CN104370880A - 一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104370880A CN104370880A CN201410031649.XA CN201410031649A CN104370880A CN 104370880 A CN104370880 A CN 104370880A CN 201410031649 A CN201410031649 A CN 201410031649A CN 104370880 A CN104370880 A CN 104370880A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- ethanoyl
- represent hydrogen
- ethyl
- picolinoyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 9
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 2-morpholinyl ethyl Chemical group 0.000 claims description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 15
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 6
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 108090001035 mitogen-activated protein kinase kinase kinase 12 Proteins 0.000 claims description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 102100025180 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 12 Human genes 0.000 claims description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 abstract description 9
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- LWLSVNFEVKJDBZ-UHFFFAOYSA-N N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-4-[[3-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]methyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound FC(OC1=CC=C(C=C1)NC(=O)N1CCC(CC1)CC1=CC(=CC=C1)OC1=NC=C(C=C1)C(F)(F)F)(F)F LWLSVNFEVKJDBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- RGPBQGGBWIMGMA-BJMVGYQFSA-N 5-[(e)-[5-(4-bromophenyl)-6-hydroxy-3,6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-2-ylidene]methyl]-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC1O\C(=C\C=2C(NC(=O)NC=2)=O)NN=C1C1=CC=C(Br)C=C1 RGPBQGGBWIMGMA-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(N)NC(C#N)=* Chemical compound CC(N)NC(C#N)=* 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000547 effect on apoptosis Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011806 microball Substances 0.000 description 1
- 102000004898 mitogen-activated protein kinase kinase kinase 12 Human genes 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一类化合物及其药物组合物及其制备方法和用途，本发明涉及一种降低或抑制细胞或受试者的双亮氨酸拉链激酶活性的化合物，使用本发明的化合物或其溶剂化物、水合物或可药用盐在预防或治疗病患因双亮氨酸拉链激酶异常而引起的病症或相关病症的用途。
Description
技术领域
本发明公开了一类化合物及其药物组合物及其制备方法和用途，本发明涉及一种降低或抑制细胞或受试者的双亮氨酸拉链激酶活性的化合物，使用本发明的化合物或其溶剂化物、水合物或可药用盐在预防或治疗病患因双亮氨酸拉链激酶异常而引起的病症或相关病症的用途。
背景技术
DLK(Dual Leucine zipper Kinase)是双亮氨酸拉链激酶, 又名MAPK上游激酶或亮氨酸拉链蛋白激酶。它是Holzman等于1994年在筛选小鼠发育调控激酶时发现并鉴定出来的, 含有1个催化结构域, 2个亮氨酸拉链基序及N端与C端Gly/Pro-rich的结构域, 可以在Ser、Thr处被磷酸化。DLK在细胞凋亡、增殖、分化及组织重建方面起着重要作用。DLK抑制剂可以在细胞凋亡、增殖、分化及组织重建上给予非常好的作用效果。
本发明人制备了一组化合物及其类似化合物或其可药用盐，这组化合物及其类似化合物或其可药用盐作为DLK抑制剂有意想不到的出色效果。
发明内容
本发明提供了一组化合物及其类似化合物或其可药用盐作为DLK抑制剂的新用途。
本发明的技术方案如下：
一类化合物或其可药用盐及其类似物，所述化合物的结构如下：
其中：R1代表氢、甲基；R2代表氢、甲基；R代表氢、2-甲基磺酰基乙基、2-吗啉基乙基、2-羟基乙基、2-氨基乙基、2-氰基乙基、氨甲酰基甲基、2-吡啶甲基、羧甲基、氨基甲酰基、2-吡啶甲酰基、3-吡啶甲酰基、4-吡啶甲酰基、乙酰基、2-二甲氨基乙酰基、2-羟乙氨基乙酰基、2-(N-羟乙基甲氨基)乙酰基、2-(2-咪唑基)乙酰基、2,3-二羟基丙酰基。
下面列举3个优选化合物：
化合物（A），4-氰基-N-[2-[3-[1-[2-(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基]苯基]环己烯基-1-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺
；
化合物（B），4-氰基-N-[2-[3-[1-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶-4-基]苯基]环己烯基-1-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺；
化合物（C），4-氰基-N-[2-[3-[1-[2-吗啉基乙基]哌啶-4-基]苯基]环己烯基-1-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺；
本发明所述化合物的合成路线如下：
其中：R1代表氢、甲基；R2代表氢、甲基；R代表氢、2-甲基磺酰基乙基、2-吗啉基乙基、2-羟基乙基、2-氨基乙基、2-氰基乙基、氨甲酰基甲基、2-吡啶甲基、羧甲基、氨基甲酰基、2-吡啶甲酰基、3-吡啶甲酰基、4-吡啶甲酰基、乙酰基、2-二甲氨基乙酰基、2-羟乙氨基乙酰基、2-(N-羟乙基甲氨基)乙酰基、2-(2-咪唑基)乙酰基、2,3-二羟基丙酰基。
本发明所述化合物为一种降低或抑制细胞或病患的双亮氨酸拉链激酶活性的化合物，使用本发明的化合物或其溶剂化物、水合物或可药用盐在预防或治疗病患因双亮氨酸拉链激酶异常而引起的病症或相关病症的用途。
本发明所述化合物及其类似物或其可药用盐可以制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。所述制剂包括普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。所述的局部给药制剂为经过器官、头部、眼部等给药的粉针剂、水针剂、微球制剂、纳米制剂、脂质体制剂、树枝状高分子制剂、聚乙二醇修饰制剂、水凝胶制剂等。所述的非胃肠道给药制剂为适宜静脉注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮给药、粘膜给药以及吸入给药的剂型。
本发明人研究发现：此类化合物作为DLK抑制剂，作用明显。此新化合物的开发将为对未来应用DLK抑制剂去调控治疗的疾病产生深远意义。
附图说明
图1：化合物（A）的核磁图谱。
图2：化合物（B）的核磁图谱。
图3：化合物（C）的核磁图谱。
具体实施方式
制备实施例
制备实施例1（化合物A即化合物A11的制备）
化合物A1和A2化合生成化合物A3，A3溴化得到化合物A4，苯取代溴生成化合物A5，去氨基后生成化合物A6，硝基取代生成化合物A7，硝基被还原生成化合物A8，在Boc保护下，A8的未被Boc保护的氨基活化生成化合物A9，三氟乙酸脱Boc生成A10，环烷氨基活化生成A11。
制备实施例2（化合物B即化合物B11的制备）
化合物B1和B2化合生成化合物B3，B3溴化得到化合物B4，苯取代溴生成化合物B5，去氨基后生成化合物B6，硝基取代生成化合物B7，硝基被还原生成化合物B8，在Boc保护下，B8的未被Boc保护的氨基活化生成化合物B9，三氟乙酸脱Boc生成B10，环烷氨基活化生成B11。
制备实施例3（化合物C即化合物C11的制备）
化合物C1和C2化合生成化合物C3，C3溴化得到化合物C4，苯取代溴生成化合物C5，去氨基后生成化合物C6，硝基取代生成化合物C7，硝基还原生成化合物C8，在Boc保护下，C8的未被Boc保护的氨基活化生成化合物C9，三氟乙酸脱Boc生成C10，环烷氨基活化生成C11。
含化合物A针剂的制备：
① 取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50mg和100mg式（A）化合物在注射用水中混合并使之溶解；
② 混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③ 分装入小西林瓶，加入其他冻干治疗剂和辅料；
④ 进行程序性冻干；
⑤ 进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
含化合物B针剂的制备：
① 取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50mg和200mg式（B）化合物在注射用水中混合并使之溶解；
② 混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③ 分装入小西林瓶，加入其他冻干治疗剂和辅料；
④ 进行程序性冻干；
⑤ 进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
含化合物C针剂的制备：
① 取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50mg和400mg式（C）化合物在注射用水中混合并使之溶解；
② 混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③ 分装入小西林瓶，加入其他冻干治疗剂和辅料；
④ 进行程序性冻干；
⑤ 进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
效果实施例
将药物A、B、C的针剂配置成0.01mg/ml的浓度，按照论文A small molecule–kinase interaction map for clinical（NATURE BIOTECHNOLOGY 卷：23，页数：329-336，2005），以及论文Activation State-Dependent Binding of Small Molecule Kinase Inhibitors: Structural Insights from Biochemistry kinase inhibitors（Chemistry & Biology 卷： 17，页数：1241–1249，2010）的所述方法测定DLK的IC50，其中每个药物测定5遍，取平均值，按照平均数值归入到DLK抑制剂IC50的范围（小于0.01um，0.01um-0.1um，0.1um-0.2um，0.2um-0.5um，0.5um-1um）。其中各个药物的IC50区间见下表：
表一：各个药物抑制DLK的IC50区间。（IC50测定5次后取平均值）
| 药物抑制DLK的IC50范围（单位：微摩） | 药物A | 药物B | 药物C |
| 0.01um以下 | |||
| 0.01um-0.1um | |||
| 0.1um-0.2um | |||
| 0.2um-0.5um | √ | √ | |
| 0.5um-1um | √ |
Claims (8)
1.一类化合物或其可药用盐及其类似物，所述化合物的结构如下：
其中：R1代表氢、甲基；R2代表氢、甲基；R代表氢、2-甲基磺酰基乙基、2-吗啉基乙基、2-羟基乙基、2-氨基乙基、2-氰基乙基、氨甲酰基甲基、2-吡啶甲基、羧甲基、氨基甲酰基、2-吡啶甲酰基、3-吡啶甲酰基、4-吡啶甲酰基、乙酰基、2-二甲氨基乙酰基、2-羟乙氨基乙酰基、2-(N-羟乙基甲氨基)乙酰基、2-(2-咪唑基)乙酰基、2,3-二羟基丙酰基。
2.权利要求1所述的化合物或其可药用盐及其类似物，当R1 、R2代表氢、R代表2-二甲氨基乙酰基时，该化合物的各种盐；当R1 、R2代表氢、R代表2-甲基磺酰基乙基时，该化合物的各种盐；当R1 、R2代表氢、R代表2-吗啉基乙基时，该化合物的各种盐。
3.权利要求1所述的化合物或其可药用盐及其类似物，其选自下述化合物：
化合物（A），4-氰基-N-[2-[3-[1-[2-(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基]苯基]环己烯基-1-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺
；
化合物（B），4-氰基-N-[2-[3-[1-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶-4-基]苯基]环己烯基-1-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺；
化合物（C），4-氰基-N-[2-[3-[1-[2-吗啉基乙基]哌啶-4-基]苯基]环己烯基-1-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺。
4.权利要求1－3中任一项权利要求所述化合物的制备方法，其特征为按照下述的路线合成：
其中：R1代表氢、甲基；R2代表氢、甲基；R代表氢、2-甲基磺酰基乙基、2-吗啉基乙基、2-羟基乙基、2-氨基乙基、2-氰基乙基、氨甲酰基甲基、2-吡啶甲基、羧甲基、氨基甲酰基、2-吡啶甲酰基、3-吡啶甲酰基、4-吡啶甲酰基、乙酰基、2-二甲氨基乙酰基、2-羟乙氨基乙酰基、2-(N-羟乙基甲氨基)乙酰基、2-(2-咪唑基)乙酰基、2,3-二羟基丙酰基。
5.权利要求1-4任一项所述化合物或其溶剂化物、水合物，或其药用盐及其类似物在制备双亮氨酸拉链激酶抑制剂的药物中的用途。
6.权利要求5所述的用途，其特征在于所述化合物为DLK抑制剂。
7.包含权利要求1-6中任一项化合物或其药用盐及其类似物的药物组合物，其特征在于将该药物组合物制备成普通制剂、控释制剂或靶向制剂。
8.权利要求7的药物组合物，所述化合物及其可药用盐和其类似物制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410031649.XA CN104370880A (zh) | 2013-01-24 | 2014-01-23 | 一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310036091X | 2013-01-24 | ||
| CN201310036091 | 2013-01-24 | ||
| CN201410031649.XA CN104370880A (zh) | 2013-01-24 | 2014-01-23 | 一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104370880A true CN104370880A (zh) | 2015-02-25 |
Family
ID=52550115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410031649.XA Pending CN104370880A (zh) | 2013-01-24 | 2014-01-23 | 一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104370880A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1918162A (zh) * | 2003-12-23 | 2007-02-21 | 赛福伦公司 | 新的稠合吡咯并咔唑类化合物 |
| CN101340909A (zh) * | 2005-10-18 | 2009-01-07 | 詹森药业有限公司 | 抑制flt3激酶的方法 |
| CN101437514A (zh) * | 2004-10-22 | 2009-05-20 | 詹森药业有限公司 | C-fms激酶抑制剂 |
| CN101610768A (zh) * | 2006-04-20 | 2009-12-23 | 詹森药业有限公司 | 抑制c kit激酶的方法 |
| CN102573855A (zh) * | 2009-10-22 | 2012-07-11 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 轴突变性的调节 |
-
2014
- 2014-01-23 CN CN201410031649.XA patent/CN104370880A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1918162A (zh) * | 2003-12-23 | 2007-02-21 | 赛福伦公司 | 新的稠合吡咯并咔唑类化合物 |
| CN101437514A (zh) * | 2004-10-22 | 2009-05-20 | 詹森药业有限公司 | C-fms激酶抑制剂 |
| CN101340909A (zh) * | 2005-10-18 | 2009-01-07 | 詹森药业有限公司 | 抑制flt3激酶的方法 |
| CN101610768A (zh) * | 2006-04-20 | 2009-12-23 | 詹森药业有限公司 | 抑制c kit激酶的方法 |
| CN102573855A (zh) * | 2009-10-22 | 2012-07-11 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 轴突变性的调节 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES3055488T3 (en) | Tegavivint for use in the treatment of pulmonary fibrosis | |
| CN111909155B (zh) | 蛋白水解靶向嵌合体、提高其口服生物利用度的前药分子及应用 | |
| JP2019508406A (ja) | 癌を処置する方法 | |
| US10759803B2 (en) | Asparagine endopeptidase (AEP) inhibitors for managing cancer and compositions related thereto | |
| ES2848710T3 (es) | Nuevo uso de compuestos agonistas del receptor sigma-1 | |
| ES3001085T3 (es) | Métodos de tratar alteraciones del comportamiento | |
| ES2361566T3 (es) | Uso de inhibidores de parp-1. | |
| JP2019501225A (ja) | Ｂ細胞リンパ腫２（ｂｃｌ−２）及び関連タンパク質の阻害 | |
| US20220193053A1 (en) | Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulators for treating autosomal dominant polycystic kidney disease | |
| WO2023086467A1 (en) | Celastrol proteolysis targeting chimeras | |
| CN104119340A (zh) | 一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
| FR3056108B1 (fr) | Utilisation des harringtonines dans le traitement cancer du sein, notamment triple-negatif | |
| CN104370880A (zh) | 一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN104387391A (zh) | 一种蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN104119341B (zh) | 一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
| RS57133B1 (sr) | Kompozicija za tretman poremećaja hipoaktivno umanjenje seksualne želje | |
| CN104370925A (zh) | 一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
| US20220133702A1 (en) | Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulators for treating autosomal dominant polycystic kidney disease | |
| CN104370897A (zh) | 一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN104151302A (zh) | 一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN111372921A (zh) | 新型小分子化合物 | |
| CN101395143A (zh) | 用于治疗疟疾或aids的氮杂杂环化合物 | |
| JP7108681B2 (ja) | （ｒ）‐ｎ‐［１‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐メタンスルホニルアミノ‐フェニル）‐エチル］‐３‐（２‐プロピル‐６‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐３‐イル）‐アクリルアミドを含む医薬組成物 | |
| US12194034B2 (en) | Neutrophil exocytosis inhibitors | |
| CN116139115A (zh) | 厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物的抗低氧/缺氧损伤用途及药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150225 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |