CN1047085A - 抑制血管紧张肽原酶的二肽，其制备方法，含有这些二肽的药剂及其应用 - Google Patents

抑制血管紧张肽原酶的二肽，其制备方法，含有这些二肽的药剂及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I的化合物
其中A和B各自独立地代表一种氨基酸，R1，R2，R3和R4的定义如说明书所示，本发明还涉及及式I化合物的制备方法，及其作为药物和含有式I化合物的药剂的应用。

Description

欧洲专利申请EPA152，255、EP-A155，809、EP-A163，237、EP-A172，346、EP-A172，347、EP-A179，352及EP-A255，082中已描述了二和三肽衍生物及它们作为血管紧张肽原酶抑制剂的应用。
现已发现了新的肽衍生物，其可在体外和体内高度有效地抑制血管紧张肽原酶。
本发明涉及式Ⅰ的化合物
Figure 901022691_IMG3
其中
R1代表式Ⅱ的残基
其中W代表-CO-、-O-CO-、-SO2-或-NH-CO-，Ra代表氢、（C1-C10）烷基，其可以是单不饱和的或二不饱和的，并且可被选自羟基、（C1-C7）烷氧基、（C1-C7）烷酰氧基、羧基、（C1-C7）烷氧基羰基、卤素、氨基、（C1-C7）烷基氨基、二-（C1-C7）烷基氨基、（C1-C5）烷氧基羰基氨基、（C7-C15）芳烷氧基羰基氨基和9-芴基甲氧羰基氨基的多达3个相同或不同的残基取代;（C3-C8）环烷基、（C3-C8）环烷基-（C1-C6）烷基、可被选自F、Cl、Br、I、羟基、（C1-C7）烷氧基、（C1-C7）烷基、（C1-C7）烷氧基羰基、氨基、苯胺基的一个或两个相同或不同的残基取代，其中苯胺基又可被多至2个卤素和三氟甲基取代;（C6-C14）芳基-（C1-C6）烷基，其中芳基部分可被选自F、Cl、Br、I、羟基、（C1-C7）烷氧基、（C1-C7）烷基、（C1-C7）烷氧基羰基、氨基、（C1-C7）烷基氨基、二-（C1-C7）烷基氨基、羧基、羧甲氧基、氨基-（C1-C7）烷基、（C1-C7）烷基氨基-（C1-C7）烷基、二-（C1-C7）烷基氨基-（C1-C7）烷基、（C1-C7）烷氧基羰基甲氧基、氨基甲酰基、氨磺酰、（C1-C7）烷氧基磺酰、磺基和胍基甲基的一个或两个相同或不同的残基取代，或代表至少有1个碳原子、1-4个氮原子和/或1个硫或氧原子作为环原子的5元或6元单环或9元或10元双环杂环残基，其可以是被选自F、Cl、Br、羟基、（C1-C7）烷氧基、（C1-C7）烷基、（C2-C8）烷氧基羰基、氨基或三氟甲基的一个或多个残基二取代或三取代的，
R4代表式Ⅲ的残基
A代表在选自一组包括苯丙氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、β-2-噻吩基丙氨酸、β-3-噻吩基丙氨酸、β-2-呋喃基丙氨酸、β-3-呋喃基丙氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、缬氨酸、丙氨酸、2，4-二氨基丁酸、精氨酸、4-氯苯丙氨酸、蛋氨酸砜、蛋氨酸亚砜、2-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、环己基丙氨酸、环己基甘氨酸、间-甲基组氨酸、邻-甲基酪氨酸、邻-苄基酪氨酸、邻-叔丁基酪氨酸、苯基甘氨酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、4-硝基苯丙氨酸、正缬氨酸、β-2-苯并（b）噻吩基丙氨酸、β-3-苯并（b）噻吩基丙氨酸、2-氟苯丙氨酸、3-氟苯丙氨酸、4-氟苯丙氨酸、正亮氨酸、半胱氨酸、S-甲基半胱氨酸、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、高苯丙氨酸、多巴、邻-二甲基多巴、2-氨基-4-（2-噻吩基）丁酸、2-氨基-4-（3-噻吩基）丁酸、3-（2-噻吩基）丝氨酸、（Z）-脱氢苯丙氨酸和（E）-脱氢苯丙氨酸的氨基酸N端与R1相连且在C端与B相连的残基，
B代表定义同A的氨基酸残基，
R2代表氢、（C1-C10）烷基、（C4-C7）环烷基、（C4-C7）环烷基-（C1-C4）烷基、（C6-C14）芳基或（C6-C14）芳基-（C1-C4）烷基，
R3代表氢、（C1-C10）烷基、（C6-C14）芳基或（C6-C14）芳基-（C1-C4）烷基，
X可以没有或代表O或S，
n可以是2、3或4，且
R7代表羟基或氨基，或代表至少有1个碳原子、1-4个氮原子和/或1个硫或氧原子的5元杂环残基，其可以被选自F、Cl、Br、羟基、（C1-C7）烷氧基、（C1-C7）烷基、（C2-C8）烷氧基羰基、氨基或三氟甲基的一个或多个残基取代，其中不包括噁唑啉，及其生理上可耐受的盐。
在各种情况下，被R2、羟基和R3取代的碳原子均可有R、S或R，S构型。
烷基可以是直链或分支的。此同样适于由其衍生的残基，如烷氧基、烷基硫（代）、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基和芳烷基。
其中的环烷基也可以是指被烷基取代的残基，如4-甲基环己基或2，3-二甲基环戊基。
（C6-C14）芳基可以是苯基、萘基、联苯基或芴基，其中最好是苯基。此同样适于由之衍生的残基，如芳氧基、芳酰基、芳烷基和芳烷氧基。芳烷基可以是指与（C1-C6）烷基相连的未取代或取代的（C6-C14）芳基残基，如苄基、α-和β-萘甲基、卤苄基和烷氧苄基，但芳烷基并不只限于上述化合物。
至少有1个碳原子、1-4个氮原子和/或1个硫或氧原子作为环原子并代表Ra的5元或6元单环或9元或10元双环杂环残基可以是指Katritzky and Lagowski，Chemie der Heterocyclen〔Heterocyclic Chemistry〕，Berlin，Heidelberg 1968，PP3-5中限定的杂环，如单环杂环有噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1，2，4-三唑、噻唑、四唑、异噻唑、噁唑和异噁唑以及由之衍生的完全或部分氢化的杂环。双环杂环可以是苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、异吲哚、吲唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、2，3-二氮杂萘、喹唑啉、喹喔啉和噌啉，以及由之衍生的完全或部分氢化的杂环。
代表R的至少有1个碳原子、1-4个氮原子和/或1个硫或氧原子的5元杂环残基具体的是指噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、1，2，4-三唑、噻唑、四唑、异噻唑、噁唑、异噁唑及由之衍生的完全或部分氢化的杂环，其中不包括噁唑啉。
式Ⅰ中的氨基酸A或B彼此是由酰胺键连接的，它们是L、D或D、L构型，但最好是L构型的天然或非天然α氨基酸。
式Ⅰ化合物的盐具体是指医药上可利用的或无毒性的盐。
可以由含有酸性基团（如羧基）的式Ⅰ化合物，与碱金属或碱土金属如Na、K、Mg和Ca，以及与生理上可耐受的有机胺如三乙胺和三-（2-羟乙基）胺形成所说的盐。
含有碱性基团如氨基基团或胍基基团的式1化合物可与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸，以及与有机羧酸或磺酸如乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸和对位甲苯磺酸形成盐。
R1最好代表（C2-C11）烷酰基如癸酰基、甲酰基、乙酰基、新戊酰基、异戊酰基或异丁酰基;被取代的（C2-C11）烷酰基如2-羟丙酰基、2-羟基-3-甲基丁酰基或适当被保护的氨基-（C2-C11）烷酰基如4-氨基丁酰基、5-氨基戊酰基、6-氨基己酰基、4-N-叔丁氧基羰基氨基丁酰基、5-N-叔丁氧基羰基氨基戊酰基或6-N-叔丁氧基羰基氨基己酰基或二-（C1-C7）烷基氨基-（C2-C11）烷酰基如二甲基氨基乙酰基;（C4-C9）环烷基羰基如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基或环己基羰基;（C6-C10）芳基-（C2-C11）烷酰基如苯乙酰、苯丙酰或苯丁酰、2-（2，6-二氯苯胺基）-苯乙酰、2-（N-苄基-2，6-二氯苯胺基）苯乙酰;可被卤素、（C1-C7）烷基、（C1-C7）烷氧基或（C1-C7）烷氧基羰基取代的苯甲酰基，如4-氯苯甲酰、4-甲基苯甲酰、2-甲氧基羰基苯甲酰或4-甲氧基苯甲酰、吡咯基-2-羰基、吡啶基-3-羰基、苄基磺酰;（C2-C11）烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基;被卤素取代的（C2-C11）烷氧基羰基如2，2，2，-三氯乙氧基羰基或1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基羰基;或（C6-C14）芳基-（C2-C7）烷氧基羰基如苄氧基羰基或9-芴基甲基羰基。
R2最好是异丁基、苄基或环己基甲基。
R3是好是氢、异丙基或异丁基。
优选的氨基酸A和B分别是苯丙氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、β-2-噻吩基丙氨酸、β-3-噻吩基丙氨酸、β-2-呋喃基丙氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、2，4-二氨基丁酸、精氨酸、正缬氨酸、4-氯苯丙氨酸、蛋氨酸砜、蛋氨酸亚砜、2-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、环己基丙氨酸、间-甲基组氨酸、邻-甲基酪氨酸、邻-苄基酪氨酸、邻-叔丁基酪氨酸、苯基甘氨酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、4-硝基苯丙氨酸、正亮氨酸、缬氨酸、丙氨酸、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、高苯丙氨酸、2-氨基-4-（2-噻吩基）丁酸、（Z）-脱氢苯丙氨酸或（E）-脱氢苯丙氨酸。
X最好不存在。
n最好代表2或3，特别是2。
R7最好代表有一个或两个杂原子的5元杂环残基，且可以是被（C1-C7）烷基取代的。具体地说，R7最好是2-咪唑基、2-N-甲基咪唑基、2-N-乙基咪唑基、2-N-正丙基咪唑基和2-N-异丙基咪唑基。
本发明进一步涉及制备式Ⅰ化合物的方法，其包括使具有末端羧基基团的片段或其反应性衍生物与具有游离氨基基团的相应片段偶联，必要时可除去为保护其他功能性基团而暂时引入的一个或多个保护性基团，并根据需要将如此制得的化合物转化为其生理上可耐受的盐。
具有末端羧基基团的式Ⅰ化合物的片段可有下示通式：
具有末端氨基基团的式Ⅰ化合物的片段可有下示通式：
Figure 901022691_IMG4
文献中已描述过适于制备酰胺键的方法，如可参见Houben-Wey1，Methoden        der        organischen        Chemie〔Method        of        Organic        Chemistry〕，Vol.15/2;Bodanszkyet        al.，Peptide        Synthesis，Znded.（Wiley        &        Sons，New        York        1976）或Gross，Meienhofer，The        Peptides。Analysis，Synthesis，biology（Academic        Press，New        York        1979）。但最好使用下述方法：使用N-羟基琥珀酰亚胺的活性酯方法，即以其作为酯组分与碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺偶联，或与丙膦酐偶联，以及使用新戊酰氯的混合酸酐方法。
可由适当的活性α氨基酸开始，制备用作起始化合物的式Ⅴc的活性胺
其中R2、R3和R4的定义如上文所述，它们的不对称中心得以保留。为此目的，可按已知方法制备N端被保护的氨基酸醛并在3-羟基丁醛加合之后转化为相应的杂芳基烷基结构单元。除去保护性基团后即得到式Ⅴc的氨基醇。可使用已知的分离方法如分级结晶法或层析法得到与OH携带中心有关的非对映体混合物。借助HPLC检测非对映体的纯度，并按已知方法经转化为Mosher衍生物（H.S.Mosher et al.，J.Org.Chem.，34，2543（1969））以检测对映体的纯度。
可按B.Castro等人（Synthesis        1983，676）所述方法制备N端保护的氨基酸醛。
可在对碱无反应性的溶剂如醚、THF、甲苯、DMF、DMSO或二甲氧乙烷中将3-羟基丁醛类似物加成到N端保护的氨基酸酐上（最好是N-叔丁氧基羰基和苄氧基羰基保护基团）。
可用于杂芳基烷基组分去质子化的碱包括碱金属醇化物如邻-叔丁醇钾或甲醇钠，碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾，有机金属碱如正丁基锂、S-丁基锂、甲基锂或苯基锂，氨基钠及有机含氮碱的碱金属盐如二异丙基氨基化锂。
可按文献中介绍的方法（如D.H.Rich        et        al.，J.Org。Chem。43，3624（1978）制备被取代的4-氨基-3-羟基丁酸。
制备式Ⅰ化合物所必需的初步和继后操作，如引入或除去保护基团都是已知的（如参见T.W.Greene，“Protective        Groups        in        Organic        Synthesis”）可按已知方法如通过含碱性基团的式Ⅰ化合物与化学计算量的适当的酸反应，制得含有成盐基团之式Ⅰ化合物的盐。可使用本身已知的分级结晶法或层析法分离使用外消旋氨基酸A或B制得的对映体混合物，特别是非对映体混合物。
根据本发明的式Ⅰ化合物表现有酶抑制性质，特别是它们表现有抑制天然血管紧张肽原酶的作用。血管紧张肽原酶是一种天冬酰胺蛋白酶类的蛋白水解酶，它是作为各种刺激因素（血容降低、钠缺乏、β受体刺激）作用的结果，由肾脏近端肾小球细胞分泌到血循环中的。它可将由肝脏分泌出的血管紧张素原裂解为十肽血管紧张素1。在“血管紧张素转化酶”（ACE）的作用下血管紧张素1转化为血管紧张素2。血管紧张素2在血压调节中起着重要作用，因为它可通过血管收缩作用直接升高血压。另外它可刺激肾上腺分泌醛固酮并通过抑制钠排泄以这种方式增加细胞外液体积，从而导致血压增加。血管紧张肽原酶的酶促活性抑制物使血管紧张素1的形成减少，导致血管紧张素2的形成减少。降低这种活性肽激素的浓度是血管紧张肽原酶抑制物之降血压作用的直接原因。
可通过体外试验检查血管紧张肽原酶抑制物的活性。主要是检测各系统中（人血浆、猪血管紧张肽原酶）血管紧张素1形成的减少。为此，可将含有血管紧张肽原酶和血管紧张素原的人血浆与被试化合物于37℃一起保温。然后用放射免疫试验法测定保温期间形成的血管紧张素1的浓度。本发明中所述的通式Ⅰ的化合物在所用体外试验中当浓度为10-5至10-10mol/L时显示出酶抑制作用。
血管紧张肽原酶抑制物可降低盐耗竭之动物的血压。因为人血管紧张肽原酶与其他种动物的血管紧张肽原酶不同，故使用灵长类动物（狨、猕猴）进行血管紧张肽原酶抑制物的体内试验。灵长类动物与人的血管紧张肽原酶在结构上基本是同源的。经静脉注射呋喃苯胺酸引起血管紧张肽原酶的内源泌出。然后通过连续输注给予试验化合物并检测它们对血压和心搏率的影响。当剂量范围为0.1-5mg/kg时，静脉注射本发明的化合物是有效的。本发明所述的通式Ⅰ的化合物可用作抗高血压剂，并可用于治疗心功能不全。
因此本发明还涉及式Ⅰ化合物作为医药的使用及含有该化合物的医药制剂。其可优先用于灵长类;特别是人。
医药制剂含有有效量的式Ⅰ的活性化合物，同时加有一种无机或有机的、医药上可利用的赋形剂。可通过鼻内、静脉内、皮下或鼻口途径给药。活性化合物的剂量依据温血动物种、体重、年龄及给药方式而定。
可按已知的溶解、混合、造粒或片剂包衣等加工过程制备本发明的医药制剂。
为了口服给药，可将活性化合物与常用的添加剂如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，按常规方法制成适于给药的剂型，如片剂、糖衣片剂、硬胶囊、含水、醇或油的悬浮剂或含水、醇或油的溶液。适用的惰性赋形剂包括阿拉伯树胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖、硬脂酰富马酸镁或淀粉，特别是玉米淀粉。可制成干或湿颗粒状的制剂。适用的油性赋形剂或溶剂包括植物或动物油，如葵花籽油和鱼肝油。
为了皮下或静脉内给药，可将活性化合物或其生理上可耐受的盐制成溶液，悬浮液或乳液，必要时还可加入稳定剂、乳化剂或其他辅助剂。适用的溶剂有水、生理盐水或醇，如乙醇、丙二醇或甘油，此外还有糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或者是上述不同溶剂的混合物。
文中使用的缩写词包括
Ac        乙酰
ACHPA        （3S，4S）-4-氨基-3-羟基-5-
环己基戊酸
BOC        叔丁氧基羰基
TLC        薄层层析
DCC        二环己基碳化二亚胺
DNP        2，4-二硝基苯基
DMF        二甲基甲酰胺
DMSO        二甲基亚砜
EA        乙酸乙酯
Etoc        乙氧基羰基
FAB        快原子轰击
H        己烷
HOBt        1-羟基苯并三唑
Iva        异戊酰基
M        分子峰
MeOH        甲醇
MS        质谱
MTB        甲基叔丁基酯
R.T.        室温
M.P.        熔点
Thi        β-2-噻吩基丙氨酸
THF        四氢呋喃
Z        苄氧基羰基
用于表示氨基酸的其他缩写词相当于肽化学中惯用的三字母代号（如参见Europ.J.Biochem，138，9-37（1984）。除特别指出者外，氨基酸都是指L构型的。
下列实施例旨在进一步阐明而不是限定本发明。
实施例1
Iva-Phe-His-1（s）环己基甲基-2（s）-羟基-5-（2-咪唑基）-戊酰胺
将70mgIva-Phe-His-1（s）-环己基甲基-2-（S）_羟基-5-（2-N-苄氧基甲基-咪唑基）-戊酰胺溶解于15ml乙醇中。加入35mg在活性炭上的10%浓度钯和1.5ml冰乙酸后，于室温及常压下氢化2小时。加入20ml饱和NaHCO3溶液后，用EA将混合物提取3次。用Na2SO4干燥EA相并浓缩，得到淡黄色的题目化合物。
Rf（EA/MeOH        2/1）＝0.1;MS（FAB）＝634（M+1）。
a）Iva-Phe-His-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-N-苄氧基甲基-咪唑基）戊酰胺
200mgIva-Phe-His（DNP）-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-N-苄氧基甲基-咪唑基）-戊酰胺在5ml含有0.5ml苯硫酚的乙腈中室温下搅拌3小时。真空浓缩混合物并用二异丙醚消化3次。在硅胶上层析（洗脱液EA/甲醇＝10∶1）后浓缩含产物部分，得到一种无色粉末。
Rf（EA/MeOH        10/1）＝0.2;MS（FAB）＝754（M+1）
b）Iva-Phe-His（DNP）-1（S）环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-N-苄氧甲基咪唑基）-戊酰胺
于-5℃下将44μl异戊酰氯加到溶于10mlCH2Cl2的192mgIva-Phe-His（DNP）-OH、30μl吡啶和50μlN-乙基哌啶中。将混合物于+5至+10℃搅拌30分钟，冷却至-10℃并逐滴加入溶于5mlCH2Cl2的1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-N-苄氧基甲基-咪唑基）戊胺。不再冷却将混合物搅拌16小时，真空浓缩并加100EA重新稀释。该溶液用K2CO3水溶液提取3次，用H2O提取1次，用Na2SO4干燥并真空浓缩。在硅胶上层析（洗脱剂EA/甲醇＝10∶1）后，得到淡黄色粉末状题目化合物。
Rf（EA/甲醇        10/1）＝0.4;MS（FAB）＝920（M+1）
c）1（S）_环己基甲基-2（S）_羟基-5-（2-N-苄氧甲基-咪唑基）-戊胺
将500mg3-Boc-4（S）-环己基甲基-2，2-二甲基-5-〔3-（2-N-苄氧甲基-咪唑基）丙基〕-噁唑烷溶解在15ml二噁烷中。加入溶于二噁烷的10ml12%强度Hcl并稍加冷却（+10℃）。于室温反应3小时后，真空浓缩该混合物，在水中重新溶解残留物，使用饱和Na2CO3水溶液将其调到PH9-10并用EA提取3次。用Na2SO4干燥并真空浓缩后得到题目化合物，其可不经进一步纯化而直接用于下面偶联步骤中。
d）3-Boc-4（S）-环己基甲基-2，2-二甲基-5-〔3-（2-N_苄氧甲基-咪唑基）-丙基〕-噁唑烷
将550mg2-甲基-N-苄氧甲基-咪唑溶解于5ml无水THF中。于-60℃氩气环境下加入1.9ml溶于己烷中的1.5M正丁基锂。15分钟后，加入溶于5mlTHF的500mg3-Boc-4（S）-环己基甲基-2，2-二甲基-5-（2-溴乙基）噁唑烷。加温至室温后，用EA将混合物提取3次，用Na2SO4干燥提取物并浓缩之。在硅胶上层析（洗脱剂EA）后得到题目化合物。
Rf（EA）＝0.3;MS（FAB）＝526（M+1）
e）2-甲基-N-苄氧甲基-咪唑
将5g2-甲基咪唑分步加到在200ml无水丙酮中的16.8g氢氧化钾中。5分钟后，于室温下逐滴加入8.5ml氯代苄氧基甲烷。15分钟后浓缩混合物并用2NHCl调至PH1。然后用EA提取3次并弃去有机相。用KOH将水相调至PH约9-10并用EA提取3次。用Na2SO4干燥合并的EA相并浓缩。在硅胶上层析（洗脱剂EA/MeOH 10/1）后得到题目化合物。
Rf（EA/MeOH        10/1）＝0.4
F）3-Boc-4（S）-环己基甲基-2，2-二甲基-5-（2-溴乙基）噁唑烷
于20℃氩气环境下将1.6ml偶氮羧酸二乙酯逐滴加到溶于15mlCH2Cl2中的690mg3-BOC-4（S）-环己基甲基-2，2-二甲基-5-（2-羟乙基）噁唑烷、2.6g三苯膦和1.6g氢溴酸吡啶鎓中。室温反应16小时后加入水并用100mlCH2Cl2稀释混合物。用饱和NaHCO3溶液将有机相洗两次，并用饱和NaCl溶液洗1次。使用Na2SO4干燥有机相并浓缩，在少量EA中重新溶解残留物并过滤除去PPh3。在硅胶上层析纯化后得到题目化合物（洗脱剂：H/EA＝15∶1）。
Rf（H/EA＝15/1）;MS404（M）
g）3-Boc-4（S）-环己基甲基-2，2-二甲基-5-（2-羟乙基）噁唑烷
于氩气环境下将10gBoc-ACHPA-OEt（根据J.Med.Chem.28（1985），1779中所述方法制备）、500mg对甲苯磺酸和7.2ml二甲氧基丙烷在160ml甲苯中于80℃下加热2小时。浓缩该混合物，于0℃将残留物逐滴加到2gLiAH4在200mlTHF中的悬液内。0℃反应25小时后加入100ml5%浓度的NaHSO4溶液并用EA将混合物提取3次。用饱和NaHCO3溶液将合并的有机相洗1次。用Na2SO4干燥后浓缩该溶液并层析纯化之（洗脱剂：H/EA＝2/1）。
Rf（H/EA        4∶1）＝0.1;MS＝342（M+1）
实施例2-10所述各化合物均按与实施例1相似的方法制备。
实施例2
Iva-Phe-His-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-N-甲基-咪唑基）-戊酰胺
Rf（EA/MeOH        3/1）＝0.1;MS（FAB）＝648（M+1）
实施例3
Iva-Phe-His-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-N-乙基-咪唑基）-戊酰胺
Rf（CH2Cl2/NH4OH/MeOH 10/0.1/1＝3.35;MS（FAB）＝662（M+1）
实施例4
Iva-Phe-His-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-N-正丙基-咪唑基）-戊酰胺
Rf（EA/MeOH        3/1）＝0.1;MS（FAB）＝676（M+1）
实施例5
Iva-Phe-His-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-N-异丙基-咪唑基）-戊酰胺
Rf（EA/MeOH        3/1）＝0.1;MS（FAB）＝676（M+1）
下面以2-甲基-N-正丙基咪唑为例说明2-甲基-N-烷基-咪唑的制备方法：
2-甲基-N-正丙基-咪唑
10g2-甲基咪唑在40ml溴化正丙烷中加热煮沸2小时。然后将该混合物倒入150ml5%浓度NaHSO4溶液中，用EA提取3次，用Na2SO4干燥并
Figure 901022691_IMG6
缩。用乙醚重新溶解残留物并过滤除去不溶性的起始材料，得到一种无色油状的题目化合物。
Rf（EA/MeOH        10/1）＝0.2
实施例6
Iva-Phe-Nva-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-咪唑基）-戊酰胺
Rf（EA/MeOH        5/1）＝0.1;MS（FAB）＝596（M+1）
实施例7
Iva-Phe-Nva-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-N-甲基-咪唑基）-戊酰胺
Rf（CH2Cl2/MeOH/NH4OH 20/1/0.1）＝0.15;MS（FAB）＝610（M+1）
实施例8
Iva-Phe-Nva-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-N-乙基-咪唑基）-戊酰胺
Rf（CH2Cl2/MeOH/NH4OH 20/1/0.1）＝0.15;MS（FAB）＝624（M+1）
实施例9
Iva-Phe-Nva-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-N-正丙基-咪唑基）-戊酰胺
Rf（EA/MeOH/        10/1）＝0.3;MS（FAB）＝638（M+1）
实施例10
Iva-Phe-Nva-1（S）-环己基甲基-2（S）-羟基-5-（2-N-异丙基-咪唑基）-戊酰胺
Rf（EA/MeOH/        10/1）＝0.3;MS（FAB）＝638（M+1）

Claims (9)

1、制备式Ⅰ化合物
其中
R1代表式II的残基
式Ⅱ中W代表-CO-、-O-CO-、-SO2-或-NH-CO-,Ra代表氢，(C1-C10)烷基，其可以是单不饱和或二不饱和的，且可以被选自羟基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)烷酰氧基、羧基、(C1-C7)烷氧基羰基、卤素、氨基、(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、(C1-C5)烷氧羰基氨基、(C7-C15)芳烷氧基羰基氨基和9-芴基甲氧羰基氨基的至多3个相同或不同的残基取代；(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、可以被选自F、Cl、Br、I、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基羰基、氨基、苯胺基的一个或两个相同或不同的残基取代，其中苯胺基又可以是被至多2个卤素和三氟甲基取代的；(C6-C14)芳基-(C1-C6)烷基，其中芳基部分可被选自F、Cl、Br、I、羟基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧羧基、氨基、(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、羧基、羧甲氧基、氨基-(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷基氨基-(C1-C7)烷基、二-(C1-C7)烷基氨基-(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧羰基甲氧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(C-C)烷氧磺酰基、磺基和胍基甲基的一个或两个相同或不同的残基取代的，或者代表至少含有1个碳原子、1-4个氮原子和/或1个硫或氧原子作为环原子的5元或6元单环或9元或10元双环杂环残基，且可以是被选自F、Cl、Br、羟基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C2-C8)烷氧羰基、氨基或三氟甲基的一个或多个残基二取代或三取代的，
R4代表式III的残基
A代表在选自苯丙氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、β-2-噻吩基丙氨酸、β-3-噻吩基丙氨酸、β-2-呋喃基丙氨酸、β-3-呋喃基丙氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、缬氨酸、丙氨酸、2，4-二氨基丁酸、精氨酸、4-氯苯丙氨酸、蛋酸砚、2-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、环己基丙氨酸、环己基甘氨酸、间-甲基组氨酸、邻-甲基酪氨酸、邻-苄基酪氨酸、邻-叔丁基酪氨酸、苯基甘氨酸、1-萘基丙氨酸、苯基甘氨酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、4-硝基苯丙氨酸、正缬氨酸、β-2-苯并(b)噻吩基丙氨酸、β-3-苯并(b)噻吩基丙氨酸、2-氟苯丙氨酸、3-氟苯丙氨酸、4-氟苯丙氨酸、正亮氨酸、半胱氨酸、S-甲基半胱氨酸、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、高苯丙氨酸、多巴、邻-二甲基多巴、2-氨基-4-(2-噻吩基)丁酸、2-氨基-4-(3-噻吩基)丁酸、3-(2-噻吩基)丝氨酸、(Z)-脱氢苯丙氨酸和(E)-脱氢苯丙氨酸之氨基酸的N端与R1相连且在C端与B相连的残基，
B代表定义同A的氨基酸残基，
R2代表氢、(C1-C10)烷基、(C4-C7)环烷基、(C4-C7)环烷基-(C1-C4)烷基、(C6-C14)芳基或(C6-C14)芳基-(C1-C4)烷基，
R3代表氢、(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基或(C6-C14)芳基-(C1-C4)烷基，
X可以没有或代表O或S，
n可以是2、3或4，且
R7代表羟基或氨基，或代表至少有1个碳原子、1-4个氮原子和/或1个硫或氧原子的5元杂环残基，其可以是被选自F、C1、Br、羟基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C2-C8)烷氧基羰基、氨基或三氟甲基的一个或多个残基取代，其中不包括噁唑啉，及其生理上可耐受的盐的方法，该方法包括将具有末端羧基基团的片段或其反应性衍生物与具有游离氨基基团的相应片段偶联，除去为保护其他功能性基团而暂时引入的一个或多个保护基团并根据需要将如此得到的化合物转化成其生理上可耐受的盐。
2、根据权利要求1的方法，其中
R1代表（C2-C11）烷酰基如正癸酰、甲酰、乙酰、新戊酰、异戊酰或异丁酰;被取代的（C2-C11）烷酰基如2-羟丙酰、2-羟基-3-甲基丁酰或适当被保护的氨基-（C2-C11）烷酰基如4-氨基丁酰、5-氨基戊酰、6-氨基己酰、4-N-叔丁氧基羰基氨基丁酰、5-N-叔丁氧基羰基氨基戊酰或6-N-叔丁氧基羰基氨基己酰或二-（C1-C7）烷基氨基-（C2-C11）烷酰基，如二甲基氨基乙酰基;（C4-C9）环烷基羰基如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基或环己基羰基;（C6-C10）芳基-（C2-C11）烷酰基如苯乙酰、苯丙酰或苯丁酰、2-（2，6-二氯苯胺基）-苯乙酰、2-（N-苄基-2，6-二氯苯胺基）-苯乙酰;可被卤素、（C1-C7）烷基、（C1-C7）烷氧基或（C1-C7）烷氧基羰基取代的苯甲酰基，如4-氯苯甲酰、4-甲基苯甲酰、2-甲氧基羰基苯甲酰或4-甲氧基苯甲酰、吡啶基-2-羰基、吡啶基-3-羰基、苄基磺酰;（C2-C11）烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基;被卤素取代的（C2-C11）烷氧基羰基如2，2，2-三氯乙氧基羰基或1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基羰基;或（C6-C14）芳基-（C2-C7）烷氧基羰基，如苄氧基羰基或9-芴基甲基羰基。
3、根据权利要求1和/或2的方法，其中R2代表异丁基、苄基或环己基甲基。
4、根据权利要求1至3中一项或多项的方法，其中R代表氢、异丙基或异丁基。
5、根据权利要求1至4中一项或多项的方法，其中A和B彼此独自地代表苯丙氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、β-2-噻吩基丙氨酸、β-3-噻吩基丙氨酸、β-2-呋喃基丙氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、2，4-二氨基丁酸、精氨酸、正缬氨酸、4-氯苯丙氨酸、蛋氨酸砜、蛋氨酸亚砜、2-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、环己基丙氨酸、环己基甘氨酸、间-甲基组氨酸、邻-甲基酪氨酸、邻-苄基酪氨酸、邻-叔丁基酪氨酸、苯基甘氨酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、4-硝基苯丙氨酸、正亮氨酸、缬氨酸、丙氨酸、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、高苯丙氨酸、2-氨基-4-（2-噻吩基）丁酸、（Z）-脱氢苯丙氨酸或（E）-脱氢苯丙氨酸。
6、根据权利要求1至5中一项或多项的方法，其中R7代表可被（C1-C7）烷基取代的至少有一个或两个杂原子的5元杂环残基。
7、按照权利要求1至6的方法之一制备的式Ⅰ之化合物作为药物的应用。
8、按照权利要求1至6的方法之一制备的式Ⅰ之化合物在治疗高血压中的应用。
9、生产含有按权利要求1至6之一的方法制备之式Ⅰ化合物的医药制剂的方法，其中将该化合物与一种生理上可按受的赋形剂并根据需要加入其他辅助剂和添加剂制成适于给药的剂型。
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