氢化后通过加入酸而制备。随后盐可以通过加入碱而再释放。
在本发明反应后，式(I)的2,2-二氟乙烷在过滤催化剂后通常以可以进一步在溶剂中使用的纯度存在。
由以下实施例更完全地描述了本发明，关于这一点本发明不限于这些实施例。
制备实施例
实施例1：N-苄基-2,2-二氟乙胺的制备(步骤(i))
实施例1.1
将用量为1152g(（11.1mol)）的2,2-二氟-1-氯乙烷和403g的苄胺(（3.695mol)）在高压釜中在内部温度为120℃下加热16小时。随后，加入700g水并且分离水相。水相包括苄胺盐酸盐，其通过加入氢氧化钠溶液而转化回到游离苄胺。有机相首先在标准压力下蒸馏，未反应的2,2-二氟-1-氯乙烷被蒸除。然后再次进行真空蒸馏（在约200毫巴下），残留的痕量2,2-二氟-1-氯乙烷被蒸除。306g的N-苄基-2,2-二氟乙胺作为蒸馏残留物而获得，纯度为98.9%。这相当于产率为95.6%，基于反应的苄胺计。通过重新蒸馏可以获得N-苄基-2,2-二氟乙胺，纯度大于99%。
1НNMR(CDCl3):7.24–7.35(m,5H),5.84(tt,1H),3.84(s,2H),2.95(dt,2H)
实施例1.2
将用量为2g（20mmol）的2,2-二氟-1-氯乙烷和4.5g（41mmol）的苄胺在62g的N-甲基吡咯烷酮中在高压釜中在内部温度为120℃下加热16小时。随后，加入50g的1N盐酸并且在真空下移除溶剂。将残留物溶于50ml水和50ml二氯甲烷中并且用固体碳酸氢钠调节至pH8。随后分相并且用20ml二氯甲烷再次萃取水相。蒸馏有机相。获得2.4g的N-苄基-2,2-二氟乙胺，这相当于产率为66.2%，基于使用的2,2-二氟-1-氯乙烷计。
1НNMR(CDCl3):7.24–7.35(m,5H),5.84(tt,1H),3.84(s,2H),2.95(dt,2H)
实施例1.3
将用量为5g(49.7mmol)的2,2-二氟-1-氯乙烷和11.3g(105mmol)苄胺在高压釜中在内部温度为120℃下加热16小时。随后，加入100g的1N盐酸并且在真空下移除溶剂。将残留物溶于50ml水和50ml二氯甲烷并且用固体碳酸氢钠调节至pH8。随后分相并且水相用20ml二氯甲烷再次萃取。蒸馏有机相。获得含量为3.5g量的N-苄基-2,2-二氟乙胺，这相当于产率为41%，基于使用的2,2-二氟-1-氯乙烷计。
1НNMR(CDCl3):7.24–7.35(m,5H),5.84(tt,1H),3.84(s,2H),2.95(dt,2H)
实施例1.4
将用量为10g（92mmol）的2,2-二氟-1-氯乙烷、5g（46mmol）的苄胺和5.2g（51mmol）的三乙胺在18.7g的N,N-二甲基乙酰胺中在高压釜中在内部温度为120℃下加热6小时。随后，加入100g的1N盐酸并且在真空下移除溶剂。将残留物溶于30ml二氯甲烷中并且用固体碳酸氢钠调节至pH8。随后分相并且水相用20ml二氯甲烷再次萃取。蒸馏有机相。获得7.1g量的N-苄基-2,2-二氟乙胺，这相当于产率为90%，基于苄胺计。
实施例1.5
将用量为10g(92mmol)的2,2-二氟-1-氯乙烷、5g(（46mmol)）的苄胺和5.2g(（51mmol)）的三乙胺在20.6g的N-甲基吡咯烷酮中在高压釜中在内部温度为120℃下加热6小时。随后，加入100g的1N盐酸并且在真空下移除溶剂。将残留物溶于30ml二氯甲烷中并且用固体碳酸氢钠调节至pH8。随后分相并且水相用20ml二氯甲烷再次萃取。蒸馏有机相。获得含量为7.3g量的N-苄基-2,2-二氟乙胺，这相当于产率为93%，基于苄胺计。
1НNMR(CDCl3):7.24–7.35(m,5H),5.84(tt,1H),3.84(s,2H),2.95(dt,2H)
实施例1.6
将用量为10g（92mmol）的2,2-二氟-1-氯乙烷、5g（46mmol）的苄胺、1g的溴化钾和5.2g（51mmol）的三乙胺在在20.6g的N-甲基吡咯烷酮中在高压釜中在内部温度为120℃下加热6小时。随后，加入100g的1N盐酸并且在真空下移除溶剂。将残留物溶于30ml二氯甲烷中并且用固体碳酸氢钠调节至pH8。随后分相并且水相用20ml二氯甲烷再次萃取。蒸馏有机相。获得含量为7.4g量的N-苄基-2,2-二氟乙胺，这相当于产率为94%，基于苄胺计。
1НNMR(CDCl3):7.24–7.35(m,5H),5.84(tt,1H),3.84(s,2H),2.95(dt,2H)
实施例1.7
如实施例1.6，使用1.5g的碘化钾代替1g的溴化钾。获得N-苄基-2,2-二氟乙胺，产率为95%，基于苄胺计。
1НNMR(CDCl3):7.24–7.35(m,5H),5.84(tt,1H),3.84(s,2H),2.95(dt,2H)
实施例1.8
将用量为10g（92mmol）的2,2-二氟-1-氯乙烷、5g（46mmol）的苄胺和5.2g（51mmol）的三乙胺在在20g的水中在高压釜中在内部温度为120℃下加热6小时。将两相溶液每次用50ml二氯甲烷萃取，共萃取两次，并且将合并的有机相用50ml水洗并且随后蒸馏。获得5.2g量的N-苄基-2,2-二氟乙胺，这相当于产率为66%，基于苄胺计。
1НNMR(CDCl3):7.24–7.35(m,5H),5.84(tt,1H),3.84(s,2H),2.95(dt,2H)
实施例1.9
如实施例1.5，反应混合物在内部温度为140℃下加热6小时。获得N-苄基-2,2-二氟乙胺，产率为83%，基于苄胺计。
1НNMR(CDCl3):7.24–7.35(m,5H),5.84(tt,1H),3.84(s,2H),2.95(dt,2H)
将二烷基化的衍生物N-苄基-N-(2,2-二氟乙基)-2,2-二氟乙胺作为次级组分分离。
1НNMR(CDCl3):7.25–7.37(m,5H),5.73(tt,2H),3.86(s,2H),3.0(dt,4H)
实施例1.10
将用量为768.1g（7.39mol）的2,2-二氟-1-氯乙烷和400g的苄胺（3.695mol）在高压釜中在内部温度为120℃下加热16小时。随后，加入700g的水并且分离水相。在标准压力下蒸馏有机相并且蒸除过量的2,2-二氟-1-氯乙烷。在真空下（200毫巴）蒸除残留的痕量2,2-二氟-1-氯乙烷。含量为304g的N-苄基-2,2-二氟乙胺作为残留物获得，纯度为97.2%。这相当于产率为93.4%，基于反应的苄胺计。在水相中的苄胺盐酸盐可以通过加入氢氧化钠溶液而再释放并且再次使用。
1НNMR(CDCl3):7.24–7.35(m,5H),5.84(tt,1H),3.84(s,2H),2.95(dt,2H)
实施例1.11
将用量为757.9g（7.39mol）的2,2-二氟-1-氯乙烷和800g的苄胺（7.39mol）在高压釜中在内部温度为120℃下加热16小时。随后，加入1400g水并且分离水相。在标准版压力下蒸馏有机相并且蒸除过量的2,2-二氟-1-氯乙烷。在真空下（200毫巴）蒸除残留的痕量2,2-二氟-1-氯乙烷。含量为587g的N-苄基-2,2-二氟乙胺作为残留物获得，纯度为97.4%。这相当于产率为93.4%，基于反应的苄胺计。在水相中的苄胺盐酸盐可以通过加入氢氧化钠溶液而再释放并且再次使用。在水相中还存在21g的N-苄基-2,2-二氟乙胺，所以产率提高至96%。
1НNMR(CDCl3):7.24–7.35(m,5H),5.84(tt,1H),3.84(s,2H),2.95(dt,2H)
实施例2：2,2-二氟-N-(4-甲基苄基)乙胺的制备(步骤(i))
将用量为26.2g（242mmol）的2,2-二氟-1-氯乙烷和10g的4-甲基苄胺（80.8mmol）在高压釜中在内部温度为120℃下加热16小时。随后，加入50g的水并且分离水相。水相用2,2-二氟-1-氯乙烷再次萃取并且如实施例1.1所述蒸馏合并的有机相。在此，在水相中存在的4-甲基苄胺盐酸盐还可以通过加入氢氧化钠溶液而转化为游离的4-甲基苄胺。蒸馏后，获得4.3g的2,2-二氟-N-(4-甲基苄基)乙胺，这相当于产率为58%，基于反应的4-甲基苄胺计。
1НNMR(CDCl3):7.18(d,2H),7.13(d,2H),5.82(tt,1H),3.78(s,2H),2.93(dt,2H),2.32(s,3H)
实施例3：2,2-二氟-N-(4-氯代苄基)乙胺的制备(步骤(i))
将用量为22.4g（(207mmol)）的2,2-二氟-1-氯乙烷和10g(（69mmol)）的4-氯代苄胺在高压釜中在内部温度为120℃下加热16小时。随后，加入50g的水并且分离水相。水相用2,2-二氟-1-氯乙烷再次萃取并且如实施例1.1所述蒸馏合并的有机相。在此，在水相中存在的4-甲基苄胺盐酸盐还可以通过加入氢氧化钠溶液而转化为游离的4-甲基苄胺。蒸馏后，获得4.25g的2,2-二氟-N-(4-氯代苄基)乙胺，这相当于产率为61%，基于反应的4-甲基苄胺计。
1НNMR(CDCl3):7.24–7.3(m,4H),5.84(tt,1H),3.81(s,2H),2.94(dt,2H)
实施例4：2,2-二氟-N-(4-甲氧基苄基)乙胺的制备(步骤(i))
将用量为23.15g（214mmol）的2,2-二氟-1-氯乙烷和10g（71mmol）的4-甲氧基苄胺在高压釜中在内部温度为120℃下加热16小时。随后，加入50g的水并且分离水相。水相用2,2-二氟-1-氯乙烷再次萃取并且如实施例1.1所述蒸馏合并的有机相。在此，在水相中存在的4-甲氧基苄胺盐酸盐还可以通过加入氢氧化钠溶液而转化为自由的4-甲氧基苄胺。蒸馏后，获得4.93g的2,2-二氟-N-(4-甲氧基苄基)乙胺，这相当于产率为68%，基于反应的4-甲氧基苄胺计。
1НNMR(CDCl3):7.22(m,2H),6.87(m,2H),5.83(tt,1H),3.79(s,3H),3.77(2H),2.94(dt,2H)
实施例5：2,2-二氟乙胺的制备(步骤(ii))
实施例5.1
将用量为280g（1.62mol）的2,2-二氟乙基苄胺溶解于1260ml甲苯中并且加入7.0g的5%的活性碳上的钯（水润湿的，约52重量%的水）。惰性化后，施加6巴的氢气并且将反应混合物在80℃下加热10小时。过滤催化剂后，蒸馏2,2-二氟乙胺。获得109.8g的2,2-二氟乙胺，这相当于产率为84%，基于使用的2,2-二氟乙基苄胺计。
1НNMR(CDCl3):5.5–5.9(m,1H),2.94–3.1(m,2H),1.26(brm,NH2)

Claims (7)

1.制备式(I)的2,2-二氟乙胺及其盐的方法
CHF2CH2NH2(I)，
所述方法包括步骤(i)和步骤(ii)：
步骤(i)：式(II)的2,2-二氟-1-卤代乙烷与式(III)的苄胺化合物在酸清除剂—即能够使酸失活的化合物—存在下反应以得到式(IV)的N-苄基-2,2-二氟乙胺化合物
CHF2-CH2Hal(II)
其中，在式(II)中，
Hal为氯、溴或碘，
并且在式(III)和式(IV)中，
R1为氢或C1-C12烷基，并且
R2为氢、卤素、C1-C12烷基或C1-C6烷氧基；
以及
步骤(ii)：催化氢化在步骤(i)中获得的式(IV)的N-苄基-2,2-二氟乙胺化合物，通过该反应得到式(I)的2,2-二氟乙胺或其盐，
其中在步骤(ii)中可以加入有机酸或无机酸。
2.权利要求1的方法，其中使用的一部分苄胺化合物作为酸清除剂，而另一部分式(III)的苄胺化合物进行反应。
3.权利要求1的方法，其中在步骤(i)中，有机碱或无机碱用作酸清除剂。
4.权利要求2或3的方法，其中在步骤(i)中，使用的式(II)的2,2-二氟卤代乙烷的摩尔量大于酸清除剂和反应的式(III)的苄胺化合物的摩尔量。
5.权利要求1至3中任一项的方法，其中步骤(i)在无溶剂下进行。
6.权利要求1至3中任一项的方法，其中步骤(i)在选自以下的催化剂存在下进行：碱金属溴化物和碘化物、溴化铵、碘化铵、四烷基溴化铵、四烷基碘化铵、四烷基卤化鏻、四芳基卤化鏻、四(二甲基氨基)溴化鏻、四(二乙基氨基)溴化鏻、四(二丙基氨基)氯化鏻、四(二丙基氨基)氯化鏻、四(二丙基氨基)溴化鏻、二(二甲基氨基)[(1,3-二甲基咪唑啉-2-亚基)氨基]溴甲基盐或其混合物。
7.权利要求1至3中任一项的方法，其中在式(III)和式(IV)中R1和R2各自为氢，并且在式(II)中，Hal为氯。
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