CN103804345A - 一种用hplc法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法 - Google Patents
一种用hplc法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103804345A CN103804345A CN201310399682.3A CN201310399682A CN103804345A CN 103804345 A CN103804345 A CN 103804345A CN 201310399682 A CN201310399682 A CN 201310399682A CN 103804345 A CN103804345 A CN 103804345A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hplc
- strontium ranelate
- compound
- formula
- high purity
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 title claims abstract description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 229940079488 strontium ranelate Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- XXUZFRDUEGQHOV-UHFFFAOYSA-J strontium ranelate Chemical compound [Sr+2].[Sr+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)C=1SC(C([O-])=O)=C(CC([O-])=O)C=1C#N XXUZFRDUEGQHOV-UHFFFAOYSA-J 0.000 title claims abstract 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 14
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims abstract description 12
- 229910001631 strontium chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L strontium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sr+2] AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 15
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 13
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 8
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 claims description 8
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000010009 beating Methods 0.000 claims description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims description 3
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 2
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 5
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 5
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 abstract description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 abstract description 2
- 238000007670 refining Methods 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- ZHEZAQJNZMLYBA-UHFFFAOYSA-J distrontium;5-[bis(carboxylatomethyl)amino]-3-(carboxylatomethyl)-4-cyanothiophene-2-carboxylate;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[Sr+2].[Sr+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)C=1SC(C([O-])=O)=C(CC([O-])=O)C=1C#N ZHEZAQJNZMLYBA-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 4
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 4
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- DJSXNILVACEBLP-UHFFFAOYSA-N ranelic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C=1SC(C(O)=O)=C(CC(O)=O)C=1C#N DJSXNILVACEBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003464 ranelic acid Drugs 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法，属于药物合成领域，由下述步骤制成：（1）制备式(Ⅱ)化合物：将式(Ⅰ)化合物、四氢呋喃、无水碳酸钾、溴乙酸乙酯投入反应釜中在催化剂催化下反应得到，HPLC监控反应终点；（2）制备式(Ⅲ)化合物：将溶入式(Ⅱ)化合物的四氢呋喃溶液滴加到无机碱水溶液中进行皂化反应，HPLC中控，经减压蒸馏、过滤，盐酸调节PH值后，加入氯化锶水溶液，得到雷尼酸锶粗品，纯度大于99.7%，单杂小于0.1%，总杂小于0.5%，干燥得到目标成品。本发明制备的雷尼酸锶，HPLC中控反应，确定最佳反应时间，减少精制纯化步骤，其工艺简单，易于控制，产品纯度高，废液少，能耗低，成本较低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种雷尼酸锶的制备方法，具体涉及一种适合工业化生产的用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法，属于药物合成领域。
背景技术
雷尼酸锶是由法国（servier）公司研制的，于2004年11月15日首次在爱尔兰上市的治疗骨质疏松的药物，它对骨具有双重作用，即抑制骨吸收和促进骨生长。由于雷尼酸锶的服用剂量较大，对其成本的控制具有现实意义。雷尼酸锶的化学名为5-[双(羧甲基)氨基]-2-羧基-4-氰基-3-噻吩乙酸二锶，其化学结构式为：
目前，生产高纯度的雷尼酸锶主要经过精制纯化步骤实现，但由于雷尼酸锶几乎不溶于一般的无机或有机溶剂，其重结晶或提纯困难，会产生大量的废液，产品成本较高。
EP0415850中描述了雷尼酸锶盐、其制备方法及其治疗用途，公开了三种制备雷尼酸锶及四水化合物、七水化合物和八水化合物的方法。其纯化方法有两种：一是雷奈酸钠通过离子交换树脂，再减压蒸馏得雷奈酸后采用有机溶剂和水析晶的方法，该纯化方法周期太长且会产生大量的废水，不适合工业化生产；二是反应结束后，通过减压去除大部分的水，再用大量的乙醇结晶，但在工业中，减蒸水是能耗高、时间长的操作，同时在操作过程中容易产生新的杂质，其产品的收率低，且质量不能得到保证。
中国专利CN102321068A公开了一种雷尼酸锶的制备方法，该方法制备过程中需要多次析晶提纯，产生大量废水废液，生产周期长、能耗高、产率低。中国专利CN102367247A公开了一种高纯度制备稳定性雷尼酸锶的方法，该方法产品纯度高，但是工艺步骤繁琐，反应时间长，后续过程需要精制纯化，产生大量废水废液，收率低。
专利CN200610165388.6公开了一种采用HPLC法分析雷尼酸锶原料及其制剂的方法，该方法可以准确测定雷尼酸锶原料及其制剂的含量，指示雷尼酸锶及其制剂的稳定性，准确度高。专利CN102367247公开了HPLC在雷尼酸锶成品检测方面的应用。但是，将HPLC引入雷尼酸锶的制备过程，对雷尼酸锶制备过程中的产品质量进行监控，还未见报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种工艺简单，易于控制，收率高，成本低的用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案实现：
一种用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法，包括如下步骤：
（1）制备式(Ⅱ)化合物：将式(Ⅰ)化合物、四氢呋喃、无水碳酸钾、溴乙酸乙酯投入反应釜中在催化剂催化下反应，升温至回流，中控检测，反应结束，经过滤，减压蒸馏，乙醇冰浴打浆，过滤，用乙醇冲洗滤饼，烘干得到式(Ⅱ)化合物；
(Ⅰ)
(Ⅱ)
（2）制备式(Ⅲ)化合物：将式(Ⅱ)化合物溶入四氢呋喃溶液，滴加到无机碱水溶液中进行皂化反应，HPLC中控，经减压蒸馏、过滤，盐酸调节PH值后，加入氯化锶水溶液，得到式(Ⅲ)雷尼酸锶粗品，干燥得到目标成品。
(Ⅲ)
所述步骤(1)中式(Ⅰ)化合物、无水碳酸钾和溴乙酸乙酯的摩尔比1.0:3.5-4.5:3-5。
所述步骤(1)中的催化剂为四丁基溴化铵、冠醚、KF/Al2O3，原料和催化剂的质量比为1:0.008-0.025。
所述步骤(1)的反应温度为50-90℃。
所述步骤(1)中乙醇低温打浆，温度为0-10℃，时间为3-5h。
所述步骤(2)在无机碱水溶液中水解先降温至20-30℃，然后升温至回流，反应终点HPLC监控。
所述步骤(2)中所述无机碱水溶液为由纯化水配制的氢氧化钠溶液。
所述步骤(2)的无机碱水溶液中氢氧化钠和纯化水的质量比为1:18-25。
所述步骤(2)稀盐酸调节PH至8.5-9。
所述步骤(2)常温搅拌析晶0.5-1h后升温至回流。
所述HPLC :色谱柱:十八烷基键合硅胶为填充剂，流动相:乙腈-水(75:25)，PH3.0，流速:1.0ml/min，检测波长:237nm，进样体积:10μl。
本发明的有益效果：将HPLC应用到雷尼酸锶制备过程的质量控制中，优化了工艺流程和参数，得到的产品化学纯度高且相对稳定，减少了后续纯化分离步骤，没有大量废水废液产生，其有机溶剂经过处理可回收套用，整个生产工艺简单，易于操作，制备的成品收率高，成本低，易于工业化生产。产品纯度大于99.7%，单杂<0.1%，总杂<0.5%，收率为90-92%。
附图说明
图1为实施例1第一步反应终点HPLC中控图。
图2为实施例1式(Ⅱ)化合物产品HPLC纯度检测图。
图3为实施例1第二步反应终点HPLC中控图。
图4为实施例1成品式(Ⅲ)化合物的HPLC纯度检测图。
图5为实施例2第一步反应终点HPLC中控图。
图6为实施例2式(Ⅱ)化合物产品HPLC纯度检测图。
图7为实施例2第二步反应终点HPLC中控图。
图8为实施例2成品式(Ⅲ)化合物的HPLC纯度检测图。
图9为实施例3第一步反应终点HPLC中控图。
图10为实施例3式(Ⅱ)化合物产品HPLC纯度检测图。
图11为实施例3第二步反应终点HPLC中控图。
图12为实施例3成品式(Ⅲ)化合物的HPLC纯度检测图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，本发明采用如下具体实施例对本发明的技术方案作详细说明。
实施例1
（1）在500mL四口烧瓶中加入式(Ⅰ)化合物25g,四氢呋喃300mL，无水碳酸钾48g，溴乙酸乙酯58g，冠醚0.5g，升温至回流，中控检测（图1为反应终点HPLC中控图），反应约3h结束，过滤，滤液减压蒸馏，结束后加100mL乙醇冰浴打浆3-4h，滤饼用冰乙醇冲洗。放入45℃烘箱，烘干，得到式(Ⅱ)化合物36g，收率为90%,纯度为99.84%，图2为式(Ⅱ)化合物HPLC纯度检测图。
（2）在500mL四口烧瓶中加入式(Ⅱ)化合物25g，四氢呋喃215mL，溶解降温至5℃。将9.7g氢氧化钠溶于190mL纯化水中，冷却至10℃加入四口烧瓶中。升温至回流，中控检测（图3为反应终点HPLC中控图）反应约1-2h结束。减压蒸馏，调PH值为8.5-9，加入氯化锶水溶液(氯化锶38g、纯化水100mL)常温搅拌析晶0.5-1h，后升温至回流，过滤，用纯化水以及乙醇冲洗滤饼，放入45℃烘箱，烘干，得到式(Ⅲ)雷尼酸锶成品30.5g，收率为85%,纯度为99.82%，单个最大杂质：0.06%，图4为成品HPLC纯度检测图。
实施例2
（1）在1000mL四口烧瓶中加入式(Ⅰ)化合物 50g,四氢呋喃600mL，碳酸钾96g，溴乙酸乙酯118g，冠醚1.0g，升温至回流，HPLC中控(图5为反应终点HPLC中控图），反应约3h结束，过滤，滤液减压蒸馏，结束后加200mL乙醇冰浴打浆3-4h，滤饼用冰乙醇冲洗。放入45℃烘箱，烘干,得到式(Ⅱ)化合物72g，收率为90% ,纯度为99.92%，图6为式(Ⅱ)化合物的HPLC纯度检测图。
（2）在1000mL四口烧瓶中加入式(Ⅱ)化合物50g,四氢呋喃430mL，溶解降温至10℃。将19.4g氢氧化钠溶于360mL纯化水中，冷却至10℃加入四口烧瓶中。升温至回流，中控检测（图7为反应终点HPLC中控图）约2-3h反应结束。减压蒸馏，调PH值为8.5-9，加入氯化锶水溶液(氯化锶76g、纯化水368.6mL)常温搅拌析晶0.5-1h，后升温至回流，过滤，用纯化水以及乙醇冲洗滤饼，放入45℃烘箱，烘干，得式(Ⅲ)雷尼酸锶成品63g，收率为 91.5% ,纯度为99.80%，单个最大杂质：0.06%，图8为成品HPLC纯度检测图。
实施例3
（1）在20L反应釜中，加入式(Ⅰ)化合物1kg,四氢呋喃12L，碳酸钾1.92kg，溴乙酸乙酯2.3kg，冠醚20g，升温至回流，HPLC中控（图9为反应终点HPLC中控图），反应约3-4h结束，过滤，滤液减压蒸馏，4L乙醇冰浴打浆3-4h,过滤，滤饼用冰乙醇冲洗，放入45℃烘箱，烘干,得到式(Ⅱ)化合物1.25kg，收率为91%,纯度为99.86%，图10为式(Ⅱ)化合物HPLC纯度检测图。
（2）在50L的反应斧中加入式(Ⅱ)化合物2kg，四氢呋喃17.2L，溶解降温至5℃，将0.78kg氢氧化钠溶于14L纯化水中，冷至5-10℃加入到反应釜中。升温至回流，反应约3.5-4h取样中控（图11为反应终点HPLC中控图），减压蒸馏后，PH值调为8.5-9，加入氯化锶水溶液(氯化锶3.04kg、纯化水8L)常温搅拌析晶0.5-1h，后升温至回流，过滤，用纯化水以及乙醇冲洗滤饼，放入45℃烘箱干燥，得式(Ⅲ)雷尼酸锶成品2.7kg，收率为90%,纯度为99.86%，单个最大杂质：0.06%，图12为成品HPLC纯度检测图。
上述实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明的构思和保护范围进行限定，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
Claims (11)
1.一种用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）制备式(Ⅱ)化合物：将式(Ⅰ)化合物、四氢呋喃、无水碳酸钾、溴乙酸乙酯投入反应釜中在催化剂催化下反应，升温至回流，中控检测，反应结束，经过滤，减压蒸馏，乙醇冰浴打浆，过滤，用乙醇冲洗滤饼，烘干得到式(Ⅱ)化合物；
(Ⅰ)
(Ⅱ)
（2）制备式(Ⅲ)化合物：将式(Ⅱ)化合物溶入四氢呋喃溶液，滴加到无机碱水溶液中进行皂化反应，HPLC中控，经减压蒸馏、过滤，盐酸调节PH值后，加入氯化锶水溶液，得到式(Ⅲ)雷尼酸锶粗品，干燥得到目标成品。
(Ⅲ)
2.根据权利要求1所述的一种用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法，其特征在于：所述步骤(1)中式(Ⅰ)化合物、无水碳酸钾和溴乙酸乙酯的摩尔比1.0:3.5-4.5:3-5。
3.根据权利要求1所述的一种用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法，其特征在于：所述步骤(1)中的催化剂为四丁基溴化铵、冠醚、KF/Al2O3，原料和催化剂的质量比为1:0.008-0.025。
4.根据权利要求1所述的一种用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法，其特征在于：所述步骤(1)的反应温度为50-90℃。
5.根据权利要求1所述的一种用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法，其特征在于：所述步骤(1)中乙醇低温打浆，温度为0-10℃，时间为3-5h。
6.根据权利要求1所述的一种用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法，其特征在于：所述步骤(2)在无机碱水溶液中水解先降温至20-30℃，然后升温至回流，反应终点HPLC监控。
7.根据权利要求1或6所述的一种用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法，其特征在于：所述步骤(2)中所述无机碱水溶液为由纯化水配制的氢氧化钠溶液。
8.根据权利要求7所述的一种用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法，其特征在于：所述步骤(2)的无机碱水溶液中氢氧化钠和纯化水的质量比为1:18-25。
9.根据权利要求1所述的一种用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法，其特征在于：所述步骤(2)稀盐酸调节PH至8.5-9。
10.根据权利要求1所述的一种用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法，其特征在于：所述步骤(2)常温搅拌析晶0.5-1h后升温至回流。
11.根据权利要求1所述的一种用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法，其特征在于：所述HPLC :色谱柱:十八烷基键合硅胶为填充剂，流动相:乙腈-水(75:25)，PH3.0，流速:1.0ml/min，检测波长:237nm，进样体积:10μl。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310399682.3A CN103804345B (zh) | 2013-09-06 | 2013-09-06 | 一种用hplc法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310399682.3A CN103804345B (zh) | 2013-09-06 | 2013-09-06 | 一种用hplc法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103804345A true CN103804345A (zh) | 2014-05-21 |
| CN103804345B CN103804345B (zh) | 2017-03-15 |
Family
ID=50701780
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310399682.3A Active CN103804345B (zh) | 2013-09-06 | 2013-09-06 | 一种用hplc法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103804345B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5128367A (en) * | 1989-09-01 | 1992-07-07 | Adir Et Compagnie | Divalent metal salts of 2-[N-N-di(carboxymethyl)amino]-3-cyano-4-carboxymethylthiophene-5-carboxylic acid |
| CN101747316A (zh) * | 2008-12-12 | 2010-06-23 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 高纯度的雷奈酸锶及其制备方法 |
| CN102241663A (zh) * | 2010-05-10 | 2011-11-16 | 山东方明药业股份有限公司 | 一种雷奈酸锶八水合物的制备方法 |
| CN102321068A (zh) * | 2011-08-01 | 2012-01-18 | 山东铂源化学有限公司 | 一种雷奈酸锶的制备方法 |
-
2013
- 2013-09-06 CN CN201310399682.3A patent/CN103804345B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5128367A (en) * | 1989-09-01 | 1992-07-07 | Adir Et Compagnie | Divalent metal salts of 2-[N-N-di(carboxymethyl)amino]-3-cyano-4-carboxymethylthiophene-5-carboxylic acid |
| CN101747316A (zh) * | 2008-12-12 | 2010-06-23 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 高纯度的雷奈酸锶及其制备方法 |
| CN102241663A (zh) * | 2010-05-10 | 2011-11-16 | 山东方明药业股份有限公司 | 一种雷奈酸锶八水合物的制备方法 |
| CN102321068A (zh) * | 2011-08-01 | 2012-01-18 | 山东铂源化学有限公司 | 一种雷奈酸锶的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 孙宁宁等: "雷尼酸锶的合成", 《化工时刊》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103804345B (zh) | 2017-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104262200B (zh) | 一种循环利用废水制备n,n’-二环己基碳二亚胺的生产方法 | |
| CN102659605B (zh) | 一种亚精胺的合成方法 | |
| CN103113333B (zh) | 一种维生素c乙基醚的合成方法 | |
| CN101225045A (zh) | 一种制备水杨酸甲酯的微波合成方法 | |
| CN106256824A (zh) | 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法 | |
| CN114634441A (zh) | 一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的新方法 | |
| CN108840854A (zh) | 一种一锅法合成5-氯噻吩-2-羧酸的方法 | |
| CN103396318A (zh) | 一种2,4-二硝基苯甲醚的合成工艺 | |
| CN102108063A (zh) | 一种马来酰肼的制备方法 | |
| CN104311467A (zh) | 管式反应连续制备维格列汀的方法及装置 | |
| CN107935975B (zh) | 一锅法制备苯甲酰科立内酯的方法 | |
| CN104892444A (zh) | 一种合成d-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法 | |
| CN103804345A (zh) | 一种用hplc法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法 | |
| CN104529812B (zh) | 一种盐酸丙胺卡因的制备方法 | |
| CN103450157B (zh) | 一种高纯度盐酸法舒地尔半水合物的制备方法 | |
| CN102757348A (zh) | 一种柠檬酸钠母液的处理方法 | |
| CN117624101B (zh) | 一种高纯度玻色因的制备方法 | |
| CN103896941A (zh) | 6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法 | |
| CN104557744B (zh) | 一种三氮唑化合物的制备方法 | |
| CN101747316B (zh) | 高纯度的雷奈酸锶及其制备方法 | |
| CN102924473A (zh) | 一种2-氯-7-碘噻吩并[3,2-d]嘧啶的制备方法 | |
| CN103044361B (zh) | 一种（2r,3s）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法 | |
| CN103030599A (zh) | 吉非替尼中间体及其制备方法 | |
| CN102234289A (zh) | 一种头孢噻呋中间体新的制备方法 | |
| CN103833530A (zh) | 一种有机中间体3-苯氧基-1,2-丙二醇的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |