CN103772696A - 一种羟基喜树碱的聚甘油脂肪酸酯衍生物 - Google Patents
一种羟基喜树碱的聚甘油脂肪酸酯衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103772696A CN103772696A CN201410003747.2A CN201410003747A CN103772696A CN 103772696 A CN103772696 A CN 103772696A CN 201410003747 A CN201410003747 A CN 201410003747A CN 103772696 A CN103772696 A CN 103772696A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydroxycamptothecine
- fatty acid
- polyglycerol fatty
- polyglycerine
- acid ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 title claims abstract description 22
- -1 fatty acid ester derivative of hydroxycamptothecine Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 title claims abstract description 18
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 14
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 11
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 6
- 0 CCC=C=CC1=C(CC)C(C)C(CC(*2)C3**4C2=C*=CC4)C3=C1 Chemical compound CCC=C=CC1=C(CC)C(C)C(CC(*2)C3**4C2=C*=CC4)C3=C1 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 2
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- PAEZRCINULFAGO-OAQYLSRUSA-N (R)-homocamptothecin Chemical compound CC[C@@]1(O)CC(=O)OCC(C2=O)=C1C=C1N2CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 PAEZRCINULFAGO-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WDKYANXOUCNTSZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC(COC1)OC1(C)C=C)OC(C(C)(C)C1C=C1)=O Chemical compound CC(C)(CC(COC1)OC1(C)C=C)OC(C(C)(C)C1C=C1)=O WDKYANXOUCNTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001062009 Indigofera Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002070 Transferrins Human genes 0.000 description 1
- 108010015865 Transferrins Proteins 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012930 cell culture fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005480 straight-chain fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种羟基喜树碱的聚甘油脂肪酸酯衍生物，其特征在于聚甘油脂肪酸与羟基喜树碱10位羟基形成酯的结构。本发明介绍了其结构特征、常规制备方法以及在抗肿瘤药物方面的用途。
Description
技术领域
在此处键入技术领域描述段落。本发明涉及药物领域，特别是涉及一种羟基喜树碱的聚甘油脂肪酸酯衍生物及其制备方法，以及其在制备抗肿瘤药物方面的用途。
背景技术
喜树碱（Camptothecin，CPT），其结构如式（Ⅰ）所示，最早由美国科学家Wall从中国特有植物喜树中分离得到，是一种有毒生物碱。喜树碱具有优异的抗肿瘤活性，但也有很大的毒副作用。喜树碱抗癌作用的优异表现，引起人们很大的兴趣，相继对它天然存在的或人工合成的类似物进行研究，以寻找新的抗肿瘤药物。在这其中，羟基喜树碱（Hydroxycamptothecin，HCPT）与喜树碱相比，具有抗癌疗效更高、毒副作用更少的优点，在胃癌、肝癌、白血病、乳腺癌、头颈部肿瘤的治疗中具有很强的应用价值，在我国临床中已广泛使用；羟基喜树碱的衍生物，10-羟基-7-乙基喜树碱（SN-38）的水溶性前药（Iriontecan，伊立替康）、10-羟基-9-二甲胺基甲基喜树碱（Topotecan，托普替康）也已分别于1994年和1999年上市，用于结直肠癌、卵巢癌及小细胞肺癌的治疗。除此之外，还有大量的喜树碱类似物或衍生物尚在研发之中，如中国专利文献Ⅰ（授权公告号CN100432076/C）介绍了含有二氢呋喃环的喜树碱衍生物，中国专利文献Ⅱ（申请公布号CN102574866A）介绍了14-硝基、14-氨基和14-取代氨基喜树碱衍生物，中国专利文献Ⅲ（申请公布号CN102731772A）介绍了喜树碱类化合物的聚乙二醇衍生物。
式（I） 喜树碱的化学结构
研究表明，喜树碱及其类似物的抗肿瘤活性，主要是通过抑制肿瘤细胞的拓扑异构酶I（Topo I）的活性而发挥作用。在细胞分裂的DNA的复制过程中，Topo I和DNA结合形成一个二元复合物，并使DNA在复制过程中有一个暂时的单链缺口，使其半保留复制能够顺利进行。若在此过程中给予喜树碱或其衍生物，其可以在细胞分裂的S期与Topo I-DNA复合物特异性结合，形成一个不可逆的Topo I-CPT-DNA三元复合物，使DNA的复制终止，从而产生对细胞的杀伤作用。
喜树碱及其类似物对拓扑异构酶I的独特抑制作用，与其E环存在的内酯结构密切相关。因为有研究表明，只有内酯形式的喜树碱才能和Topo I-DNA形成稳定的复合物，这可能是其发挥抗癌作用的重要环节。而内酯形式的喜树碱及其类似物，由于内酯的不稳定很容易可逆性开环以羧酸形式存在，因而在人血浆中存在着两种形式的平衡。由于只有酸性环境才有利于内酯形式的存在，且羧酸形式与血浆蛋白结合力更高，所以喜树碱及其类似物进入血液后，其内酯形式的浓度要远远低于羧酸形式的浓度。更加不利的是，羧酸形式的喜树碱及其类似物抗肿瘤活性较内酯形式明显下降且不良反应增强，而内酯形式的喜树碱几乎不溶于水，且具有生物半衰期短，组织结合性差等不利特点。因此，提高喜树碱类似物的水溶性，延长其体内滞留时间，增加代谢的稳定性成为此类化合物及其制剂研究的重点。
喜树碱类化合物生物半衰期短、几乎不溶于水的缺陷，目前上市的剂型并没有很好地解决。如在中国上市的“羟基喜树碱氯化钠注射液”和“注射用羟基喜树碱”，为了解决其在水中的溶解度问题，利用和碱的反应促使内酯环打开形成羧酸盐。虽然水溶性提高了，但由于内酯形式的羟基喜树碱浓度过低，仍存在着抗肿瘤活性明显降低，毒副作用增加的缺陷。
为提高临床疗效，改善喜树碱类似物的诸多不利特点，人们的研究方向主要集中在两个方面。第一，对喜树碱的化学结构进行各种改造，如增加亲水性基团，使用前药技术等，国内外在这方面有大量的文献报道（如前述的中国专利文献Ⅰ~Ⅲ），也取得了一定的应用性成果，如药物伊立替康和托普替康的上市。但这些应用性成果仍然存在着一些难以解决的问题，如药物在体内的分布和作用时间不尽如人意，使用不便等。为了解决这一类问题，人们相继在第二方面进行努力，即使用一些新型的药物递送系统（如纳米粒、脂质体、微乳、胶束等）以期达到理想的效果。这些新型药物递送系统，改变了喜树碱及其类似物在体内的药代动力学参数和生物分布特性，具有缓释、体内滞留时间延长、药物传递量增加等效果，从而能够起到提高疗效，减轻毒副作用的目的。
在这些新型药物递送系统中，为增强药物的水溶性，延长体内循环时间，利用聚乙二醇（Polyethylene glycol，PEG）对传递的药物或对药物递送系统本身进行修饰，是一种十分常见的选择。如美国FDA批准的第一个脂质体药物阿霉素便是采用聚乙二醇修饰的磷脂组方的，Hong Minghuang等（非专利文献Ⅰ，Journal of Controlled Release，2010，141：22-29）将转铁蛋白、聚乙二醇与羟基喜树碱相结合，以增强其水溶性和靶向性，达到了良好的效果，刘克良等人的中国专利（中国专利文献Ⅲ）也提供了喜树碱类化合物的PEG化衍生物的制备方法及用途，有关利用聚乙二醇对药物进行修饰更多的文献可以参考张越等人的综述（非专利文献Ⅱ，河北科技大学学报，2013，34，4：355-365）。
但是，PEG修饰的药物及药物递送系统也存在一定的问题，其中最明显的便是聚乙二醇化的药物递送系统首次给药后，后续剂量的药物在血中循环时间变短，并在肝和脾中大量聚集，达不到有效的药物浓度及作用时间，这被称为“加速血流清除现象（accelerated blood clearance phenomenon ，ABC）”。关于“ABC现象”，在许多利用PEG修饰的药物或药物递送系统中，很早就被人们所发现，相关的报道也很多，如Cheng TL在1999年就介绍了由聚乙二醇修饰的蛋白引发抗PEG的IgM而出现快速被清除现象（非专利文献Ⅲ，Bioconjugate Chemistry,1999,10:520-528）。对于由PEG引发的“ABC现象”，其具体成因尚没有明确结论，有报道（非专利文献Ⅳ，Journal of Controlled Release,2006,115:243-250）认为 “ABC现象”是人体先天免疫系统作用的结果，其机理可能与PEG中的
重复单元有关，当PEG修饰的药物或药物递送系统第一次到达免疫器官脾时，
链与脾边缘区的活性B细胞上的免疫球蛋白和相结合，对B细胞产生特殊的刺激，使其分泌抗PEG的IgM，从而导致药物或其传递系统在肝和脾聚集，血中药物浓度降低而出“加速血流清除现象”，使药物的作用时间缩短。
聚甘油（Polyglycerol，PG）是重要的精细化工产品及合成中间体，早在20世纪初其合成研究就已被报道，但因产品质量问题，在食品、医药和日化等方面的应用受到限制。近年来，随着人们对聚甘油的深入研究和改进，其品质大大提高，目前，已有一些大公司（如比利时苏威集团的苏威化学品、日本阪本药品工业株式会社、意大利SPIGA公司和济南东润精化科技有限公司等）提供商品化的高品质聚甘油，可直接应用于化妆品及医药产品中。
为了避免或减轻药物或药物递送系统的“ABC现象”，人们进行了许多其他有益的尝试。其中有文献（非专利文献Ⅴ，International Journal of Pharmaceutics,2013,456:235-242）将聚甘油修饰的磷脂酰乙醇胺（PG-DSPE）代替聚乙二醇修饰的磷脂酰乙醇胺（PEG-DSPE）用于阿霉素脂质体的制备，有效避免了“ABC现象”。其机理可能在于以支链聚甘油修饰的脂质，
重复单元中-CH2OH侧链的存在构成立体位阻，阻碍了B细胞免疫球蛋白与重复单元的相互作用和（或）有效结合，使得B细胞缺乏有效的特殊刺激，无法分泌或分泌极少的抗PG的IgM，从而消除或减少“ABC现象”。但该研究仅局限于构成脂质体的磷脂材料，对药物本身用聚甘油修饰会产生何种效果未做提及。
因此，针对喜树碱类化合物水中溶解度低、体内分布不佳、作用时间短、毒副作用强等缺点开发一种非聚乙二醇修饰的新的药物衍生物，显得更有实际意义。
发明内容
本发明人通过研究发现，喜树碱在10位羟基化生成羟基喜树碱后，经聚甘油脂肪酸酯修饰，其抗肿瘤活性无明显变化，毒副作用降低，在水中的溶解度大幅提高，在体内的循环时间延长，没有明显的“ABC现象”。
本发明涉及的羟基喜树碱的聚甘油脂肪酸酯衍生物，其化学结构如式（Ⅱ）所示。此结构为聚甘油的直链脂肪酸与羟基喜树碱10位羟基形成的酯结构。
式（Ⅱ）羟基喜树碱的聚甘油脂肪酸酯衍生物化学结构
本发明的羟基喜树碱的聚甘油脂肪酸酯衍生物，其特征在于聚甘油部分为带有侧链的聚甘油，聚甘油的聚合度n为3-50，优选值为10或20。
本发明的羟基喜树碱的聚甘油脂肪酸酯衍生物，其特征在于m为1-4，优选值为2或3。
本发明的羟基喜树碱的聚甘油脂肪酸酯衍生物，其用途为用于制备抗肿瘤药物。
本发明的羟基喜树碱的聚甘油脂肪酸酯衍生物，m值为一确定的数值，聚甘油部分可为n值唯一确定的单一化合物，也可为以确定的n值为中心，具有一定分子量分布范围的化合物混合而成的高分子混合物。本发明的羟基喜树碱的聚甘油脂肪酸酯衍生物，其优选化合物为羟基喜树碱聚甘油1500琥珀酸酯（代号为PG1500-HCPT）。
本发明的羟基喜树碱的聚甘油脂肪酸酯衍生物，可以通过简单的化学方法合成而得到。其一般合成路线如式（Ⅲ）所示。
式（Ⅲ）羟基喜树碱的聚甘油脂肪酸酯衍生物一般合成路线
本发明以乙氧基乙基缩水甘油醚为原料，合成了羟基喜树碱的聚甘油脂肪酸酯衍生物。各化合物经HPLC以及TLC分析，经质谱及氢谱、碳谱核磁分析，确认结构正确。
根据本发明，本发明的羟基喜树碱的聚甘油脂肪酸酯衍生物，可用于制备抗肿瘤用途的药物及这些抗肿瘤药物在各种新型药物递送系统，包括但不限于纳米粒、脂质体、微乳、胶束等制备中的应用。
具体实施方式
以下通过具体实施示例的形式对本发明的上述内容进行进一步的详细说明，但本发明的范围不仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均包含在本发明的范围之内。
实施例一：羟基喜树碱聚甘油1500琥珀酸酯（PG1500-HCPT）的合成
1．聚甘油1500的合成（参考非专利文献Ⅳ，Journal of American Chemical Society 2002,124: 9698-9699）
叔丁醇钾（0.7g，6mmol）和乙氧基乙基缩水甘油醚（5.3g，36mmol）置于烧瓶中，在120℃下减压蒸去叔丁醇。将反应物移入三颈瓶中，加温至95℃，在不断搅拌和氮气流下，将乙氧基乙基缩水甘油醚（136.8g，0.96mol）以4mL/min的速度滴入上述反应物中，滴加完成后继续反应6小时。反应结束后，在反应混合物中加入四氢呋喃和盐酸，随后减压除去四氢呋喃。加入少量甲醇使反应物溶解，然后加入丙酮振荡，静置弃去上层溶液，此操重复两次。反应得到的下层的溶液在80℃下减压除去溶剂，即得到平均分子量为1500的聚甘油（48.1g，收率约33%）。
2．聚甘油1500琥珀酸的合成
聚甘油1500（3.0g，2mmol）和丁二酸酐(0.2g，2mmol)溶于100mL二氧六环中，加入少量吡啶作催化剂。上述溶液加热回流24小时以上直至反应达到平衡。反应物冷至室温后，加入乙醚析出沉淀，混合物在冰浴下搅拌30分钟，过滤得聚甘油1500琥珀酸粗品。粗品加入适量二氯甲烷溶解，再加入乙醚析出沉淀，混合物在冰浴下搅拌15分钟，将沉淀滤出并干燥，得聚甘油1500琥珀酸（2.3g，收率44%）。
3．羟基喜树碱聚甘油1500琥珀酸酯的合成
羟基喜树碱（0.29g，0.8mmol、聚甘油1500琥珀酸（0.64g，0.4mmol）溶于50mL的无水N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-乙基-3-（3-二甲基胺基丙基）碳二亚胺盐酸盐 280mg和1，4-二甲氨基吡啶12mg。混合物在氮气保护下冰浴下搅拌反应2小时，然后再室温放置24小时。反应混合物中加入5% NaHCO3以除去多余的羟基喜树碱，剩余物用二氯甲烷萃取（100mL×3），然后再分别用5% NaHCO3溶液、水，0.1mol/L的盐酸及饱和氯化钠溶液进行洗涤，减压浓缩得粗品。粗品为淡黄色固体，再用乙醚重结晶，得到类白色羟基喜树碱聚甘油1500琥珀酸酯固体。1H NMR（DMSO）：δ 0.82（t，3H，H–18）， δ 1.91（m，2H，H–19），δ 3.23–4.57（–CH2OH），δ 5.26（s，2H，H–5）， δ 5.46（s，2H，H–17）， δ 7.37 （s，1H， H–14）， δ 7.60（dd，1H，H–11），δ 7.88（d，1H, H–9）， δ 8.20 （d，1H，H–12）， δ 8.64 （s，1H，H–7）。
实施例二：羟基喜树碱聚甘油1500琥珀酸酯的抗肿瘤活性的评价
选择人肝癌细胞HepG2，人红白血病K562细胞两种细胞株，接种细胞于含10%胎牛血清的DMEM细胞培养液中，置于37℃含5%CO2的细胞培养箱中，每2天换液一次，以0.25%胰酶消化分散细胞，并用锥虫蓝测试细胞活性，要求肿瘤细胞活性达95%以上。按每孔10000细胞数接种于96孔培养板中，在细胞培养箱中培养4小时，每孔加入20 μL药液，受试药物浓度依次为10.0、5.0、2.5、1.25、0.625、0.3125、0.15625 μg/mL，每种药物浓度各设5个复孔，对照组加DMEM培养液，在37℃含5%CO2的细胞培养箱中培养72小时。每孔加入新鲜配制的0.5 mg/mL四氮唑蓝的无血清培养液，于37℃再培养4小时后弃上清。每孔加入二甲亚砜200 μL，使充分溶解，设定检测波长为570 nm，参比波长为450 nm，用酶标仪检测吸光度（OD值）。按公式（1）计算对肿瘤的抑制率，利用Origin软件作图，求出半数浓度（IC50），并给出实测最大最大抑制率（Imax），具体结果见表1。由表中数据可见，羟基喜树碱聚甘油1500琥珀酸酯与羟基喜树碱对两种肿瘤细胞抑制作用相当，二者无明显差异。
公式（1）
表1 羟基喜树碱与羟基喜树碱聚甘油1500琥珀酸酯对肿瘤细胞生长的抑制作用
Claims (5)
1.一种羟基喜树碱的聚甘油脂肪酸酯衍生物，其特征在于聚甘油脂肪酸与羟基喜树碱10位羟基形成酯的结构，其结构如式Ⅰ所示：
式Ⅰ
其中， n值为3~50，m值为1-5。
2.权利要求1所述的化合物，其特征在于聚甘油部分为带有侧链的聚甘油。
3.权利要求1所述的化合物，其特征在于聚甘油部分的聚合度n优选为10或20。
4.权利要求1所述的化合物，其特征在于脂肪酸部分的m值优选为2或3。
5.权利要求1所述的化合物及其组合物，其用途为用于制备抗肿瘤药物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410003747.2A CN103772696B (zh) | 2014-01-06 | 2014-01-06 | 一种羟基喜树碱的聚甘油脂肪酸酯衍生物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410003747.2A CN103772696B (zh) | 2014-01-06 | 2014-01-06 | 一种羟基喜树碱的聚甘油脂肪酸酯衍生物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103772696A true CN103772696A (zh) | 2014-05-07 |
| CN103772696B CN103772696B (zh) | 2015-12-02 |
Family
ID=50565499
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410003747.2A Active CN103772696B (zh) | 2014-01-06 | 2014-01-06 | 一种羟基喜树碱的聚甘油脂肪酸酯衍生物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103772696B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112175103A (zh) * | 2020-10-29 | 2021-01-05 | 绍兴文理学院 | 一种含有聚唾液酸基团的聚甘油脂肪酸酯衍生物及其合成方法和其在药物制剂中的应用 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1875944A (zh) * | 2006-06-29 | 2006-12-13 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种聚乙二醇修饰的羟基喜树碱隐形脂质纳米球及其制备方法 |
| CN1883455A (zh) * | 2006-07-07 | 2006-12-27 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种羟基喜树碱长循环纳米脂质载体及其制备方法 |
| WO2007075825A2 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-05 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Lipophilic anticancer drug compounds |
| US20080045559A1 (en) * | 2003-10-29 | 2008-02-21 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Tocopherol-modified therapeutic drug compounds |
| US20080058364A1 (en) * | 2006-02-09 | 2008-03-06 | Puja Sapra | Treatment of non-hodgkin's lymphomas with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamtothecin |
| WO2010083154A2 (en) * | 2009-01-13 | 2010-07-22 | The Uab Research Foundation | Heterofunctional segment-poly(ethylene glycol) polymers as delivery vehicles |
| US20110195990A1 (en) * | 2007-02-09 | 2011-08-11 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of resistant or refractory cancers with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin |
| CN103405480A (zh) * | 2013-05-03 | 2013-11-27 | 浙江理工大学 | 10-羟基喜树碱-丁二酸与腺病毒结合物及制法和用途 |
-
2014
- 2014-01-06 CN CN201410003747.2A patent/CN103772696B/zh active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080045559A1 (en) * | 2003-10-29 | 2008-02-21 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Tocopherol-modified therapeutic drug compounds |
| WO2007075825A2 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-05 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Lipophilic anticancer drug compounds |
| US20080058364A1 (en) * | 2006-02-09 | 2008-03-06 | Puja Sapra | Treatment of non-hodgkin's lymphomas with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamtothecin |
| CN1875944A (zh) * | 2006-06-29 | 2006-12-13 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种聚乙二醇修饰的羟基喜树碱隐形脂质纳米球及其制备方法 |
| CN1883455A (zh) * | 2006-07-07 | 2006-12-27 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种羟基喜树碱长循环纳米脂质载体及其制备方法 |
| US20110195990A1 (en) * | 2007-02-09 | 2011-08-11 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of resistant or refractory cancers with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin |
| WO2010083154A2 (en) * | 2009-01-13 | 2010-07-22 | The Uab Research Foundation | Heterofunctional segment-poly(ethylene glycol) polymers as delivery vehicles |
| CN103405480A (zh) * | 2013-05-03 | 2013-11-27 | 浙江理工大学 | 10-羟基喜树碱-丁二酸与腺病毒结合物及制法和用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 皮劲松等: "聚乙二醇-7-乙基-10-羟基喜树碱共聚物的合成及体外表征", 《中国医药工业杂志》, vol. 40, no. 9, 30 September 2009 (2009-09-30) * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112175103A (zh) * | 2020-10-29 | 2021-01-05 | 绍兴文理学院 | 一种含有聚唾液酸基团的聚甘油脂肪酸酯衍生物及其合成方法和其在药物制剂中的应用 |
| CN112175103B (zh) * | 2020-10-29 | 2022-07-15 | 绍兴文理学院 | 一种含有聚唾液酸基团的聚甘油脂肪酸酯衍生物及其合成方法和其在药物制剂中的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103772696B (zh) | 2015-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2020442003C1 (en) | A camptothecin drug and its antibody conjugate thereof | |
| CN104447777B (zh) | 一种辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用 | |
| CN102532235A (zh) | 蟾毒配基衍生物及其制备方法、包含该衍生物的组合物、及其用途 | |
| CN105396141B (zh) | iRGD-抗癌药物偶联物及其制备方法和应用 | |
| JP2021147340A (ja) | 化合物、そのナノ粒子及び癌疾患の治療剤 | |
| CN106831805A (zh) | 一种喜树碱‑阿霉素前药及其制备方法和应用 | |
| CN102746360B (zh) | 四种喜树碱-甾体缀合物的合成及其应用 | |
| CN104163823B (zh) | 一种喜树碱与青蒿琥酯偶联物及其制备方法与应用 | |
| CN104961786B (zh) | 基于吉西他滨结构的前体药物及其应用 | |
| CN104478890B (zh) | 一种全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用 | |
| EP4342900B1 (en) | Sesquiterpene derivatives as well as pharmaceutical compositions thereof, preparation method therefor, and use thereof | |
| CN114736214B (zh) | 一种倍半萜衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
| WO2011047530A1 (zh) | 类胡萝卜素衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN102336904B (zh) | 一种喜树碱及其衍生物的多价peg修饰物及其用途 | |
| CN101234112B (zh) | 阳离子咔唑类化合物的制药用途 | |
| CN103772696A (zh) | 一种羟基喜树碱的聚甘油脂肪酸酯衍生物 | |
| CN107513089B (zh) | 一种新型胞苷衍生物二聚体及其应用 | |
| WO2007023778A1 (ja) | 新規抗癌併用薬 | |
| CN115894607B (zh) | 一种抗肿瘤的苯丙氨酸缬氨酰衍生物及其制备方法 | |
| CN113024557B (zh) | 一种Peganumine A生物碱结构简化物及其应用 | |
| Wei et al. | Supramolecular prodrug of SN38 based on endogenous albumin and SN38 prodrug modified with semaglutide side chain to improve the tumor distribution | |
| CN102731772A (zh) | 喜树碱类化合物的聚乙二醇化衍生物 | |
| CN106188094B (zh) | 异噁唑环类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN101402640B (zh) | 双酯化喜树碱衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN114644643A (zh) | 一类孪药及其合成方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Li Jian Inventor before: Wang Hailong Inventor before: Liu Shankui Inventor before: Tan Xiaojun |
|
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20170920 Address after: 528300, No. 3, South Road, Xin Kai Industrial Zone, Leliu Town, Shunde District, Guangdong, Foshan, Daliang Patentee after: FOSHAN YINMEI UNITED TECHNOLOGY CO.,LTD. Address before: The central nanxinzhuang Ji'nan Road, No. 336 of 250022 cities in Shandong Province Patentee before: University of Jinan |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230417 Address after: Unit 2-2, Unit 1, Building 7, No. 8 Jincheng Road, Yubei District, Chongqing, 401120 Patentee after: Li Jian Address before: No. 3, Development South Road, Xinqi Industrial Zone, Daliang Leliu Town, Shunde District, Foshan City, Guangdong Province, 528300 Patentee before: FOSHAN YINMEI UNITED TECHNOLOGY CO.,LTD. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |