CN103804316A - 一种（2RS,3RS）-6-[a-（2-乙氧基苯氧基）苄基]吗啉-3-酮（Ⅰ）的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于制备瑞波西汀重要中间体（2RS,3RS）-6-[a-（2-乙氧基苯氧基）苄基]吗啉-3-酮（Ⅰ）的方法，其特征在于以（2RS,3RS）-1-氯乙酰氨基-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羟基-3-苯丙烷（Ⅱ）为原料，脂肪族醇为溶剂，在有机碱的催化作用下进行合环反应，得到目标产物（2RS,3RS）-6-[a-（2-乙氧基苯氧基）苄基]吗啉-3-酮（Ⅰ）的方法，本发明的方法较以往的方法，收率高、纯度好，显著降低了原料成本，操作简单，无需特殊设备，更有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体为（2RS,3RS）-6-[a-（2-乙氧基苯氧基）苄基]吗啉-3-酮（Ⅰ）的方法
背景技术
甲磺酸瑞波西汀由Pharmacia&Upjohn公司开发，于1997年在英国首次上市，目前已在欧盟、美国等世界40多个国家上市，用于抑郁症的治疗。我国也已有该药品上市销售。甲磺酸瑞波西汀是新一代的去甲肾上腺素再摄取抑制剂，在抑郁症的治疗中表现出很好的药效和高耐受性。（2RS,3RS）-6-[a-（2-乙氧基苯氧基）苄基]吗啉-3-酮（Ⅰ）是合成瑞波西汀的重要中间体。
在文献Tetrahedron Vol 41，No.7，PP1393～1399（1985）中对瑞波西汀中间体（2RS,3RS）-6-[a-（2-乙氧基苯氧基）苄基]吗啉-3-酮（Ⅰ）的制备方法进行了描述，其采用（2RS,3RS）-1-氯乙酰氨基-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羟基-3-苯丙烷（Ⅱ）为原料，叔丁醇为溶剂，催化剂碱是叔丁醇钾。而叔丁醇钾价格昂贵，极易潮解，不易于保存。另外由于叔丁醇的熔点较低（26℃），在秋冬季节低温时为固体，不便于工业化大生产。
发明内容
本发明针对上述合成（2RS,3RS）-6-[a-（2-乙氧基苯氧基）苄基]吗啉-3-酮（Ⅰ）的方法中存在的问题，提供了一种原料成本低、操作简单、所得成品纯度好、收率高，更适于工业化生产的制备方法。
本方法是以（Ⅱ）为原料，以脂肪族醇如甲醇、乙醇、异丙醇等为溶剂，以廉价的有机碱甲醇钠或乙醇钠为催化剂进行反应，得到目标产物（2RS,3RS）-6-[a-（2-乙氧基苯氧基）苄基]吗啉-3-酮（Ⅰ）
催化剂碱与原料（Ⅱ）的摩尔比为1～10∶1，优选2～5∶1。
所使用的溶剂为脂肪族醇如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇等。
优选甲醇、乙醇、异丙醇。
反应温度为0～60℃。优选20～40℃。
反应时间为1～10小时，优选2～5小时。
本发明以式（Ⅱ）为原料，以脂肪族醇为溶剂，在催化剂碱的作用下进行合环反应，得到目标产物（2RS,3RS）-6-[a-（2-乙氧基苯氧基）苄基]吗啉-3-酮（Ⅰ）的方法，本发明的方法较以往的方法，显著降低了原料成本，收率高、纯度好，操作简单，无需特殊设备，有利于工业化生产。
下面用实例更加详细地说明本发明，当然不能认为本发明仅限于此例。
实例1
将甲醇钠5.5g（0.096mol）加入60ml甲醇中，搅拌至全溶后，缓慢滴加由（Ⅱ）18g（0.048mol）溶于40ml甲醇组成的溶液，控制滴加温度小于20℃，在1小时内滴完。于20～30℃反应3小时，TLC监测反应完成。将反应液冷却至10℃以下，用3mol/L盐酸调PH为4~5，减压蒸除溶剂，残留物加30ml水溶解，固体碳酸氢钠调PH为8~9。用120ml乙酸乙酯萃取二次，合并有机相用水洗涤后，无水硫酸钠干燥脱水，减压蒸除溶剂，残留物溶于异丙醚:乙酸乙酯=10:1的混合液中，产物逐渐固化，得到产物（Ⅰ）14.4g，收率89.6%。m.p.100-102℃，1H-NMR（CDC3）：δ1.38（3H,t,CH3）,3.00（1H，ddd，CHAHB-N），3.29（1H，dd，CHAHB-N），4.02（2H，q，CH2-CH3），4.10（1H，m，O-CH-CH-Ph），4.23（2H，s，CH2CO），5.20（1H，d，Ph-CH），6.80（4H，m，Ar-O），7.32（5H，br，s，Ph-C）。IR(KBr)cm-13200(NH)，1685(CO)1600，1505(arom.C=C)，1260（Ar-O-Alk），1220（Alk-O-Alk），750（disubst，atom），710（monosubst，arom）。
实例2
将乙醇钠9.75g（0.144mol）加入80ml乙醇中，搅拌至全溶后，缓慢滴加由（Ⅱ）18g（0.048mol）溶于50ml乙醇组成的溶液，控制滴加温度<20℃，在1小时内滴完。于20～30℃反应5小时，TLC监测反应完成。将反应液冷却至10℃以下，用3mol/L盐酸调PH为4~5，减压蒸除溶剂，残留物加30ml水溶解，固体碳酸氢钠调PH为8~9。用120ml乙酸乙酯萃取二次，合并有机相用水洗涤后，无水硫酸钠干燥脱水，减压蒸除溶剂，残留物溶于异丙醚:乙酸乙酯=10:1的混合液中，产物逐渐固化，得到产物（Ⅰ）14.0g，收率87.2%。m.p.100-102℃，1H-NMR（CDC3）：δ1.38（3H,t,CH3）,3.00（1H，ddd，CHAHB-N），3.29（1H，dd，CHAHB-N），4.02（2H，q，CH2-CH3），4.10（1H，m，O-CH-CH-Ph），4.23（2H，s，CH2CO），5.20（1H，d，Ph-CH），6.80（4H，m，Ar-O），7.32（5H，br，s，Ph-C）。IR(KBr)cm-13200(NH)，1685(CO)1600，1505(arom.C=C)，1260（Ar-O-Alk），1220（Alk-O-Alk），750（disubst，atom），710（monosubst，arom）。
实例3
将甲醇钠13.8g（0.24mol）加入70ml异丙醇中，搅拌至全溶后，缓慢滴加由（Ⅱ）18g（0.048mol）溶于40ml异丙醇组成的溶液，控制滴加温度<20℃，在1小时内滴完。于30～40℃反应3小时，TLC监测反应完成。将反应液冷却至10℃以下，用3mol/L盐酸调PH为4~5，减压蒸除溶剂，残留物加30ml水溶解，固体碳酸氢钠调PH为8~9。用120ml乙酸乙酯萃取二次，合并有机相用水洗涤后，无水硫酸钠干燥脱水，减压蒸除溶剂，残留物溶于异丙醚:乙酸乙酯=10:1的混合液中，产物逐渐固化，得到产物（Ⅰ）14.3g，收率89.0%。m.p.100-102℃，1H-NMR（CDC3）：δ1.38（3H,t,CH3）,3.00（1H，ddd，CHAHB-N），3.29（1H，dd，CHAHB-N），4.02（2H，q，CH2-CH3），4.10（1H，m，O-CH-CH-Ph），4.23（2H，s，CH2CO），5.20（1H，d，Ph-CH），6.80（4H，m，Ar-O），7.32（5H，br，s，Ph-C）。IR(KBr)cm-13200(NH)，1685(CO)1600，1505(arom.C=C)，1260（Ar-O-Alk），1220（Alk-O-Alk），750（disubst，atom），710（monosubst，arom）。
实例4
将乙醇钠32.5g（0.48mol）加入80ml丁醇中，搅拌至全溶后，缓慢滴加由（Ⅱ）18g（0.048mol）溶于60ml丁醇组成的溶液，控制滴加温度<20℃，在1小时内滴完。于20～30℃反应8小时，TLC监测反应完成。将反应液冷却至10℃以下，用3mol/L盐酸调PH为4~5，减压蒸除溶剂，残留物加30ml水溶解，固体碳酸氢钠调PH为8~9。用120ml乙酸乙酯萃取二次，合并有机相用水洗涤后，无水硫酸钠干燥脱水，减压蒸除溶剂，残留物溶于异丙醚:乙酸乙酯=10:1的混合液中，产物逐渐固化，得到产物（Ⅰ）13.4g，收率83.5%。m.p.100-102℃，1H-NMR（CDC3）：δ1.38（3H,t,CH3）,3.00（1H，ddd，CHAHB-N），3.29（1H，dd，CHAHB-N），4.02（2H，q，CH2-CH3），4.10（1H，m，O-CH-CH-Ph），4.23（2H，s，CH2CO），5.20（1H，d，Ph-CH），6.80（4H，m，Ar-O），7.32（5H，br，s，Ph-C）。IR(KBr)cm-1 3200(NH)，1685(CO)1600，1505(arom.C=C)，1260（Ar-O-Alk），1220（Alk-O-Alk），750（disubst，atom），710（monosubst，arom）。
实例5
将甲醇钠2.75g（0.048mol）加入40ml甲醇中，搅拌至全溶后，缓慢滴加由（Ⅱ）18g（0.048mol）溶于40ml甲醇组成的溶液，控制滴加温度小于20℃，在1小时内滴完。于20～30℃反应10小时，TLC监测反应完成。将反应液冷却至10℃以下，用3mol/L盐酸调PH为4~5，减压蒸除溶剂，残留物加30ml水溶解，固体碳酸氢钠调PH为8~9。用120ml乙酸乙酯萃取二次，合并有机相用水洗涤后，无水硫酸钠干燥脱水，减压蒸除溶剂，残留物溶于异丙醚:乙酸乙酯=10:1的混合液中，产物逐渐固化，得到产物（Ⅰ）12.1g，收率75.4%。m.p.100-102℃，1H-NMR（CDC3）：δ1.38（3H,t,CH3）,3.00（1H，ddd，CHAHB-N），3.29（1H，dd，CHAHB-N），4.02（2H，q，CH2-CH3），4.10（1H，m，O-CH-CH-Ph），4.23（2H，s，CH2CO），5.20（1H，d，Ph-CH），6.80（4H，m，Ar-O），7.32（5H，br，s，Ph-C）。IR(KBr)cm-13200(NH)，1685(CO)1600，1505(aro m.C=C)，1260（Ar-O-Alk），1220（Alk-O-Alk），750（disubst，atom），710（monosubst，arom）。
Claims (8)
1.一种（2RS,3RS）-6-[a-（2-乙氧基苯氧基）苄基]吗啉-3-酮（Ⅰ）的制备方法，其特征在于以（2RS,3RS）-1-氯乙酰氨基-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羟基-3-苯丙烷（Ⅱ）为原料，以脂肪族醇为溶剂，在催化剂的催化作用下进行合环反应，得到目标产物（2RS,3RS）-6-[a-（2-乙氧基苯氧基）苄基]吗啉-3-酮（Ⅰ），
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂与原料（Ⅱ）的摩尔比为1～10∶1，优选2～5∶1。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的催化剂为有机碱。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的有机碱包括为甲醇钠、乙醇钠。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的脂肪族醇甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇等，优选甲醇、乙醇、异丙醇。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，反应的过程优选在无水体系中进行。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反应温度为0～60℃，优选20～40℃。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反应时间为1～10小时，优选2～5小时。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140521 |