CN1038094A - 新型碘化非离子三碘苯化合物及含该化合物的造影剂的制备方法 - Google Patents

新型碘化非离子三碘苯化合物及含该化合物的造影剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及上式新型非离子化合物制法，这些化 合物可用作造影剂。

Description

本发明涉及用作射线照相造影剂的化合物。
长期以来，已用苯环上含几个碘原子，一般是每一苯环含3个碘原子以及各种其他取代基的碘苯化合物作为造影剂。这些其它取代基是可使该化合物适于给入人体和动物的药理上可用的基团。一般来说，这些取代基的选择一方面应使该化合物在水中具有一定的溶解度以便以水溶液态给药，另一方面应使化合物与人体器官具有足够的相容性。
为此，建议采用非离子结构如具有非离子取代基的碘苯衍生物。
因此在FR-A-2053037中建议采用总共含至少一个N-羟基和至少两个羟基的氨基甲酰基碘苯化合物。
属于这类的化合物为metrizamide，但已证实该化合物稳定性差。
本发明目的是提出人体器官良好相容，水溶液态极稳定，水中溶解度高且溶液粘度低的新型非离子化合物。
因此，本发明主题是下式化合物：
Figure 891037357_IMG28
其中
R1选自
其中R5选自1-4碳烷基，1-4碳羟烷基或1-4碳多羟基烷基，而R6选自氢，1-4碳烷基，1-4碳羟烷基或1-4碳多羟基烷基，
以及
Figure 891037357_IMG30
，
其中R7选自1-4碳羟烷基或1-4碳多羟基烷基，而R8选自氢或1-4碳烷基，
R2选自氢，1-4碳羟烷基或1-4碳多羟基烷基，
R3选自氢或1-4碳烷基，和
R4选自氢，1-4碳烷基，1-4碳羟烷基或1-4碳多羟基烷基。
本发明中多羟基烷基为直链或支链多羟基烷基。
优选式Ⅰ化合物为R1＝-CO-NH-CH2-CH2OH，R2＝-CH2-CH2OH，R3＝H和R4＝-CH2-CHOH-CH2OH的式Ⅰ化合物。
而且，优选式Ⅰ化合物为对称二氨基类化合物即下式化合物：
式Ⅰ化合物可用已知化合物按常规方法特别是经酰化和/或烷基化反应制得。
因此，对称二氨基类化合物（式Ⅱ化合物）制法如下
a）酰化下式二氨基化合物
Figure 891037357_IMG32
R2′为其羟基已被保护的R2，
酰化用下式酰氯进行
其中R为其羟基被保护的
Figure 891037357_IMG33
b）必要时用下式烷基化剂将所得化合物烷基化：
其中R4′除氢而外同上述，而Z为氯，溴或碘原子等不稳定基，在甲醇钠，乙醇钠，氢化钠或氢氧化钠等碱存在下进行，
c）脱保护基，
式Ⅲ化合物见于法国专利申请FR-A-2614299。
式Ⅲ的其它化合物可用特别是下式3，5-二硝基苯甲酸烷基酯以相似方式制得：
Figure 891037357_IMG34
其中R′为1-4碳烷基如甲基。
非对称二氨基化合物也可以用式Ⅵ化合物制得：
a）与下式胺反应：
以制得下式化合物：
Figure 891037357_IMG35
b）用硫化铵还原以产生下式化合物：
Figure 891037357_IMG36
c）用式RCOCl（Ⅳ）的酰氯将式Ⅸ化合物酰化以产生下式化合物：
d）将式Ⅹ化合物还原并碘化以产生下式化合物：
Figure 891037357_IMG38
e）必要时用式Ⅴ的烷基化剂将式Ⅺ化合物烷基化以产生下式化合物：
f）脱去式Ⅻ化合物的保护基，
g）用下式的酰氯酰化所得脱保护基化合物：
R5′为其羟基被保护的R5，
以在脱保护基后产生下式化合物：
步骤f和g可以相反顺序进行，以及必要时
h）烷基化以产生R6为除氢以外基团的式Ⅰ化合物。
间苯类对称化合物（式Ⅰ中R1＝
Figure 891037357_IMG41
的化合物）
制法如下
a）用式RCOCl（Ⅳ）酰氯酰化下式胺：
Figure 891037357_IMG42
以产生下式化合物：
b）将式ⅩⅥ化合物与式 胺反应以产生下式化合物：
Figure 891037357_IMG45
然后必要时，或
c）用式R4′Z烷基化剂如前述烷基化剂将式ⅩⅦ化合物烷基化和最后
d）从-CH（CH2OH）2脱去保护基，或
e）从-CH（CH2OH）2脱去保护基以及，必要时
f）用烷基化剂R4′Z将脱保护基化合物烷基化。
间苯类非对称化合物（式Ⅰ中
见R7≠R2和/或R8≠R3的化合物）制法如下
a）用式RCOCl酰氯酰化下式胺
Figure 891037357_IMG47
b）必要时用式R4′Z的烷基化剂烷基化以及
c）从-CH（CH2OH）2脱保护基。
式ⅩⅤⅢ化合物可按EP-0015867所述方法制得。
作为另一方案，间苯类非对称化合物制法如下
a）用式RCOCl（Ⅳ）的酰氯酰化下式胺：
Figure 891037357_IMG48
其中R7′为其羟基被保护的R7，
以产生下式化合物：
b）将式ⅩⅩ化合物与下式胺反应：
Figure 891037357_IMG50
以产生下式化合物：
Figure 891037357_IMG51
然后，必要时，或
c）用式R4′Z的烷基化剂如前述烷基化剂将式ⅩⅪ化合物烷基化和最后
d）从-CH（CH2OH）2脱去保护基，或
e）从-CH（CH2OH）2脱去保护基，以及必要时，
f）用烷基化剂R4′Z将脱保护基化合物烷基化。
本发明另一主题是造影剂，含至少一种式Ⅰ化合物。
这些造影剂用于人体和动物达到放射目的。
本发明造影剂的优选药物剂型由化合物水溶液组成。
水溶液一般含5-100g式Ⅰ化合物总量/100ml且注射这些水溶液体积一般?-1000ml。
式Ⅰ化合物水溶液也可含某些添加剂如：
氯化钠0.1-10mM/l
EDTA二钠0.1-2mM/l
柠檬酸钠0.1-10mM/l
肝素10-100单位/100ml溶液。
这些化合物可通过碘化非离子造影剂常用的所有办法给药。因此，可经肠道或非肠道给药（静脉，动脉，Opaoification    of    the    cavities），特别是注入蛛网膜下空间。
下述本发明组合物实例。
组合物
实例1组合物
可注射制剂水
QS
下述实例说明式Ⅰ化合物制法。
实例1
制取5-〔3-羟基-2-（羟甲基）-N-（2，3-二羟丙基）丙酰氨基〕-N′，N″-双（2-羟乙基）-2，4，6-三碘间苯酰胺
a）制取5-〔2-异丙基-1，3-二氧-5-carboxamido〕-2，4，6-三碘间苯酰二氯
将137g（0.23mol）5-氨基-2，4，6-三碘间苯酰氯溶于460mlDMAC中，并向其中加110g（0.57mol）2-异丙基-1，3-二氧-5-酰氯。反应混合物在氩气中于室温下搅拌4天。真空除去DMAC。所得油用3l乙酸乙酯萃取后用1l冰冷却水洗涤两次。有机相干燥后浓缩至干。产品用200mlCH2Cl2结晶。过滤后得110g固体：
收率：64%
TLC：SiO2CH2Cl2Rf：0.13
（60F 254）SiO2乙醚/石油醚 50/50
Rf.0.52
b）制取5-〔2-异丙基-1，3-二氧-5-carboxamldo〕-N′，N″-双（2-羟乙基）-2，4，6-三碘间苯酰胺
将a中所得产品130g（0.173mol）溶于750mlDMAC和75ml（0.534mol）三乙胺的溶液中。向反应混合物中滴加33.7g（0.552mol）乙醇胺。然后反应混合物于室温下搅拌3小时。三乙胺氢氯化物过滤除去，DMAC真空除去。再用1l水结晶所得油。产品过滤并真空干燥。
收率：95%
TLC：SiO2Rf：0.25 CH2Cl2/甲醇9/1
（60F254）SiO2Rf：0.67 CH2Cl2/甲醇8/2
%Ⅰ：45.6（实测）-47.6（理论）
Hypersil    C8    5μ    15cm
HPLC纯度：97% 0.01M NaH2PO4＝50
甲醇＝50
c）制取5-〔3-羟基-2-羟甲基-N-（2，3-二羟丙基）丙酰氨基〕-N′，N″-双（2-羟乙基）-2，4，6-三碘间苯酰胺
向100g（0.125mol）b中所得产品在350ml乙二醇中的悬浮液中于60℃滴加125ml（0.5mol）4N甲醇盐后再加65g（0.625mol）1-氯-2，3-丙二醇。60℃保持1小时后反应混合物质量增加。然后加100ml（0.4mol）4N甲醇盐和55.2g（0.5mol）1-氯-2，3-丙二醇。混合物60℃保温过夜。再加31ml（0.125mol）4N甲醇盐和20.7g1-氯-2，3-丙二醇。60℃搅拌4小时。过滤除去无机盐，真空蒸出乙二醇。
蒸馏剩余物用800ml10NHCl提取并在室温下将溶液搅拌过夜。反应混合物浓缩至干后剩余物用300ml乙醇提取。过滤除去无机盐，真空蒸出乙醇后剩余物用1l异丙醇结晶，沉淀滤出并用HPLC（RP18）提纯（用水做洗脱液）。
总收率（烷基化-脱保护基-提纯）：52%
1）TLC（silica 60F254）：CH2Cl2/甲醇 7/3 Rf：0.4
2）HPLC    Hypersil    C8    5μ    15cm
缓冲液 0.01M NaH2PO4：97
甲醇：3
纯度：97%
3）%Ⅰ：45.8（实例）-46.4（理论）
4）NMR（DMSO）
难于分辩的多重峰集中在3.5ppm（18H）;多重峰集中在4.5ppm（OH），可与D2O（6H）交换;宽峰在8.4ppm（NH），可与D2O（2H）交换。
实例2
制取5-（2-羟乙酰氨基）-3-〔3-羟基-2-羟甲基-N-（2，3-二羟丙基）丙酰氨基〕-2，4，6-三碘-N-羟乙基苯甲酰胺
a）制取3，5-二硝基-N-（2-羟乙基）苯甲酰胺
将750g（3.32mol）3，5-二硝基苯甲酸甲酯悬浮于2l含222.7g（3.65mol）乙醇胺的甲醇中。反应混合物回流48小时直至酯消失为止。室温4小时后，滤出晶体产品，用500cm3二氯甲烷洗涤后在烘箱中于60℃真空干燥4小时。按此法得到718g产品，收率85%。
熔点：140℃
TLC（甲苯/甲·乙酮/甲酸）（60/25/25）
Rf：0.5
b）制取3-硝基-5-氨基-N-（2-羟乙基）苯甲酰胺
向25.5g（0.5mol）3，5-二硝基-N-（2-羟乙基）苯甲酰胺在135cm3水中的悬浮液中70℃加12.25g（0.18mol）硫化铵。加料结束后混合物均匀但70℃1/2小时后再次沉淀。反应混合物冷至室温后连续搅拌2小时。沉淀滤出后，用甲醇（70cm3）洗涤后于烘箱中干燥（60℃）。
所得产品：15.1g-收率67%
TLC（甲苯/甲·乙酮/甲酸）（60/25/25）
Rf：0.3
1H NMR（DMSO）：3.4ppm（多重峰;4H，CH2脂族）;4.65ppm（多重峰，H可与D2O交换，NH2）;5.9ppm（单峰，H可与D2O交换，OH）;7.4-7.7ppm（2多重峰;3H，芳族质子）;8.6ppm（多重峰，1H，NH）。
c）制取3-硝基-5-〔2-异丙基-1，3-二氧-5-carboxamido〕-N-羟乙基苯甲酰胺
将40g（0.177mol）3-硝基-5-氨基-N-（2-羟乙基）苯甲酰胺溶于400cm3DMAC。在三乙胺（54.6cm3）存在下加74.9g（0.389mol）2-异丙基-1，3-二氧-5-酰氯引起放热反应。
反应混合物氩气中于室温下保持18小时。混合物过滤后滤液用水稀释，再用乙酸乙酯萃取。所得剩余物蒸出溶剂后用碳酸钾（12g）的300cm3甲醇溶液洗涤。室温搅拌48小时后，浓缩混合物，然后用乙酸乙酯萃取。处理后所得粗产品用乙醚/乙酸乙酯（80/20）的混合物重结晶。分出37.8g产品，收率56%。
TLC（乙酸乙酯    Rf：0.48）
HPLC    Hypersil    C8    5μ    15cm
缓冲液 0.01M NaH2PO450%
MeOH    50%
纯度：94%
d）制取5-氨基-3-〔2-异丙基-1，3-二氧-5-carboxamido〕-2，4，6-三碘-N-羟乙基苯甲酰胺
40g3-硝基-5-〔2-异丙基-1，3-二氧-5-carboxamido〕-N-羟乙基苯甲酰胺的甲醇溶液（1.4l）在氢气（5.105Pa）中于4g披钯木炭存在下50℃搅拌5小时。然后滤出催化剂并将滤液减压蒸发。所得化合物悬浮于950cm3水中。混合物中加20cm32N盐酸而变得均匀。之后在强烈搅拌条件下滴加63cm3氯化碘（70%在碘中）。室温下24小时后，滤出沉淀并用水洗涤，用乙醚提取。干燥后得32g产品，收率42%。
TLC（二氯甲烷/甲醇90/10）Rf：0.8
e）制取5-氨基-3-〔N-（2，3-二羟丙基）-2-异丙基-1，3-二氧-5-carboxamido〕-2，4，6-三碘-N-羟乙基苯甲酰胺
向d）中所得化合物（20g，0.027mol）在乙二醇-二甲基甲酰胺V/V的混合物（160ml）中滴加84cm3（0.337mol）4N甲醇钠。混合物60℃加热1/2小时后再于该温度下加36.1cm3（0.432mol）1-氯-2，3-丙二醇。反应混合物在氮气中于60℃保持60小时。过滤除去无机盐。乙二醇和DMF真空蒸出。所得粗产品用硅烷化二氧化硅提纯（用水作洗脱液，然后用水/甲醇 50/50）。分出16.5g产品，收率：76%。
TLC（二氯甲烷/甲醇    80/20）Rf：0.8
f）制取5-氨基-3-〔3-羟基-2-（羟甲基）-N-（2，3-二羟丙基）丙酰氨基〕-2，4，6-三碘-N-羟乙基苯甲酰胺
16g（0.02mol）e）中所得产品在80cm310N盐酸存在下于室温进行48小时脱保护基。中和并减压蒸发后，剩余物用甲醇-乙醚（9/1）混合物沉淀，过滤后用HPLC（RP18）提纯（先用水后用水/甲醇 90/10作洗脱液）。
分出4g产品，总收率（脱保护基，提纯）：30%
TLC（二氯甲烷/甲醇    80/20）Rf：0.25
HPLC    Hypersil    C8    5μ    15cm
缓冲液：0.01M NaH2PO490%
MeOH    10%
纯度：97%
g）制取5-N-（2-羟乙酰氨基）-3-〔3-羟基-2-（羟甲基）-N-（2，3-二羟丙基）丙酰氨基〕-2，4，6-三碘-N-羟乙基苯甲酰胺
将5.5g（0.04mol）O-乙酰化乙醇酰氯室温下滴加到3gf）中所得化合物（0.004mol）在30cm3无水DMAC中的溶液中。反应混合物40℃加热12小时后倒入250cm3冰冷却水中。所得沉淀滤出后用乙酸乙酯萃取。蒸发处理后，所得产品溶于50cm3甲醇后在10cm31N氢氧化钠存在下脱去保护基。溶液室温下搅拌14小时后，连续通入H+（IRN 77）和H-（IRN 78）树脂进行脱盐处理。蒸发至干后，剩余物用乙醚提取，过滤后干燥。
所得物质：1.5g，总收率：47%
碘中纯度：99%
TLC（乙酸乙酯/甲醇/氨    60/40/1）
Rf：0.25
HPLC    Hypersil    C8    5μ    15cm
缓冲液：0.01M NaH2PO490%
MeOH    10%
纯度：89%
实例3
制取3，5-双（3-羟基-2-羟甲基丙酰氨基）-2，4，6-三碘-N-（2，3-二羟丙基）苯甲酰胺
a）制取3，5-二氨基-2，4，6-三碘-N-（2，3-二乙酰氧丙基）苯甲酰胺
将301.5g（0.5mol）3，5-二氨基-2，3，6-三碘-N-（2，3-二羟丙基）苯甲酰胺悬浮于1l冷至15℃的无水吡啶中。加2450ml乙酸酐后，溶液室温下搅拌18h后倒入酸化水中。用乙酸乙酯萃取后，干燥有机相并蒸发，得到270g产品，收率78.5%。
碘中纯度：98.3%
TLC甲苯/甲·乙酮/HCOOH    60/25/35
Rf：0.70.
b）制取3，5-双（2-异丙基-1，3-二氧-5-carboxamido）-2，4，6-三碘-N-（2，3-二乙酰氧丙基）苯甲酰胺
将114.5g（0.166mol）a）中所得化合物溶于350ml无水DMAC中。0℃加128g（0.66mol）2-异丙基-1，3-二氧-5-酰氯。搅拌过夜后反应物质倒入冰-水混合物中。滤出沉淀并用水洗涤后于50℃真空干燥。
c）制取3，5-双（2-异丙基-1，3-二氧-5-carboxamido）-2，4，6-三碘-N-（2，3-二羟丙基）苯甲酰胺
将悬浮于2.5l甲醇中的175gb）中所得化合物在45g碳酸钾存在下室温搅拌过夜。反应混合物蒸发后产品用水结晶。过滤后干燥，以收率85%所得晶体直接用于下一步骤。
d）制取3，5-双（3-羟基-2-羟甲基丙酰氨基）-2，4，6-三碘-N-（2，3-二羟丙基）苯甲酰胺
c）中所得化合物于50℃溶于215NHCl中。搅拌18小时后，过滤所得悬浮液。滤液真空浓缩后剩余物用异丙醇提取。
108g结晶产品以2批获得，收率94%。
TLC SiO2丁醇60，水25 CH3COOH 11：
Rf：0.2
产品用SiO2RP 18 15，25u以HPLC提取，水作洗脱剂，收率47%。
碘中纯度：99.6%
HPLC纯度：99.1%（Hypersil C8 5μ 15cm 0.01M NaH2PO495，MeOH5）。
1H NMR 200 MH2（DMSO）
8.5ppm（m，1H可与D2O交换，O-CONH）
9.9ppm（t，2H可与D2O交换，O-NH-CO）
4.6ppm（m，6H可交换，OH）
3-4ppm（m，13H，CH）
2.7ppm（m，2H，NH-CH2）。
实例4
制取5-〔3-羟基-2-（羟甲基）-N-（2-羟乙基）丙酰氨基〕-N-（2-羟乙基）-N′-（2，3-二羟丙基）-2，4，6-三碘-间苯酰胺
a）制取5-（2-异丙基-1，3-二氧-5-carboxamido）-2，4，6-三碘-3-N′-（2-乙酰氧乙基）甲氨酰-苯甲酰氯
将5.36g2-异丙基-1，3-二氧-5-羧酸（0.0308mol）溶于18mlDMAC。反应混合物冷至5℃后滴加2.55ml（0.0350mol）SOCl2，其中温度保持15℃以下加料结束时，反应混合物室温保持3小时。
然后加6.0g（0.00906mol）5-氨基-2，4，6-三碘-3-（N-2-乙酰氧乙基）甲氨酰-苯甲酰氯，反应混合物在氩气中室温保持4天。
真空除去DMAC。所得油用乙酸乙酯提取;有机相用水洗涤后干燥并浓缩至干。产品用100ml乙醚结晶。过滤后干燥，得到1.8g产品，收率24%。
TLC（二氧化硅    60F    254）：
乙酸乙酯/石油醚    80/20-Rf＝0.83。
b）制取5-（2-异丙基-1，3-二氧-5-carboxamido-2，4，6-三碘-N-（2-乙酰氧乙基）-N′-（2，3-二羟丙基）间苯酰胺
将1g（0.00122mol）a）中所得产品溶于100mlDMAC中，然后加0.26ml（0.00189mol）三乙胺。向反应混合物中滴加0.18g（0.00196mol）3-氨基-1，2-丙二醇。加料结束后，反应混合物在氩气中室温搅拌24小时。
过滤出三乙胺氢氯化物后蒸出DMAC。所得油用20ml水结晶。
过滤和干燥之后，得到0.8g产品，收率75.5%。
TLC（二氧化硅 60F 254）：CHCl3/MeOH
/NH4OH 53/30/10
Rf＝0.77。
c）制取5-〔3-羟基-2-（羟甲基）-N-（2-羟乙基）丙酰氨基〕-N-（2-羟乙基）-N′-（2，3-二羟丙基）-2，4，6-三碘间苯酰胺
将0.4g（0.000458mol）b）中所得产品溶于0.7ml乙二醇和0.69ml（0.00275mol）4N甲醇钠溶液中。向该溶液中加0.18ml（0.00275mol）氯乙醇。反应混合物40℃加热5小时。加0.34ml4N甲醇钠和0.1ml氯乙醇。
混合物40℃保持过夜。
加稀盐酸将反应混合物PH调为7.00。真空蒸出乙二醇。
蒸馏后剩余物用6ml水和5ml浓盐酸提取，然后室温搅拌过夜。
反应混合物浓缩后用HPLC提纯（RP    18，水作洗脱剂）。蒸发干燥后，得到0.1g产品，总收率（烷基化-提纯）27%。
TLC（二氧化硅 60F 254）：CH2Cl2/甲醇
7/3-Rf＝0.33
HPLC：Hypersil    C8    5μ    25cm柱
缓冲液：0.01MNaH2PO4/MeOH：95/5
纯度：95%
1H NMR（Bruker-200MHz）（DMSO中）
与期望结构一致。

Claims (7)

1、下式化合物制法：
其中
R1选自
Figure 891037357_IMG3
，
其中R5选自1-4碳烷基，1-4碳羟烷基或1-4碳多羟基烷基，而R6选自氢，1-4碳烷基，1-4碳羟烷基或1-4碳多羟基烷基，
以及
Figure 891037357_IMG4
，
其中R7选自1-4碳羟烷基或1-4碳多羟基烷基，而R8选自氢或1-4碳烷基，
R2选自氢，1-4碳羟烷基或1-4碳多烃基烷基，
R3选自氢或1-4碳烷基，和
R4选自氢，1-4碳烷基，1-4碳羟烷基或1-4碳多羟基烷基，其中所说化合物经酰化和/或烷基化反应制得。
2、权利要求1的方法，用以制取下式化合物
Figure 891037357_IMG5
其中R2，R3和R4同权利要求1所述，该法步骤如下：
a）酰化下式二氨基化合物
Figure 891037357_IMG6
R2′为其羟基已被保护的R2，
酰化用下式酰氯进行
其中R为其羟基被保护的
Figure 891037357_IMG7
b）必要时用下式烷基化剂将所得化合物烷基化：
其中R4′除氢而外同上述，而Z为氯，溴或碘原子等不稳定基，在甲醇钠，乙醇钠，氢化钠或氢氧化钠等碱存在下进行，
c）脱保护基，
3、权利要求1的方法，用以制取式Ⅰ中R1为
Figure 891037357_IMG8
，而R5不同于-CH（CH2OH）2的化合物，该法步骤如下：
a）将下式化合物：
Figure 891037357_IMG9
与下式胺反应
以制得下式化合物：
Figure 891037357_IMG10
b）用硫化铵还原以产生下式化合物：
c）用式RCOCl（Ⅳ）的酰氯将式Ⅸ化合物酰化以产生下式化合物：
d）将式Ⅹ化合物还原并碘化以产生下式化合物：
e）必要时用式Ⅴ的烷基化剂将式Ⅺ化合物烷基化以产生下式化合物：
Figure 891037357_IMG14
f）脱去式Ⅻ化合物的保护基，
g）用下式的酰氯酰化所得脱保护基化合物：
R5′为其羟基被保护的R5，
以在脱保护基后产生下式化合物：
Figure 891037357_IMG15
步骤f和g可以相反顺序进行，以及必要时
h）烷基化以产生R6为除氢以外基团的式Ⅰ化合物。
4、权利要求1的方法，用以制取式Ⅰ中 的化合物，该法步骤如下：
a）用式RCOCl（Ⅳ）酰氯酰化下式胺：
以产生下式化合物：
Figure 891037357_IMG18
b）将式ⅩⅥ化合物与式
Figure 891037357_IMG19
胺反应以产生下式化合物：
Figure 891037357_IMG20
然后必要时，或
c）用式R4′Z烷基化剂如前述烷基化剂将式ⅩⅦ化合物烷基化和最后
d）从-CH（CH2OH）2脱去保护基，或
e）从-CH（CH2OH）2脱去保护基以及，必要时
f）用烷基化剂R4′Z将脱保护基化合物烷基化。
5、权利要求1的方法，用以制取式Ⅰ中
Figure 891037357_IMG21
且R7≠R2和/或R8≠R3的化合物，该法步骤如下：
a）用式RCOCl酰氯酰化下式胺
b）必要时用式R4′Z的烷基化剂烷基化以及
c）从-CH（CH2OH）2脱保护基。
6、权利要求1的方法，用以制取式Ⅰ中
Figure 891037357_IMG23
且R7≠R2和/或R8≠R3的化合物，该法步骤如下：
a）用式RCOCl（Ⅳ）的酰氯酰化下式胺：
Figure 891037357_IMG24
其中R7′为其羟基被保护的R7，
以产生下式化合物：
Figure 891037357_IMG25
b）将式ⅩⅩ化合物与下式胺反应：
Figure 891037357_IMG26
以产生下式化合物：
Figure 891037357_IMG27
然后，必要时，或
c）用式R4′Z的烷基化剂如前述烷基化剂将式ⅩⅪ化合物烷基化和最后
d）从-CH（CH2OH）2脱去保护基，或
e）从-CH（CH2OH）2脱去保护基，以及必要时，
f）用烷基化剂R4′Z将脱保护基化合物烷基化。
7、造影剂制法，其中将式Ⅰ化合物如权利要求1所述化合物配成用药剂型。
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