CN103816111A - 一种罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶及其制备方法 - Google Patents
一种罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶及其制备方法。本发明公开了一种罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶，主要成分为原料药罗哌卡因、固态脂质材料、液态脂质材料、表面活性剂、助表面活性剂、凝胶基质和注射用水。本发明的制备方法为高温乳化-低温固化和冷溶法。本发明制备的罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶制剂经皮给药具备缓释功能，经皮渗透速率高，具有较高包封率和载药量，且生物相容性好、稳定性好。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶及其制备方法。
背景技术
罗哌卡因(ropivacaine,RPV),化学结构式如下：
罗哌卡因是继甲哌卡因、布比卡因之后合成的另一长效酰胺类局麻药。它与布比卡因的麻醉强度比约为l.2:1,但其作用时间长，对心脏毒性小，治疗比率高，可在一定程度上产生感觉和运动神经分离麻醉的特性，适用于硬膜外阻滞和术后镇痛，国外已广泛应用于各种神经阻滞和镇痛。
因RPV水溶性小，只有0.13mg/mL，现在临床使用的是罗哌卡因盐酸盐，注射剂，且一般是静脉滴注给药。患者顺应性差，因此开发RPV其他给药途径制剂具有重要意义。
经皮给药系统可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的灭活，药物的吸收不受胃肠道因素的影响。维持恒定有效血药浓度或生理效应，维持作用时间长，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副反应。使用方便，患者可以自主用药，也可以随时撤销用药。
纳米脂质载体（nanostructured lipid carriers，NLC）是由固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles，SLN）发展而来的新型胶体给药系统。SLN是以生理相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米粒，其高度有序的结构限制了载药能力，且会引起药物泄漏。NLC是在固态脂质中加入了液态脂质，从而使晶体的混乱度增加，造成晶格缺陷，可以容纳更多的药物分子。因此NLC不仅具备了SLN的优势如稳定性高、生物相容性好、生物利用度高、保护敏感药物不被降解、控制药物释放、被动靶向性好等，而且能够增加药物的包封率和载药量，延缓药物泄漏。适量液态脂质的加入不会改变纳米粒固体内核的性质，因此NLC仍具备缓控释特性。
温度敏感型原位凝胶剂优点明显，给药剂量准确，重现性好，滞留时间长，具有良好的应用前景，刺激性小，无明显组织损伤性，生物相容性好。可用来制备温度敏感原位凝胶的高分子材料主要包括聚乙二醇类嵌段共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚羟乙基乙烯醚嵌段共聚物等。
目前尚无有关将罗哌卡因制成纳米脂质载体温敏原位凝胶制剂的文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶制剂，本发明的另一目的是提供上述的罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶制剂的制备方法。
本发明人设想，如果能将罗哌卡因制成纳米脂质载体温敏原位凝胶，将其应用于皮肤，促进药物渗透作用，预期可达到延长药物体内作用时间，提高生物利用度等目的。虽然将药物制成纳米脂质载体温敏原位凝胶是常规的技术手段，但要研制出一种释药可控、稳定性好的制剂并非易事，需要反复摸索条件，付出大量创造性劳动。
本发明的第一方面，是提供一种罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶。
本发明提供了一种罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶，该制剂具有缓释作用，提高生物利用度，病人顺应性好。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶，包括：
罗哌卡因20-50mg，
固态脂质材料50-250mg，
液态脂质材料25-200mg，
助表面活性剂50-200mg，
表面活性剂200-500mg，
凝胶基质17%-25%(W/W)，和
注射用水适量。
优选的，一种罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶，包括：
罗哌卡因25-40mg，
固态脂质材料100-200mg，
液态脂质材料25-100mg，
助表面活性剂50-150mg，
表面活性剂250-350mg，
凝胶基质19%-23%(W/W)，和
注射用水10-25mL。
所述的固态脂质材料是单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、棕榈酸、胆固醇或鲸蜡醇棕榈酸酯中的一种或组合。优选的，是单硬脂酸甘油酯或/和硬脂酸。
所述的液态脂质材料是油酸、亚油酸、中链甘油三酸酯、橄榄油或液体石蜡中的一种或组合。优选的，是中链甘油三酸酯。
所述的助表面活性剂是卵磷脂或大豆磷脂中的一种或组合。优选的，是卵磷脂。
所述的表面活性剂为TPGS（天然水溶性维生素E）、HS-15（15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯）、F68（泊洛沙姆188）、F127（泊洛沙姆407）或吐温-80中的一种或组合。优选的，是HS-15。
所述的凝胶基质为泊洛沙姆407或泊洛沙姆188中的一种或组合。所述凝胶基质的重量百分比是指凝胶基质占罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶总体系而言。
最优的一种罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶，包括：
罗哌卡因30-35mg；
单硬脂酸甘油酯150mg或单硬脂酸甘油酯70-80mg+硬脂酸70-80mg；
中链甘油三酸酯50mg；
卵磷脂100-150mg；
HS-15300mg；
泊洛沙姆40719%、20%、21%(W/W)；
注射用水10-25ml。
本发明的第二方面，是提供上述的罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶的制备方法。
一种罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）将罗哌卡因、固态脂质材料、液态脂质材料和助表面活性剂溶解于有机溶剂中，加热至70～80℃完全溶解，构成有机相；
（2）将表面活性剂溶解于注射用水中，加热至70～80℃完全溶解，构成水相；
（3）在温度为70～80℃，搅拌速度为500～1000r/min条件下，将有机相注入到水相中，搅拌2h～6h，使有机相完全挥发，得到初乳；
（4）将初乳倒入0～2℃水中，在转速为500～1000r/min条件下冰浴搅拌1.5h～4h，即得罗哌卡因纳米脂质载体。
（5）将罗哌卡因纳米脂质载体与凝胶基质（即空白温敏凝胶基质）按比例在0～4℃搅拌混合均匀，制备成罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶。
所述的有机溶剂为乙醇、丙酮或氯仿中的一种或组合。
本发明具有以下优点：
本发明的罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶溶解度高，具有缓释性，体内循环时间延长，生物利用度提高。
本发明的罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶稳定性高，生物相容性好，高效低毒，患者顺应性好。
本发明的罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶以混合脂质作为载体材料，液态脂质的加入，在一定程度上破坏了材料的晶型，提高了载药量和包封率。
本发明的罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶制备工艺简单，成本低，易于大规模生产。
本发明的制备方法为高温乳化-低温固化和冷溶法：将罗哌卡因、固态脂质材料、液态脂质材料、助表面活性剂加入有机溶剂适量,超声溶解，作为有机相；将表面活性剂加入蒸馏水溶解，作为水相；搅拌下将有机相加入水相中，保温搅拌，挥尽有机溶剂；将初乳快速分散至冰水中，冰浴搅拌低温固；将制剂离心，上清即为纳米脂质载体胶体溶液；将罗哌卡因纳米脂质载体与空白温敏凝胶基质按比例低温下搅拌混和均匀,制备成温敏凝胶制剂。本发明制备的罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶制剂经皮给药具备缓释功能，经皮渗透速率高，具有较高包封率和载药量，且其给药剂量准确,重现性好,不易流失，滞留时间长，生物相容性好、易降解，稳定性好，提高了机体耐受性和病人顺应性。
附图说明
图1为罗哌卡因纳米脂质载体透射电镜图；
图2为罗哌卡因纳米脂质载体粒径分布图；
其中：标题：粒径分布（Size distribution（s）），横坐标：粒径（diameter），纵坐标：百分率（%intensity）；
图3为罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶体外释放的累积释放百分率—时间曲线示意图；
图4为罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶离体经皮渗透实验结果。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明进行详细描述，但本发明的实施不仅限于此。
实施例1：制备罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶
取罗哌卡因25mg（济南德信佳生物科技有限公司）、硬脂酸100mg、油酸40mg、大豆磷脂（德国lipiod）100mg溶于5ml丙酮中，加热至75℃完全溶解，构成有机相；
取HS-15（德国BASF）250mg溶于10ml注射用水中，加热至75℃完全溶解，构成水相；
在温度为75℃，搅拌速度为500r/min条件下，将有机相注入到水相中，搅拌2.5h，使有机相完全挥发，得到初乳；
将初乳倒入25ml0～2℃水中，在转速为500r/min条件下冰浴搅拌2h，即得罗哌卡因纳米脂质载体胶体溶液；
在冰浴中，边搅拌边将空白温敏凝胶基质（占总体系20%的泊洛沙姆407）缓慢加入到罗哌卡因纳米脂质载体胶体溶液中混合和均匀,制备成温敏凝胶制剂。
实施例2：制备罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶
取罗哌卡因30mg、单硬脂酸甘油酯200mg、中链甘油三酸酯（铁岭北亚药用油有限公司）40mg、大豆磷脂150mg溶于5ml乙醇中，加热至80℃完全溶解，构成有机相；
取HS-15200mg溶于15ml注射用水中，加热至80℃完全溶解，构成水相；在温度为80℃，搅拌速度为1000r/min条件下，将有机相注入到水相中，搅拌3h，使有机相完全挥发，得到初乳；
将初乳倒入20ml0～2℃水中，在转速为1000r/min条件下冰浴搅拌2h，即得罗哌卡因纳米脂质载体胶体溶液；
用水稀释后，以H-7000型透射电子显微镜观测其形态，如图2所示。由图1可知，所得罗哌卡因纳米脂质载体粒子大小均一、形态圆整，粒径在200nm左右；
在冰浴中,边搅拌边将空白温敏凝胶基质（占总体系21%的泊洛沙姆407）缓慢加入到罗哌卡因纳米脂质载体胶体溶液中混合和均匀,制备成温敏凝胶制剂。
实施例3：制备罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶
取罗哌卡因30mg、单硬脂酸甘油酯150mg、油酸50mg、卵磷脂（德国lipiod）150mg溶于10ml乙醇中，加热至75℃完全溶解，构成有机相；
取十二烷基硫酸钠300mg溶于20ml注射用水中，加热至75℃完全溶解，构成水相；
在温度为75℃，搅拌速度为1000r/min条件下，将有机相注入到水相中，搅拌4h，使有机相完全挥发，得到初乳；
将初乳倒入20ml0～2℃水中，在转速为1000r/min条件下冰浴搅拌4h，即得罗哌卡因纳米脂质载体胶体溶液；
在冰浴中,边搅拌边将空白温敏凝胶基质（占总体系19%的泊洛沙姆407）缓慢加入到罗哌卡因纳米脂质载体胶体溶液中混合均匀,制备成温敏凝胶。
实施例4：制备罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶
取罗哌卡因35mg、单硬脂酸甘油酯100mg、棕榈酸50mg、中链甘油三酸酯60mg、大豆磷脂100mg溶于7ml乙醇中，加热至70℃完全溶解，构成有机相；
取HS-15250mg溶于20ml注射用水中，加热至70℃完全溶解，构成水相；在温度为70℃，搅拌速度为800r/min条件下，将有机相注入到水相中，搅拌4h，使有机相完全挥发，得到初乳；
将初乳倒入25ml0～2℃水中，在转速为800r/min条件下冰浴搅拌3h，即得罗哌卡因纳米脂质载体胶体溶液。
用水稀释后，以Zetasizer3000HS型激光粒度分布仪测定粒径分布，测得平均粒径为203.5nm，多分散性系数为0.272，如图2所示；
在冰浴中,边搅拌边将空白温敏凝胶基质（占总体系22%的泊洛沙姆407）缓慢加入到罗哌卡因纳米脂质载体胶体溶液中混合均匀，制备成温敏凝胶。
实施例5：制备罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶
取罗哌卡因40mg、硬脂酸50mg、棕榈酸50mg、橄榄油100mg、大豆磷脂100mg溶于10ml丙酮-乙醇（体积比1:1）中，加热至75℃完全溶解，构成有机相；
取HS-15300mg溶于10ml注射用水中，加热至75℃完全溶解，构成水相；在温度为75℃，搅拌速度为1000r/min条件下，将有机相注入到水相中，搅拌4h，使有机相完全挥发，得到初乳；
将初乳倒入25ml0～2℃水中，在转速为1000r/min条件下冰浴搅拌2h，即得罗哌卡因纳米脂质载体胶体溶液；
在冰浴中,边搅拌边将空白温敏凝胶基质（占总体系19%的泊洛沙姆407）缓慢加入到罗哌卡因纳米脂质载体胶体溶液中混合均匀,制备成温敏凝胶制剂。
罗哌卡因纳米脂质载体温敏凝胶的药物释放，通过透析法实现：精密吸取罗哌卡因纳米脂质载体温敏凝胶1.2ml于透析袋中，置于含40mlPBS释放介质中，37℃水浴振荡(100rpm)。经0.22um滤膜过滤后，进样20ul进行HPLC测定，计算累积释放百分率，如图3所示，由图可知罗哌卡因纳米脂质载体温敏凝胶体外释放呈双动力学，即最初为突释后为缓释。同法以相同浓度原料药的丙二醇溶液作为对照进行体外释放实验。
实施例6：制备罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶
取罗哌卡因40mg、单硬脂酸甘油酯200mg、中链甘油三酸酯100mg、大豆磷脂150mg溶于10ml丙酮-乙醇（体积比1:1）中，加热至80℃完全溶解，构成有机相；
取HS-15350mg溶于25ml注射用水中，加热至80℃完全溶解，构成水相；在温度为80℃，搅拌速度为1000r/min条件下，将有机相注入到水相中，搅拌5h，使有机相完全挥发，得到初乳；
将初乳倒入25ml0～2℃水中，在转速为1000r/min条件下冰浴搅拌4h，即得罗哌卡因纳米脂质载体胶体溶液；
在冰浴中,边搅拌边将空白温敏凝胶基质（占总体系20%的泊洛沙姆407）缓慢加入到罗哌卡因纳米脂质载体胶体溶液中混合均匀,制备成温敏凝胶制剂。
实施例7：制备罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶
取罗哌卡因35mg、单硬脂酸甘油酯75mg、硬脂酸75mg、中链甘油三酸酯50mg、卵磷脂100mg溶于5ml氯仿中，加热至70℃完全溶解，构成有机相；
取HS-15300mg溶于15ml注射用水中，加热至70℃完全溶解，构成水相；在温度为70℃，搅拌速度为800r/min条件下，将有机相注入到水相中，搅拌4h，使有机相完全挥发，得到初乳；
将初乳倒入20ml0～2℃水中，在转速为800r/min条件下冰浴搅拌2h，即得罗哌卡因纳米脂质载体胶体溶液；
在冰浴中,边搅拌边将空白温敏凝胶基质（占总体系20%的泊洛沙姆407）缓慢加入到罗哌卡因纳米脂质载体胶体溶液中混合均匀,制备成温敏凝胶制剂。
将离体的小鼠背部皮肤固定于Franz扩散池上，角质层面向供给室，真皮层面向接受室。扩散池的释放面积为3.14cm2，接受室中加入20mL的1%Tween80生理盐水溶液，32℃恒温水浴，600rpm恒速搅拌，分别取1mg·mL-1的罗哌卡因纳米脂质载体温敏凝胶和1mg·mL-1的罗哌卡因丙二醇溶液各1mL，均匀涂布于皮肤角质层上。分别于0.5、1、2、3、6、9、12、24h取接收液0.5mL，同时向接收室中加入等量空白的1%Tween80的生理盐水溶液。将所取样品进行处理，通过HPLC测定其中药物的含量。图4为罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶离体经皮渗透实验结果。由图可以看出，体外渗透24h时，罗哌卡因丙二醇溶液和纳米脂质载体温敏原位凝胶的皮肤单位面积累积渗透量分别为161.63±0.57和357.03±1.79μg·cm-2后者是前者的2.22倍，说明纳米脂质载体温敏原位凝胶对罗哌卡因有明显的皮肤渗透促进作用。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (10)
1.一种罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶，其特征在于，该凝胶包括：
罗哌卡因20-50mg，
固态脂质材料50-250mg，
液态脂质材料25-200mg，
助表面活性剂50-200mg，
表面活性剂200-500mg，
凝胶基质17%-25%W/W，和
注射用水适量；
所述的固态脂质材料是单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、棕榈酸、胆固醇或鲸蜡醇棕榈酸酯中的一种或组合；
所述的液态脂质材料是油酸、亚油酸、中链甘油三酸酯、橄榄油或液体石蜡中的一种或组合；
所述的助表面活性剂是卵磷脂或大豆磷脂中的一种或组合；
所述的表面活性剂为TPGS、HS-15、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407或吐温-80中的一种或组合；
所述的凝胶基质为泊洛沙姆407或泊洛沙姆188中的一种或组合。
2.根据权利要求1所述的一种罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶，其特征在于，该凝胶包括：
罗哌卡因25-40mg，
固态脂质材料100-200mg，
液态脂质材料25-100mg，
助表面活性剂50-150mg，
表面活性剂250-350mg，
凝胶基质19%-23%W/W，和
注射用水10-25mL。
3.根据权利要求1或2所述的一种罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶，其特征在于，所述的固态脂质材料是单硬脂酸甘油酯或/和硬脂酸。
4.根据权利要求1或2所述的一种罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶，其特征在于，所述的液态脂质材料是中链甘油三酸酯。
5.根据权利要求1或2所述的一种罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶，其特征在于，所述的助表面活性剂是卵磷脂。
6.根据权利要求1或2所述的一种罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶，其特征在于，所述的表面活性剂是HS-15。
7.根据权利要求1或2所述的一种罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶，其特征在于，所述的凝胶基质为泊洛沙姆407或泊洛沙姆188中的一种或组合。
8.根据权利要求1所述的一种罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶，其特征在于，该凝胶包括：
罗哌卡因30-35mg；
单硬脂酸甘油酯150mg或单硬脂酸甘油酯70-80mg+硬脂酸70-80mg；
中链甘油三酸酯50mg；
卵磷脂100-150mg；
HS-15300mg；
泊洛沙姆407 19%、20%，或21%W/W；
注射用水10-25ml。
9.一种如权利要求1所述的罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
A、将罗哌卡因、固态脂质材料、液态脂质材料和助表面活性剂溶解于有机溶剂中，加热至70～80℃完全溶解，构成有机相；
B、将表面活性剂溶解于注射用水中，加热至70～80℃完全溶解，构成水相；
C、在温度为70～80℃，搅拌速度为500～1000r/min条件下，将有机相注入到水相中，搅拌2h～6h，使有机相完全挥发，得到初乳；
D、将初乳倒入0～2℃水中，在转速为500～1000r/min条件下冰浴搅拌1.5h～4h，即得罗哌卡因纳米脂质载体；
E、将罗哌卡因纳米脂质载体与凝胶基质按比例在0～4℃搅拌混合均匀，制备成罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶。
10.根据权利要求9所述的罗哌卡因纳米脂质载体温敏原位凝胶的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙醇、丙酮或氯仿中的一种或组合。
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|---|---|
| CN (1) | CN103816111B (zh) |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016070826A1 (zh) * | 2014-11-05 | 2016-05-12 | 四川海思科制药有限公司 | 一种罗哌卡因缓释凝胶制剂及其制备与应用 |
| CN107921237A (zh) * | 2015-04-27 | 2018-04-17 | 反射医学公司 | 交感神经心肺神经调节系统和方法 |
| CN108379269A (zh) * | 2018-04-20 | 2018-08-10 | 武汉百纳礼康生物制药有限公司 | 一种用于术后镇痛的缓释制剂及其制备方法 |
| CN108743952A (zh) * | 2018-06-11 | 2018-11-06 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 局部麻醉药的磷脂-混溶剂-油缓释递药系统组方与制备方法 |
| US11154547B2 (en) | 2016-06-29 | 2021-10-26 | Tulavi Therapeutics, Inc. | Treatment of sepsis and related inflammatory conditions by local neuromodulation of the autonomic nervous system |
| US11246879B2 (en) | 2016-02-09 | 2022-02-15 | Tulai Therapeutics, Inc. | Methods, agents, and devices for local neuromodulation of autonomic nerves |
| CN114504552A (zh) * | 2021-11-02 | 2022-05-17 | 浙江仙琚萃泽医药科技有限公司 | 制备罗哌卡因混悬注射液和粉末制剂的方法以及由此获得的罗哌卡因混悬注射液和粉末制剂 |
| EP4052697A1 (en) * | 2021-03-04 | 2022-09-07 | University of Utah Research Foundation | Opioid independent surgical anesthetic |
| CN116172943A (zh) * | 2023-02-15 | 2023-05-30 | 上海市肿瘤研究所 | 一种可注射的缓释凝胶制剂及其制备与应用 |
| EP4027988A4 (en) * | 2019-09-13 | 2023-09-13 | University of Utah Research Foundation | OPIOID-INDEPENDENT SURGICAL ANESTHETIC |
| US11890393B2 (en) | 2018-07-02 | 2024-02-06 | Tulavi Therapeutics, Inc. | Methods and devices for in situ formed nerve cap |
| US12096941B2 (en) | 2018-07-02 | 2024-09-24 | Tulavi Therapeutics, Inc. | Methods for forming a nerve barrier |
| US12414917B2 (en) | 2019-09-13 | 2025-09-16 | University Of Utah Research Foundation | Opioid independent surgical anesthetic |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20010090030A (ko) * | 2001-08-09 | 2001-10-18 | 임정옥 | 경피마취효과가 월등한 혼합형 마취제의 제형방법 |
| WO2008138089A2 (en) * | 2007-05-15 | 2008-11-20 | Universidade Estadual De Campinas - Unicamp | Pharmaceutical composition comprising a local anaesthetic and a carboxyvinyl polymer |
| CN102846610A (zh) * | 2012-09-19 | 2013-01-02 | 中国人民解放军第二军医大学 | 皮肤局部外用镇痛复方制剂组合物及其制备方法 |
| WO2013105101A1 (en) * | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Department Of Biotechnology | Solid lipid nanoparticles entrapping hydrophilic/ amphiphilic drug and a process for preparing the same |
-
2014
- 2014-02-26 CN CN201410067859.4A patent/CN103816111B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20010090030A (ko) * | 2001-08-09 | 2001-10-18 | 임정옥 | 경피마취효과가 월등한 혼합형 마취제의 제형방법 |
| WO2008138089A2 (en) * | 2007-05-15 | 2008-11-20 | Universidade Estadual De Campinas - Unicamp | Pharmaceutical composition comprising a local anaesthetic and a carboxyvinyl polymer |
| WO2013105101A1 (en) * | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Department Of Biotechnology | Solid lipid nanoparticles entrapping hydrophilic/ amphiphilic drug and a process for preparing the same |
| CN102846610A (zh) * | 2012-09-19 | 2013-01-02 | 中国人民解放军第二军医大学 | 皮肤局部外用镇痛复方制剂组合物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 徐盛杰等: "盐酸罗哌卡因多囊脂质体的制备及体外释放行为", 《中国药科大学学报》, vol. 40, no. 3, 31 December 2009 (2009-12-31), pages 213 - 217 * |
| 朱全刚等: "复方盐酸利多卡因温敏凝胶的制备和含量测定", 《药学服务与研究》, vol. 13, no. 6, 31 December 2013 (2013-12-31) * |
| 朱全刚等: "盐酸罗哌卡因温敏凝胶注射剂的制备及其含量测定", 《药学实践杂志》, vol. 31, no. 5, 25 September 2013 (2013-09-25) * |
| 陈玉祥: "《分子药剂学》", 31 January 2010, article "第七节 固体脂质纳米粒", pages: 45 * |
Cited By (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016070826A1 (zh) * | 2014-11-05 | 2016-05-12 | 四川海思科制药有限公司 | 一种罗哌卡因缓释凝胶制剂及其制备与应用 |
| CN107921237A (zh) * | 2015-04-27 | 2018-04-17 | 反射医学公司 | 交感神经心肺神经调节系统和方法 |
| US11446359B2 (en) | 2015-04-27 | 2022-09-20 | Tulavi Therapeutics, Inc. | Systems and methods for cardiac plexus neuromodulation |
| US11246879B2 (en) | 2016-02-09 | 2022-02-15 | Tulai Therapeutics, Inc. | Methods, agents, and devices for local neuromodulation of autonomic nerves |
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| US11154547B2 (en) | 2016-06-29 | 2021-10-26 | Tulavi Therapeutics, Inc. | Treatment of sepsis and related inflammatory conditions by local neuromodulation of the autonomic nervous system |
| US12029733B2 (en) | 2016-06-29 | 2024-07-09 | Tulavi Therapeutics, Inc. | Treatment of sepsis and related inflammatory conditions by local neuromodulation of the autonomic nervous system |
| CN108379269A (zh) * | 2018-04-20 | 2018-08-10 | 武汉百纳礼康生物制药有限公司 | 一种用于术后镇痛的缓释制剂及其制备方法 |
| CN108743952B (zh) * | 2018-06-11 | 2021-08-31 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 局部麻醉药的磷脂-混溶剂-油缓释递药系统组方与制备方法 |
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| US12414917B2 (en) | 2019-09-13 | 2025-09-16 | University Of Utah Research Foundation | Opioid independent surgical anesthetic |
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| CN114504552A (zh) * | 2021-11-02 | 2022-05-17 | 浙江仙琚萃泽医药科技有限公司 | 制备罗哌卡因混悬注射液和粉末制剂的方法以及由此获得的罗哌卡因混悬注射液和粉末制剂 |
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