CN103641925B

CN103641925B - 水溶性多聚糖与紫杉烷类化合物的共价聚化合物，其制备方法及医药用途

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Publication number: CN103641925B
Application number: CN201310616253.7A
Authority: CN
Inventors: 王晖; 周莉亚; 王岳南; 胡威; 郝春瑞; 吴代友; 王乐平; 王学华; 胡小鹏; 程前应; 王学平; 周有全; 吴结旺; 胡晓弟; 王金焰; 郭东升; 王业东; 储金花; 程海军
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2012-11-27
Filing date: 2013-11-27
Publication date: 2016-08-17
Anticipated expiration: 2033-11-27
Also published as: CN103641925A

Abstract

本发明涉及水溶性多聚糖紫杉烷共价聚合物，其制备方法及其用途。本发明方法采用选择性保护和选择性去保护方法以及多种可降解的结构单元,将紫杉烷类化合物通过共价键连接到水溶性多聚糖上，得到可保留紫杉烷类化合物生物活性而且结构相对单一的共价聚合物。这类新型共价聚合物水溶性好，可以取代当前临床紫杉烷类制剂而无需使用有毒副作用的助溶剂。

Description

水溶性多聚糖与紫杉烷类化合物的共价聚化合物，其制备方法及医药用途

技术领域

本发明涉及一类水溶性多聚糖紫杉烷共聚化合物，其制备方法及其医药用途。本发明还涉及水溶性多聚糖紫杉烷的中间体化合物，所述化合物或共聚化合物具有抗肿瘤活性。

背景技术

临床使用紫杉烷类抗癌剂包括紫杉醇(Paclitaxel,Taxol)和多烯紫杉醇(又名多西他赛,Docetaxel,Docetere)。

这类化合物是微管蛋白稳定剂，具有显著抗癌活性，已在40多个国家获准上市，作为卵巢癌、乳腺癌、肺癌、白血病、胃肠道癌及介入治疗后的血管再狭窄等疾病的治疗药。然而紫杉烷类疗剂水溶性差，临床使用的紫杉醇和多烯他赛制剂需要添加助溶剂如Cremophor EL(含聚氧乙烯蓖麻油)，吐温-80。但是Cremophor EL可引起严重的过敏反应以及肾毒性和神经毒性等严重不良反应。而吐温-80可致严重的超敏反应及造成中性粒细胞减少症等免疫系统毒性，给患者的身心造成了极大的损害[Chin.J.New Drugs Clin.Rem.2010:29(10),721-728]。

为了免去助溶剂的副作用，近年来发展前体药物、乳剂、胶束、包合物、脂质体、纳米粒、凝胶、植入剂和药物释放支架等，特别是紫杉醇药物释放支架(TAXUS^TM)和白蛋白纳米粒注射液(Abraxane)相继被FDA批准上市[Chin.Pharm.J.2006:41(18),1366-1370]。在这些化合物和制剂中，有一类具有良好应用前景的前体药物是紫杉醇与水溶性多聚糖结合的共聚物，其水溶性和均匀性都好于乳剂、胶束、包合物、脂质体、纳米粒、凝胶、植入剂和药物释放支架，而且没有蛋白质,抗体和多肽本身所固有的免疫原性。Shu-ichiSugahara报道，通过醚键将右旋糖酐羧甲基化，然后用共价键与紫杉醇相连[Journal of Controlled Release2007:117,40–50]。由于羧甲基化后形成的醚键难以被酶降解，因而右旋糖酐羧甲基化后在结构上近似表面活性剂羧甲基纤维素（CMC）,它的安全性需要进一步考察。Junichi Nakamura等报道，使用偶联剂N,N'-羰基二咪唑将自由的双伯胺连接结构单元与右旋糖酐和紫杉醇共价相连[Anticancer Research2010:30,903-910]。但是这种方法在实际应用中有两个缺点：一是自由的伯胺，可以脱去紫杉醇侧链上的苯甲酰基；二是收率低。另有文献报道，紫杉醇与多糖的共价体用于发展靶向疗剂。Antonio Rosato报道等将紫杉醇通过酯键与透明质酸相连[Urologic Oncology:Seminars and Original Investigations2006:24,207–215]。然而这种制备方法，周期长而且收率低。Francesca Leonelli等报道将紫杉醇通过酰肼与透明质酸相连[Molecules2008,13,360-378].可是这种共聚物在体内降解后，可释放有肝脏毒性的肼，因而安全性不好。

另外，上述所有报道的多聚糖紫杉醇共聚物有个共同缺点，它们实际上不是结构单一的共聚物，问题在于没有解决共价连接结构单元位置选择性问题。紫杉醇上有三个自由的醇羟基,分布在1位、7位、和2′位。紫杉醇1-位羟基不活泼，通常不参与反应。尽管7-位羟基反应活性不如2′位羟基，但是在偶联剂如碳二亚胺类(DCC,EDC,DIPC等),N,N'-羰基二咪唑等作用下，7-位羟基仍然与羧基、酸酐及自由伯胺或仲胺发生反应。并且取代基连接到7-位醇羟基上，会大大降低紫杉烷类化合物的抗癌活性。

虽然多烯紫杉醇的抗癌活性比紫杉醇2～5倍，但未见文献报道多聚糖与多烯紫杉醇的共价聚合物。原因是多烯紫杉醇有4个自由的醇羟基,其中的7位、10位、和2′位醇羟基都可参与化学反应，因而制备结构单一多烯紫杉醇与多聚糖的共价体难度更大。

发明内容

本发明采用选择性保护紫杉烷类化合物羟基和选择性脱保护基，将紫杉醇类化合物通过共价键连接到水溶性多聚糖上，得到结构相对单一，水溶性好，且能保持生物活性的共价聚合物。在动物血浆酶的作用下，多聚糖紫杉烷共价聚合物可释放出紫杉烷类化合物或它们的衍生物。

本发明提供一种通式（I）水溶性多聚糖紫杉烷共价聚合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中水溶性多聚糖选自均多糖或杂多糖，其为直链的、支链的、或环形的(如环糊精)；所述紫杉烷类化合物选自以紫杉烷二萜为母核的化合物及其衍生物，如紫杉醇(Taxol)、多烯紫杉醇(docetaxel,docetere)等。

所述可降解结构单元可以是直链的、支链的、或环形的，选自含有酯键、酰胺键、异脲键、氨基甲酸酯键、氨基硫代甲酸酯键、硫脲键、脲键、二硫键、碳酸酯键、磷酸酯键;或含三氮唑及三氮唑衍生的稠环片段[如1,6a-二氢吡咯并[3,4-d]三氮唑-4,6（5aH,5H）-二酮]、2-烃基硫丁二酸内酰胺；或含芳基、杂芳基、或脂肪族基等的结构片段。

优选地，所述水溶性多聚糖选自植物多糖、动物多糖、微生物多糖、或是人工合成的多糖。

更优选地，所述均多糖的糖单元选自五碳糖、六碳糖、七碳糖、八碳糖等，例如右旋糖苷、木聚糖。所述杂多糖的糖单元由上述均多糖单元混合组成，优选透明质酸等。

还更优选地，所述均多糖或杂多糖的糖单元之间的苷键可以是α型(如水溶性淀粉)，或β型(如水溶性纤维素)，或是α，β混合型。

进一步优选地，所述水溶性多聚糖的糖单元，选自带有Rb取代基的糖单元(如羟乙基淀粉)、天然的脱氧糖单元（如鼠李糖）、氨基糖单元（如氨基半乳糖、唾液酸、chitosan）等。其中Rb选自乙酰基(如chitin)、羧酸基、羧酸钠基、磺酸基、磺酸钠基、羟乙基、甲基、酰基或羟丙基等。

更进一步优选地，所述水溶性多聚糖为透明质酸、木聚糖、水溶性淀粉、羟乙基淀粉、水溶性纤维素、氨基半乳糖、唾液酸、鼠李糖、左旋糖苷、右旋糖苷。最优选为右旋糖苷、透明质酸、羟乙基淀粉、灵芝多糖。

2.根据权利要求1所述的紫杉烷共价聚合物，其特征在于，所述可降解结构单元的通式如下表所示：

表1.可降解结构单元通式

上述结构通式中，左端或右端任选连接水溶性多聚糖或紫杉烷。

其中，Y₁选自O、S、NR′(R′为H,烃基,环烃基,芳基或杂芳基)；Y₂选自O、NH或S；Y₃选自O或NR(R为H,烃基,环烃基,芳基或杂芳基)；n=0-10的整数；

Z₁,Z₂,Z₃,Z₄,Z₅,Z₆选自直链烃基、支链烃基、含杂原子的直链烃基、含杂原子的支链烃基、不饱和直链烃基、不饱和支链烃基、含杂原子的不饱和直链烃基、含杂原子的不饱和支链烃基、饱和环烃基、不饱和环烃基、含杂原子的环烃基、含杂原子的不饱和环烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基等。所述Z₁,Z₂,Z₃,Z₄,Z₅,Z₆任选被Ra取代；

X₁,X₂,X₃,X₄,X₅,X₆各自独立地选自氨基酸（包括D和L型氨基酸，天然氨基酸和人工合成的氨基酸；还包括α,β,γ,δ,和ε-氨基酸；例如β-氨基丙酸,γ-氨基丁酸或ε-氨基己酸)或氨基酸的N-烃基化衍生物；

L₁,L₂,L₃各自独立地选自O、NH、S、直链烃基、支链烃基、含杂原子的直链烃基、含杂原子的支链烃基、不饱和直链烃基、含杂原子的不饱和直链烃基、饱和环烃基、不饱和环烃基、含杂原子的饱和环烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、较短的聚合物片段（例如分子量为100～20000的聚乙二醇(PEG)、聚酰胺、聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物(PLGA)）等。L₁,L₂,L₃任选被Ra取代；Ra选自氢、卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、氰基、氨基、硝基、C_1-6烷基氨基、或二(C_1-6烷基)氨基。

根据本发明，所述R′选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；羟基C1-6烷基、C1-6烷酰基。

根据本发明，Z₁,Z₂,Z₃,Z₄,Z₅,Z₆各自独立地选自直链或支链C_1-10烷基（优选C_1-8烷基，更优选C_1-6烷基）；含杂原子的直链或支链C_1-10烷基（优选C_1-8烷基，更优选C_1-6烷基）；直链或支链C_2-10烯基（优选C_2-8烯基，更优选C_2-6烯基）；含杂原子的直链或支链C_2-10烯基（优选C_2-8烯基，更优选C_2-6烯基）；直链或支链C_2-10炔基（优选C_2-8炔基，更优选C_2-6炔基），含杂原子的环烃基直链或支链C_2-10炔基（优选C_2-8炔基，更优选C_2-6炔基），C_3-10环烷基（更优选为C_3-8环烷基，还更优选为C_3-6环烷基），C_3-10环烯基（优选C_3-8环烯基，更优选为C_3-6环烯基），含至少一个选自N，O或S杂原子的3-10元杂环烷基（更优选为3-6元杂环烷基），含至少一个选自N，O或S杂原子的3-10元杂环烯基（更优选为3-6元杂环烯基），芳基；杂芳基；芳基C_1-10烷基或杂芳基C_1-10烷基。

X₁,X₂,X₃,X₄,X₅,X₆各自独立地选自天然氨基酸,非天然氨基酸(如D-型氨基酸,β-氨基丙酸,γ-氨基丁酸或ε-氨基己酸等)或者它们的N-烃基化的衍生物。

L₁,L₂,L₃各自独立地选自O,NH,S,直链或支链C_1-10烷基（优选C_1-8烷基，更优选C_1-6烷基）；含杂原子的直链或支链C_1-10烷基（优选C_1-8烷基，更优选C_1-6烷基）；直链或支链C_2-10烯基（优选C_2-8烯基，更优选C_2-6烯基）；含杂原子的直链或支链C_2-10烯基（优选C_2-8烯基，更优选C_2-6烯基）；直链或支链C_2-10炔基（优选C_2-8炔基，更优选C_2-6炔基），含杂原子的环烃基直链或支链C_2-10炔基（优选C_2-8炔基，更优选C_2-6炔基），C_3-10环烷基（更优选为C_3-8环烷基，还更优选为C_3-6环烷基），C_3-10环烯基（优选C_3-8环烯基，更优选为C_3-6环烯基），含至少一个选自N，O或S杂原子的3-10元杂环烷基（更优选为3-6元杂环烷基），含至少一个选自N，O或S杂原子的3-10元杂环烯基（更优选为3-6元杂环烯基），芳基；杂芳基；芳基C_1-10烷基或杂芳基C_1-10烷基；芳基C_2-10烯基或杂芳基C_2-10烯基；或是较短的聚合物的片段如分子量为100～20000的聚乙二醇(PEG),聚酰胺，聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物(PLGA)等。

根据本发明，所述的可降解结构单元选自：

根据本发明，所述紫杉醇或多烯紫杉醇的2′位，7位或10位与可降解结构单元相连，优选2′位或7位与可降解结构单元相连，更优选2′位与可降解结构单元相连。

根据本发明，所述可降解结构单元可以为如下结构：-间隔基-形成连接的共价键或结构片段-间隔基（1）；-形成连接的共价键或结构片段-间隔基-（2）。优选地，式（1）中的间隔基可以与紫杉烷类化合物相连或者与水溶性多聚糖相连；式（2）中间隔基与紫杉烷类化合物相连，形成连接的共价键或结构片段与水溶性多聚糖相连。优选地，其中所述间隔基都是以共价键与紫杉烷类化合物或水溶性多聚糖相连。来自紫杉烷或/和水溶性多聚糖的功能团直接或间接与对应的功能团反应形成连接的共价键或结构片段，从而将紫杉烷类化合物连接水溶性多聚糖上。

根据本发明，所述共价聚合物优选具有如下结构：

其中：R₁选自H或乙酰基，R₂选自叔丁氧基羰基或苯甲酰基；优选R₁选自H，R₂选自叔丁氧基羰基；或者R₁选自乙酰基，R₂选自苯甲酰基。

所述间隔基是直链的,支链的,环形的结构，选自含杂原子的直链烃基例如[CH₂OCH₂]_1-20,[CH₂SCH₂]_1-20等，或者是1-20氨基酸组成小肽片段，或是较短的聚合物片段,如分子量为100～20,000聚乙二醇(PEG)、聚酰胺、聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物(PLGA)等；或含酰胺键、酯键、取代氨基的片段；或含芳基、杂芳基、或脂肪族基的结构片段。

所述形成连接的共价键选自酯键、酰胺键、异脲键、氨基甲酸酯键、氨基硫代甲酸酯键、硫脲键、脲键、二硫键、碳酸酯键、磷酸酯键、磺酰胺键。

所述连接的结构片段是直链的、支链的、或环形的，选自含有酯键、酰胺键、异脲键、脲键、氨基甲酸酯键、氨基硫代甲酸酯键、硫脲键、二硫键、碳酸酯键、磷酸酯键；或含三氮唑及三氮唑衍生的稠环片段[如1,6a-二氢吡咯并[3,4-d]三氮唑-4,6（5aH,5H）-二酮]、2-烃基硫丁二酸内酰胺片段；或含芳基、杂芳基、或脂肪族基的结构片段。

所述水溶性多聚糖如前所述。

根据本发明，所述共价聚合物选自如下结构的共价聚合物：

本发明还提供一种通式（II）的带有可降解结构单元的含有功能团的紫杉烷衍生物：

其中R₄选自苯甲酰基或叔丁氧酰基（BOC）;

R₁、R₂和R₃各自独立地选自：

（1）H、乙酰基、烯丙氧羰基、苄基氧羰基、叔丁基二甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三甲基硅烷基；

（2）选自下述式III-1，III-2，III-3,III-4,III-5或III-6的含1,2,3-三氮唑的取代基；

式III-1，III-2，III-3,III-4,III-5或III-6中，n各自相同或不同，选自0-20的整数。

X₁，X₂各自独立地选自O、S、NR′(R′为H、烃基、环烃基、芳基或杂芳基)或直链烃基，例如(CH₂)_1-20；或是含杂原子的直链烃基，例如[CH₂OCH₂]_1-20、[CH₂SCH₂]_1-20、[CH₂CH₂OCH₂CH₂]_1-20,[CH₂CH₂SCH₂CH₂]_1-20；

Ar为芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、较短的聚合物片段如[CH₂OCH₂]_1-20、[CH₂SCH₂]_1-20，[CH₂CH₂OCH₂CH₂]_1-20、[CH₂CH₂SCH₂CH₂]_1-20；

（3）

其中，所述接紫杉烷的共价键选自酯键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、硫代氨基甲酸酯键、磷酸酯键、异脲键；

所述间隔基是直链的、支链的或环形的，选自含杂原子的直链烃基，例如[CH₂OCH₂]_1-20，[CH₂SCH₂]_1-20、[CH₂CH₂OCH₂CH₂]_1-20、[CH₂CH₂SCH₂CH₂]_1-20、1-20个氨基酸的肽片段；较短的聚合物片段，例如分子量为100～20,000的聚乙二醇(PEG)、聚酰胺、聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物(PLGA)；或含酰胺键、酯键、取代氨基的片段；或含芳基、杂芳基、或脂肪族基的结构片段。

X为功能团，选自叠氮基(N₃)、炔基(-C≡CH)、氨基、取代的氨基HNR′(R′为H、烃基、环烃基、芳基或杂芳基)、巯基、取代的氨基SR′(R′为H、烃基、环烃基、芳基或杂芳基)、羧基、脂基、酰胺基或保护的氨基及含马来酸内酰胺的片段；

（4）如下式IV所示的含有叠氮基（N₃）或炔键、氨基、取代的氨基HNR′(R′为H、烃基、环烃基、芳基或杂芳基)、羧基、脂基、酰胺基或保护的氨基的取代基、巯基、取代的氨基SR′及含马来酸内酰胺的片段:

式中，n各自相同或不同，选自0-20的整数；

X₁，X₂，X₃各自独立地选自O、NH、S、NR′(R′为H、烃基、环烃基、芳基或杂芳基)或直链烃基，例如(CH₂)_1-20；或是含杂原子的直链烃基；例如[CH₂OCH₂]_1-20、[CH₂SCH₂]_1-20、[CH₂CH₂OCH₂CH₂]_1-20、[CH₂CH₂SCH₂CH₂]_1-20；另外，X₁还选自二取代的环烃基、二取代的含杂原子环烃基、二取代的芳香基、或二取代的含杂原子芳香基；

X_a,X_b,X_c,X_d,X_e,X_f,X_g,X_h,X_i,X_j各自独立地选自任何一个天然或非天然的氨基酸；

Y₁,Y₂各自独立地选自O、S或NR′(R′为H、烃基、环烃基、芳基或杂芳基)；

R各自独立地选自为H、烯丙基、苄基、对甲氧苄基、三烃基硅基、烯丙基氧羰基、苄基氧羰基及含马来酸内酰胺的片段等；

T各自独立地选自叠氮基(N₃)、氨基、保护的氨基、巯基、保护的巯基、取代的氨基或炔基及含马来酸内酰胺的片段；

Ar选自芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、较短的聚合物片段如[CH₂OCH₂]_1-20,[CH₂SCH₂]_1-20、[CH₂CH₂OCH₂CH₂]_1-20,[CH₂CH₂SCH₂CH₂]_1-20；

（5）或者是含芳香基膦，或是含芳香基膦三氢化硼复合物的取代基。

根据本发明，X₁，X₂，X₃各自独立地选自O、S、NR′(R′为H、烃基、环烃基、芳基或杂芳基)，直链或支链C_1-10烷基（优选C_1-8烷基，更优选C_1-6烷基）；含杂原子的直链或支链C_1-10烷基（优选C_1-8烷基，更优选C_1-6烷基）；

Ar选自芳基、杂芳基、芳基C_1-10烷基或杂芳基C_1-10烷基、芳基C_2-10烯基或杂芳基C_2-10烯基、分子量为100～20000的聚乙二醇(PEG)、聚酰胺、聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物(PLGA)。

根据本发明，优选R₂选自H、乙酰基、烯丙氧羰基、苄基氧羰基、叔丁基二甲基硅烷基；R₁和R₃各自独立地选自上述（2）-（5）中任一项的定义。更优选R₂和R₃各自独立地选自H、乙酰基、烯丙氧羰基、苄基氧羰基、叔丁基二甲基硅烷基；R₁选自上述（2）-（5）中任一项的定义。还更优选R₁和R₂各自独立地选自H、乙酰基、烯丙氧羰基、苄基氧羰基、叔丁基二甲基硅烷基；R₃选自上述（2）-（5）中任一项的定义。

优选地，所述R₁、R₂、R₃各自独立地选自如下结构：

优选地，所述紫杉烷衍生物选自如下结构：

本发明还提供一种带有功能团的水溶性多聚糖，其具有如下述通式V所示的结构

其中水溶性多聚糖选自均多糖或杂多糖，其是直链的、支链的或环形的（如环糊精）；

所述间隔基是直链的、支链的、环形的、选自含杂原子的直链烃基，例如[CH₂OCH₂]_1-20,[CH₂SCH₂]_1-20等，1-20氨基酸的肽片段，较短的聚合物片段,如分子量为100～20,000聚乙二醇(PEG),聚酰胺，聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物(PLGA)等；或含酰胺键、酯键、取代氨基的片段；或含芳基、杂芳基、或脂肪族基的结构片段。

所述功能团选自叠氮基(N₃)，炔基(-C≡CH)、烯基(-CH=CH₂)、羧基、酯基、磺酸基、巯基、酰胺基、氨基、取代的氨基(HNR′(R′为H、烃基、环烃基、芳基或杂芳基)或保护的氨基及含马来酸内酰胺的片段。

根据本发明，所述水溶性多聚糖是植物多糖、动物多糖、微生物多糖、或是人工合成的多糖。

根据本发明，所述均多糖的糖单元选自五碳糖、六碳糖、七碳糖、八碳糖等、例如右旋糖苷、木聚糖。所述杂多糖的糖单元由上述均多糖单元混合组成，优选透明质酸等。

根据本发明，所述均多糖或杂多糖的糖单元之间的苷键可以是α型（如水溶性淀粉），或β型（如水溶性纤维素），或是α，β混合型。

根据本发明，所述水溶性多聚糖的糖单元，选自带有Rb取代基的糖单元（如羟乙基淀粉）；天然的脱氧糖单元（如鼠李糖）;氨基糖单元（如氨基半乳糖,唾液酸），其中Rb选自乙酰基、羧酸基、羧酸钠基、磺酸基、磺酸钠基、羟乙基、甲基、酰基或羟丙基。

根据本发明，所述水溶性多聚糖优选为透明质酸、木聚糖、水溶性淀粉、羟乙基淀粉、水溶性纤维素、氨基半乳糖、唾液酸、鼠李糖、左旋糖苷、右旋糖苷，最优选为右旋糖苷、透明质酸、羟乙基淀粉、灵芝多糖。

所述水溶性多聚糖的分子量范围可以是300～3,000,000。

根据本发明，所述接多糖的共价键选自酯键、酰胺键、异脲键、脲键、氨基甲酸酯键、氨基硫代甲酸酯键、硫脲键、二硫键、碳酸酯键、磷酸酯键、磺酰胺键等。

根据本发明，所述功能化的水溶性多聚糖，含有叠氮基（N₃）、炔键、氨基、羧基、巯基、异脲基、异硫氰基、巯基、异氧氰基及含马来酸内酰胺的片段等。

根据本发明，所述功能化的水溶性多糖优选具有如下结构：

式中，n各自相同或不同，选自0-20，优选1-10，更优选2-6的整数；

X₁，X₂各自独立地选自O、S、NR′(R′为H或一个任意类型的取代基)、直链烃基（例如(CH₂)_1-20；或是含杂原子的直链烃基（例如[CH₂OCH₂]_1-20、[CH₂SCH₂]_1-20、[CH₂CH₂OCH₂CH₂]_1-20,[CH₂CH₂SCH₂CH₂]_1-20）、或是带有Ra取代基的烃基；Ra选自氢、卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、氰基、氨基、硝基、C_1-6烷基氨基、或二（C_1-6烷基）氨基；

Y₁，Y₂,Y₃各自独立地选自O、S、或NR′(R′为H、烃基、环烃基、芳基或杂芳基)；

X_a,X_b,X_c,X_d,X_e,X_f,X_g,X_h,X_i,X_j可各自独立地选自任何一个天然或非天然的氨基酸；

Q取代基各自独立地选自H、羧基、叠氮基(N₃)、炔基、氨基、取代的氨基或保护的氨基、巯基、异硫氰基、异氧氰基及含马来酸内酰胺的片段；

Ar选自芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、较短的聚合物片段如[CH₂OCH₂]_1-20、[CH₂SCH₂]_1-20、[CH₂CH₂OCH₂CH₂]_1-20、[CH₂CH₂SCH₂CH₂]_1-20。

根据本发明，所述R′选自H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基；羟基C_1-6烷基、C_1-6烷酰基。

根据本发明，X₁，X₂各自独立地选自O、S、NR′(R′为H、烃基、环烃基、芳基或杂芳基)、直链或支链C_1-10烷基（优选C_1-8烷基，更优选C_1-6烷基）、含杂原子的直链或支链C_1-10烷基（优选C_1-8烷基，更优选C_1-6烷基）。

根据本发明，所述选自如下结构：

优选地，所述带有功能团的水溶性多聚糖选自如下结构：

根据本发明，所述烃基选自烷基，所述烷基为直链或支链烷基，例如C_1-10烷基、优选C_1-8烷基、更优选C_1-6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等。

根据本发明，所述不饱和烃基选自烯基和炔基。所述烯基为直链或支链的烯基，例如C_2-10烯基，优选C_2-8烯基，更优选C_2-6烯基，包括但不限于乙烯、丙烯、丁烯、异丁烯、戊烯、异戊烯、己烯等。所述炔基为直链或支链的炔基，例如C_2-10炔基，优选C_2-8炔基，更优选C_2-6炔基，包括但不限于乙炔、丙炔、丁炔等。

根据本发明，所述环烃基可以为饱和环烃基和不饱和环烃基。所述饱和环烃基为环烷基，优选为C_3-10环烷基，更优选为C_3-8环烷基，还更优选为C_3-6环烷基，还更优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。所述环烷基任选被前述取代基，如烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基取代。

根据本发明，所述不饱和烃基可以为环烯基，所述环烯基为C_3-10环烯基，优选C_3-8环烯基，更优选为C_3-6环烯基，还更优选为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基。所述环烯基任选被前述取代基取代。

根据本发明，所述杂原子至少一个，优选为1-4个，所述杂原子优选为N，O，S等杂原子。

根据本发明，所述含杂原子的饱和烷基可以为杂环，优选为3-8元杂环，更优选为3-6元杂环，例如四氢呋喃、四氢噻吩、氮杂环丁烷、吖啶、四氢吡咯、1，3-二氢噻唑、1，3-二氢噁唑、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、噻嗪。所述杂环任选被H或C_1-6烷基取代，优选被C_1-4烷基取代。

根据本发明，所述芳基为单环或双环芳香烃基，所述芳基优选为苯基、萘基、更优选为苯基。所述芳基任选被上述取代基取代。

根据本发明，杂芳基为单环或双环杂芳香烃基，其中含杂原子的环优选为5员或6员杂芳基，其含有至少一个，优选有1-4个N、S、O杂原子的芳香环，所述杂芳基优选为吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、呋咱基、噻二唑基、四唑基等。所述杂芳基任选被上述取代基取代。

根据本发明，芳基烃基可以为芳基C_1-6烷基，其中的芳基如上所定义，芳基C_1-6烷基任选被取代。芳基C_1-6烷基优选为苄基。

根据本发明，杂芳基烃基可以为杂芳基C_1-6烷基，其中的杂芳基如上所定义，杂芳基C_1-6烷基任选被前述取代基取代。杂芳基C_1-6烷基优选为吡啶甲基、噻吩甲基、呋喃甲基。

根据本发明，所述的较短的聚合物片段是指，包括：[CH₂OCH₂]_1-20、[CH₂SCH₂]_1-20、[CH₂CH₂OCH₂CH₂]_1-20、[CH₂CH₂SCH₂CH₂]_1-20分子量为100～20,000的聚乙二醇(PEG)、聚酰胺、聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物(PLGA)等。

本发明提供一种式（I）共价聚合物的制备方法，其采用选择性保护紫杉烷类化合物的羟基，并选择性地脱去紫杉烷类化合物上的部分保护基，然后将紫杉醇类化合物通过可降解结构单元连接到水溶性多聚糖上，得到本发明的共价聚合物。

其中各部分如前述所定义。

本发明还提供一种本发明共价聚合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

（1）用羟基保护试剂保护紫杉烷类化合物的2′位醇羟基；

（2）随后，用羟基保护试剂保护紫杉烷类化合的7位或/和10位醇羟基；

（3）任选地，脱去步骤（1）中的羟基保护试剂；将带有功能团的间隔基连接到紫杉烷类化合物的2′位置上；

（4）任选地，脱7位或/和10位醇羟基上的保护基，得到功能化的紫杉烷衍生物；

（5）任选地，将水溶性的多聚糖与带有功能团的间隔基连接，得到功能化的水溶性的多聚糖（其中水溶性多聚糖进行功能化的目的是为了能连接上脂溶性的紫杉烷类化合物；

（6）在催化剂或偶联剂的作用下，将步骤（4）功能化的紫杉烷衍生物与水溶性多聚糖或步骤（5）获得功能化的水溶性多聚糖反应，获得本发明的共价聚合物。

优选地，所述方法包括如下步骤：

（1）用二甲叔丁硅基(TBS)保护紫杉烷类化合物的2′位醇羟基；

（2）随后，用烯丙氧羰酰基(ALOC)或苄氧羰酰基(Z)保护紫杉烷类化合物的7位或/和10位醇羟基；

（3）选择性脱去二甲叔丁硅基；在偶联剂和有机碱的作用下，将带有功能团的间隔基连接到紫杉烷类化合物的2′位置上；

（4）选择性脱7位或/和10位上的烯丙氧羰酰基(ALOC)或苄氧羰酰基(Z)，得到功能化的紫杉烷衍生物；

（5）任选地，在偶联剂和有机碱的作用下，将水溶性的多聚糖与带有功能团的间隔基连接，得到功能化的水溶性的多聚糖；

（6）在催化剂或偶联剂的作用下，将步骤（4）得到的功能化的紫杉烷衍生物与水溶性的多聚糖或步骤（5）获得的功能化的水溶性多聚糖反应，获得本发明的共价聚合物。

根据本发明，所述功能团、间隔基、偶联剂如前述各项所定义。

根据本发明，所述偶联剂选自：碳二亚胺类(DCC,EDC,DIPC等)或N,N'-羰基二咪唑；所述有机碱选自：叔胺类（三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺等）或二甲胺基吡啶(DMAP)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等。

根据本发明，所述催化剂选自：卤化亚铜(氯化亚铜、碘化亚铜等)，维生素C钠盐或没食子酸与硫酸铜产生的I价铜盐等。

（1）用羟基保护试剂保护紫杉烷类化合物的2′位醇羟基；

（2）随后，将带有功能团的间隔基接到紫杉烷类化合物的7位或/和10位醇羟基上；

（3）选择性脱去步骤（1）中的羟基保护试剂，得到功能化的紫杉烷衍生物,

（4）任选地，将水溶性的多聚糖与带有功能团的间隔基连接，得到功能化的的水溶性的多聚糖（其中水溶性多聚糖进行功能化的目的是为了能连接上脂溶性的紫杉烷类化合物）；

（5）在催化剂或偶联剂的作用下，将步骤（3）得到的功能化的紫杉烷衍生物与水溶性多聚糖或步骤（4）获得的功能化的水溶性多聚糖反应，获得本发明的共价聚合物。

反应流程1

优选地，所述方法具体的制备如下述流程所述：

（1）用二甲叔丁硅基(TBS)保护多烯紫杉醇或紫杉醇的2′位醇羟基；

（2）随后，在偶联剂和有机碱的作用下，将带有功能团的间隔基接到多烯紫杉醇或紫杉醇的7位或/和10位醇羟基上；

（3）选择性脱去TBS；

（4）任选地，在偶联剂和有机碱的作用下，将水溶性的多聚糖与带有功能团的间隔基连接，得到功能化的水溶性的多聚糖；

（5）在偶联剂和有机碱的作用下，将步骤（3）得到的功能化的多烯紫杉醇或紫杉醇与水溶性多聚糖或步骤（4）获得的功能化的水溶性多聚糖反应，获得本发明的共价聚合物。

根据本发明，所述功能团，间隔基，偶联剂如前述各项所定义。

根据本发明，所述偶联剂选自：碳二亚胺类(DCC,EDC,DIPC等)或N,N'-羰基二咪唑；所述有机碱选自：叔胺类（三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺等）或二甲胺基吡啶(DMAP),1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等

优选地，所述方法具体的制备如下述流程所述：

（2）随后，用烯丙氧羰酰基(ALOC)或苄氧羰酰基(Z)保护多烯紫杉醇或紫杉醇的7位或/和10位醇羟基；

（3）选择性脱去TBS；在偶联剂和有机碱的作用下，将带有功能团的间隔基连接到多烯紫杉醇或紫杉醇的2′位置上；

（4）选择性脱7位或/和10位上的烯丙氧羰酰基(ALOC)或苄氧羰酰基(Z)，得到功能化的多烯紫杉醇或紫杉醇；

（5）任选地，在偶联剂和有机碱作的用下，将水溶性的多聚糖与带有功能团的间隔基连接，得到功能化的水溶性的多聚糖；

（6）在偶联剂和有机碱的作用下，将步骤（4）得到的功能化的多烯紫杉醇或紫杉醇与步骤（5）获得的功能化的水溶性多聚糖反应，获得本发明的共价聚合物。

根据本发明，所述带有功能团的间隔基含有与紫杉烷衍生物对应的功能化的基团，例如酰胺、羧基、氨基、叠氮基、巯基、马来酸内酰胺基、芳香基膦、醇羟基、酚羟基；以及形成三氮唑的叠氮基、炔基。

根据本发明，2′位醇羟基中所述的羟基保护试剂选自：二甲叔丁硅基(TBS)、三异丙基硅基（TIP）,三乙基硅基（TES）、三甲基硅基或二苯基叔丁硅基(TBDPS)。

根据本发明，7位或/和10位醇羟基中所述的羟基保护试剂选自：烯丙氧羰基（Aloc）、苄基氧羰基(Z)、三烃基硅基（R₃Si）等。

其中功能化基团含有能形成共价键的功能团，如羧基、氨基、羟基，重氮基、炔基、巯基或含马来酸内酰胺、芳香基膦。

本发明还提供一种通式（II）的功能化的紫杉烷衍生物的制备方法，

（1）用羟基保护试剂保护紫杉烷类化合物的2′位醇羟基；

优选地，所述方法包括如下步骤：

更优选地，所述方法具体的制备如下述流程所述：

根据本发明，所述偶联剂和有机碱如前述各项所定义

本发明还提供通式（II）的功能化的紫杉烷衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

（1）用羟基保护试剂保护紫杉烷类化合物的2′位醇羟基；

（2）随后，在偶联剂和有机碱的作用下，将带有功能团的间隔基接到紫杉烷类化合物的7位或/和10位醇羟基上；

（3）选择性脱去步骤（1）中的羟基保护试剂，得到功能化的紫杉烷衍生物。

优选地，所述方法包括如下步骤：

（2）随后，在偶联剂和有机碱的作用下，将带有功能团的间隔基接到紫杉烷类化合的7位或/和10位醇羟基上；

（3）选择性脱去2′位醇羟基的保护基二甲叔丁硅基(TBS)，得到功能化的紫杉烷衍生物,

更优选地，所述方法具体的制备如下述流程所述：

（2）随后，将带有功能团的间隔基接到多烯紫杉醇或紫杉醇的7位或/和10位醇羟基上；

（3）选择性脱去TBS，得到功能化的紫杉烷衍生物。

根据本发明，所述功能团、间隔基、偶联剂、有机碱如前述各项所定义。

另外，本发明还提供一种通式（V）的功能化水溶性的多聚糖的制备方法，其特征在于，将水溶性的多聚糖与带有功能团的间隔基连接，得到功能化的水溶性的多聚糖。

具体地，包括如下方法：

方法1:将无水多聚糖与N,N'-羰基二咪唑溶于无水DMSO,加热至30-70℃,然后加入有机碱和含有功能化的有机胺，得功能化多聚糖。

方法2:将含有游离羧基（或氨基）的多聚糖溶于无水DMSO,在偶联剂和有机碱催化剂的作用下与含有功能化的有机胺（或羧酸）反应，得功能化多聚糖。

方法3:含有功能化的羧酸与N,N'-羰基二咪唑溶于无水DMSO,然后加入有机碱与无水多聚糖反应，得功能化多聚糖。

方法4：将多聚糖溶于水，然后加入溴化氰和无机碱与氨基羧酸，得功能化多聚糖。

根据本发明，所述功能团、偶联剂、有机碱如前述各项所定义。无机碱选自氢氧化钠、氢氧化鉀、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。

本发明制备的这类最终产物，既有很好的水溶性，又可在动物血浆酶的作用下，释放出生物活性的化合物(见图1)。

本发明还提供一种药物组合物，其包含前述的本发明式（I）共价聚合物、式（II）或式（III）化合物或其药学上可接受的盐，及其药学上可接受的常规药物赋形剂或辅剂。根据本发明，所述药物组合物通常含有0.1-95%重量的本发明式（II）或式（III）化合物或式（I）共价聚合物。

本发明式（II）或式（III）化合物或式（I）的共价聚合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。

本发明式（II）或式（III）化合物或式（I）的共价聚合物或含有它的药物组合物，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹腔或直肠等。

本发明还涉及一种药物制剂，其为人用药剂或兽用药剂，其特征在于，所述制剂包含前述的本发明式（I）共价聚合物、式（II）或式（III）化合物或其药学上可接受的盐，及其药学上可接受的常规药物赋形剂或辅剂。药物制剂可以是液体剂型或固体剂型。所述液体剂型可以是真溶液、胶体类、微粒剂型、混悬剂型；所述固体剂型可以为片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针等。

本发明的药物组合物可以普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂或各种微粒给药系统。

为了制成单位合适的药物剂型，可以广泛使用本领域公知的各种载体。例如稀释剂和吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；润湿剂与粘合剂，如水。甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾，聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、碳酸氢钠与枸橼酸钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二磺酸钠，甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，如蔗糖，三硬质酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，如季铵盐等；润滑剂，如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。例如将本发明化合物或共价聚合物制成注射剂，如溶液剂、混悬溶液剂、乳剂、冻干粉针，这种制剂可以是含水或非水的，可以含一种或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。所述稀释剂选自水、乙醇、聚乙二醇、乙氧基化的异硬脂酸醇、多氧化的硬脂酸醇、聚氧乙烯山梨醇硬脂酸等。

另外，为了制备等渗注射液，可以向注射剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖、右旋糖苷、甘油等。此外，还可添加常规的助溶剂、缓冲剂、PH调节剂等。如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、矫味剂或其他材料。

为达到增强治疗效果的目的，本发明的药物组合物可用任何公知的给药方法给药。本发明的药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所需要预防或治疗疾病的性质和严重的程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应、给药途径、治疗目的，因此本发明化合物或共价聚合物的剂量可以有较大范围的变化，例如可为0.1–1000mg/kg体重。每一种治疗所需的总剂量可分成多次或按一次剂量给药。此外，本发明的药物组合物中，还可以含有其他治疗药物，所述化合物或共价聚合物与其他治疗药物合并使用并调整剂量。

本发明还提供一种水溶性多聚糖在制备抗肿瘤药物中的应用。优选地，用于制备式（I）共价聚合物的药物。

优选地，将水溶性多聚糖与也可以将紫杉烷以外的药物或生物活性的物质连接到水溶性的多聚糖上，用于增加水溶性和提高药物疗效。乳腺癌、肺癌、口腔癌、肝癌、肠癌、胃癌、血液癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫癌、皮肤癌。更优选地，所述化合物的剂量是相当于紫杉醇或多西他赛的治疗剂量。

本发明还提供一种式（I）共价聚合物或式（II）的紫杉烷衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

根据本发明，优选地，所述肿瘤包括乳腺癌、肺癌、口腔癌、肝癌、肠癌、胃癌、血液癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫癌、皮肤癌等。它们剂量是相当于紫杉醇或多西他赛的治疗剂量。0.5～500毫克/公斤，优选5～500毫克/公斤，更优选10～300毫克/公斤，更优选20-200毫克/公斤。

附图说明

图1.药物释放示意图

图2.化合物67和多糖共价聚合物69在大鼠血浆催化下释放出活性的紫杉醇

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例不能作为对本发明保护范围的限制，任何在本发明基础上做出的改进都不违背本发明的精神。

合成路线1.

反应条件和试剂：

a)叔丁基二甲基氯硅烷/咪唑,二甲基甲酰胺，室温，24h;

b)双(三甲硅基)氨基锂/氯甲酸苄酯，无水四氢呋喃，-70℃，1h；

c)四丁基氟化铵，四氢呋喃，室温，2h；

d)6-叠氮正己基-二甘醇酸单酯/N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)/4-二甲氨基吡啶(DMAP)，氯仿，室温，12h；

e)钯-碳/氢气，甲醇，室温，12h；

f)N,N'-羰基二咪唑/三乙基胺，二甲基亚砜，室温，12h。

实施例1：化合物1的合成

向250mL圆底烧瓶中,依次加入9.32g(11.53mmol)多烯紫杉醇,2.20g(33.84mmol)咪唑及20mL二甲基甲酰胺溶剂,然后加入5.21g(34.59mmol)叔丁基二甲基氯硅烷。在室温下，搅拌12小时。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(250mL)和乙酸乙酯(250mL)分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(250mL×2)及无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚/10～70%)得9.89g化合物1。产率：93%。

核磁分析:¹H NMR(300MHz,DMSO-D₆):δ7.98(d,2H,J=7.2Hz),7.72(t,1H,J=7.2Hz),7.63(t,2H,J=7.2Hz),7.58(d,1H,J=9.0Hz),7.37(m,4H),7.15(brs,1H),5.77(t,1H,J=9.0Hz),5.39(d,1H,J=7.2Hz),5.05(s,1H),5.02(d,1H,J=7.2Hz),4.95(s,1H),4.90(m,2H),4.42(m,2H),4.05(m,3H),3.64(d,1H,J=6.6Hz),2.33(s,3H),2.28(m,1H),1.83(m,1H),1.66(m,1H),1.61(m,3H),1.52(m,4H),1.36(s,9H),0.96(s,3H),0.85(s,12H),0.08(s,3H),0.02(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,DMSO-D₆):δ209.2,171.7,169.8,165.3,155.0,138.6,136.9,135.5,133.5,130.1,129.6,128.7,128.2,127.8,127.7,83.8,80.3,78.1,76.78,75.9,75.5,74.8,73.7,70.8,70.3,58.0,57.0,45.9,42.8,36.5,34.8,28.6,26.3,25.6,22.9,20.6,13.7,9.8,-5.3,-5.9;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₄₉H₆₈NO₁₄Si,922;实测值:922。

实施例2：化合物2的合成

在氮气保护下，向100mL圆底烧瓶中,依次加入3.00g(3.25mmol)化合物1及30mL无水四氢呋喃溶剂,冷却到-70℃,接着加入7.15mL(7.15mmol)双(三甲硅基)氨基锂四氢呋喃溶液，搅拌1小时。然后，加入1.22g氯甲酸苄酯(7.15mmol)，移去冷却剂。2小时后，反应自然升到室温，此时加入3.0mL醋酸中止反应。旋干，反应混合物在饱和氯化钠溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(100mL×2)及无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚/5～50%)得3.67g化合物2。产率：95%。

核磁分析:¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.12(d,2H,J=7.2Hz),7.60(t,1H,J=7.2Hz),7.51(t,2H,J=7.2Hz),7.27–7.41(m,10H),6.31(m,2H),5.72(d,1H,J=7.2Hz),5.55(t,1H,J=9.0Hz),5.45(d,1H,J=7.2Hz),5.31(d,1H,J=7.2Hz),5.16(m,4H),4.99(d,1H,J=9.0Hz),4.56(s,1H),4.36(d,1H,J=9.0Hz),4.21(d,1H,J=9.0Hz),4.00(d,1H,J=6.6Hz),2.66(m,1H),2.59(s,3H),2.43(m,1H),2.36(m,1H),2.10(m,4H),1.85(s,3H),1.67(m,1H),1.60(s,3H),1.40(m,1H),1.37(s,9H),1.27(s,3H),1.20(s,3H),0.76(s,9H),-0.08(s,3H),-0.29(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ201.6,171.5,170.0,166.9,155.2,154.2,142.3,138.8,135.2,135.1,133.7,132.1,130.2,130.0,129.1,128.9,128.7,128.6,128.2,127.7,126.4,83.9,80.8,80.0,78.8,78.2,76.3,75.5,75.3,74.5,71.2,70.1,69.9,56.7,46.9,43.2,35.2,33.3,28.1,25.4,22.9,18.1,14.7,10.7,-5.45,-5.67;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₆₅H₇₉NO₁₈Si,1190;实测值:1190。

实施例3：化合物3的合成

向100mL圆底烧瓶中,依次加入3.50g化合物2，10mL四氢呋喃及四丁基氟化铵(1.0mmol×5.88mL),在室温下，搅拌2小时。反应完毕，旋干，过硅胶柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯:石油醚/10～50%)得2.82g化合物3。产率：96%。

核磁分析:¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.10(d,2H,J=7.2Hz),7.63(t,1H,J=7.2Hz),7.51(t,2H,J=7.2Hz),7.32–7.40(m,10H),6.28(s,1H),6.20(brs,1H),5.70(d,1H,J=7.2Hz),5.54(t,1H,J=9.0Hz),5.42(d,1H,J=7.2Hz),5.29(d,1H,J=7.2Hz),5.20(m,4H),4.95(d,1H,J=9.0Hz),4.66(s,1H),4.32(d,1H,J=9.0Hz),4.18(d,1H,J=9.0Hz),3.93(d,1H,J=6.6Hz),3.41(s,1H),2.62(m,1H),2.40(s,3H),2.33(m,1H),2.10(s,3H),1.97(m,4H),1.84(s,3H),1.65(m,1H),1.43(m,1H),1.37(s,9H),1.24(s,3H),1.17(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ201.5,174.9,172.3,166.8,155.3,154.1,154.0,141.6,138.2,135.1,135.0,133.7,132.4,130.1,128.9,128.8,128.7,128.6,128.5,128.4,128.0,126.7,83.8,80.8,80.2,78.6,78.3,76.3,75.3,74.2,73.5,72.3,70.1,70.0,56.2,56.1,46.9,43.1,35.2,33.3,28.2,26.3,22.5,20.8,14.7,10.6;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₅₉H₆₅NO₁₈Si,1076;实测值:1076。

实施例4：化合物4的合成

向50mL圆底烧瓶中,依次加入445mg(1.86mmol)6-叠氮正己基-二甘醇酸单酯化合物,355mg(1.86mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)及10mL无水氯仿，在室温下，搅拌30分钟。接着加入1.0g(0.93mmol)化合物3及227mg(1.86mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，继续搅拌12小时。反应完毕，氯仿层用饱和氯化钠溶液洗两次(10mL×3)及无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚/10～50%)得0.99g化合物4。产率：82%。

核磁分析:¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.12(d,2H,J=7.2Hz),7.62(t,1H,J=7.2Hz),7.51(t,2H,J=7.2Hz),7.27–7.41(m,10H),6.30(s,1H),6.26(brs,1H),5.71(d,1H,J=7.2Hz),5.59(t,1H,J=9.0Hz),5.52(d,1H,J=7.2Hz),5.45(s,1H),5.41(d,1H,J=7.2Hz),5.20(m,4H),4.99(d,1H,J=9.0Hz),4.35(m,2H),4.27(d,1H,J=9.0Hz),4.11(m,4H),3.97(d,1H,J=6.6Hz),3.28(t,2H,J=7.2Hz),2.62(m,1H),2.40(s,3H),2.35(m,1H),2.26(m,1H),2.10(s,3H),1.97(t,1H,J=7.2Hz),1.84(s,3H),1.60–1.69(m,5H),1.42(m,2H),1.35(s,9H),1.27(s,3H),1.19(s,13H);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ201.6,169.6,168.9,167.7,166.9,155.1,154.1,142.3,136.9,135.2,135.1,133.7,132.1,130.0,128.9,128.8,128.7,128.6,128.5,128.4,128.1,126.3,83.8,80.7,80.5,78.8,78.3,76.6,75.3,74.6,74.4,72.0,70.1,69.8,68.0,67.6,64.9,56.0,53.9,51.2,46.8,43.1,34.9,33.3,28.7,28.2,28.1,26.2,25.4,22.6,19.1,14.6,10.7;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₆₉H₈₀N4O₂₂,1317;实测值:1317。

实施例5：化合物5的合成

向100mL圆底烧瓶中,依次加入500mg(3.80mmol)化合物4，20mL甲醇及50mg5%钯-碳,然后在室温下通入氢气并搅拌12小时。反应完毕，反应混合物，经过滤，旋干，在C-18反相柱经高效液相(洗脱剂:甲醇:水/10～100%)纯化得295mg化合物5。产率：76%。

核磁分析:¹H NMR(300MHz,CD₃OD):δ8.02(d,1H,J=7.0Hz),7.57(m,1H),7.50(m,2H),7.31(m,5H),7.18(brs,1H),6.02(m,1H),5.54(d,1H,J=6.3Hz),5.26(s,1H),5.18(s,1H)，4.91(d,1H,J=7.8Hz),4.27(m,2H),4.10(m,7H),3.77(s,1H),2.82(t,2H,J=7.0Hz),2.35(m,1H),2.31(s,3H),1.88(m,2H),1.82(m,4H),1.73(t,1H,J=11.0Hz),1.59(s,3H),1.55(m,3H),1.38(m,4H),1.31(s,9H),1.06(s,3H),1.02(s,3H)；

¹³C NMR(125MHz,CD₃OD):δ209.7,170.3,170.2,169.5,168.6,166.2,156.4,138.0,135.6,133.1,130.0,129.8,128.5,128.3,127.8,126.8,84.5,80.9,79.5,77.7,76.2,75.3,75.0,74.3,72.1,71.3,67.4,67.2,64.5,57.5,54.8,46.6,43.1,39.24,36.1,35.2,28.0,27.7,27.0,25.6,25.0,22.2,20.2,13.2,9.2;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₅₃H₇₀N₂O₁₈,1023;实测值:1023。

实施例6：共价聚合物6的合成

在10mL圆底烧瓶中，将100mg右旋糖酐(平均分子量为～7000)和20mg N,N'-羰基二咪唑溶于1.0mL二甲基亚砜加热到60℃活化30分钟，然后加入20mg化合物5和50uL三乙基胺，搅拌12小时。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次，沉淀物溶于2.0mL蒸馏水中,接着在放入透析袋中透析。透析完毕，经冷冻干燥得76mg共价聚合物6。该产品通过对照多烯紫杉醇在280nm紫外波长吸收，测定含多烯紫杉醇8%(w/w)。

合成路线2

反应条件和试剂：

a)双(三甲硅基)氨基锂/氯甲酸烯丙酯，无水四氢呋喃，-70℃，1h；

b)四丁基氟化铵，四氢呋喃，室温，2h；

c)6-(N-烯丙氧基)甲酰氨基-正己基-二甘醇酸单酰胺/N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)/4-二甲氨基吡啶(DMAP)，氯仿，室温，12h；

d)钯-碳/氢气，甲醇，室温，12h；

e)N,N'-羰基二咪唑/三乙基胺，二甲基亚砜，室温，12h。

实施例7：化合物7的合成

在氮气保护下，向250mL圆底烧瓶中,依次加入8.00g(8.68mmol)化合物1及60mL无水四氢呋喃溶剂,冷却到-70℃,接着加入(22.0mL×1.0mmol)双(三甲硅基)氨基锂四氢呋喃溶液，搅拌1小时。然后，加入2.30mL氯甲酸烯丙酯(22.0mmol)，移去冷却剂。2小时后，反应自然升到室温，此时加入5.0mL醋酸中止反应。旋干，反应混合物在饱和氯化钠溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(100mL×2)及无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚/5～50%)得9.10g化合物7。产率：96%。

核磁分析:¹H NMR(300MHz,DMSO-D₆):δ7.97(d,2H,J=7.2Hz),7.85(t,1H,J=7.2Hz),7.61(m,3H),7.39(m,4H),7.16(t,1H,J=7.2Hz),6.03(s,1H),5.94(m,2H),5.79(t,1H,J=9.0Hz),5.42(d,1H,J=7.2Hz),5.23-5.37(m,5H),5.00(d,1H,J=8.4Hz),4.90(t,1H,J=8.4Hz),4.76(s,1H),4.61(m,2H),4.55(m,2H),4.43(d,1H,J=7.8Hz),4.06(s,2H),3.67(d,1H,J=7.2Hz),2.47(m,3H),2.37(s,3H),1.83(m,1H),1.76(t,1H,J=12.0Hz),1.73(s,3H),1.65(s,3H),1.60(m,1H),1.36(s,9H),0.99(s,3H),0.90(s,9H),0.11(s,3H),0.06(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,DMSO-D₆):δ201.7,171.7,170.2,165.2,155.1,153.2,141.1,138.5,133.7,132.2,132.1,131.9,129.7,129.6,128.8,128.3,127.8,119.0,118.6,82.8,79.7,78.2,77.7,76.6,75.8,75.3,75.0,73.9,69.9,68.5,58.0,55.5,46.0,42.8,34.3,32.9,28.2,25.6,22.8,21.1,17.9,14.3,10.4,-5.2,-5.7;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₅₇H₇₅NO₁₈Si,1090;实测值:1090。

实施例8：化合物8的合成

向100mL圆底烧瓶中,依次加入9.0g(8.26mmol)化合物7，30mL四氢呋喃及四丁基氟化铵(15.0mL×1.0mmol),在室温下，搅拌2小时。反应完毕，旋干，过硅胶柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯:石油醚/10～50%)得7.49g化合物8。产率：93%。

核磁分析:¹H NMR(300MHz,DMSO-D₆):δ7.99(d,2H,J=7.2Hz),7.71(t,1H,J=7.2Hz),7.63(d,2H,J=7.2Hz),7.45(d,1H,J=9.0Hz),7.37(t,1H,J=7.8Hz),7.31(d,2H,J=7.2Hz),7.21(t,1H,J=7.2Hz),6.07(s,1H),5.87-5.98(m,3H),5.45(d,1H,J=7.2Hz),5.21-5.38(m,5H),4.98(d,1H,J=9.0Hz),4.91(t,1H,J=9.0Hz),4.83(s,1H),4.63(m,2H),4.57(d,2H,J=6.0Hz),4.38(d,1H,J=6.0Hz),4.05(m,2H),3.69(d,1H,J=7.2Hz),2.46(m,1H),2.26(s,3H),1.94(m,1H),1.83(m,1H),1.82(s,3H),1.74(t,1H,J=12.0Hz),1.65(s,3H),1.35(s,9H),1.04(s,3H),0.98(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,DMSO-D₆):δ201.7,172.9,170.5,165.5,155.2,153.3,141.7,139.6,133.7,132.4,132.0,131.8,129.8,128.8,128.3,127.4,127.3,119.0,118.6,83.1,79.8,78.5,77.8,76.7,75.3,75.0,73.8,73.7,69.7,68.5,57.4,55.6,46.2,43.0,34.6,32.9,28.2,26.2,22.4,20.5,14.1,10.1;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₅₁H₆₂NO₁₈,976;实测值:976。

实施例9：化合物9的合成

向50mL圆底烧瓶中,依次加入291mg(0.92mmol)6-(N-烯丙氧基)甲酰氨基-正己基-二甘醇酸单酰胺,147mg(0.77mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)及10mL无水氯仿，在室温下，搅拌30分钟。接着加入300mg(0.31mmol)化合物8及75mg(0.62mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，继续搅拌12小时。反应完毕，氯仿层用饱和氯化钠溶液洗两次(10mL×3)及无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/0～5%)得281mg化合物9。产率：71%。

核磁分析:¹H NMR(300MHz,DMSO-D₆):δ7.98(d,2H,J=7.2Hz),7.81(brs,2H),7.72(t,1H,J=7.2Hz0,7.62(t,2H,J=7.2Hz),7.51(d,1H,J=9.0Hz),7.38(t,2H,J=7.2Hz),7.31(d,2H,J=7.2Hz),7.20(m,2H),6.06(s,1H),5.95(m,3H),5.44(s,1H),5.22–5.42(m,6H),5.15(d,1H,J=9.0Hz),4.98(d,1H,J=9.0Hz),4.89(s,1H),4.85(s,1H),4.50–4.70(m,4H),4.44(m,4H),4.35(m,1H),4.21(s,4H,4.05(m,2H),3.92(m,5H),3.86(s,1H),3.75(s,1H),3.17(s,1H),3.07(t,2H,J=7.2Hz),2.95(t,2H,J=7.2Hz),2.49(m,1H),2.25(s,3H),2.02(m,1H),1.99(m,1H),1.81(s,3H),1.74(t,1H,J=12.0Hz),1.63(s,3H),1.45(m,6H),1.35(s,9H),1.23(m,4H),1.03(s,3H),0.97(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,DMSO-D₆):δ203.1,172.2,170.8,170.6,168.7,165.6,155.7,155.6,153.6,142.1,139.9,134.3,134.0,132.5,132.3,130.5,130.0,129.2,128.6,127.7,119.4,119.0,116.9,83.1,81.7,80.0,78.5,78.2,77.1,75.6,75.4,73.0,72.3,71.8,70.5,69.9,68.8,68.1,57.4,55.8,46.5,43.2,38.4,38.3,35.1,34.9,33.3,30.0,29.7,28.1,27.7,25.5,22.8,22.5,21.6,14.5,10.8;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₆₅H₈₃N3O₂₃,1274;实测值:1274。

实施例10：化合物10的合成

向100mL圆底烧瓶中,依次加入200mg(0.16mmol)化合物9，10mL甲醇及30mg5%钯-碳,然后在室温下通入氢气并搅拌12小时。反应完毕，反应混合物，经过滤，旋干，在C-18反相柱经高效液相(洗脱剂:甲醇:水/10～100%)纯化得125mg化合物10。产率：75%。

核磁分析:¹H NMR(300MHz,CD₃OD):δ8.10(s,2H),7.62(s,1H),7.56(s,2H),7.30–7.50(m,5H),7.25(s,1H),6.10(s,1H),5.62(s,1H),5.34(s,2H),4.39(m,1H),4.36(m,1H),4.17(m,3H),4.00(m,2H),3.85(s,1H),3.22(m,2H),2.90(m,2H),2.40(m,4H),2.21(m,1H),1.97(m,4H),1.83(m,1H),1.67(m,5H),1.55(m,3H),1.40(m,4H),1.39(s,9H),1.14(s,3H),1.11(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CD₃OD):δ211.2,171.7,171.6,171.4,170.1,167.9,157.9,139.5,138.9,138.2,134.8,133.6,131.5,131.2,130.7,130.2,129.9,129.3,129.1,128.4,86.1,82.5,81.1,79.2,77.7,76.9,76.5,75.8,73.6,72.9,71.6,69.1,59.1,56.3,48.1,44.6,40.77,39.8,37.63,36.7,30.4,29.1,28.6,27.4,27.1,23.4,21.8,14.8,10.6;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₅₃H₇₁N3O₁₇,1022;实测值:1022。

实施例11：共价聚合物11的合成

在10mL圆底烧瓶中，将100mg右旋糖酐(平均分子量为～7000)和20mg N,N'-羰基二咪唑溶于1.0mL二甲基亚砜加热到60℃活化30分钟，然后加入30mg化合物10和50uL三乙基胺，搅拌12小时。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次，沉淀物溶于2.0mL蒸馏水中,接着在放入透析袋中透析。透析完毕，经冷冻干燥得76mg产品。该产品通过对照多烯紫杉醇在280nm紫外波长吸收，测定含多烯紫杉醇10%(w/w)。

合成路线3

反应条件和试剂：

a)苄基丁二酸单酯/N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)/4-二甲氨基吡啶(DMAP),氯仿，室温，12h；

b)钯-碳/氢气，甲醇，室温，12h；

c)N,N'-羰基二咪唑/三乙基胺，二甲基亚砜，室温，12h；

d)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)/1-羟基苯并三唑(HOBt)/N,N-二异丙基乙胺,二甲基亚砜，室温，2h。

实施例12：化合物12的合成

向50mL圆底烧瓶中,依次加入125mg(0.56mmol)苄基丁二酸单酯,107mg(0.56mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)及10mL无水氯仿，在室温下，搅拌30分钟。接着加入300mg(0.28mmol)化合物3及68mg(0.56mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，继续搅拌12小时。反应完毕，氯仿层用饱和氯化钠溶液洗两次(10mL×3)及无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/0～5%)得305mg化合物12。产率：86%。

核磁分析:¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.12(d,2H,J=7.2Hz),7.63(t,1H,J=7.2Hz),7.52(t,2H,J=7.2Hz),7.27–7.40(m,20H),6.31(s,1H),6.24(m,1H),5.71(d,1H,J=7.2Hz),5.58(t,1H,J=9.0Hz),5.48(d,1H,J=7.2Hz),5.44(d,1H,J=7.2Hz),5.36(s,1H),5.22(m,2H),5.20(m,4H),4.99(d,1H,J=9.0Hz),4.35(d,1H,J=9.0Hz),4.18(d,1H,J=9.0Hz),4.13(dd,1H,J=14.6,7.2Hz),4.05(d,1H,J=6.6Hz),3.98(d,1H,J=6.0Hz),3.41(s,1H),2.77(m,1H),2.68(m,4H),2.46(s,3H),2.35(m,1H),2.24(m,1H),2.10(m,4H),1.97(t,1H,J=6.6Hz),1.84(s,3H),1.65(m,1H),1.43(m,1H),1.36(s,9H),1.24(s,3H),1.19(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ201.7,171.7,171.0,169.7,168.0,166.9,155.2,154.1,142.6,137.2,135.6,135.3,135.1,133.7,131.9,130.2,129.0,128.9,128.7,128.6,128.5,128.4,128.3,128.2,126.4,83.8,80.7,80.4,78.8,78.3,76.3,75.3,74.5,71.7,69.9,66.7,56.0,54.0,46.9,43.1,35.0,33.3,28.9,28.8,28.1,26.2,22.6,21.2,14.6,10.7;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₇₀H₇₅NO₂₁,1266;实测值:1266。

实施例13:化合物13的合成

向100mL圆底烧瓶中,依次加入250mg(0.20mmol)化合物9，20mL甲醇及50mg5%钯-碳,然后在室温下通入氢气并搅拌12小时。反应完毕，反应混合物经过滤，旋干，在C-18反相柱经高效液相(洗脱剂:甲醇:水/10～100%)纯化得157mg化合物13。产率：81%。

核磁分析:¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.15(s,2H),7.56(s,1H),7.52(s,2H),7.26–7.33(m,5H),6.11(s,1H),6.24(m,1H),5.60(s,1H),5.33(s,1H),5.24(s,1H),5.17(s,1H),4.94(s,1H),4.24(s,1H),4.15(s,2H),3.81(s,1H),3.53(m,2H),2.77(m,1H),2.68(m,4H),2.35(s,3H),2.22(m,1H),1.90(m,1H),1.85(m,4H),1.65(s,3H),1.55(m,4H),1.30(s,9H),1.14(m,1H),0.85(s,3H),0.84(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CD₃OD):δ211.0,174.3,169.7,168.4,166.8,155.5,138.8,137.1,135.6,133.5,130.9,129.3,128.8,128.5,128.1,126.4,84.6,81.0,80.3,78.1,76.5,75.0,75.6,74.2,72.1,71.2,57.5,54.1,46.3,43.0,36.2,35.2,28.6,27.9,27.0,22.4,20.7,13.4,9.7;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₄₇H₅₇NO₁₇,908;实测值:908。

实施例14：共价聚合物14的合成

在20mL圆底烧瓶中，将1.0g右旋糖酐(平均分子量为～12,000)和150mg N,N'-羰基二咪唑溶于3.0mL二甲基亚砜加热到60℃活化30分钟，然后加入300mg1,6-正乙二胺，二甲基亚砜搅拌12小时。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次，干燥得1.1g化合物14。

实施例15：共价聚合物15的合成

在10mL圆底烧瓶中，将100mg共价聚合物14，20mg N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),15mg1-羟基苯并三唑(HOBt),35mg化合物13，及100uL N,N-二异丙基乙胺溶于1.5mL二甲基亚砜，在室温下搅拌2小时。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次，沉淀物溶于2.0mL蒸馏水中,接着在放入透析袋中透析。透析完毕，经冷冻干燥得81mg共价聚合物15。该产品通过对照多烯紫杉醇在280nm紫外波长吸收，测定含多烯紫杉醇25%(w/w)。

合成路线4

反应条件和试剂：

a)2-[2-(烯丙氧基甲酰氨基)乙酰胺基]乙酸/N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)/4-二甲氨基吡啶(DMAP),氯仿，室温，12h；

b)双(三苯基膦)二氯化钯/乙酸/三丁基锡氢，氯仿，室温，2h；

c)N,N'-羰基二咪唑/三乙基胺，二甲基亚砜，室温，12h。

实施例16：化合物16的合成

向50mL圆底烧瓶中,依次加入105mg(0.61mmol)2-[2-(烯丙氧基甲酰氨基)乙酰胺基]乙酸,117mg(0.61mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)及10mL无水氯仿，在室温下，搅拌30分钟。接着加入200mg(0.21mmol)化合物8及50mg(0.41mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，继续搅拌12小时。反应完毕，氯仿层用饱和氯化钠溶液洗三次(20mL×3)及无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/0～10%)得225mg化合物16。产率：91%。

核磁分析:¹H NMR(500MHz,DMSO-D₆):δ8.15(d,2H,J=7.2Hz),7.69(t,1H,J=7.2Hz),7.63(d,1H,J=7.2Hz),7.56(t,2H,J=7.2Hz),7.44(m,4H),7.29(brs,1H),6.22(s,1H),6.10(s,1H),5.95(m,3H),5.66(d,1H,J=7.2Hz),5.66(t,1H,J=7.2Hz),5.28-5.342(m,4H),5.21(m,2H),5.02(d,1H,J=9.0Hz),4.57-4.67(m,4H),4.23(m,2H),4.18(m,2H),3.89(s,1H),3.87(s,1H),2.56(m,1H),2.46(s,3H),2.27(m,1H),2.05(m,1H),1.96(s,3H),1.84(t,1H,J=12.0Hz),1.79(s,3H),1.43(s,9H),1.16(s,3H),1.13(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CD₃OD):δ202.3,171.5,170.7,170.3,169.1,168.6,166.1,157.5,156.4,153.9,142.1,137.3,133.2,132.8,132.5,131.9,131.7,129.8,128.5,128.3,128.0,126.8,117.6,117.3,116.4,83.6,80.3,79.2,78.2,77.4,75.8,75.3,75.2,74.3,71.6,68.6,68.4,65.4,55.8,54.7,46.3,43.8,43.5,34.8,33.1,29.1,28.7,26.2,21.9,20.8,13.6,9.7;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₅₉H₇₁N3O₂₂,1174;实测值:1174。

实施例17:化合物17的合成

在氮气保护下，向25mL圆底烧瓶中,依次加入200mg(0.17mmol)化合物16，5.0mL无水氯仿,100uL醋酸，18mg(0.26mmol)双(三苯基膦)二氯化钯及248mg(0.85mmol)三丁基锡氢,然后在室温下搅拌2小时。反应完毕，反应混合物，旋干，在C-18反相柱经高效液相(洗脱剂:甲醇:水/10～100%)纯化得115mg化合物17。产率：72%。

核磁分析:¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.12(d,2H,J=7.2Hz),7.74(t,1H,J=7.2Hz),7.66(m,1H),7.42(m,3H),7.27(m,1H),6.01(brs,1H),5.64(d,1H,J=7.2Hz),5.35(s,1H),5.25(s,1H),5.19(s,1H),5.00(d,1H,J=7.2Hz),4.19(m,5H),3.86(d,1H,J=7.2Hz),3.73(s,1H),2.43(m,1H),2.39(s,3H),2.23(m,1H),1.94(m,1H),1.92(s,1H),1.68(s,3H),1.41(s,9H),1.23(m,1H),1.12(s,1H),1.08(s,1H);

¹³C NMR(125MHz,CD₃OD):δ209.7,170.1,169.1,168.6,166.5,166.3,156.4,138.5,137.3,136.5,133.2,132.4,131.2,130.9,130.0,129.6,128.6,128.0,127.8,126.8,84.5,80.1,79.5,77.7,76.2,75.6,74.8,74.0,72.0,71.4,57.4,54.4,46.5,43.1,40.0,39.6,36.1,35.1,27.2,26.4,22.0,20.2,13.1,9.0;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₄₇H₅₉N₃O₁₆,922;实测值:922。

实施例18:共价聚合物18的合成

在10mL圆底烧瓶中，将80mg右旋糖酐(平均分子量为～7000)和15mg N,N'-羰基二咪唑溶于1.0mL二甲基亚砜加热至50℃活化30分钟，然后加入15mg化合物17和50uL三乙基胺，在室温搅拌12小时。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次，沉淀物溶于2.0mL蒸馏水中,接着在放入透析袋中透析。透析完毕，经冷冻干燥得65mg共价聚合物18。该产品通过对照多烯紫杉醇在280nm紫外波长吸收，测定含多烯紫杉醇11%(w/w)。

合成路线5

反应条件和试剂：

a)叔丁基二甲基氯硅烷/咪唑，二甲基甲酰胺，室温，24h;

b)双(三甲硅基)氨基锂/氯甲酸烯丙酯，无水四氢呋喃，-70℃,1h;

c)四丁基氟化铵,四氢呋喃,室温，2h;

d)2-[2-氧-(4-炔戊胺基)乙氧基]乙酸/N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)/4-二甲氨基吡啶(DMAP),氯仿，室温，12h;

e)四(三苯基膦)钯/1,3-二甲基巴比妥酸，氯仿,室温，2h;

f)6-叠氮基-正己酸/硫酸铜/维生素C钠盐，二甲基亚砜，室温，12h；

g)5-炔-正己酸/乙酸/N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)/4-二甲氨基吡啶(DMAP),氯仿，室温，12h;

h)四丁基氟化铵,四氢呋喃,室温，2h;i)6-叠氮基-正己酸/硫酸铜/维生素C钠盐，二甲基亚砜，室温，12h；

j)4-炔戊氨基二甘醇酸单酰胺/N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)/4-二甲氨基吡啶(DMAP),氯仿，室温，12h;

k)四(三苯基膦)钯/1,3-二甲基巴比妥酸，氯仿，室温,2h;

l)硫酸铜/维生素C钠盐，二甲基亚砜，室温，12h;

m)6-叠氮基-正己酸/N,N'-羰基二咪唑/三乙基胺,二甲基亚砜，室温，12h;

n)硫酸铜/维生素C钠盐，二甲基亚砜，室温，12h。

实施例19:化合物19的合成

向250mL圆底烧瓶中,依次加入7.0g(8.19mmol)紫杉醇,1.60g(24.57mmol)咪唑及20mL二甲基甲酰胺溶剂,然后加入3.70g(24.57mmol)叔丁基二甲基氯硅烷。在室温下，搅拌12小时。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(250mL)和乙酸乙酯(250mL)分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(250mL×2)及无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚/10～60%)得7.61g化合物19。产率：96%。

核磁分析:¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.15(d,2H,J=7.2Hz),7.74(d,2H,J=7.2Hz),7.62(t,2H,J=7.2Hz),7.51(m,3H),7.41(m,4H),7.33(m,3H),7.09(d,1H,J=9.0Hz),6.29(m,2H),5.76(d,1H,J=9.0Hz),5.70(d,1H,J=9.0Hz),4.99(d,1H,J=9.0Hz),4.67(s,1H),4.45(brs,1H),4.34(d,1H,J=9.0Hz),4.23(d,1H,J=9.0Hz),3.84(d,1H,J=7.2Hz),2.58(m,4H),2.51(s,1H),2.41(m,1H),2.25(s,3H),2.15(m,1H),1.89(s,3H),1.82(m,1H),1.71(s,3H),1.26(s,3H),1.15(s,3H),0.81(s,9H),-0.02(s,3H),-0.27(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ203.7,173.3,171.3,170.1,167.0,166.9,142.1,138.2,134.0,133.7,132.9,131.8,130.2,129.1,128.7,128.0,127.0,126.4,84.4,81.1,79.1,76.5,75.5,75.2,75.0,72.1,71.4,58.5,55.6,45.5,43.2,35.8,35.5,26.7,25.5,23.2,22.2,20.8,18.1,14.9,9.6,-5.3,-5.8;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₅₃H₆₅N3O₁₄Si,968;实测值:968。

实施例20:化合物20的合成

在氮气保护下，向250mL圆底烧瓶中,依次加入6.0g(6.20mmol)化合物19及60mL无水四氢呋喃溶剂,冷却到-70℃,接着加入双(三甲硅基)氨基锂四氢呋喃溶液(7.50mL×1.0M)，搅拌1小时。然后，加入800uL氯甲酸烯丙酯(7.50mmol)，移去冷却剂。2小时后，反应自然升到室温，此时加入2.0mL醋酸中止反应。旋干溶剂，反应混合物在饱和氯化钠溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(100mL×2)及无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚/5～50%)得6.18g化合物20。产率：95%。

核磁分析:¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.12(d,J=7.2Hz,2H),7.74(d,J=7.2Hz,2H),7.61(t,J=7.2Hz,2H),7.53(m,3H),7.41(m,4H),7.31(m,3H),7.13(d,J=9.0Hz,1H),6.39(s,1H),6.26(t,J=9.0Hz,1H),5.98(m,1H),5.74(d,J=9.0Hz,1H),5.70(d,J=7.2Hz,1H),5.36(dd,J=10.2,7.8Hz,1H),5.32(d,J=15.6Hz,1H),5.22(d,J=15.6Hz,1H),5.00(d,J=9.6Hz,1H),4.73(m,1H),4.67(s,1H),4.65(m,1H),4.34(d,J=9.0Hz,1H),4.21(d,J=9.0Hz,1H),3.98(d,J=6.6Hz,1H),2.63(m,1H),2.58(s,3H),2.41(dd,J=15.0,9.0Hz,1H),2.21(dd,1H,J=15.0,9.0Hz),2.16(s,3H),2.02(s,3H),1.98(m,1H),1.82(s,3H),1.27(s,3H),1.17(s,3H),0.81(s,9H),-0.03(s,3H),-0.29(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ201.6,171.5,169.9,168.9,167.1,166.8,154.0,140.9,138.2,134.0,133.7,132.8,131.8,130.2,130.1,129.0,128.7,128.3,127.0,126.4,118.8,83.8,81.1,78.7,76.4,75.3,75.2,75.0,74.4,72.4,69.1,56.0,55.6,45.6,43.1,36.6,35.5,26.3,25.9,23.0,21.4,20.7,18.2,14.1,10.7,-5.3,-5.7;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₅₇H₇₀NO₁₆Si,1052;实测值:1052。

实施例21:化合物21的合成

向100mL圆底烧瓶中,依次加入6.0g(5.70mmol)化合物20，20.0mL四氢呋喃及四丁基氟化铵(11.40mL×1.0M),在室温下，搅拌2小时。反应完毕，旋干，过硅胶柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯:石油醚/10～60%)得5.02g化合物21。产率：94%。

核磁分析:¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.11(d,2H,J=7.2Hz),7.76(d,2H,J=7.2Hz),7.61(t,2H,J=7.2Hz),7.30–7.51(m,10H),7.12(d,1H,J=9.0Hz),6.35(s,1H),6.18(t,1H,J=9.0Hz),5.95(m,1H),5.80(d,1H,J=9.0Hz),5.66(d,1H,J=7.2Hz),5.46(m,1H),5.35(d,1H,J=12.0Hz),5.24(d,1H,J=12.0Hz),4.94(d,1H,J=9.0Hz),4.79(s,1H),4.70(m,1H),4.65(m,1H),4.30(d,1H,J=8.4Hz),4.17(d,1H,J=8.4Hz),4.09(dd,1H,J=15.0,7.2Hz),3.91(d,1H,J=7.2Hz),2.60(m,1H),2.39(s,3H),2.33(m,1H),2.15(m,4H),1.96(t,1H,J=12.0Hz),1.85(s,3H),1.83(m,1H),1.81(s,3H),1.20(s,3H),1.17(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ201.6,172.4,171.2,170.4,167.0,166.8,154.0,140.5,138.0,133.8,133.7,133.1,131.9,131.8,130.2,130.1,129.0,128.9,128.7,128.3,127.1,118.9,83.4,80.9,78.5,76.4,75.4,75.3,74.3,73.2,72.1,69.2,54.9,46.9,43.2,35.5,33.4,26.5,22.54,21.1,20.8,14.2,10.7;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₅₁H₅₆NO₁₆,938;实测值:938。

实施例22:化合物22的合成

向50mL圆底烧瓶中,依次加入66mg(0.64mmol)5-炔正己酸,122mg(0.64mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)及10mL无水氯仿，在室温下，搅拌30分钟。接着加入300mg(0.32mmol)化合物21及78mg(0.64mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，继续搅拌12小时。反应完毕，氯仿层用饱和氯化钠溶液洗两次(10mL×2)及无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚/10～50%)得287mg化合物22。产率：87%。

核磁分析:¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.02(d,2H,J=7.2Hz),7.66(d,2H,J=7.2Hz),7.52(t,2H,J=7.2Hz),7.41(m,3H),7.25–7.33(m,7H),6.83(d,1H,J=7.8Hz),6.29(s,1H),6.13(t,1H,J=9.0Hz),5.87(m,2H),5.60(d,1H,J=6.0Hz),5.42(m,2H),5.23(d,1H,J=12.0Hz),5.14(d,1H,J=12.0Hz),4.88(d,1H,J=9.0Hz),4.61(m,1H),4.54(m,1H),4.23(d,1H,J=7.2Hz),4.08(d,1H,J=7.2Hz),3.87(d,1H,J=6.0Hz),2.55(m,2H),2.42(m,1H),2.39(s,3H),2.28(m,1H),2.22(m,1H),2.15(m,2H),2.05(s,3H),1.95(s,3H),1.88(m,2H),1.76(m,2H),1.75(s,3H),1.11(s,3H),1.07(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ201.8,172.6,170.2,168.5,168.1,167.2,166.9,153.9,141.3,136.7,133.8,133.7,133.0,132.1,131.9,130.2,129.1,128.8,128.5,128.0,127.1,126.6,118.8,84.0,83.3,80.8,79.2,76.4,75.4,75.3,74.5,73.4,71.8,69.5,69.1,56.1,53.5,47.0,43.3,35.4,33.4,32.3,26.5,23.4,22.7,21.4,20.8,17.5,14.6,10.8;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₅₇H₆₁NO₁₇,1032;实测值:1032。

实施例23:化合物23的合成

向25mL圆底烧瓶中,依次加入200mg(0.19mmol)化合物22，11mg(0.01mmol)四(三苯基膦)钯，44mg(0.28mmol)1,3-二甲基巴比妥酸,5.0mL无水四氢呋喃,然后在室温下搅拌2小时。反应完毕，反应混合物，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚/10～70%)纯化得162mg化合物23。产率：90%。

核磁分析:¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ8.15(d,2H,J=7.2Hz),7.75(d,2H,J=7.2Hz)，7.62(d,2H,J=7.2Hz),7.52(m,3H),7.35–7.45(m,7H),6.92(d,1H,J=9.0Hz),6.31(s,1H),6.27(t,1H,J=9.0Hz),5.96(d,1H,J=7.2Hz),5.70(d,1H,J=6.6Hz),5.52(s,1H),4.99(d,1H,J=9.0Hz),4.46(s,1H),4.32(d,1H,J=9.0Hz),4.08(d,1H,J=9.0Hz),3.83(d,1H,J=7.2Hz),2.62(m,1H),2.52(m,2H),2.51(s,3H),2.39(m,1H),2.30(m,1H),2.24(s,3H),2.19(m,2H),1.96(s,3H),1.85(m,4H),1.75(s,3H),1.24(s,3H),1.15(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ203.8,172.1,171.3,169.8,168.0,167.8,167.0,142.7,136.9,133.7,132.7,132.0,129.1,129.0,128.7,128.5,127.1,126.5,84.3,82.9,81.0,79.1,76.4,75.5,75.0,73.9,72.1,71.8,69.5,58.4,52.7,45.5,43.1,35.5,32.2,26.8,23.3,22.6,20.8,17.8,14.8,9.6;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₅₃H₅₇NO₁₅,948;实测值:948。

实施例24:化合物24的合成

向10mL圆底烧瓶中,依次加入35mg(0.04mmol)化合物23，50mg(0.32mmol)6-叠氮基-正己酸，2.0mL甲醇,硫酸铜溶液(30uL×1.0M)及维生素C钠盐溶液(30uL×1.0M),然后在室温下搅拌2天。反应完毕，反应混合物，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂:氯仿:甲醇/0～10%)纯化得34mg化合物24。产率：82%。

核磁分析:¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.02(d,2H,J=7.2Hz),7.71(d,2H,J=7.2Hz),7.57(m,2H),7.49(t,2H,J=7.2Hz),7.42(t,2H,J=7.2Hz),7.39(m,2H),7.34(m,4H),7.16(t,1H,J=7.2Hz),6.35(s,1H),5.98(t,1H,J=6.0Hz),5.54(d,1H,J=6.0Hz),5.38(d,1H,J=6.0Hz),4.91(d,1H,J=9.0Hz),4.23(m,4H),4.08(s,2H),3.71(d,1H,J=7.2Hz),3.21(s,2H),2.62(m,2H),2.37(m,2H),2.30(s,3H),2.10(m,1H),2.05(s,3H),1.89(m,3H),1.83(s,3H),1.77(m,2H),1.72(m,2H),1.55(s,9H),1.51(m,3H),1.22(m,2H),1.04(s,3H),1.03(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ203.8,175.9,172.6,174.2,174.0,169.2,169.1,166.3,146.6,141.0,137.0,134.1,133.5,133.2,131.5,130.0,129.8,129.1,128.7,128.6,128.3,128.1,127.2,127.1,122.1,84.5,80.9,77.6,75.4,74.8,74.5,74.2,71.6,70.9,57.8,53.9,49.7,46.5,47.2,36.1,35.0,33.2,29.6,26.4,26.1,24.7,24.5,23.8,22.1,21.2,20.5,13.2,9.3;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₅₉H₆₈N4O₁₇,1105;实测值:1105。

实施例25:化合物25的合成

向50mL圆底烧瓶中,依次加入74mg(0.72mmol)5-炔正己酸,138mg(0.72mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)及10mL无水氯仿，在室温下，搅拌30分钟。接着加入350mg(0.36mmol)化合物19及87mg(0.72mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，继续搅拌12小时。反应完毕，氯仿层用饱和氯化钠溶液洗两次(10mL×2)及无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚/10～45%)得329mg化合物25。产率：86%。

核磁分析:¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ8.03(d,2H,J=7.2Hz),7.65(d,2H,J=7.2Hz),7.51(t,2H,J=7.2Hz),7.41(m,3H),7.30(m,4H),7.22(m,3H),7.01(d,1H,J=1.8Hz),6.16(m,2H),5.63(d,1H,J=9.0Hz),5.61(d,1H,J=7.2Hz),5.52(dd,1H,J=9.0,7.2Hz),4.89(d,1H,J=9.0Hz),4.57(s,1H),4.25(d,1H,J=9.0Hz),4.11(d,1H,J=9.0Hz),3.87(d,1H,J=7.2Hz),2.51(m,1H),2.50(s,3H),2.36(m,4H),2.15(m,3H),2.02(s,3H),1.96(s,1H),1.85(m,2H),1.76(m,3H),1.71(s,3H),1.24(s,3H),1.13(s,3H),0.78(s,9H),-0.04(s,3H),-0.4(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ202.1,172.3,171.4,169.9,168.9,167.2,167.0,141.0,138.2,134.4,133.8,132.7,131.8,130.2,129.1,128.8,127.9,127.0,126.2,84.0,83.4,81.0,78.6,76.4,75.4,75.2,74.5,71.4,71.2,68.8,46.8,43.4,35.6,33.4,32.9,26.3,25.4,23.2,21.4,20.7,17.8,14.7,10.9,-5.1,-5.8;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₅₉H₇₁NO₁₅Si,1062;实测值:1062。

实施例26:化合物26的合成

向25mL圆底烧瓶中,依次加入300mg(0.28mmol)化合物25，5.0mL四氢呋喃及四丁基氟化铵(0.56mL×1.0M),在室温下，搅拌2小时。反应完毕，旋干，过硅胶柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯:石油醚/10～60%)得252mg化合物26。产率：95%。

核磁分析:¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ8.01(d,2H,J=7.2Hz),7.65(d,2H,J=7.2Hz),7.51(t,2H,J=7.2Hz),7.41(m,5H),7.30(m,4H),7.24(t,1H,J=7.2Hz),7.00(d,1H,J=7.8Hz),6.12(s,2H),6.06(t,1H,J=7.2Hz),5.56(d,1H,J=7.2Hz),5.52(dd,1H,J=9.0,7.2Hz),4.83(d,1H,J=9.0Hz),4.69(s,1H),4.22(d,1H,J=9.0Hz),4.08(d,1H,J=9.0Hz),3.81(d,1H,J=7.2Hz),2.51(m,1H),2.35(m,1H),2.31(m,1H),2.29(s,3H),2.21(m,4H),2.15(m,2H),2.02(s,3H),1.96(s,1H),1.78(m,2H),1.72(s,3H),1.69(s,3H),1.09(s,3H),1.06(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ202.0,172.4,172.3,172.2,172.0,170.4,169.0,167.1,167.0,140.3,138.0,133.8,133.6,132.0,131.8,130.2,129.7,129.0,128.7,128.1,127.1,83.9,83.7,81.5,78.5,76.5,75.2,74.3,73.2,72.2,71.3,68.9,56.2,54.9,53.5,46.9,43.2,36.5,33.5,32.9,26.5,23.2,22.6,20.9,17.8,14.7,10.8;

实施例27:化合物27的合成

向10mL圆底烧瓶中,依次加入35mg(0.04mmol)化合物26，50mg(0.32mmol)6-叠氮基-正己酸，2.0mL甲醇,硫酸铜溶液(30uL×1.0M)及维生素C钠盐溶液(30uL×1.0M),然后在室温下搅拌2天。反应完毕，反应混合物，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂:氯仿：甲醇/0～10%)纯化得37mg化合物27。产率：91%。

核磁分析:¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.10(d,2H,J=7.2Hz),7.87(d,2H,J=7.2Hz),7.74(s,1H),7.67(t,1H,J=7.2Hz),7.35-7.68(m,9H),7.30(t,1H,J=7.2Hz),6.25(s,2H),6.15(t,1H,J=7.2Hz),5.64(s,1H),5.58(t,1H,J=7.8Hz),4.98(d,1H,J=9.0Hz),4.78(d,1H,J=9.0Hz),4.37(t,2H,J=7.2Hz),4.22(dd,2H,J=9.0,18.0Hz),3.91(d,1H,J=7.2Hz),3.12(t,2H,J=7.2Hz),2.87(t,2H,J=7.2Hz),2.51(m,1H),2.35(s,3H),2.28(m,4H),2.15(s,3H),2.05(m,7H),1.96(s,3H),1.65(m,3H),1.35(m,2H),1.16(s,3H),1.12(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ202.3,177.1,173.1,172.4,170.5,169.2,168.9,166.2,147.0,140.6,138.5,134.1,133.3,132.9,131.5,129.8,128.4,128.3,128.2,127.6,127.1,121.9,83.8,80.5,77.5,75.9,75.2,74.4,73.3,71.4,70.7,56.4,55.8,49.8,46.1,43.2,35.0,33.0,29.7,25.9,25.4,24.8,23.8,22.3,21.9,21.8,21.4,20.7,19.5,13.4,10.1;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₅₉H₆₈N₄O₁₇,1105;实测值:1105。

实施例28：化合物28的合成

向50mL圆底烧瓶中,依次加入107mg(0.53mmol)2-[2-氧-(4-炔戊胺基)乙氧基]乙酸,102mg(0.53mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)及10mL无水氯仿，在室温下，搅拌30分钟。接着加入200mg(0.21mmol)化合物21及65mg(0.53mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，继续搅拌12小时。反应完毕，氯仿层用饱和氯化钠溶液洗两次(10mL×3)及无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/0～5%)得176mg化合物28。产率：75%。

核磁分析:¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.02(d,2H,J=7.2Hz),7.66(d,2H,J=7.2Hz),7.51(t,1H,J=7.2Hz),7.20–7.42(m,10H),6.81(d,1H,J=7.8Hz),6.78(brs,1H),6.32(s,1H),6.12(t,1H,J=9.0Hz),5.92(d,1H,J=6.0Hz),5.95(m,1H),5.58(d,1H,J=7.2Hz),5.54(d,1H,J=2.4Hz),5.42(t,1H,J=9.0Hz),5.23(d,1H,J=12.0Hz),5.13(d,1H,J=9.0Hz),4.88(d,1H,J=12.0Hz),4.61(m,1H),4.54(m,1H),4.22(d,1H,J=7.2Hz),4.07(m,3H),3.97(s,1H),3.89(d,1H,J=7.2Hz),3.82(d,1H,J=7.2Hz),3.30(m,2H),2.55(m,1H),2.39(s,3H),2.28(m,1H),2.15(m,4H),2.05(s,3H),1.95(s,3H),1.94(m,2H),1.78(s,3H),1.65(m,1H),1.17(s,3H),1.05(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ201.7,170.6,169.9,169.8,168.6,167.8,167.6,167.1,154.0,140.7,136.7,133.7,133.4,132.8,132.1,131.7,130.2,129.7,129.2,128.8,128.7,128.6,128.1,127.1,126.3,118.8,83.9,83.2,80.8,78.7,76.4,75.3,75.2,74.5,72.2,71.3,71.2,69.4,69.1,68.1,56.1,52.6,47.0,43.2,38.1,35.4,33.4,28.1,26.5,22.6,21.1,20.7,16.1,13.4,10.7;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₆₀H₆₆N₂O₁₉,1120;实测值:1120。

实施例29：化合物29的合成

向25mL圆底烧瓶中,依次加入120mg(0.11mmol)化合物28，6mg(0.006mmol)四(三苯基膦)钯，26mg(0.16mmol)1,3-二甲基巴比妥酸,5.0mL无水四氢呋喃,然后在室温下搅拌2小时。反应完毕，反应混合物，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂:氯仿：甲醇/0～8%)纯化得101mg化合物29。产率：89%。

核磁分析:¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ8.06(d,2H,J=7.2Hz),7.62(d,2H,J=7.2Hz),7.51(t,1H,J=7.2Hz),7.20–7.43(m,10H),6.77(m,2H),6.20(s,1H),6.17(t,1H,J=9.0Hz),5.94(d,1H,J=6.0Hz),5.85(d,1H,J=7.2Hz),5.51(s,1H),5.42(t,1H,J=9.0Hz),4.88(d,1H,J=12.0Hz),4.36(t,1H,J=7.2Hz),4.23(m,1H),4.10(m,1H),4.03(dd,1H,J=12.0,7.2Hz),3.90(m,2H),3.71(d,1H,J=7.2Hz),3.28(dd,2H,J=12.0,7.2Hz),2.49(m,1H),2.39(s,3H),2.28(m,1H),2.05(s,3H),1.91(m,3H),1.84(m,3H),1.79(t,1H,J=12.0Hz),1.70(m,3H),1.62(s,3H),1.17(s,3H),1.05(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ203.7,171.3,169.8,169.1,168.5,167.6,167.2,167.1,142.5,136.5,133.7,133.5,133.0,132.2,130.3,129.3,128.8,128.7,126.5,126.4,84.5,83.1,81.1,79.2,76.4,75.5,75.1,74.6,72.2,72.1,71.2,69.4,58.7,52.6,45.6,43.2,38.1,35.6,28.0,26.8,22.7,22.1,20.9,16.1,14.8,9.6;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₅₆H₆₂N2O₁₇,1035;实测值:1035。

实施例30：化合物30的合成

向10mL圆底烧瓶中,依次加入35mg(0.03mmol)化合物29，50mg(0.32mmol)6-叠氮基-正己酸，2.0mL甲醇,硫酸铜溶液(30uL×1.0M)及维生素C钠盐溶液(30uL×1.0M),然后在室温下搅拌2天。反应完毕，反应混合物，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂:氯仿：甲醇/0～10%)纯化得30mg化合物30。产率：85%。

核磁分析:¹H NMR(500MHz,DMSO-D₆):δ8.09(d,2H,J=7.2Hz),7.78(d,2H,J=7.2Hz),7.72(s,1H),7.64(t,1H,J=7.2Hz),7.55(t,2H,J=7.2Hz),7.30-7.45(m,8H),7.25(t,1H,J=7.2Hz),6.42(s,1H),6.05(t,1H,J=7.8Hz),5.84(d,1H,J=6.0Hz),5.61(d,1H,J=7.2Hz),5.56(d,1H,J=7.2Hz),5.21(d,1H,J=9.0Hz),4.96(d,1H,J=9.0Hz),4.65(s,1H),4.46(s,1H),4.33(m,4H),4.20(m,2H),4.15(s,2H),4.00(m,3H),3.78(d,1H,J=7.2Hz),3.23(t,2H,J=7.2Hz),2.68(t,2H,J=7.2Hz),2.42(m,2H),2.37(s,3H),2.25(m,3H),2.17(m,1H),2.13(s,3H),1.96(s,3H),1.83(m,3H),1.75(t,1H,J=12.0Hz),1.62(s,3H),1.57(m,4H),1.27(m,2H),1.11(s,3H),1.09(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ203.7,175.8,170.5,170.0,169.8,169.1,168.5,166.3,146.9,140.7,138.6,134.2,133.5,131.6,132.0,129.8,128.7,128.6,128.4,127.2,127.1,122.0,84.5,81.7,77.5,75.6,74.8,73.2,72.7,71.8,70.8,70.1,57.8,53.7,50.3,46.5,43.2,38.5,36.1,33.2,29.3,26.2,24.8,22.6,21.7,20.8,19.3,13.6,9.1;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₆₂H₇₃N5O₁₉,1092;实测值:1092。

实施例31：共价聚合物31的合成

在10mL圆底烧瓶中，将1.0g右旋糖酐(平均分子量为～7000)，200mg N,N'-羰基二咪唑，100mg6-叠氮基正己酸和200uL三乙基胺溶于5.0mL二甲基亚砜，在室温下搅拌12小时。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次，得0.98g共价聚合物31。

实施例32：共价聚合物32的合成

向5mL圆底烧瓶中,依次加入100mg共价聚合物31，20mg(0.021mmol)化合物301.0mL二甲基亚砜,硫酸铜溶液(30uL×1.0M)及维生素C钠盐溶液(30uL×1.0M),然后在室温下搅拌2天。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次。然后沉淀物溶于2.0mL蒸馏水中,放入透析袋中透析。透析完毕，经冷冻干燥得82mg产品。该产品通过对照化合物30在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇含量15%(w/w)。

实施例33：共价聚合物33的合成

向5mL圆底烧瓶中,依次加入100mg共价聚合物31，20mg(0.021mmol)化合物27，1.0mL二甲基亚砜,硫酸铜溶液(30uL×1.0M)及维生素C钠盐溶液(30uL×1.0M),然后在室温下搅拌2天。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次。然后沉淀物溶于2.0mL蒸馏水中,放入透析袋中透析。透析完毕，经冷冻干燥得78mg产品。该产品通过对照化合物27在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇含量12%(w/w)。

实施例34：共价聚合物34的合成

向5mL圆底烧瓶中,依次加入100mg共价聚合物31，20mg(0.021mmol)化合物24，1.0mL二甲基亚砜,硫酸铜溶液(30uL×1.0M)及维生素C钠盐溶液(30uL×1.0M),然后在室温下搅拌2天。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次。然后沉淀物溶于2.0mL蒸馏水中,放入透析袋中透析。透析完毕，经冷冻干燥得89mg产品。该产品通过对照化合物27在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇含量16%(w/w)。

合成路线6

反应条件和试剂：

a)结氨酸甲酯盐酸盐/N,N'-羰基二咪唑/三乙基胺/二甲基亚砜，室温，12h；

b)1.0M氢氧化钠,12h;1.0M盐酸，pH=5.0;

c)化合物5/N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)/1-羟基苯并三唑(HOBt)/N,N-二异丙基乙胺,二甲基亚砜，室温，2h。

实施例35：共价聚合物35的合成

向5mL圆底烧瓶中,将500mg右旋糖酐(平均分子量为～15,000)，100mg N,N'-羰基二咪唑，100mg结氨酸甲酯盐酸盐和200uL三乙基胺溶于5.0mL二甲基亚砜，在室温下搅拌12小时。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次。接着将沉淀物溶于5.0mL蒸馏水中并加入300mg氢氧化钠，在室温下搅拌12小时，然后用1.0N稀盐酸中和PH=5.0。反应混合物经透析，冷冻干燥，得325mg共价聚合物35。

实施例36：共价聚合物36的合成

向5mL圆底烧瓶中,将100mg共价聚合物35，20mg(0.019mmol)化合物5，30mg(0.15mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),25mg(0.18mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)和200uL N,N-二异丙基乙胺溶于1.5mL二甲基亚砜，在室温下搅拌2小时。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次。然后沉淀物溶于2.0mL蒸馏水中,放入透析袋中透析。透析完毕，经冷冻干燥得73mg共价聚合物36。该产品通过对照多烯紫杉醇在280nm紫外波长吸收，测定多烯紫杉醇含量15%(w/w)。

合成路线7

反应条件和试剂：

a)甲醇钠/二乙醇酸酐，无水四氢呋喃，-20℃,6h;

b）化合物8或化合物25/N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)/4-二甲氨基吡啶(DMAP),氯仿，室温，12h;

c)四(三苯基膦)钯/1,3-二甲基巴比妥酸，四氢呋喃，室温，2h;

d)4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷/多糖共价体31，二甲基亚砜，40℃,6h。

实施例37：化合物37的合成

在氮气保护下，向100mL圆底烧瓶中,依次加入1.0g(3.47mmol)乙酰硫甲基二苯基瞵硼化氢复合物,10.0mL无水四氢呋喃,冷却至-20℃，接着加入206mg(3.87mmol)甲醇钠,搅拌1小时。然后，加入635mg(5.67mmol)二乙醇酸酐。反应完毕，旋干，反应混合物在5%枸橼酸(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，分离出乙酸乙酯层，进一步用5%枸橼酸(100mL×2)。旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯：石油醚/10～60%)纯化得1.26g化合物37。产率：95%。

核磁分析:¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.67(m,4H),7.49(m,2H),7.45(m,4H0,4.17(s,2H),4.05(s,2H),3.68(d,2H,J=6.0Hz),2.90(brs,3H);

¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ197.1,171.3,132.5,132.4,128.8,127.5,127.1,75.3,68.4,22.4;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₁₇H₂₀BO₄PS,362;实测值:362。

实施例38：化合物38的合成

向25mL圆底烧瓶中,依次加入231mg(0.64mmol)化合物37,122mg(0.64mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)及5.0mL无水氯仿，在室温下，搅拌30分钟。接着加入200mg(0.21mmol)化合物8及78mg(0.64mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，继续搅拌12小时。反应完毕，氯仿层用饱和氯化钠溶液洗两次(10mL×2)及无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚/10～70%)得272mg化合物38。产率：98%。

核磁分析:¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ8.13(d,2H,J=7.2Hz),7.31(m,5H),7.61(t,1H,J=7.2Hz),7.47–7.53(m,10H),7.39(m,2H),7.34(m,1H),6.24(brs,2H),5.97(m,2H),5.70(d,1H,J=6.0Hz),5.52(brs,1H),5.31–5.42(m,4H),5.25(d,1H,J=12.0Hz),4.99(d,1H,J=9.0Hz),4.65(m,2H),4.35(d,1H,J=9.0Hz),4.25(s,1H),4.18(d,1H,J=9.0Hz),4.12(m,6H),3.95(m,1H),3.73(t,2H,J=7.2Hz),2.63(m,1H),2.49(s,3H),2.36(m,1H),2.26(m,1H),2.15(s,3H),2.00(t,1H,J=12.0Hz),1.84(s,3H),1.35(s,9H),1.25(s,3H),1.19(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ201.7,196.7,196.3,171.3,169.7,168.4,167.7,166.9,155.7,153.9,153.7,142.5,136.7,133.7,132.5,132.4,131.9,131.4,130.1,129.0,128.9,128.8,128.7,128.3,126.2,119.2,118.7,83.8,80.7,78.7,78.1,76.3,75.4,75.2,74.8,74.4,72.0,69.1,68.8,68.3,68.1,56.0,53.6,46.8,43.1,35.0,33.3,28.1,26.2,22.6,22.5,21.2,14.6,10.7;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₁₇H₂₀BO₄PS,1320;实测值:1320。

实施例39:化合物39的合成

向25mL圆底烧瓶中,依次加入231mg(0.64mmol)化合物37,122mg(0.64mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)及5.0mL无水氯仿，在室温下，搅拌30分钟。接着加入200mg(0.21mmol)化合物21及78mg(0.64mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，继续搅拌12小时。反应完毕，氯仿层用饱和氯化钠溶液洗两次(10mL×2)及无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚/10～70%)得251mg化合物39。产率：93%。

核磁分析:¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ8.13(d,2H,J=7.2Hz),7.35(m,7H),7.62(t,1H,J=7.2Hz),7.27–7.54(m,15H),6.93(d,1H,J=9.0Hz),6.40(s,1H),6.25(t,1H,J=9.0Hz),6.02(d,1H,J=7.8Hz),5.97(m,1H),5.71(d,1H,J=7.8Hz),5.60(s,1H),5.53(t,1H,J=7.2Hz),5.35(d,1H,J=17.4Hz),5.31(s,1H),5.25(d,1H,J=12.0Hz),5.00(d,1H,J=9.0Hz),4.72(m,1H),4.67(m,1H),4.34(d,1H,J=9.0Hz),4.20(m,4H),4.13(m,3H),4.06(s,2H),3.96(d,1H,J=6.6Hz),3.73(d,2H,J=7.2Hz),3.67(m,1H),3.62(m,1H),2.65(m,1H),2.47(s,3H),2.41(m,1H),2.24(m,1H),2.17(s,3H),2.08(s,3H),2.02(s,3H),1.97(m,1H),1.85(m,1H),1.83(s,3H),1.23(s,3H),1.18(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ201.7,196.5,196.2,169.6,169.8,168.4,167.6,167.4,166.8,153.9,140.9,136.4,133.7,133.2,132.5,132.4,132.1,131.8,130.2,129.2,129.0,128.9,128.8,128.7,128.6,127.0,126.4,118.8,83.9,80.8,78.6,76.3,75.4,75.3,75.2,74.4,72.1,69.1,68.3,68.2,56.0,53.4,46.9,43.2,35.3,33.3,26.4,22.6,22.5,22.3,21.3,20.7,14.5,10.7;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₆₈H₇₃BNO₁₉PS,1282;实测值:1282。

实施例40:化合物40的合成

向25mL圆底烧瓶中,依次加入200mg(0.15mmol)化合物38，17mg(0.02mmol)四(三苯基膦)钯，59mg(0.37mmol)1,3-二甲基巴比妥酸,5.0mL无水四氢呋喃,然后在室温下搅拌2小时。反应完毕，反应混合物，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚/10～70%)纯化得146mg化合物40。产率：85%。

核磁分析:¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ8.13(d,2H,J=7.2Hz),7.72(t,3H,J=7.2Hz),7.62(t,1H,J=7.2Hz),7.28–7.52(m,14H),6.25(s,1H),5.70(d,1H,J=7.2Hz),5.51(brs,1H),5.45(s,1H),5.38(d,1H,J=9.0Hz),5.31(s,1H),5.23(s,1H),4.97(d,1H,J=9.0Hz),4.33(d,1H,J=9.0Hz),4.33(d,1H,J=7.2Hz),4.20(m,3H),4.11(s,4H),3.94(d,1H,J=7.0Hz),3.72(d,1H,J=7.0Hz),2.61(m,1H),2.45(s,3H),2.35(m,1H),2.21(m,1H),2.06(s,3H),1.95(s,3H),1.85(t,1H,J=12.0Hz),1.77(s,3H),1.34(s,9H),1.25(s,3H),1.14(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ211.5,196.3,169.7,168.5,167.5,167.0,155.0,138.3,135.6,133.7,132.5,132.4,131.9,130.2,129.1,129.0,128.9,128.7,128.3,127.6,127.2,126.1,84.1,80.9,78.1,76.5,75.3,74.9,74.8,74.5,72.3,71.8,68.1,57.5,53.9,46.4,43.1,36.9,35.5,28.1,26.3,22.6,22.5,22.3,20.8,14.2,9.9;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₆₀H₇₁BNO₁₇PS,1152;实测值:1152。

实施例41:化合物41的合成

向25mL圆底烧瓶中,依次加入200mg(0.16mmol)化合物39，10mg(0.008mmol)四(三苯基膦)钯，32mg(0.21mmol)1,3-二甲基巴比妥酸,5.0mL无水四氢呋喃,然后在室温下搅拌2小时。反应完毕，反应混合物，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚/10～60%)纯化得169mg化合物41。产率：89%

核磁分析:¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ8.16(d,2H,J=7.2Hz),7.73(d,2H,J=7.2Hz),7.68(t,4H,J=7.2Hz),7.62(t,1H,J=7.2Hz),7.53(m,5H),7.30–7.45(m,11H),6.88(d,1H,J=9.0Hz),6.31(s,1H),6.27(t,1H,J=9.0Hz),6.03(d,1H,J=7.8Hz),5.70(d,1H,J=7.2Hz),5.58(s,1H),5.00(d,1H,J=9.0Hz),4.46(brs,1H),4.34(d,1H,J=9.0Hz),4.21(m,3H),4.12(m,3H),3.82(d,1H,J=7.2Hz),3.65(m,2H),2.60(m,1H),2.56(m,1H),2.48(s,3H),2.39(m,1H),2.24(s,3H),2.19(m,1H),2.06(s,1H),1.95(s,3H),1.88(t,1H,J=12.0Hz),1.25(s,3H),1.15(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ203.8,196.2,171.3,169.8,168.5,167.5,167.0,142.5,136.5,133.7,133.4,132.4,132.3,132.1,131.8,130.2,129.2,129.1,128.9,128.8,128.7,128.6,127.1,126.4,84.4,81.0,79.1,76.4,75.5,75.3,74.6,73.9,72.1,68.2,56.5,52.6,45.5,43.1,35.5,31.8,26.8,22.6,22.2,20.3,14.1,9.6;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₆₄H₆₉BNO₁₇PS,1198;实测值:1198。

实施例42:共价聚合物42的合成

向5mL圆底烧瓶中,将100mg共价聚合物31，20mg(0.019mmol)化合物40，20mg4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷溶于1.5mL二甲基亚砜，加热至40℃搅拌4小时。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次。然后沉淀物溶于2.0mL蒸馏水中,放入透析袋中透析。透析完毕，经冷冻干燥得92mg共价聚合物42。该产品通过对照多烯紫杉醇在280nm紫外波长吸收，测定多烯紫杉醇含量23%(w/w)。

实施例43:共价聚合物43的合成

向5mL圆底烧瓶中,将100mg共价聚合物31，20mg(0.019mmol)化合物41，20mg4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷溶于1.5mL二甲基亚砜，加热至40℃搅拌4小时。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次。然后沉淀物溶于2.0mL蒸馏水中,放入透析袋中透析。透析完毕，经冷冻干燥得83mg共价聚合物43。该产品通过对照多烯紫杉醇在280nm紫外波长吸收，测定多烯紫杉醇含量25%(w/w)。

合成路线8

反应条件和试剂：

a)溴化氰/碳酸氢钠/6-氨基正己酸，PH=10,水，室温，24h;

b)化合物5/N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)/1-羟基苯并三唑(HOBt)/N,N-二异丙基乙胺,二甲基亚砜，室温,2h。

实施例44:共价聚合物44的合成

在25mL圆底烧瓶中，将500mg右旋糖酐(平均分子量为～7000)溶于5.0mL蒸馏水，然后加入200mg溴化氰，并碳酸氢钠调节PH=10，接着加入200mg6-氨基正己酸，在室温下搅拌24小时。反应完毕，反应混合物用1N稀盐酸调节PH=3.0，然后过滤，透析，经冷冻干燥得共价聚合物44(327mg)。

实施例45:共价聚合物45的合成

向5mL圆底烧瓶中,将100mg共价聚合物44，20mg(0.019mmol)化合物5，30mg(0.15mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),25mg(0.18mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)和200uL N,N-二异丙基乙胺溶于1.5mL二甲基亚砜，在室温下搅拌2小时。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次。然后沉淀物溶于2.0mL蒸馏水中,放入透析袋中透析。透析完毕，经冷冻干燥得83mg共价聚合物45。该产品通过对照多烯紫杉醇在280nm紫外波长吸收，测定多烯紫杉醇含量9.8%(w/w)。

合成路线9

反应条件和试剂：

a)二乙醇酸酐/三乙基胺，无水四氢呋喃，室温,12h;

b)N,N'-羰基二咪唑/三乙基胺，二甲基亚砜，室温，12h;c)氢气/钯-碳，室温，2h。

实施例46:化合物46的合成

在25mL圆底烧瓶中，将300mg(0.307mmol)化合物8溶于5.0mL无水四氢呋喃，然后加入100mg(0.893mmol)二乙醇酸酐1.0mL(7.18mmol)三乙基胺，在室温下搅拌12小时。反应完毕，旋干后，在乙酸乙酯(50mL)和10%枸橼酸溶液(50mL)中分配，分离出有机相，然后用10%枸橼酸溶液洗涤2次(50mL×2)，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚/20～70%)纯化得217mg化合物46。产率：65%。

核磁分析:¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ8.11(d,2H,J=7.2Hz),7.62(t,1H,J=7.2Hz),7.51(t,2H,J=7.2Hz),7.31(m,3H),6.18(s,2H),5.99(m,2H),5.67(s,1H),5.20-5.51(m,6H),4.99(d,1H,J=7.2Hz),4.67(m,6H),4.31(m,1H),4.17(m,2H),4.11(m,2H),3.90(m,4H),2.61(m,1H),2.49(s,3H),2.31(m,1H),2.10(m,1H),1.96(s,3H),1.83(s,3H),1.29(s,9H),1.19(s,3H),1.16(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ201.6,175.7,170.2,169.7,168.2,166.9,155.5,154.0,153.8,141.9,137.0,133.7,132.3,131.7,131.4,130.1,128.9,128.7,128.4,126.8,126.6,119.2,118.8,83.8,80.7,80.2,78.7,78.1,76.3,75.3,75.1,74.3,72.0,69.2,68.9,56.0,54.0,46.8,43.0,35.0,33.2,28.1,26.2,22.4,21.0,14.6,10.6;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₅₅H₆₆NO₂₂,1092;实测值:1092。

实施例47:共价聚合物47的合成

向5mL圆底烧瓶中,将50mg(0.308mmol)N,N'-羰基二咪唑，50mg(0.046mmol)化合物46溶于3.0mL二甲基亚砜，在室温下搅拌30分钟，300mg右旋糖酐(平均分子量为～30,000)和0.5mL三乙基胺，继续搅拌12小时。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次，冷冻干燥，得320mg产品。

实施例48:共价聚合物48的合成

向50mL圆底烧瓶中,将320mg共价聚合物47溶于10.0mL20%甲醇水溶液中，并加入50mg的钯-碳，在室温下通入氢气12小时。反应完毕，过滤，放入透袋代中透析。透析完毕，经冷冻干燥得283mg共价聚合物48。该产品通过对照多烯紫杉醇在280nm紫外波长吸收，测定多烯紫杉醇含量11%(w/w)。

合成路线10

反应条件和试剂：

a)N,N'-羰基二咪唑/N'-芴甲氧羰酰基甲基赖氨酸盐酸盐/三乙基胺，二甲基亚砜，室温，12h;哌啶，二甲基亚砜，室温，12h;

b)氢气/钯-碳，甲醇，室温，12h;

c)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)/1-羟基苯并三唑(HOBt)/N,N-二异丙基乙胺,二甲基亚砜,室温,2h。

实施例49：共价聚合物49的合成

向5mL圆底烧瓶中,将300mg(0.717mmol)N'-芴甲氧羰酰基甲基赖氨酸盐酸盐和1.0mL(5.67mmol)三乙基胺溶于2.0mL二甲基亚砜中，在50℃加热30分钟。另外，向5mL圆底烧瓶中,加入500mg右旋糖酐(平均分子量为～15,000)和100mg(0.641mmol)N,N'-羰基二咪唑，溶于3.0mL二甲基亚砜中，在室温搅拌30分钟。然后将上述两种溶液混合，继续搅拌12小时。反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次，接着溶于5.0mL二甲基亚砜中，并加入2.0mL哌啶，在室温下搅拌2小时。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次，冷冻干燥，得560mg共价聚合物49。

实施例50：化合物50的合成

向50mL圆底烧瓶中,将300mg(0.275mmol)化合物46溶于10.0mL甲醇水溶液中，并加入50mg的钯-碳，在室温下通入氢气2小时。反应完毕，过滤，在反相C-18柱上经高效液相层析(洗脱剂：甲醇：水/30～90%)，得231mg化合物50,产率90%。

核磁分析:¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.09(d,2H,J=7.2Hz),7.62(t,1H,J=7.2Hz),7.53(t,2H,J=7.2Hz),7.36(m,4H),7.22(m,1H),6.08(s,2H),5.60(t,1H,J=7.2Hz),5.31(t,1H,J=13.8Hz),5.29(s,1H),4.96(d,1H,J=13.8Hz),4.87(m,2H),4.56(m,2H),4.27(m,2H),4.17(m,1H),4.12(s,2H),3.84(s,2H),3.81(m,2H),2.43(m,1H),2.38(s,3H),1.96(m,1H),1.85(s,3H),1.78(t,1H,J=12.1Hz),1.45(s,3H),1.36(s,9H),1.13(s,3H),1.09(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CD₃OD):δ211.3,177.0,171.9,171.8,170.0,167.8,158.0,139.6,139.0,138.0,134.4,131.5,131.4,130.0,129.8,129.7,129.5,128.3,86.1,82.4,80.8,79.1,77.7,76.7,76.5,75.8,73.6,72.7,71.4,68.4,58.9,56.3,48.1,44.6,37.9,36.8,28.4,27.1,23.3,21.7,14.6,9.4;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₄₇H₅₈NO₁₈,924;实测值:924。

实施例51:共价聚合物51的合成

向5mL圆底烧瓶中,将50mg（0.052mmol）化合物50，20mg(0.105mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和50mg(0.370mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)溶于3.0mL二甲基亚砜中，搅拌30分钟。然后加入300mg共价聚合物49和200uL N,N-二异丙基乙胺，在室温下反应2小时。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次。然后沉淀物溶于2.0mL蒸馏水中,放入透析袋中透析。透析完毕，经冷冻干燥得283mg共价聚合物51。该产品通过对照多烯紫杉醇在280nm紫外波长吸收，测定多烯紫杉醇含量9%(w/w)。

合成路线11

反应条件和试剂：

a)烯丙基二乙醇酸单酸酯/N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)/1-羟基苯并三唑(HOBt)/N,N-二异丙基乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，室温，室温，6h;

b)三氯甲基氯代甲酸酯/N,N-二异丙基乙胺/化合物8，氯仿，0℃,2h;

c)双(三苯基膦)二氯化钯/乙酸/三丁基锡氢，氯仿，室温，2h;

实施例52:化合物52的合成

向50mL圆底烧瓶中,将500mg(2.87mmol)烯丙基二乙醇酸单酸酯,660mg(3.45mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和465mg(3.45mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)溶于10.0mL N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌30分钟。然后加入317mg(2.58mmol)对氨基苄醇和2mL N,N-二异丙基乙胺，在室温下反应6小时。反应完毕，反应混合物在乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液中分配，分离出有机相，用饱和氯化钠洗涤2次，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/1～10%)纯化得375mg化合物52。产率：52%。

核磁分析:¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.23(s,1H),7.51(d,2H,J=7.8Hz)，7.23(d,2H,J=7.8Hz)，5.85(m,1H),5.26(d,1H,J=16.8Hz)，5.20(d,1H,J=9.8Hz)，4.61(d,2H,J=7.0Hz)，4.56(s,2H),4.18(s,1H),4.10(s,2H);

¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ170.0,168.0,137.1,136.7,131.2,128.0,120.0,119.6,71.9,69.2,66.2,65.0;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₁₄H₁₈NO₅,280;实测值:280。

实施例53:化合物53的合成

向25mL圆底烧瓶中,在氩气保护下将100mg(0.358mmol)化合物52溶于5.0mL无水氯仿，冷却至0℃,然后依次加入30uL(0.251mmol)三氯甲基氯代甲酸酯和500uL(2.83mmol)N,N-二异丙基乙胺,搅拌1小时。旋干，在氩气保护下反应混合物，重新溶于5.0mL无水氯仿中，接着加入200mg(0.205mmol)化合物8,三氯甲基氯代甲酸酯和500uL(2.83mmol)和N,N-二异丙基乙胺(300uL)，继续搅拌12小时。反应完毕，反应混合物在乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液中分配，分离出有机相，用饱和氯化钠洗涤2次，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚/20～80%)纯化得171mg化合物53,产率：65%。

核磁分析:¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ8.87(s,1H),8.02(d,2H,J=7.2Hz),7.53(m3H),7.41(t,2H,J=7.2Hz),7.31(t,2H,J=7.2Hz),7.21(m,5H),6.15(s,1H),5.83(m,3H),5.60(d,1H,J=7.0Hz),5.42(m,1H),5.10-5.35(m,6H),5.02(m,2H),4.86(d,1H,J=9.0Hz),4.61(d,1H,J=7.0Hz),4.53(m,4H),4.25(d,1H,J=8.4Hz),4.20(s,2H),4.10(s,2H),4.05(m,1H),2.55(m,1H),2.35(s,3H),2.26(m,1H),2.15(m,1H),1.96(s,3H),1.90(t,1H,J=12.6Hz),1.68(s,3H),1.24(s,9H),1.19(s,3H),1.16(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ201.9,170.0,169.7,168.1,167.1,167.0,155.2,154.0,153.9,153.8,142.5,138.0,137.1,133.1,132.1,132.0,131.5,131.1,130.4,130.2,129.5,129.1,129.0,128.8,128.3,126.5,120.0,119.6,119.2,118.8;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₆₆H₇₇N₂O₂₄，1281;实测值:1281。

实施例54:化合物54的合成

向50mL圆底烧瓶中,将150mg(0.117mmol)化合物53溶于10.0mL甲醇水溶液中，并加入50mg的钯-碳，在室温下通入氢气2小时。反应完毕，过滤，在反相C-18柱上经高效液相层析(洗脱剂：甲醇:水/30～90%)，得95mg化合物54,产率：75%。

核磁分析:¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.01(d,2H,J=7.2Hz),7.61(d,2H,J=7.2Hz),7.53(t,1H,J=7.2Hz),7.47(t,2H,J=7.2Hz),7.28(m,4H),7.16(m,1H),5.98(t,1H,J=6.0Hz),5.54(d,1H,J=7.0Hz),5.19(m,2H),5.14(d,1H,J=6.0Hz),5.06(m,2H),4.91(d,1H,J=9.8Hz),4.16(m,1H),4.09(s,2H),4.04(s,2H),3.93(s,2H),3.76(d,1H,J=7.0Hz),2.38(m,1H),2.34(s,3H),2.09(m,1H),1.83(m,1H),1.98(s,3H),1.58(s,3H),1.30(s,9H),1.05(s,3H),1.02(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CD₃OD):δ209.8,176.3,170.2,169.8,168.9,167.2,166.3,156.4,155.4,138.4,138.1,137.3,136.5,133.2,130.0,129.8,128.9,128.6,128.3,128.0,126.9,120.0,84.6,80.8,79.5,77.8,77.2,76.2,75.0,74.3,72.0,71.2,71.1,70.8,69.7,57.5,55.1,46.2,43.4,36.3,35.2,28.1,26.2,21.3,20.7,13.2,9.1;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₅₅H₆₅N₂O₂₀,1073;实测值:1073。

实施例55:共价聚合物55的合成

向5mL圆底烧瓶中,将30mg(0.028mmol)化合物54，20mg(0.0104mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和50mg(0.307mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)溶于3.0mL二甲基亚砜中，搅拌30分钟。然后加入300mg共价聚合物49和200uL N,N-二异丙基乙胺，在室温下反应2小时。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次。然后沉淀物溶于2.0mL蒸馏水中,放入透析袋中透析。透析完毕，经冷冻干燥得283mg共价聚合物55。该产品通过对照化合物54在280nm紫外波长吸收，测定多烯紫杉醇含量2%(w/w)。

合成路线12

反应条件和试剂：

a)化合物5/N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)/1-羟基苯并三唑(HOBt)/N,N-二异丙基乙胺,二甲基亚砜，室温，2h;

b)化合物17/N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)/1-羟基苯并三唑(HOBt)/N,N-二异丙基乙胺,二甲基亚砜，室温，2h；

c)6-叠氮基-正己酸/N,N'-羰基二咪唑/三乙基胺/二甲基亚砜，室温，12h；d)6-叠氮基-正己酸/硫酸铜/维生素C钠盐，二甲基亚砜，室温,12h。

实施例56:共价聚合物56的合成

向5mL圆底烧瓶中,将100mg透明质酸(平均分子量为～12,000)，20mg(0.019mmol)化合物5，30mg(0.15mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),25mg(0.18mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)和200uL N,N-二异丙基乙胺溶于1.5mL二甲基亚砜中，在室温下搅拌2小时。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次。然后沉淀物溶于2.0mL蒸馏水中,放入透析袋中透析。透析完毕，经冷冻干燥得83mg共价聚合物56。该产品通过对照多烯紫杉醇在280nm紫外波长吸收，测定多烯紫杉醇含量25%(w/w)。

实施例57:共价聚合物57的合成

向5mL圆底烧瓶中,将150mg N,N'-羰基二咪唑和100mg6-叠氮基正己酸溶于2.0mL二甲基亚砜中，然后加入300mg透明质酸(平均分子量为～12,000)和200uL三乙基胺，在室温下搅拌12小时。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次，得共价聚合物57(235mg)。

实施例58:共价聚合物58的合成

向5mL圆底烧瓶中,将100mg透明质酸(平均分子量为～12,000)，20mg(0.019mmol)化合物17，30mg(0.15mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),25mg(0.18mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)和200uL N,N-二异丙基乙胺溶于1.5mL二甲基亚砜中，在室温下搅拌2小时。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次。然后沉淀物溶于2.0mL蒸馏水中,放入透析袋中透析。透析完毕，经冷冻干燥得102mg共价聚合物58。该产品通过对照多烯紫杉醇在280nm紫外波长吸收，测定多烯紫杉醇含量22%(w/w)。

实施例59:共价聚合物59的合成

向5mL圆底烧瓶中,依次加入100mg共价聚合物57，20mg(0.021mmol)化合物23，1.0mL二甲基亚砜,硫酸铜溶液(30uL×1.0M)及维生素C钠盐溶液(30uL×1.0M),然后在室温下搅拌2天。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次。然后沉淀物溶于2.0mL蒸馏水中,放入透析袋中透析。透析完毕，经冷冻干燥得86mg共价聚合物59。该产品通过对照化合物27在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇含量12%(w/w)。

合成路线13

反应条件和试剂：

a)苄基二甘醇酸单酯/N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)/4-二甲氨基吡啶(DMAP)，氯仿，室温，12h；

b)四(三苯基膦)钯/1,3-二甲基巴比妥酸，氯仿，室温,2h;

c)三乙基氯硅烷/咪唑,二甲基甲酰胺，室温，24h;

d)氢气/钯-碳，甲醇，室温，12h;

e)(i)N,N'-羰基二咪唑/三乙基胺，二甲基亚砜，室温，12h;(ii)四丁基氟化铵，二甲基亚砜，室温，2h.

实施例60:化合物60的合成

向50mL圆底烧瓶中,依次加入133mg(0.64mmol)苄基二甘醇酸单酯,121mg(0.64mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)及10mL无水氯仿，在室温下，搅拌30分钟。接着加入300mg(0.32mmol)化合物21及78mg(0.64mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，继续搅拌12小时。反应完毕，氯仿层用饱和氯化钠溶液洗三次(20mL×3)及无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚/10～70%)得315mg化合物60。产率：86%。

核质谱分析:¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ8.04(d,J=7.8Hz,2H),7.68(d,J=7.8Hz,2H),7.51(t,J=7.8Hz,2H),7.39(m,3H),7.21–7.23(m,12H),6.29(s,1H),6.14(t,J=7.8Hz,1H),5.98(d,J=10.2Hz,1H),5.19(s,H),5.15(d,J=9.0Hz,1H),5.00(m,2H),4.89(d,J=9.0Hz,1H),4.62(m,1H),4.56(m,1H),4.24(m,3H),4.11(s,2H),4.03(s,4H),3.99(s,2H),3.87(d,J=6.0Hz,1H),2.52(m,1H),2.37(s,3H),2.31(m,1H),2.15(m,1H),2.06(s,3H),1.95(s,3H),1.80(m,1H),1.85(s,3H),1.72(s,3H),1.19(s,3H),1.06(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ201.8,170.5,169.8,169.6,168.9,168.8,167.8,167.7,166.9,153.9,141.1,136.7,135.0,133.7,133.5,132.1,131.9,130.2,129.1,128.8,128.7,128.6,128.5,128.4,128.3,127.1,126.6,118.8,83.9,80.8,78.6,76.4,75.4,75.3,74.5,75.3,72.1,69.2,68.3,68.0,67.8,56.1,52.8,46.9,43.3,35.3,33.3,26.5,22.7,21.4,20.8,14.5,10.8;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₆₂H₆₅NO₂₀,1144;实测值:1144。

实施例61:化合物61的合成

向25mL圆底烧瓶中,依次加入300mg(0.26mmol)化合物60，11mg(0.01mmol)四(三苯基膦)钯，44mg(0.28mmol)1,3-二甲基巴比妥酸,5.0mL无水四氢呋喃,然后在室温下搅拌2小时。反应完毕，反应混合物，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚/10～70%)纯化得247mg化合物61。产率：89%。

核质谱分析:¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ8.16(d,J=7.8Hz,2H),7.65(d,J=7.8Hz,2H),7.51(t,J=7.8Hz,2H),7.39(m,3H),7.21–7.23(m,12H),6.98(d,J=9.0Hz,1H),6.19(m,2H),5.98(d,J=7.8Hz,1H),5.60(d,J=7.2Hz,1H),5.49(d,J=3.0Hz,1H),5.02(dd,J=10.2,7.8Hz,2H),4.89(d,J=7.8Hz,1H),4.34(m,1H),4.22(m,3H),4.13(m,1H),4.09(s,2H),3.73(d,J=6.0Hz,1H),2.48(m,1H),2.39(s,3H),2.31(dd,J=15.0,9.0Hz,1H),2.13(s,3H),2.11(dd,J=15.0,9.0Hz,1H),1.84(s,3H),1.79(m,1H),1.59(s,3H),1.15(s,3H),1.05(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ201.8,171.3,169.8,169.4,169.0,167.6,167.2,167.0,142.6,136.6,135.0,133.7,133.5,132.8,132.1,130.2,129.2,128.8,128.7,128.6,128.5,128.4,127.2,126.5,84.5,81.0,79.1,76.5,75.6,75.1,74.4,72.1,68.2,68.0,66.8,58.5,52.6,45.5,43.2,35.5,26.8,22.7,22.2,20.9,14.8,9.6;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₅₈H₆₁NO₁₈,1060;实测值:1060。

实施例62:化合物62的合成

向25mL圆底烧瓶中,依次加入200mg(0.19mmol)化合物61,65mg(0.95mmol)咪唑及3mL二甲基甲酰胺溶剂,然后加入143mg(0.95mmol)三乙基氯硅烷。在室温下，搅拌12小时。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(25mL)和乙酸乙酯(25mL)分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(25mL×2)及无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚/10～60%)得215mg化合物62。产率：96%。

核质谱分析:¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ8.05(d,J=7.8Hz,2H),7.66(d,J=7.8Hz,2H),7.51(t,J=7.8Hz,2H),7.42(m,3H),7.21–7.23(m,12H),6.97(d,J=9.0Hz,1H),6.36(s,1H),6.16(t,J=7.8Hz,1H),5.95(d,J=7.8Hz,1H),5.61(d,J=7.2Hz,1H),5.52(d,J=3.0Hz,1H),5.02(dd,J=10.2,7.8Hz,2H),4.86(d,J=7.8Hz,1H),4.38(m,1H),4.22(m,3H),4.13(m,1H),4.09(s,2H),3.74(d,J=6.0Hz,1H),2.43(m,1H),2.37(s,3H),2.31(dd,J=15.0,9.0Hz,1H),2.11(dd,J=15.0,9.0Hz,1H),2.07(s,3H),1.97(s,3H),1.81(m,1H),1.60(s,3H),1.15(s,3H),1.07(s,3H),0.83(m,9H),0.48(m,6H);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ201.9,169.8,169.5,169.1,169.0,167.7,167.2,167.1,140.3,136.74,135.0,133.7,133.5,132.1,130.2,129.3,129.1,128.7,128.6,128.5,128.4,127.2,126.5,84.3,81.1,78.8,76.6,75.0,74.9,74.3,72.2,72.1,68.3,68.0,66.8,58.46,52.6,46.7,37.2,35.3,26.2,22.8,21.3,20.9,14.2,10.1,6.8,5.3;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₆₄H₇₅NO₁₈Si,1174;实测值:1174。

实施例63:化合物63的合成

向50mL圆底烧瓶中,将200mg(0.17mmol)化合物62溶于10.0mL甲醇中，并加入20mg的钯-碳，在室温下通入氢气2小时。反应完毕，过滤，旋干，硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:甲醇/1～10%)得150mg化合物63。产率：81%。

核质谱分析:¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ7.87(d,J=7.8Hz,2H),7.73(d,J=7.8Hz,2H),7.62(t,J=7.8Hz,2H),7.55(m,2H),7.21–7.38(m,8H),7.07(s,1H),6.36(s,1H),6.15(s,1H),5.72(t,J=7.8Hz,1H),5.41(d,J=6.0Hz,1H),5.31(m,2H),5.02(dd,J=10.2,7.8Hz,2H),4.82(d,J=7.8Hz,1H),4.24(m,3H),3.91(m,2H),3.81(m,2H),2.39(s,3H),2.35(m,1H),2.10(s,3H),1.98(s,3H),1.79(s,3H),1.68(s,3H),1.66(m,1H),1.53(m,1H),1.40(s,3H),0.92(s,3H),0.89(s,3H),0.76(m,9H),0.39(m,6H);

¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆):δ201.7,171.7,170.3,170.2,169.5,169.3,166.9,166.8,165.7,139.8,137.8,137.7,134.6,134.0,131.9,130.3,130.0,129.2,128.8,128.7,128.0,127.9,83.6,80.3,77.0,75.7,75.0,74.8,74.7,72.3,71.4,67.1,58.0,54.5,46.2,43.3,37.1,34.7,26.8,22.9,21.8,21.5,21.0,14.1,10.3,7.0,5.1;

核质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₅₇H₆₉NO₁₈Si,1084;实测值:1084。

实施例64:共价聚合物64的合成

向5mL圆底烧瓶中,加入100mg(0.64mmol)N,N'-羰基二咪唑，56mg化合物63和3.0mL无水二甲基亚砜中，继续搅拌2小时。接着加入300mg羟乙基淀粉(平均分子量为～6,000)，3.0mL二甲基亚砜中和200uL三乙基胺，在室温搅拌12小时。然后加入四丁基氟化铵，在室温下搅拌2小时。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次。然后沉淀物溶于2.0mL蒸馏水中,放入透析袋中透析。透析完毕，经冷冻干燥得251mg共价聚合物64。该产品通过对照紫杉醇在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇含量8%(w/w)

合成路线14

反应条件和试剂：

a)化合物21/2-[2-氧-(4-炔戊氧基)乙氧基]乙酸/N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)/4-二甲氨基吡啶(DMAP),氯仿，室温，12h;

b)四(三苯基膦)钯/1,3-二甲基巴比妥酸，氯仿,室温，2h;

c)6-叠氮-正己酸/硫酸铜/没食子酸，二甲基亚砜，室温，24h;

d)12-氨基乙基-二聚（乙二醇）乙基叠氮[NH₂(PEG)₂N₃]/N,N'-羰基二咪唑/三乙基胺,二甲基亚砜，室温，12h;

e)化合物66/硫酸铜/没食子酸，二甲基亚砜，室温，12h

实施例65:化合物65的合成

向50mL圆底烧瓶中,依次加入277mg(1.39mmol)2-[2-氧-(4-炔戊氧基)乙氧基]乙酸,265mg(1.39mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)及10mL无水氯仿，在室温下，搅拌30分钟。接着加入652mg(0.695mmol)化合物21及168mg(1.39mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，继续搅拌12小时。反应完毕，氯仿层用饱和氯化钠溶液洗两次(10mL×2)及无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚/10～50%)得646mg化合物65。产率：83%。

核磁分析:¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.03(d,2H,J=7.2Hz),7.66(d,2H,J=7.2Hz),7.52(t,2H,J=7.2Hz),7.41(m,3H),7.25–7.33(m,7H),7.03(d,1H,J=7.8Hz),6.29(s,1H),6.15(t,1H,J=9.0Hz),5.95(dd,1H,J=6.0,3.5Hz),5.87(m,1H),5.60(d,1H,J=7.2Hz),5.53(d,1H,J=2.8Hz),5.42(m,1H),5.23(d,1H,J=12.0Hz),5.14(d,1H,J=12.0Hz),4.88(d,1H,J=9.0Hz),4.61(m,1H),4.54(m,1H),4.15-4.25(m,3H),4.08(m,2H),4.05(d,2H,J=7.2Hz),3.87(d,1H,J=6.0Hz),2.55(m,2H),2.39(s,3H),2.32(m,1H),2.15(m,2H),2.05(s,3H),1.96(s,1H),1.95(s,3H),1.88(m,2H),1.76(m,2H),1.75(s,3H),1.14(s,3H),1.07(s,3H);

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₆₀H₆₆NO₂₂,1121;实测值:1121。

实施例66：化合物66的合成

向25mL圆底烧瓶中,依次加入320mg(0.309mmol)化合物65，29mg(0.024mmol)四(三苯基膦)钯，55mg(0.339mmol)1,3-二甲基巴比妥酸,5.0mL无水氯仿,然后在室温下搅拌2小时。反应完毕，反应混合物，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚/10～70%)纯化得249mg化合物66。产率：75%。

核磁分析:¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.05(d,2H,J=7.2Hz),7.66(d,2H,J=7.2Hz)，7.51(t,2H,J=7.2Hz),7.43(m,3H),7.16–7.32(m,7H),6.99(d,1H,J=9.0Hz),6.20(s,1H),6.17(t,1H,J=9.0Hz),5.96(d,1H,J=7.2Hz),5.69(d,1H,J=6.6Hz),5.51(s,1H),4.87(d,1H,J=9.0Hz),4.43(m,1H),4.21(m,1H),4.11(m,3H),4.08(s,2H),3.72(d,1H,J=7.2Hz),2.45(m,1H),2.38(s,3H),2.33(m,1H),2.20(m,2H),2.18(s,3H),2.05(m,1H),1.89(s,1H),1.85(m,3H),1.81(t,1H,J=12.1Hz),1.72(s,2H),1.59(s,3H),1.14(s,3H),1.04(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ201.7,170.5,169.7,169.6,168.9,168.8,167.8,167.3,166.9,153.9,141.1,136.7,133.7,133.6,132.8,132.0,131.9,130.2,129.2,129.1,129.0,128.5,127.2,126.5,118.7,83.9,82.7,78.8,76.4,75.4,75.3,74.6,74.3,72.1,69.4,69.3,68.2,68.0,63.4,56.1,52.8,47.0,43.3,35.4,33.6,27.3,26.5,22.6,21.4,20.7,15.1,14.5,10.7;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₅₆H₆₂NO₁₈,1037;实测值:1037

实施例67:化合物67的合成

向10mL圆底烧瓶中,依次加入73mg(0.07mmol)化合物66，50mg(0.32mmol)6-叠氮基-正己酸，2.0mL甲醇,硫酸铜溶液(30uL×1.0M)及没食子酸溶液(30uL×1.0M),然后在室温下搅拌2天。反应完毕，反应混合物，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂:氯仿:甲醇/0～10%)纯化得68mg化合物67。产率：82%。

核磁分析:¹H NMR(300MHz,CD₃OD):δ8.07(d,2H,J=7.2Hz),7.73(s,1H),7.71(d,2H,J=7.2Hz),7.56(t,2H,J=7.2Hz),7.48(t,2H,J=7.2Hz),7.39(m,3H),7.34(m,4H),7.16(t,1H,J=7.2Hz),6.35(s,1H),6.00(t,1H,J=6.0Hz),5.81(d,1H,J=6.3Hz),5.54(d,1H,J=6.3Hz),5.50(d,1H,J=6.3Hz),4.90(d,1H,J=9.0Hz),4.23(m,4H),4.11(s,2H),4.04(d,2H,J=7.2Hz),3.73(d,1H,J=7.2Hz),3.21(s,2H),2.62(m,2H),2.42(m,2H),2.30(s,3H),2.22(m,2H),2.05(s,3H),1.95(m,3H),1.83(s,3H),1.81(m,2H),1.71（t,1H,J=12.1Hz),1.55(s,3H),1.51(m,2H),1.22(m,2H),1.04(s,3H),1.03(s,3H);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ203.8,175.9,170.2,170.0,169.9,169.6,169.1,168.6,166.3,164.8,140.8,136.8,134.1,133.7,133.2,131.5,130.0,129.8,128.7,128.4,128.2,127.2,127.1,122.6,84.5,80.9,77.7,76.1,75.4,75.0,74.7,71.9,71.0,67.6,67.4,63.7,57.9,53.7,50.0,46.5,43.2,36.1,35.1,33.2,29.4,27.8,25.6,25.5,23.9,21.9,21.2,21.0,19.4,13.6,9.1;

质谱分析:ESI-MS,m/z[M+H]⁺计算值:C₆₂H₇₃N₄O₂₀,1194;实测值:1194。

实施例68：化合物68的合成

将10.0g灵芝多糖，经活性炭脱色，然后经葡聚糖凝胶柱层析，收据分子量为30,000-40,000流分，冷冻干燥和50℃真空干燥得651mg淡黄色粉末。取分子量为30,000-40,000的300mg干燥的灵芝多糖和100mg(0.64mmol)N,N'-羰基二咪唑，放入5mL圆底烧瓶中,加入5mL二甲基亚砜溶解，加热至50℃并搅拌30分钟。然后，加入30mg12-氨基乙基-二聚（乙二醇）乙基叠氮[NH₂(PEG)₂N₃]和200uL三乙基胺,搅拌过夜。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次。然后沉淀物溶于2.0mL蒸馏水中,放入透析袋中透析。透析完毕，经冷冻干燥得221mg共价聚合物68。产率：73%。

实施例69：共价聚合物69的合成

向10mL圆底烧瓶中,依次加入170mg共价聚合物68(0.07mmol)，27mg(0.32mmol)化合物66，溶于3.0mL二甲基亚砜中。然后，加入硫酸铜溶液(30uL×1.0M)及没食子酸溶液(30uL×1.0M),然后在室温下搅拌2天。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次。然后沉淀物溶于3.0mL蒸馏水中,放入透析袋中透析。透析完毕，经冷冻干燥得126mg共价聚合物69。该产品通过对照化合物67在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇含量5%(w/w)。

药物释放试验

为了确认多聚糖紫杉烷共价聚合物能否释放活性的紫杉烷类化合物或其衍生物，我们采用大鼠血浆来剪切多聚糖紫杉烷共价聚合物及HPLC/MS鉴定其释放的物质。

首先测定纯的紫杉醇或多西他赛，纯的紫杉醇或多西他赛的衍生物，及它们对应纯的多聚糖共价聚合物在HPLC/MS的保留时间(RT)及分子量。然后，通过把要检测的物质与大鼠血浆温孵，所得到酶催化的产物用HPLC/MS来检测，与已知物质进行对照。

通常情况下，我们同时观测大鼠血浆催化（1）纯紫杉烷，（2）纯的对应的紫杉烷衍生物及（3）其多糖共价聚合物的三个反应。药物释放试验程序如下：取200uL测定的物质(100uM二甲亚砜溶液)，200uL大鼠血浆，及600uL磷酸盐缓冲液（PH=7.4），配置成1.0mL反应混合液。然后，立即取100uL反应混合液，用90%乙腈沉淀蛋白质并离心分出上清液，作为检测反应0分钟的产物。剩余的900uL反应混合液在37℃温孵30分钟，然后取100uL反应混合液，用90%乙腈沉淀蛋白质并离心分出上清液，作为检测反应30分钟的产物。这些上清液，过滤后，经过HPLC/MS分析。化合物67和共价聚合物69药物释放实验（见图2）

基于上述实验结果，发明人发现：本发明化合物67和紫杉烷共价聚合物69，在动物血浆中可以快速释释放紫杉烷原药。

抗肿瘤活性测定

为了测定所合成的中间体和合成的多聚糖紫衫烷类共价聚合物的活性，我们用采用常用MTT法来评价它们的抗肿瘤活性。

MTT法是一种检测细胞存活和生长的方法.其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒（Formazan）并沉积在细胞中,而死细胞无此功能.二甲基亚砜（DMSO）能溶解细胞中的甲瓒,用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值,可间接反映活细胞数量.在一定细胞数范围内,MTT结晶形成的量与细胞数成正比.该方法已广泛用于一些生物活性因子的活性检测、大规模的抗肿瘤药物筛选、细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感性测定等。

将MCF-7肿瘤细胞或PC3肿瘤细胞悬液接种于96孔细胞培养板，37℃、5%CO2培养箱中培养一定时间。从培养箱中取出96孔培养板,分别加入不同化合物或多聚糖药物共价聚合物，每种化合物或多聚糖药物共价聚合物设七个浓度分别为400nM,200nM,100nM,50nM,25nM,12.5nM,6nM,3nM和1nM。每个浓度设三个复孔同时设空白对照（含肿瘤细胞，用培养液代替化合物或多聚糖药物共价聚合物），培养72小时。然后弃上清液，每孔加入20uL3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐（MTT）,37℃培养4小时,弃上清液每孔加入100uL DMSO溶液,振荡5min后,用酶标仪测量490nm处的吸光值(A值),计算每个化合物或多聚糖药物共价聚合物的半数抑制浓度（IC₅₀值）。各药物浓度组的生长抑制率（%）=（1-实验孔平均OD值/对照孔平均OD值）×100%；IC₅₀值=lg^-1[Xm-i(ΣP-0.5)]，重复3次，取平均值。Xm：设计的最大浓度的对数值；i：各浓度倍比浓度的对数值；ΣP：各组生长抑制率之和；0.5：经验常数。

表2.紫衫烷类化合物和多聚糖紫衫烷共价体聚合物抑制肿瘤细胞的IC₅₀值

NT为没有测试;*为当量nM浓度。

基于上述实验结果，发明人发现：

（1）本发明的共价聚合物具有杀死MCF-7肿瘤细胞或PC3肿瘤细胞活性；

（2）紫杉醇或多烯紫杉醇化合物在连接本发明的可降解结构单元后，仍然保留抗肿瘤活性；

（3）还发现，水溶性多聚糖或可降解结构单元连接在紫杉醇或多烯紫杉醇的2'-羟基位置时，保持优异的抗肿瘤活性。

Claims

1.一种式(I)水溶性多聚糖紫杉烷共价聚合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中水溶性多聚糖单元选自带有Rb取代基的糖单元、天然的脱氧糖单元、氨基糖单元；其中Rb选自羧酸基、羧酸钠基、磺酸基、磺酸钠基、羟乙基、甲基、酰基或羟丙基；

所述紫杉烷类化合物选自紫杉醇、多烯紫杉醇；

所述可降解结构单元选自：

上述结构式中的左端或右端任选连接紫杉烷类化合物；

Y₁选自O、S、NR′，其中R′为H,烃基,环烃基,芳基或杂芳基；

Y₂选自O、NH或S；

Y₃选自O或NR，其中R为H,烃基,环烃基,芳基或杂芳基；

n选自0-10的整数；

Z₁,Z₂,Z₃,Z₄,Z₅,Z₆各自独立地选自直链或支链C_1-10烷基，含杂原子的直链或支链C_1-10烷基，直链或支链C_2-10烯基；含杂原子的直链或支链C_2-10烯基，直链或支链C_2-10炔基，含杂原子的环烃基直链或支链C_2-10炔基，C_3-10环烷基，C_3-10环烯基，含至少一个选自N、O或S杂原子的3-10元杂环烷基，含至少一个选自N、O或S杂原子的3-10元杂环烯基，芳基，杂芳基，芳基C_1-10烷基或杂芳基C_1-10烷基，所述Z₁,Z₂,Z₃,Z₄,Z₅,Z₆任选被Ra取代；

X₁,X₂,X₃,X₄,X₅,X₆各自独立地选自β-氨基丙酸、γ-氨基丁酸或ε-氨基己酸，或前述氨基酸的N-烃基化衍生物；

L₁,L₂,L₃各自独立地选自O、NH、S、直链或支链C_1-10烷基，含杂原子的直链或支链C_1-10烷基，直链或支链C_2-10烯基，含杂原子的直链或支链C_2-10烯基，直链或支链C_2-10炔基，含杂原子的环烃基直链或支链C_2-10炔基，C_3-10环烷基，C_3-10环烯基，含至少一个选自N，O或S杂原子的3-10元杂环烷基，含至少一个选自N，O或S杂原子的3-10元杂环烯基，芳基，杂芳基，芳基C_1-10烷基或杂芳基C_1-10烷基，芳基C_2-10烯基或杂芳基C_2-10烯基，分子量为100～20000的聚乙二醇的聚合物片段、聚酰胺的聚合物片段、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物的聚合物片段，L₁,L₂,L₃任选被Ra取代；

Ra选自氢、卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、氰基、氨基、硝基、C_1-6烷基氨基、或二(C_1-6烷基)氨基。

2.根据权利要求1所述的水溶性多聚糖紫杉烷共价聚合物，其特征在于，所述水溶性多聚糖为透明质酸、木聚糖、水溶性淀粉、水溶性纤维素、氨基半乳糖、唾液酸、鼠李糖、左旋糖苷、右旋糖苷、灵芝多糖。

3.根据权利要求2所述的水溶性多聚糖紫杉烷共价聚合物，其特征在于，所述水溶性多聚糖选自羟乙基淀粉、右旋糖苷、木聚糖或透明质酸。

4.根据权利要求1-3任一项所述的水溶性多聚糖紫杉烷共价聚合物，其特征在于，所述可降解结构单元选自：

5.根据权利要求1-3任一项所述的水溶性多聚糖紫杉烷共价聚合物，其特征在于，所述紫杉醇或多烯紫杉醇的2′位、7位或10位与可降解结构单元相连。

6.根据权利要求1-3任一项所述的水溶性多聚糖紫杉烷共价聚合物，其特征在于，其中，所述共价聚合物选自如下式(I-1)、式(I-2)或式(I-3)：

R₁选自H或乙酰基，R₂选自叔丁氧基羰基或苯甲酰基；

所述间隔基选自[CH₂OCH₂]_1-20、[CH₂SCH₂]_1-20、分子量为100～20,000聚乙二醇(PEG)的聚合物片段、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)的聚合物片段、含酰胺键、酯键或取代氨基的片段、或含芳基、杂芳基或直链或支链C_1-10烷基的结构片段；

所述形成连接的共价键选自酯键、酰胺键、异脲键、硫脲键、脲键、二硫键、碳酸酯键、磷酸酯键、磺酰胺键；

所述形成连接的结构片段是直链的、支链的、或环形的，选自含有酯键、酰胺键、异脲键、脲键、硫脲键、二硫键、碳酸酯键、磷酸酯键的结构片段；或含有1,6a-二氢吡咯并[3,4-d]三氮唑-4,6(5aH,5H)-二酮]的结构片段；或含芳基、杂芳基、或直链或支链C_1-10烷基的结构片段；

水溶性多聚糖单元选自带有Rb取代基的糖单元、天然的脱氧糖单元、氨基糖单元；其中Rb选自羧酸基、羧酸钠基、磺酸基、磺酸钠基、羟乙基、甲基、酰基或羟丙基。

7.根据权利要求6所述的水溶性多聚糖紫杉烷共价聚合物，其特征在于，

所述间隔基选自1-20氨基酸组成的小肽片段、聚酰胺的聚合物片段；

所述形成连接的共价键选自氨基甲酸酯键、氨基硫代甲酸酯键；

所述形成连接的结构片段选自含有氨基甲酸酯键、氨基硫代甲酸酯键、或含有2-烃基硫丁二酸内酰胺的结构片段。

8.选自如下结构的共价聚合物：

9.一种式(II)的含有可降解基团的功能化紫杉烷衍生物，其特征在于，

其中R₄选自苯甲酰基或叔丁氧酰基；

R₁、R₂和R₃各自独立地选自下述(a)-(c)任一种情形：

(a)R₂选自下述(1)，R₁和R₃各自独立地选自下述(2)-(5)任一项；或者

(b)R₂和R₃各自独立地选自下述(1)，R₁选自下述(2)-(5)任一项；

(c)R₁和R₂各自独立地选自下述(1)，R₃选自下述(2)-(5)任一项；

(1)H、乙酰基、烯丙氧羰基、苄基氧羰基、叔丁基二甲基硅烷基；

(2)选自下述式III-1，III-2，III-3,III-4,III-5或III-6的含1,2,3-三氮唑的取代基；

式III-1，III-2，III-3,III-4,III-5或III-6中，n各自相同或不同，选自0-20的整数；

X₁，X₂各自独立地选自O、S、NR′、(CH₂)_1-20、[CH₂OCH₂]_1-20、[CH₂SCH₂]_1-20、[CH₂CH₂OCH₂CH₂]_1-20,[CH₂CH₂SCH₂CH₂]_1-20；其中R′为H、烃基、环烃基、芳基或杂芳基；

Ar为芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、[CH₂OCH₂]_1-20、[CH₂SCH₂]_1-20，[CH₂CH₂OCH₂CH₂]_1-20、[CH₂CH₂SCH₂CH₂]_1-20；

(3)

其中，所述接紫杉烷的共价键选自酯键、碳酸酯键、磷酸酯键、异脲键；

所述间隔基是[CH₂OCH₂]_1-20，[CH₂SCH₂]_1-20、[CH₂CH₂OCH₂CH₂]_1-20、[CH₂CH₂SCH₂CH₂]_1-20、1-20个氨基酸的肽片段、分子量为100～20,000的聚乙二醇的聚合物片段、聚酰胺的聚合物片段、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物的聚合物片段；

X为功能团，选自叠氮基、炔基、氨基、取代的氨基HNR′、巯基、SR′、羧基、酯基、酰胺基、或保护的氨基；R′为烃基、环烃基、芳基或杂芳基；

(4)如下式IV-1至式IV-10所示的结构：

式中，n各自相同或不同，选自0-20的整数；

X₁，X₂，X₃各自独立地选自O、NH、S、NR′、(CH₂)_1-20、[CH₂OCH₂]_1-20、[CH₂SCH₂]_1-20、[CH₂CH₂OCH₂CH₂]_1-20、[CH₂CH₂SCH₂CH₂]_1-20；或者，X₁还选自二取代的环烃基、二取代的含杂原子环烃基、二取代的芳香基、或二取代的含杂原子芳香基；其中，R′为烃基、环烃基、芳基或杂芳基；

Y₁,Y₂各自独立地选自O、S或NR′，R′为H、烃基、环烃基、芳基或杂芳基；

R各自独立地选自为H、烯丙基、苄基、对甲氧苄基、三烃基硅基、烯丙基氧羰基、苄基氧羰基及含马来酸内酰胺的片段；

T各自独立地选自叠氮基、氨基、保护的氨基、巯基、保护的巯基、取代的氨基或炔基及含马来酸内酰胺的片段；

Ar选自芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、[CH₂OCH₂]_1-20、[CH₂SCH₂]_1-20、[CH₂CH₂OCH₂CH₂]_1-20、[CH₂CH₂SCH₂CH₂]_1-20；

(5)含芳香基膦，或是含芳香基膦三氢化硼复合物的取代基。

10.根据权利要求9所述的功能化紫杉烷衍生物，其特征在于，

在(3)中，

所述接紫杉烷的共价键选自氨基甲酸酯键、氨基硫代甲酸酯键；

X选自含马来酸内酰胺的片段。

11.根据权利要求9所述的功能化紫杉烷衍生物，其特征在于，所述衍生物选自如下结构：

12.一类功能化的带有功能化基团的水溶性多聚糖，其结构组成如下述式V所示：

其中水溶性多聚糖选带有Rb取代基的糖单元、天然的脱氧糖单元、氨基糖单元；Rb选自羧酸基、羧酸钠基、磺酸基、磺酸钠基、羟乙基、甲基、酰基或羟丙基；

所述间隔基是[CH₂OCH₂]_1-20,[CH₂SCH₂]_1-20，分子量为100～20,000的聚乙二醇的聚合物片段、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物的聚合物片段，或含酰胺键、酯键、取代氨基的片段，或含芳基、杂芳基、或直链或支链C_1-10烷基的结构片段；

所述功能团选自叠氮基、炔基、烯基、巯基、羧基、酯基、磺酸基、酰胺基、氨基、取代的氨基HNR′、或保护的氨基；其中R′为烃基、环烃基、芳基或杂芳基，

所述连接多糖的共价键选自酯键、酰胺键、异脲键、硫脲键、二硫键、碳酸酯键、磷酸酯键、或形成共价键的三氮唑。

13.根据权利要求12的水溶性多聚糖，其特征在于，

所述连接多糖的共价键选自氨基甲酸酯键、氨基硫代甲酸酯键或2-烃基硫丁二酸内酰胺；

所述间隔基选自[CH₂OCH₂]_1-20、[CH₂SCH₂]_1-20、1-20氨基酸组成的小肽片段、分子量为100～20,000聚乙二醇的聚合物片段、聚酰胺的聚合物片段、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物的聚合物片段；

所述功能团选自含马来酸内酰胺的片段。

14.根据权利要求12或13的水溶性多聚糖，其特征在于，所述功能化的水溶性多糖具有如下结构：

式中，n各自相同或不同，选自0-20的整数；

X₁，X₂各自独立地选自O、S、NR′、(CH₂)_1-20、[CH₂OCH₂]_1-20、[CH₂SCH₂]_1-20、[CH₂CH₂OCH₂CH₂]_1-20,[CH₂CH₂SCH₂CH₂]_1-20)或是带有Ra取代基的(CH₂)_1-20；Ra选自氢、卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、氰基、氨基、硝基、C_1-6烷基氨基、或二(C_1-6烷基)氨基，其中R′为H或一个任意类型的取代基；

Y₁，Y₂,Y₃各自独立地选自O、S、或NR′，其中R′为H、烃基、环烃基、芳基或杂芳基；

Q各自独立地选自H、羧基、叠氮基、炔基、氨基、取代的氨基或保护的氨基、巯基、异硫氰基、异氧氰基及含马来酸内酰胺的片段；

Ar选自芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、选自[CH₂OCH₂]_1-20、[CH₂SCH₂]_1-20、[CH₂CH₂OCH₂CH₂]_1-20、[CH₂CH₂SCH₂CH₂]_1-20。

15.根据权利要求14的水溶性多聚糖，其特征在于，n选自1-10的整数。

16.根据权利要求14的水溶性多聚糖，其特征在于，n选自2-6的整数。

17.根据权利要求12的水溶性多聚糖，其特征在于，所述选自如下结构：

18.根据权利要求12所述的水溶性多聚糖，其特征在于，所述水溶性多聚糖选自如下结构：

19.一种权利要求1-7任一项的共价聚合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(1)用羟基保护试剂保护紫杉烷类化合物的2′位醇羟基；

(2)随后，用羟基保护试剂保护紫杉烷类化合物的7位或/和10位醇羟基；

(3)任选地，脱去步骤(1)中的羟基保护试剂；将带有功能团的间隔基连接到紫杉烷类化合物的2′位置上；

(4)任选地，脱7位或/和10位醇羟基上的保护基，得到功能化的紫杉烷衍生物；

(5)任选地，将水溶性的多聚糖与带有功能团的间隔基连接，得到功能化的水溶性的多聚糖；

(6)在催化剂或偶联剂的作用下，将步骤(4)功能化的紫杉烷衍生物与水溶性多聚糖或步骤(5)获得功能化的水溶性多聚糖反应，获得所述共价聚合物，

其中所述间隔基是[CH₂OCH₂]_1-20,[CH₂SCH₂]_1-20，分子量为100～20,000的聚乙二醇的聚合物片段，聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物的聚合物片段，或含酰胺键、酯键、取代氨基的片段，或含芳基、杂芳基、或直链或支链C_1-10烷基的结构片段；

所述功能团选自叠氮基、炔基、烯基、巯基、羧基、酯基、磺酸基、酰胺基、氨基、取代的氨基HNR′、或保护的氨基，其中R′为烃基、环烃基、芳基或杂芳基；

所述水溶性多聚糖、可降解结构单元如权利要求1-7任一项所定义。

20.根据权利要求19的方法，其特征在于，

所述功能团选自含马来酸内酰胺的片段。

21.一种权利要求1-7任一项的共价聚合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(1)用羟基保护试剂保护紫杉烷类化合物的2′位醇羟基；

(2)随后，将带有功能团的间隔基接到紫杉烷类化合物的7位或/和10位醇羟基上；

(3)选择性脱去步骤(1)中的羟基保护试剂，得到功能化的紫杉烷衍生物；

(4)任选地，将水溶性的多聚糖与带有功能团的间隔基连接，得到功能化的的水溶性的多聚糖；

(5)在催化剂或偶联剂的作用下，将步骤(3)得到的功能化的紫杉烷衍生物与水溶性多聚糖或步骤(4)获得的功能化的水溶性多聚糖反应，获得所述共价聚合物，

其中所述间隔基是[CH₂OCH₂]_1-20,[CH₂SCH₂]_1-20，或分子量为100～20,000的聚乙二醇的聚合物片段，聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物的聚合物片段，或含酰胺键、酯键、取代氨基的片段，或含芳基、杂芳基、或直链或支链C_1-10烷基的结构片段；

所述水溶性多聚糖、所述可降解结构单元如权利要求1-7任一项所定义。

22.根据权利要求21的方法，其特征在于，

所述功能团选自含马来酸内酰胺的片段。

23.一种药物组合物，其包含权利要求1-7任一项的式(I)的水溶性多聚糖紫杉烷共价聚合物或其药学上可接受的盐，及其药学上可接受的常规药物赋形剂或辅剂。

24.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有0.1-95％重量的权利要求1-7任一项的式(I)的水溶性多聚糖紫杉烷共价聚合物。

25.一种药物制剂，其为人用药剂或兽用药剂，其特征在于，所述制剂包含权利要求1-7任一项的式(I)的水溶性多聚糖紫杉烷共价聚合物，及其药学上可接受的常规药物赋形剂或辅剂。

26.根据权利要求25的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂是液体剂型或固体剂型，所述液体剂型是真溶液、胶体类、微粒剂型、混悬剂型；所述固体剂型为片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针。

27.根据权利要求25的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为普通制剂、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂或各种微粒给药系统。

28.权利要求1-7任一项的式(I)的水溶性多聚糖紫杉烷共价聚合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

29.根据权利要求28的应用，其特征在于，所述肿瘤选自：乳腺癌、肺癌、口腔癌、肝癌、肠癌、胃癌、血液癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫癌、皮肤癌。

30.根据权利要求28的应用，其特征在于，所述权利要求1-7任一项的式(I)的水溶性多聚糖紫杉烷共价聚合物的剂量相当于紫杉醇或多西他赛的治疗剂量的0.5～500毫克/公斤。