CN104080452A - 用小分子chk2抑制剂治疗hcv感染的方法 - Google Patents

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克里斯托夫·塞尔夫
章广韬
伊夫·庞米尔
罗伯特·H·休梅克
迈克尔·库伦斯
约翰·卡尔代利纳
安德鲁·约布松
乔治·劳恩托斯
多米尼克·A·斯库迪耶罗
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Abstract

一种治疗患者丙型肝炎病毒感染的方法，包括提供治疗有效量的式(I)的化合物、或其药用盐给需要它们的患者，其中：G1是式或的基团，其中，n是0、1、2、3或4，并且Het是包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基基团，所述Het是可选取代的。

Description

用小分子CHK2抑制剂治疗HCV感染的方法
相关申请的引用
本申请要求于2011年10月26日提交的美国临时申请号61/551,742的优先权，通过引用将其全部合并于此。
政府利益声明
支持本公开的研究部分在由卫生和人类服务部秘书处代表的美国的支持下进行。联邦政府在本公开中具有某些权利。
技术领域
本公开提供了治疗患者HCV(丙型肝炎病毒)感染的方法，包括将治疗有效量的Chk2(检查点激酶2(检测点激酶2，checkpoint kinase2))抑制剂给药给感染HCV病毒的患者。在某些实施方式中，Chk2抑制剂是包含式I的化合物(以下示出)的肼-氨基甲酰亚胺(carbamimide)。Chk2抑制剂可以是仅有的活性剂或可以与一种或多种不是CHk2抑制剂的另外的活性剂一起给药。本公开还提供了通过使HCV感染的细胞与Chk2抑制剂接触抑制HCV体外和体内复制的方法。
背景技术
据估计世界人口的3％感染了丙型肝炎病毒。暴露于HCV的那些中，80％至85％成为慢性感染，至少30％发展为肝硬化，并且1-4％发展为肝细胞癌。丙型肝炎病毒(HCV)是美国慢性肝病的最普遍的原因之一，据报道占急性病毒性肝炎的约15％、慢性肝炎的60％至70％、和肝硬化、晚期肝病、以及肝癌的高达50％。在美国、澳大利亚、以及大多数欧洲国家，慢性HCV感染是肝移植最常见的原因。在美国，丙型肝炎每年造成约10,000至12,000的死亡。尽管HCV感染的急性期通常与温和症状有关，一些证据表明仅约15％至20％的感染人群将自发地清除HCV。
HCV是包含约9.6kb的正链基因组的有包膜的单链RNA病毒。HCV被归类为黄病毒科的肝炎病毒属的成员。已经表征了至少4个HCV菌株(GT-1-GT-4)。
HCV的生命周期包括：进入宿主细胞；翻译HCV基因组，多蛋白加工，以及复制酶复合物的组装；RNA复制，以及病毒体的组装和释放。HCV RNA基因组的翻译产生由至少两种细胞和两种病毒蛋白酶处理的多于3000个氨基酸的长多蛋白。HCV多蛋白是：NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH。
已报道细胞信号肽酶和信号肽肽酶负责从非结构蛋白(NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B)切割多蛋白的N-末端的三分之一(C-E1-E2-p7)。NS2-NS3蛋白酶介导在NS2-NS3位点的第一顺式切割。然后，NS3-NS4A蛋白酶介导在NS3-NS4A连接处的第二顺式切割。然后，NS3-NS4A复合物在三个下游位点切割以分离剩余的非结构蛋白。多蛋白的准确加工被认为是形成活性HCV复制酶复合物必不可少的。
多蛋白一旦已经切割，复制酶复合物包括至少NS3-NS5B非结构蛋白组装体。复制酶复合物是细胞质型和膜结合型的。复制酶复合物中的主要酶活性包括NS3中的丝氨酸蛋白酶活性和NTP酶解旋酶(NTPasehelicase)活性，以及NS5B的RNA依赖性RNA聚合酶活性。在RNA复制过程中，产生了基因组RNA的互补负链拷贝。负链拷贝用作模板以合成可以参与翻译、复制、包装、或它们的组合的另外的正链基因组RNA以产生子代病毒。功能性复制酶复合物的组装已经被描述为HCV复制机制的组成部分。2005年4月11日提交的美国临时申请号60/669,872“药用组合物和抑制HCV复制的方法(Pharmaceutical Compositions andMethods of Inhibiting HCV Replication)”，通过引用将其涉及复制酶复合物的组装的全部公开内容合并于此。
丙型肝炎感染的目前治疗通常包括将干扰素如聚乙二醇干扰素(IFN)与利巴韦林(ribavirin)一起给药。如通过持续病毒学应答(SVR)测定的目前治疗的成功性取决于患者感染的HCV的菌株和患者对于治疗方案的坚持。仅50％的感染HCV菌株GT-1的患者表现出持续病毒学应答。直接作用的抗病毒剂如BI201335(Boehringer Ingelheim)、TMC435(Tibotec)、特拉匹韦(Vertex)、以及博赛泼维(Merck)可以用于治疗慢性HCV。这些药物中的每一种都可以与免疫调节剂如干扰素或另外的抗病毒剂结合使用。由于HCV的高突变率和有效HCV治疗的缺乏，使得需要新疗法。尤其期望通过与目前使用的那些不同的机制抑制HCV复制的化合物。
HCV感染和HCV非结构蛋白NS3的表达已经被提议作为双链DNA断裂的原因，可能导致HCV感染细胞中的细胞基因的增强的突变率。DNA损伤传感器(sensor)如共济失调毛细血管扩张症突变激酶(ATM)、ATM和Rad3相关激酶(ATR)、聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP-1)和检查点激酶2(Chk2)起响应基因毒性压力的中心作用。Ariumi等确定基因组长度HCV RNA和亚基因组HCV复制子RNA的复制被抑制在ATM和Chk2敲低细胞(knockdown cell)中(J.Virology,(2008)82(19):9639-9646)。Ariumi将ATM信号通路标示为用于有益于治疗慢性HCV感染的新疗法的可能靶标。
本公开满足了对通过新机制(在这种情况下通过Chk2抑制)起作用的HCV复制抑制剂的需要，并且提供了本文中描述的另外的优点。
发明内容
本文中提供了可用作HCV复制抑制剂的Chk2抑制剂。本公开中提供的式I的化合物具有抗病毒活性。
本公开提供了可用作Chk2抑制剂的某些新颖的式I的化合物。在一个方面，本公开提供了治疗患者丙型肝炎(HCV)感染的方法，包括提供治疗有效量的Chk2抑制剂给需要它们的患者。本公开还提供了抑制丙型肝炎病毒复制的方法，包括使病毒在体内或体外与足以抑制丙型肝炎病毒体外复制的浓度的Chk2抑制剂接触。Chk2抑制剂可以是式I的化合物，
或其药用盐。
在式I中，变量Ar1、R、Ar2、以及G1带有以下定义。
G1是式或的基团，其中，n是0、1、2、3或4，并且Het是包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基基团，其中，Het是可选取代的。
Ar1是仅包含碳环原子或包含1、2或3个氮环原子且其余原子是碳的6,6-稠合或6,5-双环芳香族环体系，其中，Ar1是可选取代的。
Ar2是苯基、包含1或2个氮环原子的6元杂芳环、或包含1、2或3个氮原子且其余原子是碳的6,5-双环芳香族环体系(6,5-bicyclic aromaticring system)，其中，Ar2是可选取代的。
R是式-NH(C＝O)-或-(O＝C)NH-的基团；R3是氢或C1-C6烷基。
R3与Ar2取代基一起形成具有0、1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元不饱和或芳香族的R3/Ar2环，其中，R3/Ar2环是可选取代的。
R4是氢或C1-C6烷基。
R5是氨基、-NHOH、或可选取代的单或二烷基氨基，并且R6是氢或羟基；或R5和R6一起形成5元或6元杂环，所述5元或6元杂环是不饱和或芳香族的并且包含0、1或2个选自N、S和O的另外的杂原子，其中，5元或6元杂环是可选取代的。
在式I中，变量Ar1、Ar2、R3和R4带有以下定义。
Ar1是仅包含碳环原子或包含1、2或3个氮环原子且其余原子是碳的6,6-稠合双环芳香族环体系，其中，Ar1是可选取代的。
Ar2是苯基或包含1或2个氮环原子的6元杂芳环，其中，Ar2是可选取代的。
R3是氢或C1-C6烷基。
R4是羟基或氨基。
本公开还提供了抑制HCV体内或体外复制的方法，包括使HCV感染的细胞与治疗有效量的式I的化合物接触。
在前述方法的任一种中，式I的化合物或盐可以作为唯一的活性剂给药或与治疗有效量的至少一种另外的活性剂一起给药。另外的活性剂可以为式I的另一种化合物或为不是式I的化合物的活性剂如干扰素或非Chk2定向抗HCV剂(non-Chk2directed anti-HCV agent)。
本公开提供了作为有效的和/或选择性的丙型肝炎病毒复制抑制剂的式I的化合物。在不受任何特定理论限制的情况下，据信本发明化合物是有效的且选择性的Chk2抑制剂。本文中还提供了包含一种或多种式I的化合物或盐连同药用载体的药用组合物。
本文中公开的式I的某些化合物在HCV复制试验(如以下实施例2中给出的HCV复制试验)中表现出良好的活性。式I的优选化合物表现出约10微摩尔或更少的EC50，或更优选约1.5微摩尔或更少的EC50。抑制HCV复制的优选化合物Chk2抑制剂在细胞毒性标准试验(如以下实施例3的试验)中表现出大于10微摩尔的细胞毒性IC50。优选的Chk2抑制剂/抗HCV化合物也表现出4或更大的IC50/EC50(选择比)。
附图说明
本专利申请包括用彩色绘制的至少一个附图。在需要并且已支付必要的费用时，将由事务所提供具有彩色附图的本申请的副本。
图1.图1示出了来自Huh7ET细胞系的HCV复制子的结构。HCVRNA复制子ET包括驱动产生荧火虫荧光素酶(Luc)、泛素(Ubiq)和新霉素磷酸转移酶(Neo)融合蛋白的HCV(5′)的5′NTR(IRES)。泛素裂解释放LUC和Neo基因。EMCV IRES元件(E-I)控制HCV结构蛋白NS3-NS5的翻译。NS3蛋白切割HCV多蛋白以释放HCV复制需要的成熟的NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白。在复制子的3′端是真正的(authentic)HCV的3′NTR。
图2.图2示出了增加浓度的化合物14对于HCV复制和细胞活力的影响。
图3.图3示出了增加浓度的化合物10对于HCV复制和细胞活力的影响。
图4.图4示出了CHK2激酶的催化域中的化合物14(PV-1549)的共晶结构。
具体实施方式
化学描述和术语
在详细阐述本发明之前，提供将用于本公开中的某些术语的定义可以是有帮助的。使用标准命名法描述化合物。除非另外定义，在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。除非上下文清楚地禁忌，每一个化合物名称包括化合物的游离酸或游离碱形式以及化合物的所有药用盐。
术语“式I的化合物”包括满足式I的所有化合物，包括任何对映异构体、消旋体和立体异构体、以及这类化合物的所有药用盐。短语“式I的化合物”包括式I的所有亚属组，包括式IA、IB和IC的化合物，并且还包括式I的化合物的药用盐，除非在使用该短语的上下文清楚地禁忌。
术语“一个”和“一种”不表示数量的限制，而是表示存在至少一个所指项。术语“或”意指“和/或”。开放式的过渡短语“包含”包括中间过渡短语“基本由...组成”和封闭式短语“由...组成”。引用这三个过渡短语之一或具有可替换过渡短语如“包含”或“包括”的权利要求可以用任何其他过渡短语书写，除非上下文或本领域清楚地排除。值的范围的列举仅旨在用作个别地提及落在范围内的每一个单独的值的简短方法，除非在本文中另外指出，并且如同其在本文中个别列举的，每个单独的值合并在说明书中。所有范围的端点包括在该范围内并且可独立地结合。本文中描述的所有方法可以以任何合适的顺序进行，除非本文中另外表明或通过上下文明显的矛盾。使用的任何和所有实例或示例性术语(例如，“如”)并不仅仅旨在更好地说明本发明而是不对本发明的范围造成限制，除非另外要求。如在本文中使用的，在说明书中没有术语应当解释为表示任何未要求保护的实践本发明必不可少的元素。除非另外定义，本文中使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。
“活性剂”指当给药给患者时(单独或与另一化合物、元素(element)或混合物结合)给患者带来直接或间接的生理效应的化合物(包括本文中公开的化合物)、元素、或混合物。通过代谢物或其他间接机制可能发生间接生理效应。
不在两个字母或符号之间的短线(“-”)用于指示用于取代基的连接点。例如，-(C＝O)OH通过酮基(C＝O)基团的碳连接。
“烷酰基(alkanoyl)”是共价键合至由酮(-(C＝O)-)桥取代的基团的本文中定义的烷基基团。烷酰基基团具有指定数目的碳原子，酮基基团的碳包括在编号的碳原子中。例如，C2烷酰基基团是具有式CH3(C＝O)-的乙酰基基团。
“烷基”是具有指定数目的碳原子(通常1至约12个碳原子)的支链或直链饱和脂肪族烃基团。如在本文中使用的，术语C1-C6烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基基团。其他实施方式包括具有1至8个碳原子、1至4个碳原子或1至2个碳原子的烷基基团，例如，C1-C8烷基、C1-C4烷基、以及C1-C2烷基。在本文中，当C0-Cn烷基与另外的基团(例如，(单或二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基)连起来使用时，指定的基团(在这种情况下是烷基氨基)或通过单个共价键(C0烷基)直接键合，或通过具有指定数目的碳原子(在这种情况下为1、2、3或4个碳原子)的烷基链连接。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、3-甲基丁基、叔丁基、正戊基、以及仲戊基。
“烷氧基”是共价键合至由氧桥(-O-)取代的基团的具有指定数目的以上定义的烷基基团。烷氧基的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基、以及3-甲基戊氧基。
“卤代烷基”包括具有指定数目的碳原子、用一个或多个卤素原子(多达最大可允许数目的卤素原子)取代的支链和直链烷基基团。卤代烷基的实例包括但不限于，三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基、以及五氟乙基。
“卤代烷氧基”是通过氧桥(醇基氧)连接的如在本文中定义的卤代烷基基团。
“卤代”或“卤素”指任何氟代、氯代、溴代和碘代。
“单和/或二烷基氨基”是仲或叔烷基氨基基团，其中，烷基基团独立地选自如在本文中定义的具有指定数目的碳原子的烷基基团。烷基氨基基团的连接点在氮上。单和二烷基氨基基团的实例包括乙基氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基。在一些情况下，单和/或二烷基氨基基团连接至通过C0-C4烷基接头(linker)取代的基团。“可选取代的单和/或二烷基氨基”包括如在该段中描述的、用选自在该节中列出的可选取代基的组的取代基可选取代的单和二烷基氨基基团。在某些实施方式中，“可选取代的单和/或二烷基氨基”在其烷基基团中可选地包括一个或多个双键或三键，并且由独立地选自卤素、羟基、氨基、氧基(oxo)、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、以及C3-C7环烷基的一种或多种取代基可选取代。
术语“取代的”是指指定原子或基团上的任何一个或多个氢用选自指定基团的基团替代，条件是没有超过指定原子的标准化合价(normalvalence)。当取代基是氧基(oxo)(即，＝O)时，则原子上的2个氢被替代。当氧基基团取代芳香族部分时，相应部分不饱和环代替芳香族环。例如，由氧基取代的吡啶基基团是吡啶酮。可允许取代基和/或变量的组合，只要这样的组合产生稳定化合物或有用的合成中间体。稳定化合物或稳定结构意味着暗示足以坚固地从反应混合物幸存分离并且后续配制成有效治疗剂的化合物。除非另外指明，取代基被命名到核结构中。例如，应当理解当氨基烷基被列举为可能的取代基时，该取代基与核结构的连接点在烷基部分中。
可以存在于“取代的”或“可选取代的”位置之上的基团包括但不限于，例如，卤素；氰基；羟基；硝基；叠氮基(azido)；烷酰基(如C2-C6烷酰基基团)；甲酰胺(carboxamide)；具有1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的烷基基团(包括环烷基基团)；包含具有一个或多个不饱和键并且2至约8个或2至约6个碳原子的基团的烯基基团和炔基基团；具有一个或多个氧键以及1至约8个或1至约6个碳原子的烷氧基基团；芳氧基如苯氧基；包含具有一个或多个硫醚键以及1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的那些的烷硫基基团；包含具有一个或多个亚磺酰基键以及1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的那些的烷基亚磺酰基基团；包含具有一个或多个N原子以及1至约8或1至约6个碳原子的基团的氨基烷基基团。
在某些实施方式中，“可选取代的”基团由独立地选自以下的一种或多种取代基取代：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧基、-NHOH、-COOH、-CONH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷基酯、C3-C7环烷基、苯基、可选取代的(单或二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C2卤代烷基、以及C1-C2卤代烷氧基。
“剂型”指活性剂的给药单元。剂型的实例包括片剂、胶囊、注射剂、悬浮液、液体、乳液、乳剂、软膏、栓剂、可吸入型、透皮型等。
“药用组合物(pharmaceutical composition)”是包含至少一种活性剂如式I的化合物或盐和至少一种其他物质如载体的组合物。药用组合物可选地包含一种或多种另外的活性剂。当指定时，药用组合物满足针对人类或非人类药物的美国FDA的GMP(良好操作规范)标准。
“药用盐”包括公开的化合物的衍生物，其中母体化合物(parentcompound)通过制造其无机和有机、无毒性、酸或碱加成盐而改性(modify)。通过常规的化学方法，可以由包含碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明的化合物的盐。通常，可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量(stoichiometric amount)的适当的碱(如，Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应制备这类盐，或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应制备。这类反应通常在水或有机溶剂或这两种的混合物中进行。通常，在可行的情况下，非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈是优选的。本发明的化合物的盐进一步包括化合物的溶剂化物和化合物盐的溶剂化物。
药用盐的实例包括但不限于，碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱或有机盐等。药用盐包括例如由无毒性无机或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒性盐和季铵盐。例如，常规的无毒性酸盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸(sulfamic)、磷酸、硝酸等的那些；以及由以下有机酸制备的盐，如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、安息香酸(苯甲酸)、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸(besylic)、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH，其中，n是0-4等。例如，另外的合适的盐的清单可以在Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,p.1418(1985)中找到。
应用于本发明的药用组合物/组合的术语“载体”是指稀释剂、赋形剂、或载体，通过其来提供活性化合物。要成为药用的，载体必须是安全、无毒的并且既不是生物学上的也不是另外不期望的。
“患者”是需要医学治疗的人类或非人类动物。医学治疗可以包括目前病症如疾病或紊乱的治疗、预防或预防性治疗、或诊断治疗。在本文中公开的某些实施方式中，“医学治疗”是指治疗现有的急性或慢性HCV感染。在某些实施方式中，患者是人类患者。
“与至少一种另外的活性剂一起提供”指Chk2抑制剂和另外的(一种或多种)活性剂在单一剂型中同时提供、在分开的剂型中并行地提供、或在分开的剂型中提供(其用于间隔一定量的时间而给药，该一定量的时间在其中Chk2抑制剂和至少一种另外的活性剂二者在患者的血流中的时间之内)。在某些实施方式中，Chk2抑制剂和另外的活性剂不需要由相同的医疗保健人员针对患者开处方。在某些实施方式中，另外的活性剂或试剂不需要处方。Chk2抑制剂或至少一种另外的活性剂的给药可以通过任何适当的途径例如口服片剂、口服胶囊、口服液体、吸入药、注射剂、栓剂或局部接触进行。
如在本文中使用的，“治疗”包括作为唯一的活性剂或与至少一种另外的活性剂一起提供式I的化合物，所述至少一种另外的活性剂足以：(a)预防疾病或疾病症状发生在可能易感染疾病但尚未诊断为具有疾病(例如，包括可能与原发性疾病有关或由原发性疾病引起的疾病(如在可以导致慢性HCV感染情形的肝纤维化))的患者身上；(b)抑制疾病，即，阻止其发展；以及(c)减轻疾病，即，使得疾病衰退。“治疗”和“疗法”还指将治疗有效量的Chk2抑制剂作为唯一的活性剂或与至少一种另外的活性剂一起提供给具有或易受丙型肝炎病毒感染的患者。
药用组合物/组合的“治疗有效量”是指当给药给患者时有效提供治疗益处如改善症状的量，例如，有效减轻HCV感染症状的量。例如，感染HCV的患者可能存在提高水平的某些肝脏酶，包括AST和ALT。正常水平的AST是5至40单位/升血清(血液的液体部分)并且正常水平的ALT是7至56单位/升血清。因此，治疗有效量是足以提供已提高的AST和ALT水平的显著降低的量或足以提供AST和ALT水平恢复到正常范围的量。治疗有效量还是足以防止患者血液、血清、或组织中病毒或病毒抗体的可检测水平的显著增加或显著降低的量。确定治疗效果的一种方法包括通过用于确定病毒RNA水平的常规方法如Roche TaqMan试验测定HCV RNA水平。在某些优选的实施方式中，治疗将HCV RNA水平降低到低于定量限值(30IU/mL，如通过Roche TaqMan(R)试验测定的)或更优选降低到低于检测限值(10IU/mL，Roche TaqMan)。
病毒或病毒抗体的可检测水平的显著增加或降低是统计显著性标准参数检验如学生T检验中的统计上显著的任何可检测的变化，其中p<0.05。
化学描述
本公开提供了治疗患者HCV感染的方法，包括将治疗有效量的Chk2抑制剂给药给需要这种治疗的患者。之前已经公开了Chk2抑制剂。特别有用于治疗HCV的Chk2抑制剂包括2009年9月3日提交的美国申请序列号11/989,737公开的化合物，通过引用12-14页(针对其公开的特别的Chk2抑制剂化合物)和2-5页(针对其公开的一类Chk2抑制剂化合物)合并于此。2009年6月9日提交的美国2009/0018141(序列号13/557,508)也已经公开了Chk2抑制剂，通过引用将[0008]-[0009]、[0054]-[0133]和[0135]-[0209]段(针对其一般描述的Chk2抑制剂)和[0210]段(表1)(针对其公开的具体的Chk2抑制剂)合并于此。
式I包括其所有子式。在某些情形下，式I的化合物可以包括一种或多种不对称元素如手性中心(stereogenic center)、手性轴等，例如，不对称碳原子，使得化合物可以以不同的立体异构形式存在。例如，这些化合物可以是消旋体或旋光体(optically active form)。对于具有两个或多个不对称元素的化合物，这些化合物可以另外地是非对映体的混合物。对于具有不对称中心的化合物，应当理解包括所有旋光异构体及其混合物。此外，具有碳-碳双键的化合物可以以Z或E形式出现，化合物的所有异构体形式包括在本发明中。在这些情形下，单一对映体即旋光体可以通过不对称合成、来自光学纯前体合成、或通过拆分消旋体获得。例如，通过常规方法如拆分剂存在下的结晶，或使用例如手性HPLC柱的色谱法也可以完成消旋体的拆分。
当化合物以各种互变异构形式存在时，本发明不限于任何一种具体互变异构体，而是包括所有的互变异构形式。
本公开包括出现在本公开的化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数(atomic number)但是不同质量数的那些原子。通过一般实例并且在没有限制的情况下，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括11C、13C和14C。
本文中公开的有用于治疗HCV感染的Chk2抑制剂包括式I的化合物和盐，其中，
其中，在式I中，G1是式或的基团，并且变量Ar1、Ar2和R带有“发明内容”部分中给出的定义。可替换地，变量带有以下给出的任何定义。产生稳定化合物的变量的任意组合均在本公开的范围内。
(1)R是-NH(C＝O)-。
(2)R是-(C＝O)NH-。
(3)G1是式的基团。
(4)G1是式的基团，其中，n是0、1、2、3或4，并且Het是包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基基团，其中，Het是可选取代的。
(4)G1是式的基团，其中，n是0、1、2、3或4，并且Het是包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基基团；其中，Het是由氨基、-NHOH、或可选取代的(单或二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基可选取代的。
(5)Het是碱性杂芳基基团或Het是由碱性氨基取代基如氨基、NHOH、或可选取代的(单或二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基取代的杂芳基基团。
(6)除了n是0或1并且Het是可选取代的咪唑基基团之外，G1带有(4)中给出的定义。在某些实施方式中，咪唑基基团由0至2个独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、以及(单和二-C1-C4烷基氨基)C0-C2烷基的取代基取代。
(7)Ar1和Ar1独立地选自喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基、萘基、苯基、吡啶基、以及嘧啶基基团，其中：
(i)Ar1是未取代的或是由独立地选自以下的一种或多种取代基取代的：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C3-C7环烷基、5至7元杂环烷基、(单或二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C2卤代烷基、以及C1-C2卤代烷氧基；以及
(ii)Ar2是未取代的或是由独立地选自以下的一种或多种取代基取代的：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(单或二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C2卤代烷基、以及C1-C2卤代烷氧基。
(8)A1选自喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基、萘基、苯基、吡啶基、以及嘧啶基基团，每一个均是未取代的或由一种或多种独立地选自以下的取代基取代的：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C3-C7环烷基、5至7元杂环烷基、(单或二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C2卤代烷基、以及C1-C2卤代烷氧基；并且Ar2是咪唑基，其是未取代的或是由一种或多种独立地选自以下的取代基取代的：卤素、羟基、硝基、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、(单或二-C1-C2烷基氨基)C0-C2烷基、C1-C2卤代烷基、以及C1-C2卤代烷氧基。
(9)化合物是式IA-IC的化合物。
(10)包括在本文中的是式I和IA-IC的化合物，其中：
R1不存在或是键合至双环体系的任一环并且独立地选自以下的一种或多种取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C3-C7环烷基、5至7元杂环烷基、(单或二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C2卤代烷基、以及C1-C2卤代烷氧基；以及
R2不存在或是独立地选自以下的一种或多种取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、(单或二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C2卤代烷基、以及C1-C2卤代烷氧基。
(11)R3是甲基，R5是氨基，并且R6是氢。
(12)R1是独立地选自卤素、硝基、乙酰基、C1-C2烷基、以及C1-C2烷氧基的1种或2种取代基。
(13)R2不存在。
实施例1-15中示出并描述的以下化合物和它们的药用盐也包括在本公开中。
药用制剂
本文中公开的化合物可以作为纯(neat)化学品给药，但优选作为药用组合物给药。因此，本公开提供了包含Chk2抑制剂的化合物(如式I的化合物)或药用盐连同至少一种药用载体的药用组合物。药用组合物/组合可以包含式I的化合物或盐作为唯一的活性剂，但优选包含至少一种另外的活性剂。在某些实施方式中，优选的是：另外的活性剂是NS3蛋白酶抑制剂。在某些实施方式中，药用组合物处于单位剂型中，在单位剂型中其包含约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg、或约200mg至约600mg的式I的化合物以及可选的约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg、或约200mg至约600mg的另外的活性剂。药用组合物还可以包含Chk2抑制剂的化合物(如式I的化合物)与另外的活性剂的摩尔比。例如，药用组合物可以包含摩尔比为约0.5:1、约1:1、约2:1、约3:1、或约1.5:1至约4:1的式II的NS3蛋白酶抑制剂与式I的NS5a抑制剂。
本文中公开的化合物可以以包含常规药用载体的剂量单位制剂口服、局部、胃肠外给药，通过吸入或喷射，舌下、皮肤给药，经由口腔(颊部)给药，直肠给药，作为眼用溶液给药，或通过其他方式给药。可以将药用组合物配制成任何药学上有用的形式，例如，气溶胶、乳剂、凝胶、丸剂、胶囊、片剂、糖浆、透皮贴剂、或眼用溶液。一些剂型如片剂和胶囊被细分成包含适当量的活性组分的合适大小的单位剂量，例如，达到期望目的的有效量。
载体包括赋形剂和稀释剂，并且必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使它们适合于给药给被治疗的患者。载体可以是惰性的或它可以具有自己的药物益处。与化合物结合使用的载体的量足以提供用于给药的材料的实际量/化合物的单位剂量。
载体的类型包括但不限于，粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、压片剂(tableting agent)和润湿剂。一些载体可以以多于一种类别列出，例如，植物油在一些制剂中可以用作润滑剂并且在其他中可以用作稀释剂。示例性药用载体包括糖、淀粉、纤维素、西黄蓍胶粉(powderedtragacanth)、麦芽、明胶；滑石，以及植物油。可选的活性剂可以包括在药用组合物中且其基本上不会干扰本发明的化合物的活性。
药用组合物/组合可以配制用于口服给药。这些组合物包含0.1重量％(wt.％)和99重量％(wt.％)之间的式I的化合物以及通常至少约5wt.％的式的化合物。一些实施方式包含约25wt.％至约50wt.％或约5wt.％至约75wt.％的式的化合物。
治疗方法
本文中公开的药用组合物/组合可用于治疗患者的丙型肝炎病毒感染。
本公开提供了通过提供有效量的式I的化合物或药用盐给感染丙型肝炎病毒患者的治疗病毒感染(包括丙型肝炎病毒)的方法。可以以唯一的活性剂提供或可以以与一种或多种另外的活性剂一起提供式I的化合物或盐。在某些实施方式中，Chk2激酶抑制剂与干扰素、丙型肝炎病毒NS3抑制剂、丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂、丙型肝炎病毒NS4a抑制剂、或丙型肝炎病毒NS5a抑制剂、或其他抗丙型肝炎病毒化合物一起给药。
在某些实施方式中，其他抗丙型肝炎病毒化合物不是Chk2激酶抑制剂和/或不是式I的化合物或盐。
本发明的药用组合物/组合的有效量可以是这样一种量：足以(a)抑制丙型肝炎的进展；(b)导致丙型肝炎感染消退；或(c)导致治疗丙型肝炎感染治愈使得HCV病毒或HCV抗体不再能够在之前感染的患者的血液或血浆中检测到。有效抑制丙型肝炎进展或导致丙型肝炎消退的药用组合物/组合的量包括有效阻止丙型肝炎症状恶化或减轻由感染丙型肝炎病毒患者经历的症状的量。可替换地，丙型肝炎的停止进展或消退可以由针对疾病的任何几个标志表明。例如，丙型肝炎病毒载量的缺乏增加或减少或患者血液中的循环HCV抗体数目的缺乏增加或降低标志丙型肝炎感染的停止进展或消退。其他丙型肝炎疾病标志包括氨基转移酶水平，尤其是肝酶AST和ALT的水平。正常水平的AST是5至40单位/升血清(血液的液体部分)并且正常水平的ALT是7至56单位/升血清。在HCV感染患者中，这些水平通常将升高。疾病消退通常由AST和ALT水平恢复到正常范围标志。
可受本发明的药用组合物/组合的有效量影响的丙型肝炎的症状包括下降的肝功能、疲劳、流行性感冒样症状：发烧、寒冷(寒颤，chill)、肌痛、关节疼痛、以及头痛、恶心、厌恶某些食物、不明原因的(unexplained)体重减轻、心理紊乱(包括抑郁)、腹部压痛和黄疸(jaundice)。
“肝功能”是指肝的正常功能，包括但不限于包含合成蛋白如血清蛋白(例如，白蛋白、凝固因子、碱性磷酸酶、氨基转移酶(例如，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶)、5'-核苷酶、γ-谷氨酰转肽酶等)的合成功能，合成胆红素、合成胆固醇、合成胆酸的合成功能；肝代谢功能，包括碳水化合物代谢、氨基酸和氨代谢、荷尔蒙代谢、以及脂类代谢；外源性药物排毒；以及血液动力学功能，包括内脏和肝门(portal)血液动力学。
本文中描述的有效量的药用组合物/组合还将提供在给药给患者时的浓度中的足够浓度的活性剂。活性剂的足够的浓度是预防或抵抗感染需要的患者体内的试剂浓度。这样的量可以试验确定，例如，通过测定试剂的血液浓度，或理论上通过计算生物可利用率。可以用针对病毒感染性的常规试验如已经在文献中描述的复制子类试验(replicon based assay)测定足以抑制病毒体外感染的活性剂的量。
本文中包括其中提供式I的化合物或盐连同一种或多种另外的活性剂的药用组合物/组合和治疗方法。在优选的实施方式中，以单个药用组合物或以具有指示患者将式I的化合物和另外的活性剂一起使用的说明(instruction)的分开剂型一起提供式I的化合物与NS3蛋白酶抑制剂。在某些实施方式中，另外的一种活性剂(或多种活性剂)是HCV蛋白酶抑制剂或HCV聚合酶抑制剂。
根据本发明的方法，式I的化合物或药用盐和至少一种另外的活性剂可以是：(1)共同配制和给药或以组合制剂同时递送；(2)作为分开的制剂交替或平行递送；或(3)通过本领域已知的任何其他联合治疗方案。当以交替疗法递送时，本发明的方法可以包括以分开的溶液、乳液、悬浮液、片剂、丸剂或胶囊或通过分开的注射器中的不同注射液，顺序地给药或递送式I的化合物或盐和另外的活性剂。一般而言，在交替治疗过程中，有效剂量的每种活性成分顺序即连续给药，而在同时治疗中，有效剂量的两种或更多种活性成分一起给药。也可以使用不同顺序的间歇联合治疗。
本公开提供了治疗方法和包含本文中描述的式I的化合物或药用盐以及以下化合物和物质的任一种或组合作为另外的活性剂的药用组合(pharmaceutical combination)：
半胱氨酸蛋白酶(Caspase)抑制剂：IDN6556(Idun Pharmaceuticals)。
亲环素(Cyclophilin)抑制剂：例如，NIM811(Novartis)、SCY-635(Scynexis)、以及DEBIO-025(Debiopharm)。
细胞色素P450单加氧酶抑制剂：利托纳韦(WO94/14436)、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢素、氯美噻唑、西咪替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林、茚地那韦、奈芬纳韦、氨普那韦、呋山那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、地拉韦定、红霉素、VX-944、以及VX-497。优选的CYP抑制剂包括利托纳韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢素、以及氯美噻唑。
糖皮质激素：氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙、帕拉米松、倍他米松(帕拉米松)、以及地塞米松。
HCV蛋白酶抑制剂：例如，ACH-1625和ACH-2684、ABT-450（Abbott)、ACL-181和AVL-192(Avila)、BI-335(Boehringer Ingelheim)、BMS-032(Bristol Meyers Squibb)、伯赛匹韦(boceprevir)(Merck)、TMC-435、MK-7152(Merck)、GS-9256(Gilead)、GS-9451(Gilead)、R7227(Roche)、VX-950(特拉匹韦(telaprevir),Vertex)、VX-985(Vertex)、TMC-435(Tibotec)、GW-433908(氨普那韦前药，Glaxo/Vertex)、茚地那韦(CRIXIVAN,Merck)、以及ITMN-191(Intermune/Array Biopharma)。
免疫调节化合物：沙利度胺、IL-2、红细胞生成素、IMPDH抑制剂如Merimepodib(Vertex Pharmaceuticals Inc.)、干扰素(包括天然干扰素(如OMNIFERON、Viragen和SUMIFERON、Sumitomo、天然干扰素的共混物)、天然干扰素α(ALFERON,Hemispherx Biopharma,Inc.)、来自淋巴样干细胞(lymphblastoid cell)的干扰素αn1(WELLFERON,GlaxoWellcome)、口服α干扰素、聚乙二醇干扰素、聚乙二醇干扰素α2a(ROFERON,Roche)、重组干扰素α2a(ROFERON,Roche)、吸入干扰素α2b(AERX,Aradigm)、聚乙二醇干扰素α2b(ALBUFERON，人类基因组科学/Novartis,PEGINTRON,Schering)、重组干扰素α2b(INTRON A,Schering)、聚乙二醇干扰素α2b(PEG-INTRON,Schering,VIRAFERONPEG,Schering)、干扰素β-1a(REBIF,Serono,Inc.和Pfizer)、复合干扰素α(consensus interferon alpha)(INFERGEN，ValeantPharmaceutical)、干扰素γ-1b(ACTIMMUNE,Intermune,Inc.)、非聚乙二醇干扰素α、α干扰素、以及它的类似物，以及合成的胸腺素α1(ZADAXIN,SciClone Pharmaceuticals Inc.)和γ干扰素(BMS)。
免疫抑制剂：西罗莫司(RAPAMUNE,Wyeth)。
白细胞介素类：(IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-11、IL-12、LIF、TGF-β、TNF-α)和其他低分子量因子(例如，AcSDKP、pEEDCK、胸腺激素以及微小细胞因子(minicytokine))。
干扰素增强剂：EMZ702(过渡疗法(Transition Therapeutics))。
IRES抑制剂：VGX-410C(VGX Pharma)。
单克隆和多克隆抗体：XTL-6865(XTL)、HuMax-HepC(Genmab)、丙型肝炎免疫球蛋白(人类)(CIVACIR,Nabi Biopharmaceuticals)。
核苷类似物：IDX-184(Idenix)、PSI-7977和PSI-938(Pharmasset)、INX-189(Inhibitex)、R7128(Roche)、R7348(Roche)、GS-6620(Gilead)、TMC-649(Tibotec)、拉米夫定(EPIVIR,3TC,GlaxoSmithKline)、MK-0608(Merck)、扎昔他宾(HIVID，罗氏美国制药)、利巴韦林(包括COPEGUS(Roche)、REBETOL(Schering)、VILONA(ICN Pharmaceuticals和VIRAZOLE(ICN Pharmaceuticals)、以及韦拉咪啶(viramidine)(ValeantPharmaceuticals)、利巴韦林的脒前药。还可以使用核苷类似物的组合。
非核苷抑制剂：PSI-6130(Roche/Pharmasset)、ABT-333和ABT-072(Abbott)、地拉韦啶(RESCRIPTOR,Pfizer)、PF-868554(Pfizer)、GSK-852(GlaxoSmithKline)、IDX-325(Idenix)、ANA-598(Anadys)、VX-222和VX-759(Vertex)、MK-3281(Merck)、BI-127(Boehringer Ingelheim)、BMS-325(Bristol Meyers)以及HCV-796(Viropharm)
NS4a抑制剂：例如，ACH-1095。通过引用将针对美国专利申请号US2007/0004711关于HCV抑制剂教导的全部内容合并于此，并且通过引用将针对美国专利申请号12/125,554的45-90页关于HCV抑制剂教导的全部内容合并于此。
NS5a抑制剂：ACH-2928(Achillion)、AZD7295(Arrow Therapeutics)、BMS-790052(Bristol-Myers Squibb)、EDP-239(Enanta)、PPI-461和PPI-1301(Presidio)。
NS5b抑制剂：INX-181、IDX-375、MK-3281、PSI-7977、PSI-7851、PSI-938、RG-9190、VX-222(Vertex)和BMS-791325(Bristol Myers Squibb)。
P7蛋白抑制剂：金刚烷胺(SYMMETREL,Endo Pharmaceuticals,Inc.)。
聚合酶抑制剂：NM283(伐洛他滨(valopicitabine))(Idenix)和NM107(Idenix)。
蛋白酶抑制剂：BILN-2061(Boehringer Ingelheim)、GW-433908(氨普那韦前药，Glaxo/Vertex)、茚地那韦(Crixivan,Merck)、ITMN-191(Intermune/Array Biopharma)、VX950(Vertex)和包含一种或多种上述蛋白酶抑制剂的组合。
RNA干扰：SIRNA-034RNAi(Sirna Therapeutics)。
治疗疫苗：IC41(Intercell)、IMN-0101(Imnogenetics)、GI5005(Globeimmune)、Chronvac-C(Tripep/Inovio)、ED-002(Imnogenetics)、Hepavaxx C(ViRex Medical)。
TNF激动剂：阿达木单抗(adalimumab)(HUMIRA,Abbott)、依坦奈塞(entanercept)(ENBREL,Amgen and Wyeth)、英利昔单抗(REMICADE,Centocor,Inc.)。
微管蛋白抑制剂：秋水仙素
鞘氨醇-1-磷酸酯受体调节剂：FTY720(Novartis)。
TLR激动剂：ANA-975(Anadys Pharmaceuticals)、ANA-773(AnadysPharmaceuticals)、TLR7激动剂(Anadys药用剂)、CPG10101(Coley)和TLR9激动剂(包括CPG7909(Coley))。
亲环素抑制剂：NIM811(Novartis)和DEBIO-025(Debiopharm)。
通常将干扰素与另一活性剂一起给予接受丙型肝炎药物的患者。因此，其中本发明的化合物与干扰素如聚乙二醇干扰素α2a(作为另外的活性剂)一起提供的治疗方法和药用组合被包括作为实施方式。类似地，本文中提供了其中利巴韦林是另外的活性剂的方法和药用组合。
另外地，本文中提供了其中NS3蛋白酶抑制剂是另外的活性剂的方法和药用组合。NS3蛋白酶抑制剂可以选自以下的组：ACH-1625、ACH-2684、ABT-450、ACL-181、AVL-192、BI-335、BMS-032、波普瑞韦(boceprevir)、TMC-435、MK-7152、GS-9256、GS-9451、R7227、VX-950、VX-985、TMC-435、GW-433908、茚地那韦和ITMN-191。
本文中包括抑制HCV体内复制的方法，包括提供式I的药用盐的化合物或药用盐给感染HCV的患者，式I的化合物或盐的浓度足以抑制HCV复制子体外复制。在这种情况下，浓度包括体内浓度如血液或血浆浓度。可以由复制子复制试验如本文实施例2中提供的试验测定足以抑制HCV复制子体外复制的化合物的浓度。
治疗方法包括提供某些剂量的式I的化合物或药用盐给患者。约0.1mg至约140mg每千克体重每天的每种活性剂的剂量水平有益于治疗以上指出的症状(约0.5mg至约7g每个患者每天)。可以与载体物质结合以产生单个单位剂型的活性成分的量将根据治疗的患者和具体的给药模式变化。在某些实施方式中，每日提供给患者约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1500mg、约100mg至约1000mg、约200mg至约800mg、或约300mg至约600mg的式I的化合物以及可选的约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1500mg、约100mg至约1000mg、约200mg至约800mg、或约300mg至约600mg的另外的活性剂的化合物，例如，NS3蛋白酶抑制剂如式II的化合物。优选的是，每单位剂型包含总共少于1200mg的活性剂。剂量的频率也可以根据使用的化合物和治疗的具体疾病而变化。然而，对于大多数感染疾病的治疗，剂量方案优选每日4次或更少，并且剂量方案特别优选每日1或2次。
然而，应当理解，针对任何特定患者的具体剂量水平将取决于包含以下的多种因素：使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、以及排泄速率、药物组合和接受治疗的患者的特定疾病的严重程度。
包装制剂
本文中包括方法，其包括提供容器中的Chk2抑制剂的化合物或盐(如式I的化合物)以及针对使用化合物治疗遭受HCV感染的患者的说明。
本文中还包括包装的药用组合物/组合。这种包装组合包括容器中的Chk2抑制剂如式I的化合物以及针对使用该组合以治疗或预防患者病毒感染如HCV感染的说明。药用组合包括至少一种另外的活性剂。在某些实施方式中，另外的活性剂是NS3蛋白酶抑制剂。
包装的药用组合可以包括Chk2抑制剂如式I的化合物以及另外的活性剂，它们在单一剂型中同时提供，在分开的剂型中并行(伴随，concomitantly)提供，或在分开的剂型中针对间隔一定量的时间的给予而提供，所述一定量的时间是在其中Chk2抑制剂如式I的化合物以及另外的活性剂存在于患者的血流中的时间之内。
实施例
一般方法
用于合成实施例1-##中的所有化学品均购自Sigma-Aldrich Chemicals,Co.或Fisher Scientific，并且可以直接使用而不需要进一步纯化。在25℃下，在Varian300光谱仪上获得1H和13C NMR谱，并且相对于Me4Si(TMS,δ0.00ppm)或利用相对于使用的TMS作为内标的溶剂基准(CDCl3δ7.26；D6-DMSOδ2.50ppm)给出化学位移(chemical shift)(δ，以ppm表示)。数据记录如下：化学位移(多重性[单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰(m)、宽峰(b)]，偶合常数[Hz]，积分法(integration)。在214nm和线性梯度下，HPLC在装备有单波长UV检测器的RaininSD-300或Varian ProStar上进行。分析HPLC在Varian C18柱(Microsorb60-8，4.6x250mm)上以1mL/min的流速进行。半制备型HPLC在VarianC18柱(Microsorb60-8，10.0x250mm)上以5mL/min的流速进行。制备型HPLC在Varian C18柱(Microsorb60-8，21.4x250mm)上以20mL/min的流速常规地进行。用于线性梯度上的溶剂体系是具有0.075％TFA的水(溶剂A)对具有0.075％TFA的乙腈(溶剂B)。从Sorbent Technologies(Atlanta，GA)获得用于快速柱色谱法中的硅胶。使用硅胶60F254预制板G/UV254平板(Merck，0.25mm厚)进行分析薄层色谱法(TLC)。记录TLC Rf值。通过用UV灯照射和/或用铈钼酸铵(CAM)溶液染色完成可视化。在Thermo Finnigan Navigator LC/MS-ESI或APCI上获取LC-MS光谱。
一般合成方案1
实施例1.制备(E)-N-(4-(1-(2-氨基甲酰亚氨基肼叉基)乙基)苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酰胺((E)-N-(4-(1-(2-carbamimidoylhydrazono)ethyl)phenyl)-5-methoxy-1H-indole-2-carboxamide)
根据一般合成方案1(步骤(i)和(ii))结合5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸和4′-氨基苯乙酮以获得产物。tR14.5min(20-60％，CH3CN，20min)；MS(m/z)365(MH+)。
实施例2.制备(E)-N-(4-(1-(2-氨基甲酰亚氨基肼叉基)乙基)苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-羧酰胺
根据合成方案1(步骤(i)和(ii))结合5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸和4′-氨基苯乙酮以获得产物。tR18.8min(20-70％，CH3CN，25min)；MS(m/z)397(M+)。
实施例3.制备(E)-N-(4-(1-(2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)肼叉基)乙基)苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-羧酰胺
根据一般操作B(步骤(i)和(ii))结合7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸和4′-氨基苯乙酮以获得产物，tR16.0min(20-80％，CH3CN，20min)；MS(m/z)405(M+)。
实施例4.制备(E)-N-(4-(1-(2-氨基甲酰亚氨基肼叉基)乙基)苯基)-5-甲氧基-7-硝基-1H-吲哚-2-羧酰胺
根据合成方案1B(步骤(i)和(ii))结合5-乙酰基-1H-吲哚-2-羧酸和4′-氨基苯乙酮以获得产物。tR15.5min(水中的10-90％CH3CN，20min)；MS(m/z)410(MH+)。
实施例5.制备(E)-5-乙酰基-N-(4-(1-(2-氨基甲酰亚氨基肼叉基)乙基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酰胺
根据合成方案1B(步骤(i)和(ii))结合由Kumar和Dev(TetrahedronLetters(1983)24(l2):1289-1292)描述的方法制备的5-(2-甲基-[1,3]二噻烷-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸和4′-氨基苯乙酮。在1,3-二噻烷由Langille等(J.S.Org.Lett.(2003)5(4:575-578))描述的DMP氧化操作脱保护之后，通过HPLC纯化获得纯单腙。tR22.03min(水中的15-45％CH3CN，40min，半制备型(semiprep))；MS(m/z)377(MH+)。
实施例6.制备(E)-N-(5-(2-氨基甲酰亚氨基肼叉基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-7-硝基-1H-吲哚-2-羧酰胺
根据合成方案1(步骤(i)和(ii))结合7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸和6-氨基-3,4-二氢-2H-萘亚甲基-1-酮以在HPLC纯化之后获得产物。tR15.71min(水中20-70％CH3CN，20min)；MS(m/z)406(MH+)。
实施例7.制备(E)-5-(1-(2-氨基甲酰亚氨基肼叉基)乙基)-N-(喹啉-6-基)-1H-吲哚-2-羧酰胺
根据合成方案1(步骤(i)和(ii))结合5-乙酰基-1H-吲哚-2-羧酸和6-氨基-喹啉以在HPLC纯化之后获得纯产物。tR13.77min(水中10-50％CH3CN，20min)；MS(m/z)386(MH+)。
实施例8.制备(E)-5-(1-(2-氨基甲酰亚氨基肼叉基)乙基)-N-(1H-吲哚-4-基)-1H-吲哚-2-羧酰胺
根据合成方案1(步骤(i)和(ii))结合5-乙酰基-1H-吲哚-2-羧酸和4-氨基-吲哚以在HPLC纯化之后获得纯产物。tR15.57min(水中10-60％CH3CN，20min)；MS(m/z)374(MH+)。
实施例9.(E)-5-(1-(2-氨基甲酰亚氨基肼叉基)乙基)-N-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吲哚-2-羧酰胺
根据合成方案1(步骤(i)和(ii))结合5-乙酰基-1H-吲哚-2-羧酸和5-氨基-2-甲基-1H-吲哚以在HPLC纯化之后获得纯产物。tR15.57min(水中10-60％CH3CN，20min)；MS(m/z)388(MH+)。
实施例10.制备5-(1-(2-氨基甲酰亚氨基肼叉基)丁基)-N-(1H-吲哚-6-基)-1H-吲哚-2-羧酰胺
根据合成方案1(步骤(i)和(ii))结合5-丁酰基-1H-吲哚-2-羧酸和6-氨基-1H-吲哚以在HPLC纯化之后获得两种纯异构体。PV1518：tR14.40min，MS(m/z)406(MH+)以及PV1519：tR16.73min(水中30-50％CH3CN，20min)；MS(m/z)406(MH+)。
实施例11.制备(E)-N-(4-(1-(2-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)肼叉基)乙基)苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酰胺
根据合成方案结合由5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸和4-乙酰基苯胺制成的5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺和由Tai等(J.Med.Chem.(1983)26:1326-1329)中讨论的以下方法制备的N-羟基-N′-氨基胍PTSA盐以通过在反相HPLC纯化之后获得纯产物，tR20.5min(水中20-60％CH3CN，25min)；MS(m/z)381(MH+)。
实施例12.(Z)-N-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(1-(2-氨基甲酰亚氨基肼叉基)乙基)-1H-吲哚-2-羧酰胺
根据合成方案1(步骤(i)和(ii))结合5-乙酰基-1H-吲哚-2-羧酸和5-氨基-苯并咪唑以在HPLC纯化之后获得纯产物。tR14.71min(水中10-40％CH3CN，20min)；MS(m/z)375(MH+)。
实施例13.制备(E)-5-(1-(2-氨基甲酰亚氨基肼叉基)-3-甲基丁基)-N-(1H-吲哚-6-基)-1H-吲哚-2-羧酰胺
A.合成5-(3-甲基-丁酰基)-1H-吲哚-2-羧酸(Froshauer,S.A.etal.,US5,981,762(1999))：将由通过遵循由Elliott,J.D.等(US 5,684,032(1997))给出的方法制备的3-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(536mg，2.0mmol)溶解在硝基甲烷(10mL)中并且冷却至0℃。将AlCl3加入至烧瓶中。然后，将硝基甲烷(2mL)中的异戊酰氯溶液(0.295mL，2.4mmol)逐滴加入至烧瓶中。允许混合物达到室温并且搅拌18小时，然后冷却至0℃。加入20mL冰水并且用CH2Cl2(4×20mL)萃取。用饱和盐水(20mL)、1NNaHCO3(20mL)和饱和盐水(2×20mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩以产生黄色固体。然后，用己烷:乙酸乙酯(6:1)洗脱的快速柱色谱法纯化以产生淡黄色固体3-溴-5-(3-甲基-丁酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(468mg，67％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.60(brs,1H)；8.20(d,J＝1.2Hz,1H),7.97(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.57(d,J ＝8.7Hz,1H),4.41(q,J ＝6.9Hz,2H),2.98(d,J ＝6.9Hz,2H),2.20(m,1H),1.39(t,J＝6.9Hz,3H),0.97(d,J＝6.9Hz,6H)。EIMS m/z352.0(M++H)。
B.合成5-(3-甲基-丁酰基)-1H-吲哚-2-羧酸。将DMF(5mL)和水(0.625mL)加入至3-溴-5-(3-甲基-丁酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(408mg，1.1mmol)、甲酸铵(110mg，1.7mmol)和10％的Pd/C(200mg)的混合物中。在室温下将混合物轻微摇动70分钟，然后通过硅藻土(celite)过滤。在真空下蒸发溶剂以产生具有90％的纯度的作为粗产物的淡黄色液体5-(3-甲基-丁酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；EI-MS m/z274.1(M++H)。将粗乙酯溶解在二噁烷(10mL)中，然后，将水(5mL)中的LiOH·H2O(195mg，4.6mmol)溶液加入至烧瓶中。将混合物在室温下搅拌2天。在真空下汽提(strip)二噁烷。加入10mL水并且用CH2Cl2萃取。然后，用6N HCl酸化水相并且用CH2Cl2萃取。随后，用饱和食盐水洗涤CH2Cl2相并且通过无水Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂以产生白色固体5-(3-甲基-丁酰基)-1H-吲哚-2-羧酸(250mg，88％，两步)。EIMS m/z246.1(M++H)。
C.根据合成方案1(步骤(i)和(ii))结合5-(3-甲基-丁酰基)-1H-吲哚-2-羧酸和6-氨基-1H-吲哚以在HPLC纯化之后获得两种异构体。(E)-5-(1-(2-氨基甲酰亚氨基肼叉基)-3-甲基丁基)-N-(1H-吲哚-6-基)-1H-吲哚-2-羧酰胺：tR14.85min(水中20-80％CH3CN，20min)；MS(m/z)416(MH+)；(E)-5-(1-(2-氨基甲酰亚氨基肼叉基)-3-甲基丁基)-N-(1H-吲哚-6-基)-1H-吲哚-2-羧酰胺异构体：tR16.23min(水中20-80％CH3CN，20min)；MS(m/z)416(MH+)。
实施例14.制备(E)-5-(1-(2-氨基甲酰亚氨基肼叉基)乙基)-N-(2-甲基喹啉-7-基)-1H-吲哚-2-羧酰胺(PV-1549)
根据合成方案1(步骤(i)和(ii))结合5-乙酰基-1H-吲哚-2-羧酸和6-氨基-2-甲基-喹啉以在HPLC纯化之后获得纯产物。tR12.63min(水中10-60％CH3CN，20min)；MS(m/z)400(MH+)。
实施例15.另外的化合物
已经通过实施例1-14和方案1中给出的方法制备了以下化合物。
实施例15a.N-(4-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酰胺(16)
实施例15b.(E)-5-(1-(2-氨基甲酰亚氨基肼叉基)乙基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酰胺(17)
实施例15c.5-((E)-1-(2-((Z)-N'-羟基氨基甲酰亚氨基)肼叉基)乙基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酰胺(18)
实施例16.用于鉴别抑制HCV复制的化合物的试验
针对抑制其中已经并入HCV复制子构建体的培养细胞中丙型肝炎复制子的病毒复制能力，测试本文中要求保护的化合物。Bartenschlager等(Science(1999)285:110-113)和Krieger,N.V.等(J.Virol.(2001)75:4614-4624)描述了HCV复制子体系。复制子体系预测体内抗HCV活性；人体中的活性化合物一致地证明复制子试验中的活性。
http://niaid-aacf.org/protocols/HCV.htm.描述了用于鉴别化合物的方法。
试验利用细胞系Huh7ET(luc-ubi-neo/ET)，其包含具有稳定萤光素酶(LUC)报告子(reporter)的HCV RNA复制子。这种特定构建体类似于由Krieger描述的细胞系5-2，但包含使得细胞系更加坚实并且提供针对抗病毒筛选的稳定LUC表达的另外的修饰。复制子的这种组成示意性示出在图1中。
主要HCV RNA复制子试验(primary HCV RNA replicon assay)
在单独的20μm的高测试浓度下一式三份地加入药物，并且测定对于HCV RNA衍生的LUC活性和细胞毒性的效果。人类干扰素α-2b包括在每次运行中作为阳性对照化合物。ET系的亚汇合(subconfluent)培养物铺板在专用于分析细胞数目(细胞毒性)或抗病毒活性的96孔板中，并且将第二天的药物加入至适当的孔中。当细胞仍在亚汇合时，将细胞处理72小时或更迟。相对于未处理的细胞对照，认为将LUC信号降低50％或更多的化合物是有活性的。相对于未处理的细胞对照，化合物细胞毒性评估为百分比存活细胞。
HCV RNA复制子证实试验(HCV RNA replicon confirmatory assay)
HCV RNA复制子证实试验用于检查每五半对数浓度下的化合物的效果。人类干扰素α-2b包括在每次运行中作为阳性对照化合物。ET系的亚汇合培养物铺板在专用于分析细胞数目(细胞毒性)或抗病毒活性的96孔板中，并且将第二天的药物加入至适当的孔中。当细胞仍在亚汇合时，将细胞处理72小时或更迟。化合物EC50和EC90值(抗病毒活性)获得自以HCV RNA复制子获得的LUC活性或以使用TaqMan RT-PCR的HCVRNA评估的HCV RNA水平。使用CytoTox-1(Promega)计算化合物IC50值(细胞毒性)，当使用LUC试验系统时，比色测定用作细胞数目和细胞毒性的指示，而通过TaqMan RT-PCR测定的核糖体(rRNA)水平用作RNA类试验中的细胞数目的指示。
HCV复制子试验结果
针对之前段落描述的萤光素酶类HCV复制子试验中测试的选择化合物，浓度-响应曲线显示在图2和图3中。图2示出了化合物14的增加浓度对HCV复制和细胞活力的影响。图3示出了化合物10的增加浓度对HCV复制和细胞活力的影响。化合物10溶解在dH2O:DMSO中。化合物14溶解在dH2O中。
图4示出了CHK2激酶的催化域中的化合物14(PV-1549)的晶体结构。表1中给出了晶体学数据处理、细分统计、以及其他细节。
表1
表2

Claims (25)

1.一种治疗患者丙型肝炎病毒感染的方法，包括提供治疗有效量的式I的化合物、或其药用盐给需要它们的患者，
其中：
G1是式或的基团，其中，n是0、1、2、3或4，以及
Het是包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基基团，所述Het是可选取代的；
Ar1是仅包含碳环原子或包含1、2或3个氮环原子且其余原子是碳的6,6-稠合或6,5-双环芳香族环体系，所述Ar1是可选取代的，
Ar2是苯基、包含1或2个氮环原子的6元杂芳环、或包含1、2或3个氮原子且其余原子是碳的6,5-双环芳香族环体系，所述Ar2是可选取代的；
R是式-NH(C＝O)-或-(O＝C)NH-的基团；R3是氢或C1-C6烷基；
R3与Ar2取代基一起形成具有0、1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元不饱和或芳香族的R3/Ar2环，所述R3/Ar2环是可选取代的；
R4是氢或C1-C6烷基；
R5是氨基、-NHOH、或可选取代的单烷基氨基或二烷基氨基，并且R6是氢或羟基；或
R5和R6一起形成5元或6元杂环，所述5元或6元杂环是不饱和或芳香族的并且其包含0、1或2个选自N、S和O的另外的杂原子，所述5元或6元杂环是可选取代的。
2.一种抑制丙型肝炎病毒复制的方法，包括使所述病毒与足以抑制丙型肝炎病毒体外复制的浓度的化合物接触，其中，所述化合物是式I的化合物、或其药用盐，
其中：
G1是式或的基团，其中，n是0、1、2、3或4，以及
Het是包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基基团，所述Het是可选取代的；
Ar1是仅包含碳环原子或包含1、2或3个氮环原子且其余原子是碳的6,6-稠合或6,5-双环芳香族环体系，所述Ar1是可选取代的，
Ar2是苯基、包含1或2个氮环原子的6元杂芳环、或包含1、2或3个氮原子且其余原子是碳的6,5-双环芳香族环体系，所述Ar2是可选取代的；
R是式-NH(C＝O)-或-(O＝C)NH-的基团；R3是氢或C1-C6烷基；
R3与Ar2取代基一起形成具有0、1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元不饱和或芳香族的R3/Ar2环，所述R3/Ar2环是可选取代的；
R4是氢或C1-C6烷基；
R5是氨基、-NHOH、或可选取代的单烷基氨基或二烷基氨基，并且R6是氢或羟基；或
R5和R6一起形成5元或6元杂环，所述5元或6元杂环是不饱和或芳香族的并且其包含0、1或2个选自N、S和O的另外的杂原子，所述5元或6元杂环是可选取代的。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述式1的化合物与治疗有效量的至少一种另外的活性剂一起给药。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述另外的活性剂为干扰素或者不是式I的化合物或盐的抗HCV剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述不是式I的化合物或盐的抗HCV剂是HCV蛋白酶抑制剂、HCV NS3抑制剂、以及HCV NS4a抑制剂、HCV NS5a、或HCV NS5b抑制剂。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，R是-NH(C＝O)-。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，R是-(C＝O)NH-。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，G1是式的基团。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，G1是式的基团，其中，n是0、1、2、3或4，并且Het是包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基基团；所述Het是可选取代的。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，n是0或1，并且Het是可选取代的咪唑基基团。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，
Ar1和Ar1独立地选自喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基、萘基、苯基、吡啶基、以及嘧啶基基团，其中，
Ar1是未取代的或是由独立地选自以下的一种或多种取代基取代的：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C3-C7环烷基、5至7元杂环烷基、(单或二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C2卤代烷基、以及C1-C2卤代烷氧基；以及
Ar2是未取代的或是由独立地选自以下的一种或多种取代基取代的：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(单或二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C2卤代烷基、以及C1-C2卤代烷氧基。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，Ar2是未取代的或是由独立地选自以下的一种或多种取代基取代的苯并咪唑基：卤素、羟基、硝基、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、(单或二-C1-C2烷基氨基)C0-C2烷基、C1-C2卤代烷基、以及C1-C2卤代烷氧基。
13.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述式I的化合物或盐是下式的化合物：
其中，
R1不存在或是键合至双环体系的任一环并且独立地选自以下的一种或多种取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C3-C7环烷基、5至7元杂环烷基、(单或二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C2卤代烷基、以及C1-C2卤代烷氧基；以及
R2不存在或是独立地选自以下的一种或多种取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、(单或二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C2卤代烷基、以及C1-C2卤代烷氧基。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，R3是甲基，R5是氨基，并且R6是氢。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中，R1是独立地选自卤素、硝基、乙酰基、C1-C2烷基、以及C1-C2烷氧基的1或2个取代基。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中，R2不存在。
17.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物是
或上述中的任一种的盐。
18.一种治疗丙型肝炎病毒感染的方法，包括：
(i)告知患者式I的化合物或其药用盐有益于治疗丙型肝炎病毒感染；以及
(ii)将容器中的式I的化合物提供给患者，其中，所述式I的化合物是
或其药用盐，其中：
G1是式或的基团，其中，n是0、1、2、3或4，并且Het是包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基基团；所述Het是可选取代的；
Ar1是仅包含碳环原子或包含1、2或3个氮环原子且其余原子是碳的6,6-稠合或6,5-双环芳香族环体系，所述Ar1是可选取代的；
Ar2是苯基、包含1或2个氮环原子的6元杂芳环、或包含1、2或3个氮原子且其余原子是碳的6,5-双环芳香族环体系，所述Ar2是可选取代的；
R是式-NH(C＝O)-或-(O＝C)NH-的基团；R3是氢或C1-C6烷基；
R3与Ar2取代基一起形成具有0、1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元不饱和或芳香族的R3/Ar2环，所述R3/Ar2环是可选取代的；
R4是氢或C1-C6烷基；
R5是氨基、-NHOH、或可选取代的单烷基氨基或二烷基氨基，并且R6是氢或羟基；或
R5和R6一起形成5元或6元杂环，所述5元或6元杂环是不饱和或芳香族的并且其包含0、1或2个选自N、S和O的另外的杂原子，所述5元或6元杂环是可选取代的。
19.一种治疗丙型肝炎病毒感染的方法，包括将有效量的权利要求1所述的化合物或盐给药给丙型肝炎病毒感染患者。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，将权利要求1所述的化合物或盐与另一种活性剂一起给药。
21.一种包含结晶形式的检查点激酶2的晶体，其中，所述晶体包括结合至所述检查点激酶2的活性位点的化学个体。
22.根据权利要求21所述的晶体，其中，所述化学个体包括式I的化合物或其药用盐，
其中：
G1是式或的基团，其中，n是0、1、2、3或4，以及
Het是包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基基团，所述Het是可选取代的；
Ar1是仅包含碳环原子或包含1、2或3个氮环原子且其余原子是碳的6,6-稠合或6,5-双环芳香族环体系，所述Ar1是可选取代的；
Ar2是苯基、包含1或2个氮环原子的6元杂芳环、或包含1、2或3个氮原子且其余原子是碳的6,5-双环芳香族环体系，所述Ar2是可选取代的；
R是式-NH(C＝O)-或-(O＝C)NH-的基团；R3是氢或C1-C6烷基；
R3与Ar2取代基一起形成具有0、1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元不饱和或芳香族的R3/Ar2环，所述R3/Ar2环是可选取代的；
R4是氢或C1-C6烷基；
R5是氨基、-NHOH、或可选取代的单烷基氨基或二烷基氨基，并且R6是氢或羟基；或
R5和R6一起形成5元或6元杂环，所述5元或6元杂环是不饱和或芳香族的并且其包含0、1或2个选自N、S和O的另外的杂原子，所述5元或6元杂环是可选取代的。
23.根据权利要求21所述的晶体，其中，所述化学个体包括：
或上述中的任一种的盐。
24.根据权利要求21所述的晶体，其中，所述化学个体包括：
或其盐。
25.根据权利要求21所述的晶体，进一步包括三维结构，其中，所述三维结构包括表2中给出的原子和原子坐标。
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