CN105073711A - 植物来源的β-隐黄素和其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供源自植物来源的β-隐黄素晶体和其制备方法。本发明特别地涉及制备高纯度的β-隐黄素晶体的方法，所述β-隐黄素晶体包含至少约10重量％的总的叶黄素，所述总的叶黄素的至少约75重量％为反式-β-隐黄素，剩余的包括β-胡萝卜素和微量的反式-辣椒红和其他类胡萝卜素，源自包括辣椒属果实的植物源。具有高含量的反式-β-隐黄素的β-隐黄素晶体的制备使得其理想地和合适地作为前维生素A源的物质使用，并且也具有改善骨健康和抑制骨质吸收的潜在效果。
Description
发明背景
发明领域
本发明涉及高纯度的天然的β-隐黄素的浓缩物和其制备方法。更特别的，本发明提供β-隐黄素的浓缩物，其包含约10-80重量％的总的叶黄素(总的类胡萝卜素)，反式-β-隐黄素的含量为所述总的叶黄素的约75-98重量％，剩余的包括玉米黄素、反式-辣椒红、β-胡萝卜素和微量的其他的类胡萝卜素。该浓缩物作为膳食补充剂对营养和促进健康的益处是特别有用的。
本发明也提供从植物的含油树脂，特别从辣椒属的含油树脂中制备β-隐黄素的浓缩物的方法。该方法包括以下步骤：将含油树脂与醇溶剂混合，皂化叶黄素酯，洗涤和通过在硅胶柱上洗脱粗制的叶黄素粘稠浓缩物来纯化，和通过洗涤进一步地纯化以得到高纯度的反式-β隐黄素富集的浓缩晶体。
发明背景
类胡萝卜素代表最广泛分布的天然存在的脂溶性的色素类的一种，所述色素在植物中以及动物中赋予黄、红和橙色。这些色素在可见光谱的400-500nm范围吸收光，并具有常见的化学特征，聚-类异戊二烯结构，在分子中心部分的双键的长共轭链和环绕中心双键的近对称性。类胡萝卜素的基本结构可以通过许多方法修饰，例如通过环化末段基团和通过导入含氧官能团(O-H,C＝O)来产生不包括顺式-和反式-异构体的超过600种化合物的大的家族。哺乳动物物种不合成类胡萝卜素,因此需要从膳食来源中例如水果和蔬菜和/或膳食补充剂中获得类胡萝卜素。
类胡萝卜素被分类为烃类胡萝卜素和含氧类胡萝卜素(叶黄素),其中番茄红素和β-胡萝卜素为烃类胡萝卜素的重要成员，而单-羟基化的β-隐黄素属于含氧类胡萝卜素，而叶黄素、玉米黄素和虾青素被二羟基化。对称的β-胡萝卜素(β,β-胡萝卜素)的酶羟基化的生物合成途径导致形成β-隐黄素(β,β-胡萝卜-3-醇)，然而以非对称的α-胡萝卜素(β,ε-胡萝卜素)为原料的相同反应产生两种反应产物，即:α-隐黄素(β,ε-胡萝卜-3’-醇)和zeinoxanthin(β,ε-胡萝卜-3-醇)。通常，因为α-隐黄素和zeinoxanthin之间的光谱结构类似性，除非进行例如甲基化或碱催化的异构体化的化学反应，确认它们是困难的。另外，很多出版物中也错误地给出了这些物质的化学结构(请参见图1)。
在哺乳动物的血浆和组织中检测到的20种类胡萝卜素中，和叶黄素、玉米黄素、β-胡萝卜素和番茄红素一起，β-隐黄素为被检测到的主要类胡萝卜素之一，这些物质一起占近90％的类胡萝卜素。(J.G.Bieri,E.D.Brown和J.C.Smith,DeterminationofindividualcarotenoidsinhumanplasmabyHPLC,J.Liq.Chromatogr.8,473-484,1985)。β-隐黄素,一种前维生素A,在膳食中发挥了重要作用，其最终在人体中转化为维生素A的活性形式(视黄醇),一种对视力、免疫功能和皮肤和骨骼健康重要的营养物。β-隐黄素具有主要的维生素前体(β-胡萝卜素)的维生素A活性的一半。另外，β-隐黄素在体内作为抗氧化剂发挥作用。Wingerath等(1995)研究了在摄取富含β-隐黄素酯的橘子汁浓缩物之后的β-隐黄素的吸收。在人类乳糜微粒和血清中检测到了大量的β-隐黄素(T.Wingerath,W.Stahl和H.Sies,Beta-cryptoxanthinselectivelyincreasesinhumanchylomicronsuponingestionoftangerineconcentraterichinBeta-cryptoxanthinArch.Biochem.andBiophys.,324,385-390,1995)。在志愿者中，来自红辣椒的含油树脂的胡萝卜素的生物利用性已经显示：在乳糜微粒中存在与玉米黄素对比较高量的β-胡萝卜素和β-隐黄素(A.Perez-Galvez,H.D.Martin,H.SiesandW.Stahl,Incorporationofcarotenoidsfrompaprikaoleoresinintohumanchylomicrons,J.Nutrition,89,787-793,2003)。Burri等(2011)已经报道在类似的条件下，β-隐黄素的生物利用性看起来比β-胡萝卜素的生物利用性高7倍。因此，β-隐黄素有可能为维生素A的有价值的和潜在的来源，这需要进一步的研究和证实(B.J.Burri,S.Jasmine,T.Chang和T.R.Neidlinger,Beta-cryptoxanthin-andalpha-carotene-richfoodshavegreaterapparentbioavailabilitythanβ-carotene-richfoodsinWesterndiets,Brit.J.Nutrition,105,212-219,2011)。
不同于其他类胡萝卜素,在大部分水果和蔬菜中没有发现β-隐黄素，但是其以少量存在于一些特定的食物中例如辣椒属的种、柑橘类的水果、芒果、番木瓜和南瓜，例如,以约10-20mg/100g存在于这些水果和蔬菜中。β-隐黄素主要以酯形式存在于红辣椒和桔的水果中。Breithaupt和Bamedi(2001)已经分析了大量的水果和蔬菜，并报道β-隐黄素酯的浓度水平。在红辣椒(17.1mg/100g)、橘子和甜橙中发现最高的酯浓度(Carotenoidestersinvegetablesandfruits:Ascreeningwithemphasisonβ-cryptoxanthinesters,J.Agric.49,2064-2070,2001)。之后，Breithaupt等在一个随机的、单盲的交叉研究中发现：对12名志愿者使用单次等同剂量的酯化的或非酯化的β-隐黄素，在所述志愿者中产生的血浆响应没有区别，这表明酯化的或非酯化的β-隐黄素具有相当的生物利用性。(D.E.Breithaupt,P.Weller,M.Wolters和A.Hahn,PlasmaresponsetoasingledoseofdietaryBeta-cryptoxanthinesterfrompapaya,Caricapapaya,ornon-esterifiedbeta-cryptoxanthininadulthumansubjects:acomparativestudy,Brit.J.Nutr.90,795-801,2003)。Takayanagi和Mukai(2009)通过使用酶的方法和与膳食纤维的联合开发了一种来自温州蜜柑的β-隐黄素的生物可用组合物(美国专利申请公开号2009/0258111,Highlybioavailableoraladministrationcompositionofcryptoxanthin)。
在大多数西方国家和日本，β-隐黄素的膳食来源来自于柑桔类水果和它们的产物，因此可以认为血浆β-隐黄素水平是水果食用量的良好的指数。类似的，在很多热带国家(例如，拉丁美洲)广泛食用的水果例如番木瓜中，已经报道水果食用量和血浆β-隐黄素的高相关性(M.S.Irwig,A.El-Sohemy,A.Baylin,N.Rifai和H.Campos,Frequentintakeoftropicalfruitsthatarerichinbeta-cryptoxanthinisassociatedwithhigherplasmabeta-cryptoxanthinconcentrationsinCostaRicanadolescents,J.Nutr.132,3161-3167,2002)。
海藻、特别是铜藻(Sargassumhorneri)的提取物的水溶性提取物在年幼和年老的大鼠的体内和体外的股骨干骺端组织中显示对于骨钙化方面的合成作用,这表明其在预防骨质疏松中的作用(Yamaguchi等,Effectofmarinealgaeextractonbonecalcificationinthefemoral-metaphysicaltissuesofrats:AnaboliceffectofSargassumhorneri,J.HealthSci.,47,533-538,2001；Uchiyama和Yamaguchi,AnaboliceffectofmarinealgaSargassumhorneri,Effectonbonecomponentsinthefemoral-diaphysealandmetaphysealtissuesofyoungandoldratsinvivo,J.HealthSci.48,325-330,2002)。之后,在不同的类胡萝卜素的效果的一项研究中，β-隐黄素显示在体外的股骨干(骨皮质)组织和股骨干骺端(海绵骨)组织中显著增加的钙含量和碱性磷酸酶活性,表明β-隐黄素在体外具有对于骨钙化的独一无二的合成作用(Yamaguchi和Uchiyama,Effectofcarotenoidoncalciumcontentandalkalinephosphataseactivityinratfemoraltissuesinvitro:Theuniqueanaboliceffectofbeta-cryptoxanthin,Biol.Pharma.Bull.26,1188-1191,2003)。在另一项研究中，发现骨组织中的DNA含量显著地增长，证明了β-隐黄素在大鼠骨组织(体外)中的骨-吸收的因素-诱导的骨质吸收的抑制效果(Uchiyama等,Anaboliceffectofbeta-cryptoxanthinonbonecomponentsinthefemoraltissuesofagedratsinvivoandinvitro,J.HealthSci.50,491-496,2004；Yamaguchi和Uchiyama,Beta-cryptoxanthinstimulatesboneformationandinhibitsboneresorptionintissuecultureinvitro,Mol.Cell.Biochem.258,137-144,2004)。
因此,β-隐黄素在保持骨健康和预防骨质疏松方面具有潜在的作用和效果。由Yamaguchi等进行的不同的研究(2004、2005、2006和2008)，已经证明规律的每日摄入温州蜜柑汁(柑橘)和/或具有β-隐黄素(3-6mg或更多/日)的营养剂在正常和健康的个体中和绝经的女性中具有有益的效果，例如对随年龄增长的骨丢失的预防效果、对骨形成的刺激效果和对骨再-吸收的抑制效果。(Prolongedintakeofjuice,Citrusunshiu,reinforcedwithbeta-cryptoxanthinhasaneffectoncirculatingbonebiomarkersinnormalindividuals,J.HealthSci.,50,619-624,2004；Relationshipbetweenserumbeta-cryptoxanthinandcirculatingbonemetabolicmarkersinhealthyindividualswiththeintakeofjuice(Citrusunshiu)containingbeta-cryptoxanthin.J.HealthSci.,51,738-743,2005；Effectofbeta-cryptoxanthinoncirculatingbonebiomarkersintakeofjuice(Citrusunshiu)supplementedwithbeta-cryptoxanthinhaseffectinmenopausalwomen,J.HealthSci.,52,758-768,2006；Beta-Cryptoxanthinandbonemetabolism:Thepreventionroleinosteoporosis,J.HealthSci.,54,356-369,2008)。Uchiyama和Yamaguchi(2005&2006)报道在链脲霉素(糖尿病)和切除卵巢的大鼠的体内研究中，口服施用从温州蜜柑中分离的β-隐黄素具有对骨丢失的预防效果。(Oraladministrationofbeta-cryptoxanthinpreventsbonelossinstreptozotocinratsinvivo,Biol.Pharm.Bull.28,1766-1769,2005；Oraladministrationofbeta-cryptoxanthinpreventsbonelossinovariectomizedrats,Int.J.Mol.Med.17,15-20,2006)。欧洲专利申请号058060229,公开。2007/35(作为欧洲专利公开EP1825858公开)涉及一种组合物，其包含β-隐黄素和锌，其用于促进骨生成、增加骨矿物质含量，由此预防骨疾病例如骨关节炎。(M.Yamaguchi,Compositionforpromotingosteogenesisandincreasingbonemineralcontent)。美国专利号8,148,431B2,2012年4月3日,证实β-隐黄素具有骨生成的促进效果、骨-吸收的抑制效果和对骨疾病的治疗效果(M.Yamaguchi,Osteogenesispromotercontainingbeta-cryptoxanthinastheactiveingredient)。
通常，不同的骨和关节疾病例如骨质疏松,、骨关节炎和风湿样关节炎在老年人中是常见的，并导致产生骨折的主要健康问题。随着年龄的增长，由于不同的膳食原因，存在骨量的下降和骨质吸收的增加。在近期的发表物中，Yamaguchi已经综述有关β-隐黄素在调节骨的内环境稳定和在预防骨质疏松的作用方面的近期发展,特别是细胞的和分子的机制，β-隐黄素通过这些机制来刺激成骨细胞的骨形成和抑制成骨细胞的骨质吸收(Beta-cryptoxanthinandbonemetabolism:Thepreventiveroleinosteoporosis,J.HealthSci.,54,356-369,2008；Roleofcarotenoidbeta-cryptoxanthiinbonehomeostasis,J.Biomed.Sci.,19,1-13,2012)。
在吸烟人群中发现高水平的β-隐黄素膳食摄入与肺癌的降低的风险有关，由此表明叶黄素作为肺癌的化学-预防性药剂(Yuan等,Dietarycryptoxanthinandreducedriskoflungcancer:theSingaporeChinesehealthstudy,CancerEpidemiol.BiomarkersPrev.12,890-898,2003)。Craft等(2004)在脑的额皮质中发现β-隐黄素，额皮质被认为与阿耳茨海默氏病有关，但是没有解释β-隐黄素确切的作用(N.E.Craft,T.B.Haitema,K.M.Garnett,K.A.FitchandC.K.Dorey,Carotenoids,tocopherolandretinolconcentrationsinelderlyhumanbrain,J.Nutr.HealthAgeing,8,156-162,2004)。β-隐黄素的高血浆水平已经与抗类风湿关节炎的保护效果相关。Pattison等(2005)将88名个体中发生的炎症性关节炎归因于β-隐黄素的低水平的膳食摄入(D.J.Pattison,D.P.Symmons,M.Lunt,A.Welch,S.A.Bingham,N.E.Day和A.J.Silman,Dietarybeta-cryptoxanthinandinflammatorypolyarthritis:resultsfromapopulationbasedprospectivestudy,Am.J.Clin.Nutri.82,451-455,2005)。美国专利申请公开号2008/0070980记载β-隐黄素和其酯在制备组合物中的用途的方法，所述组合物用于在人和动物中提供增加的蛋白质形成和/或预防蛋白质损失，从而导致运动和体育锻炼活动中的增强的表现。(E.Anne,G.Resina,W.KarinandW.Adrian,Useofbeta-cryptoxanthin,2008年3月20日).在近期标题为“Methodofimprovingcardiovascularhealth”的美国专利申请中有以下发现，包含纯化的β-隐黄素(0.1至20mg/日)的营养补充剂在降低高血压中是有效的，其在保持健康血压和心血管健康中也是有效的。然而，所用的β-隐黄素是通过分析HPLC从α-隐黄素、无水叶黄素(anhydroluteins)、玉米黄素,和其他杂质的混合物中纯化的。(美国专利申请公开号2012/0053247,2012年3月1日公开,H.Showalter,Z.Defretas和L.Mortensen)。
鉴于对β-隐黄素不同的健康益处的增加的研究兴趣,已经有数个方法商业化地生产该类胡萝卜素：(1)从作为富含β-隐黄素的提取物的天然源，(2)通过生物技术途径，和(3)通过全-合成和半-合成。不同的临床研究已经使用合成的β-隐黄素或富含β-隐黄素的天然的水果提取物。
天然源提取物
Yamaguchi(2006)涉及从柑橘中分离β-隐黄素的方法，其通过使用水解来萃取色素，然后通过硅胶柱色谱法纯化分离β-隐黄素。该β-隐黄素级分通过十八烷基硅酸盐二氧化硅(octadecylsilicatesilica)进一步地纯化以得到95％的β-隐黄素(M.Yamaguchi,Osteogenesispromotercontainingbeta-cryptoxanthinasanactiveingredient,美国专利申请公开号2006/0106115,2006年5月18日公开)。Takahashi和Inada(2007)已经通过溶剂萃取和水解从果肉/汁和果皮中制备美洲柿提取物来释放β-隐黄素(游离)。从果肉和果皮制备的提取物分别显示1mg/100g和8mg/100g的β-隐黄素,和在功能性食品中的有用的应用(H.Takahashi和Y.Inada,美国专利申请公开号2007/0116818A,2007年5月24日公开,Extractcontainingbeta-cryptoxanthinfromPersimmonfruit)。Shirakura等(2008)以及Takayanagi和Mukai(2008)已经研发酶处理的温州蜜柑(EPSM)提取物和乳化的桔提取物(EME)的商业化的制备方法，所述温州蜜柑提取物和桔提取物分别包含0.2和0.05％的β-隐黄素。他们报道在人类比较性试验中所述提取物降低内脏脂肪和血浆葡萄糖，该试验被设计为安慰剂-对照的双盲研究(Y.S.Hirakura,K.Takayanagi和K.Mukai,Reducingeffectofbeta-cryptoxanthinextractedfromSatsumamandarinonhumanbodyfat,摘要,第161页；K.Takayanang和K.Mukai,摘要:β-cryptoxanthinandSatsumamandarin:Industrialproductionandhealthpromotingbenefits,第73页,CarotenoidScience,2008年6月12日,第15届类胡萝卜素国际研讨会的摘要和论文(Abstractsofthepaperspresentedatthe15thInternationalSymposiumonCarotenoids),冲绳,日本，2008年6月22日至27日)。
生物技术的生产
Serrato-Joya等(2006)已经以实验室规模的批量生产使用泥色黄杆菌ITCB008(FlavobacteriumlutescensITCB008)产生β-隐黄素(O.Serrato-Joya,H.Jimenez-Islas,E.Botello-Alvarez,R.Nicomartinez,和J.L.Navarrete-Bolans,Processofbeta-cryptoxanthin,aprovitaminAprecursorbyFlavobacteriumLutescens,J.FoodSci.71,E314-E319,2006)。Louie和Fuerst(2008)公开从微生物中制备β-隐黄素的方法，所述微生物通过来自拟南芥的β-胡萝卜素羟化酶基因转化，所述方法通过培养转化体和回收β-隐黄素来制备(美国专利申请公开号2008/0124755,2008年5月29日公开,Biosynthesisofbeta-cryptoxanthininmicrobialhostsusingArabidopsisthalianabeta-carotenehydroxylasegene)。再者，Louie和Fuerst(2009)公开β-隐黄素的制备方法，所述方法使用番茄红素β-单环化酶和将番茄红素经过γ-胡萝卜素和3-羟基-γ-胡萝卜素转化为β-隐黄素(M.Y.Louie和E.J.Fuerst,美国专利申请公开号2009/093015,2009年4月9日公开,Beta-crptoxanthinproductionusinganovellycopeneβ-monocyclasegene)。Hoshino等(2006)已经公开用于制备玉米黄素和β-隐黄素的方法，所述方法包括在有氧条件下和水培养基中培养重组微生物(其表达β-胡萝卜素羟化酶基因(法夫酵母属))，和将所产生的类胡萝卜素从重组微生物的细胞中或从培养基中分离(T.Hoshino,K.Ojima和Y.Setoguchi,美国专利申请公开号2006/0121557,2006年6月8日公开，Processforproducingzeaxanthinandbeta-cryptoxanthin)。
没有微生物可以天然地产生作为最终产物的β-隐黄素，因此发酵工艺对商业化生产是不可行的。另外，在发酵方法中生产的类胡萝卜素的浓度低，和所产生的类胡萝卜素为产物的复杂混合物，其包含不同的加入的成分。大量的纯化步骤需要大量的溶剂和产生相当多量的副产物。
合成的生产
Khachik和其同事研发了三种制备β-隐黄素的方法。两种方法使用叶黄素或叶黄素酯作为起始物质，并在酸的存在下将起始物质转化为无水叶黄素的三种形式:3-羟基-3’,4’-二脱氢-β-γ-胡萝卜素(I),3-羟基-2’,3’-二脱氢-β-ε-胡萝卜素(II)和3-羟基-3’,-4’-二脱氢-β-β-胡萝卜素(III)。将富含脱水叶黄素(III)的脱水叶黄素混合物经受在酸和氯化溶剂存在下的离子氢化来产生α-和β-隐黄素。纯化的产物显示85％的总的类胡萝卜素,β-隐黄素占所述总的类胡萝卜素的55％至61％,α-隐黄素占所述总的类胡萝卜素18至30％,剩余的为3至8％的R,R-玉米黄素和未反应的无水叶黄素(F.Khachik,美国专利号7,115,786B2,2006年10月3日,Methodforproductionofbeta-cryptoxanthinandalpha-cryptoxanthinfromcommerciallyavailablelutein；F.Khachik,A.N.Chang,A.GanaandE.Mazzola,Partialsynthesisof(3R,6’R)-alpha-cryptoxanthinand(3R)-β-cryptoxanthinfrom(3R,3’R,6’R)-lutein(J.Nat.Products70,220-226,2007))。
在第二种方法中,将无水叶黄素的混合物通过使用氧化铝负载铂的催化氢化转化为α-和β-隐黄素。最终产物为微红色晶体，其60％为总的类胡萝卜素和HPLC成分显示以3:1、7:3,或5:1比例存在的β-隐黄素和α-隐黄素，和存在未反应的无水叶黄素I和II以及R,R-玉米黄素。
在第三种方法中，该方法用于合成光学活性的3-羟基-β-紫香酮和使用维蒂希偶合反应将其转化为β-隐黄素。该合成方法包括多步骤反应和导致产生β-隐黄素和R,R-玉米黄素混合物的纯化(F.Khachik和A.N.Chang,美国专利申请公开号2009/0311761,2009年12月17日公开,Processforsynthesisof3(S)-and(3R)-3-hydroxy-β-iononeandtheirtransformationtozeaxanthinandbeta-cryptoxanthin；Synthesisof(3S)-and(3R)-hydroxy-β-iononeandtheirtransformationinto(3S)-and(3R)-beta-cryptoxanthin,Synthesis3,509-516,2011)。
本发明
如通过以上讨论证明的，生产β-隐黄素的现有技术具有一些限制。当β-隐黄素的天然源可用时，迄今为止只在水果饮品中例如橘子、柑橘和柿子中已经生产了富含形式的提取物。使用生物技术的途径来生产β-隐黄素还在初步的研发中，其迄今为止限定于具有低产率的实验室规模的生产。合成方法产生β-隐黄素的混合物和相当大量的杂质例如α-隐黄素,所述杂质最有可能为zeinoxanthin(非-原维生素A),以及未-反应的无水叶黄素和玉米黄素。采用Khachik和其同事的方法，β-隐黄素的分离是复杂的，该分离包括多个步骤，且并非商业可行。因此，存在对高纯度的天然β-隐黄素的浓缩物和其生产方法的需要。
根据无水叶黄素II(3-羟基-2’,3’-二脱氢-β,ε-胡萝卜素)的化学结构,技术人员将期望在2’,3’-双键氢化以形成zeinoxanthin(β,ε-胡萝卜-3-醇)。另外，技术人员不会期望通过碱异构体化将zeinoxanthin转化为β-隐黄素，因为不存在烯丙基羟基基团。这已经由以下证实：对包含10％zeinoxanthin(通过HPLC测定)的β-隐黄素在高温下(110℃)进行苯甲醇碱催化的反应，反应后所得产物显示对比对照，其HPLC图没有变化。事实上，所谓的α-隐黄素的碱催化的反应没有获得β-隐黄素(F.Khachik,A.N.Chang,A.Gana和E.Mazzola,Partialsynthesisof3(R,6’R)-alpha-cryptoxanthinand(3R)-β-cryptoxanthinfrom(3R,3R’,6’R)-lutein,J.Nat.Prod.70,220-226,2007)。
本领域技术的综述证明高纯度的β-隐黄素的普遍的不可用性,所述β-隐黄素以相当大的量生产，其作为从天然源中得到的主要成分被用作营养成分并在膳食补充剂中使用。源自天然源的β-隐黄素(特别是水果和蔬菜)的不可用性的首要原因是其在天然源中的低浓度，这阻碍通过常规的基于溶剂的萃取程序来商业化方法获得这种分子。确定提供商业可用的高纯度的β-隐黄素的浓缩物的来源和方法将有助于满足对这种产品的需要，并帮助确立β-隐黄素在临床试验中以及其作为膳食补充剂的潜在的健康益处。辣椒属萃取物具有相当高含量的β-隐黄素,但是也有很多其他包含β-隐黄素的物质的有前途的选择。本发明满足本领域的需要和提供源自植物含油树脂，特别是辣椒属的含油树脂中的天然的高纯度的β-隐黄素的浓缩物，和其制备方法。另外，这些天然的β-隐黄素的浓缩物可以被用来提供一些健康益处，例如在骨丢失和骨质疏松中的健康益处。
骨量随年龄增长而减少。这种减少是由于增加的骨质吸收和减少的骨生成造成的。骨量的减少诱导骨质疏松(M.Yamaguchi,S.Uchiyama,K.Ishiyama,和K.Hashimoto,OralAdministrationinCombinationwithZincEnhancesBeta-cryptoxanthin-InducedAnabolicEffectsonBoneComponentsintheFemoralTissuesofRatsInVivo,Biol.Pharm.Bull.29(2)371—374(2006))。通过成骨细胞的骨生成和折骨的骨质吸收之间的平衡保持骨动态平衡(M.Yamaguchi,RoleofCarotenoidBeta-CryptoxanthininBoneHomeostasis,JournalofBiomedicalScience19-36(2012))。雌激素的产生在绝经期减少，其导致新陈代谢的失调(Citrusunshiuextract.HealthIngredientforpreventionofosteoporosishealthingredientforwhiteningandaestheticingredientforcosmetic,Productmonograph,Ver.3.0HSbyOryzaOil&FatChemicalCoLtd)。已经发现β-隐黄素对骨具有潜在的合成作用，因为β-隐黄素刺激成骨细胞的骨生成和抑制折骨的骨质吸收。口服施用β-隐黄素可以对随年龄增加的骨丢失和骨质疏松具有预防的效果。例如，在下文实施例4中经卵巢切除的雌性Wistar大鼠证明从辣椒属来源得到的β-隐黄素在强化骨和已知骨质吸收中的作用。
发明概述
本发明的主题为提供高纯度的天然的β-隐黄素的浓缩物,其对人类食用是安全的且有益于营养和卫生保健(包括骨健康)，和从天然源物质制备它们的方法。
本发明的一些实施方式提供分离β-隐黄素晶体的方法，所述晶体包含至少约80重量％的以游离形态存在的总的叶黄素(总的类胡萝卜素),反式-β-隐黄素的含量为所述总的叶黄素的至少约98.5重量％，剩余的物质包括微量的玉米黄素、反式-辣椒红、β-胡萝卜素和其他类胡萝卜素，源自植物材料例如辣椒属源的提取物和含油树脂。
本发明的一些实施方式提供制备β-隐黄素晶体的方法，所述晶体包含至少约40重量％的总的类胡萝卜素,反式-β-隐黄素的含量为所述总的类胡萝卜素的至少约90重量％，剩余的物质包括微量的玉米黄素、反式-辣椒红、β-胡萝卜素和其他类胡萝卜素，源自植物材料例如辣椒属源的提取物和含油树脂。
本发明的一些实施方式提供β-隐黄素晶体的制备方法，所述晶体包含至少约10重量％的总的类胡萝卜素,反式-β-隐黄素为所述总的类胡萝卜素的至少约75重量％，剩余的物质包括玉米黄素、反式-辣椒红、β-胡萝卜素和微量的其他类胡萝卜素，源自植物材料例如辣椒属源的提取物和含油树脂。
本发明的一些实施方式提供β-隐黄素晶体的制备方法，所述晶体包含约10重量％－80重量％的总的类胡萝卜素,反式-β-隐黄素的含量为所述总的类胡萝卜素的约75重量％-98重量％，剩余的物质包括玉米黄素、反式-辣椒红、β-胡萝卜素和微量的其他类胡萝卜素，源自如皂化的辣椒属提取物的起始物质。
本发明的某些方面提供从辣椒属的含油树脂或皂化的辣椒属的提取物中制备高纯的β-隐黄素的简单方便的方法。本发明的一些方面提供不含残余溶剂的β-隐黄素晶体，在所述β-隐黄素晶体中反式-β-隐黄素形成总的类胡萝卜素中的主要成分。本发明的特征为根据本说明所述的方法回收富含β-胡萝卜素的胡萝卜素烃级分。在其他方面，本发明提供叶黄素级分的回收，所述叶黄素级分主要包含具有高抗氧化性质的反式-辣椒红和玉米黄素。
在一些实施方式中，通过以下实现获得本发明所述的高纯度的反式-β-隐黄素的方法：
·将辣椒属提取物中的酯化的叶黄素皂化，这产生游离的叶黄素并将其通过用酸化的水洗涤来纯化，然后通过干燥以获得类胡萝卜素物质；
·将上述类胡萝卜素物质在搅拌下用非-极性溶剂处理，然后通过过滤和浓缩以获得物质；
·将上述物质经受使用硅胶的柱色谱法并使用非-极性溶剂洗脱来除去β-胡萝卜素；
·用包含约2％极性溶剂的非-极性溶剂洗脱该柱，并得到洗脱液，将该洗脱液浓缩后得到的浓缩物显示约10重量％的总的类胡萝卜素，反式-β-隐黄素占所述总的类胡萝卜素的约75重量％；
·将上述浓缩物在搅拌下用乙醇处理，然后冷却至约10℃并过滤以获得半-纯化的晶体物质，其显示总的叶黄素约40重量％，反式-β-隐黄素占所述总的叶黄素的约98重量％；和
·用包含约20％乙酸乙酯的己烷洗涤该晶体物质，冷却至约-10℃并过滤以获得高纯度的晶体物质，其显示约80重量％的总的叶黄素，反式-β-隐黄素占所述总的叶黄素的约98.5重量％。
在一些方面，本发明提供从植物材料中制备富含β-隐黄素的浓缩物的方法，所述浓缩物包含约10-80重量％的总的叶黄素,所述总的叶黄素的约75-98重量％为反式-β-隐黄素,该方法包括:(a)将包含叶黄素酯的植物材料的含油树脂与脂肪醇溶剂混合；(b)在升高的温度用碱将存在于含油树脂中的叶黄素酯皂化；(c)除去脂肪醇溶剂，然后加入水以获得稀释的生成混合物；(d)将稀释的有机酸加入至稀释的生成混合物中，以形成水层和沉淀的叶黄素物质；(e)除去水层，并用极性溶剂洗涤沉淀的叶黄素物质；(f)干燥沉淀的叶黄素物质，以获得粗制的叶黄素物质；(g)用非-极性溶剂洗涤粗制的叶黄素物质，并将非-极性溶剂洗涤物浓缩以获得浓缩的粗制的叶黄素物质；(h)将该浓缩的粗制的叶黄素物质转移至硅胶柱，并用非-极性溶剂洗涤；(i)将柱用非-极性溶剂和极性溶剂的混合物洗脱，并将洗脱液浓缩以获得富含反式-β-隐黄素的叶黄素浓缩物；(j)将富含反式-β-隐黄素的叶黄素浓缩物与脂肪醇混合，然后冷却；和(k)过滤并干燥富含反式-β-隐黄素的叶黄素浓缩物，以获得纯化的反式-β-隐黄素的浓缩物。
在一些实施方式中，步骤(a)中的植物材料的含油树脂中的叶黄素酯以约6-8重量％存在。在一些实施方式中，步骤(a)或(j)的脂肪醇选自乙醇、甲醇、异丙醇和其混合物。在一些实施方式中，步骤(a)中的含油树脂与醇的比例在约1:0.25至约1:1重量/体积的范围中。在一些实施方式中，步骤(b)的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和其混合物。在一些实施方式中，步骤(b)中的含油树脂与碱的比例在约1:0.25至约1:0.5重量/重量的范围中。在一些实施方式中，步骤(b)中的升高的温度在约75至约85℃的范围中。在一些实施方式中，步骤(c)中加入的水约为含油树脂的5倍(重量/重量)。在一些实施方式中，步骤(d)的稀释的有机酸为乙酸或磷酸。在一些实施方式中，步骤(d)的稀释的有机酸为约20％至约50％有机酸的溶液。在一些实施方式中，步骤(e)的极性溶剂为水。在一些实施方式中，步骤(g)、(h)和(i)的非-极性溶选自己烷、戊烷、庚烷和其混合物。在一些实施方式中，步骤(g)的粗制的叶黄素物质和非-极性溶剂的比例为约1:10至1:15重量/体积。
在一些实施方式中，步骤(g)的浓缩的粗制叶黄素物质包含β-胡萝卜素、反式-β-隐黄素、反式-辣椒红、玉米黄素和微量的其他类胡萝卜素，例如辣椒玉红素或紫黄质。
在一些实施方式中，步骤(h)的浓缩的粗制叶黄素物质和非-极性溶剂的比例为约1：5至1:8重量/体积。在一些实施方式中，通过将步骤(h)的非-极性溶剂洗涤物蒸馏来获得胡萝卜素。在另外的实施方式中，其中该胡萝卜素浓缩物为β-胡萝卜素。
在一些实施方式中，步骤(i)的极性溶剂选自丙酮、戊酮和其混合物。在一些实施方式中，步骤(i)的非-极性溶剂和极性溶剂的比例为约95:5至约98:2。在一些实施方式中，步骤(i)的富含反式-β-隐黄素的叶黄素浓缩物包含至少约10重量％的总的叶黄素,反式-β-隐黄素的含量为所述总的叶黄素的至少约75重量％。在一些实施方式中，步骤(j)中的冷却在约10℃下进行。在一些实施方式中，步骤(k)的纯化的反式-β-隐黄素的浓缩物包含至少约40重量％的总的叶黄素，反式-β-隐黄素的含量为所述总的叶黄素的至少约90重量％。
在一些实施方式中，该本发明的方法另外地包括步骤(l):将纯化的反式-β-隐黄素的浓缩物用非-极性溶剂和酯溶剂的混合物洗涤，并冷却来沉淀，以获得高纯度的反式-β-隐黄素晶体。在一些实施方式中，步骤(l)的高纯度的反式-β-隐黄素晶体包含至少约80重量％的总的叶黄素，反式-β-隐黄素的含量为总的叶黄素的至少约98重量％。在一些实施方式中，步骤(l)的酯溶剂为乙酸乙酯，步骤(l)的非-极性溶剂为己烷。在一些实施方式中，步骤(l)的非-极性溶剂和酯溶剂的比例为约80:20至约90:10。在一些实施方式中，步骤(l)的冷却温度为约-10℃。
在一些实施方式中，本发明提供从植物材料中制备富含β-隐黄素的浓缩物的方法，所述浓缩物包含至少约80重量％的总的叶黄素，所述总的叶黄素的至少约98重量％为反式-β-隐黄素,所述方法包括:(a)将包含叶黄素酯的植物材料的含油树脂与乙醇混合，其中含油树脂与乙醇的比例为约1:1重量/体积；(b)将存在于含油树脂中的叶黄素酯用氢氧化钾不加水皂化,其中含油树脂与氢氧化钾的比例为约1:0.25重量/重量；(c)将含油树脂加热以升高温度直至约80-85℃来回流；(d)在约80-85℃将含油树脂搅拌约3至5小时；(e)将乙醇真空蒸发，然后加入为该含油树脂约5倍(重量/重量)的水以获得稀释的生成混合物,并搅拌约1小时；(f)将稀释的生成混合物用约25％乙酸中和以形成水层和沉淀的叶黄素物质；(g)将水层与沉淀的叶黄素物质分离，并用水洗涤该物质以除去皂和其他极性可溶性的物质；(h)将沉淀的叶黄素物质真空干燥以获得粗制的叶黄素物质；(i)将粗制的叶黄素物质用约1:10己烷(重量/体积)洗涤，并将己烷洗涤物浓缩以获得浓缩的粗制的叶黄素物质；(j)将浓缩的粗制的叶黄素物质转移至硅胶柱(叶黄素与硅胶的比例为约1:5(重量/重量))，并用己烷洗脱以获得胡萝卜素级分；(k)将柱用约98:2的己烷和丙酮洗涤，并将洗涤物浓缩以获得富含反式-β-隐黄素的叶黄素浓缩物；(l)在搅拌下将富含反式-β-隐黄素的叶黄素浓缩物与乙醇以约1:2的比例混合,然后在约10℃冷却约8小时；(m)过滤并真空干燥富含反式-β-隐黄素的叶黄素浓缩物以获得纯化的反式-β-隐黄素的浓缩物；和(n)将纯化的反式-β-隐黄素的浓缩物用约80:20己烷:乙酸乙酯洗涤并冷却至约-10℃约18小时来沉淀以获得高纯度的反式-β-隐黄素晶体。
在一些实施方式中，本发明方法的总的叶黄素包含选自以下的副产物：玉米黄素、反式-辣椒红、β-胡萝卜素、微量的其他类胡萝卜素,和其任意组合。
在本发明的一些方面中，在本发明方法中使用的或用于获得β-隐黄素的浓缩物的植物材料选择水果、蔬菜，和其混合物。在一些实施方式中，所述植物材料来自辣椒属。
在本发明的一些方面中，通过本发明的方法获得β-隐黄素的浓缩物。
在本发明的一些方面中，β-隐黄素的浓缩物以选自以下的剂型存在：珠粒剂(beadlets)、微囊化的粉末剂、油混悬剂、液体分散剂、胶囊剂、小丸剂、软膏剂、软胶囊剂、片剂、咀嚼片剂或洗剂/液体制剂。在一些方面，将β-隐黄素的浓缩物加入至组合物中。
在某些方面，本发明提供组合物，其包含源自植物材料的β-隐黄素的浓缩物，其中所述浓缩物包含至少约10重量％的总的叶黄素,所述总的叶黄素的至少约75重量％为反式-β-隐黄素。在一些实施方式中，总的叶黄素包含选自以下的副产物：玉米黄素、反式-辣椒红、β-胡萝卜素、微量的其他类胡萝卜素例如辣椒玉红素或紫黄质，和其组合。在一些实施方式中，该组合物另外地包含药学可接受的成分或食品级的成分。
在一些实施方式中，β-隐黄素浓缩物的总的叶黄素包含选自以下的副产物：玉米黄素、反式-辣椒红、β-胡萝卜素、微量的其他类胡萝卜素例如辣椒玉红素或紫黄质，和其组合。
在本发明的一些方面中，β-隐黄素的浓缩物在膳食补充剂中使用，其用于对抗类风湿、炎症性关节炎的发展。
在某些方面中，本发明提供治疗患有病症的个体的方法，所述病症可以用本发明β-隐黄素的浓缩物治疗。在一些实施方式中，本发明提供预防风湿样、炎症性关节炎或骨疾病发展的方法，所述方法包括向需要的患者施用治疗有效量的源自植物材料的β-隐黄素浓缩物，其中所述浓缩物包含至少约10重量％的总的叶黄素，所述总的叶黄素的至少约75重量％为反式-β-隐黄素。在一些实施方式中，本发明提供强化骨骼的方法，所述方法包括向需要的患者施用治疗有效量的源自植物材料的β-隐黄素的浓缩物，其中所述浓缩物包含至少约10重量％的总的叶黄素，所述总的叶黄素的至少约75重量％为反式-β-隐黄素。在一些实施方式中，本发明提供抑制骨质吸收的方法，所述方法包括向需要的患者施用治疗有效量的源自于植物材料的β-隐黄素的浓缩物，其中所述浓缩物包含至少约10重量％的总的叶黄素，所述总的叶黄素的至少约75重量％为反式-β-隐黄素。在一些实施方式中，β-隐黄素的浓缩物以约0.0001mg/kg至约10mg/kg的量施用。
附图简述
图1描述α-隐黄素、β-隐黄素和zeinoxanthin的化学结构。
图2为图表，其描述在假手术对照组、OVX对照组和BCX-A、-B和-C组中吡啶诺林(Pyridinoline)交联的测定。
图3为图表，其描述在假手术对照组、OVX对照组和BCX-A、-B和-C组中骨密度的测定。
图4为图表，其描述在假手术对照组、OVX对照组和BCX-A、-B和-C组中的骨的极限破坏荷载。
发明详述
下文描述本发明的产品和方法，所述产品和方法在实施例中说明，并将不会被理解为以任何方式来限定本发明的范围。
定义
除非另有定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有本发明所属的领域的技术人员通常理解的含义。在矛盾的情况下，以本发明的定义为准。此外，除非上下文另有要求，单数术语将包括复数，和复数术语将包括单数。出于所有的目的，通过完整地将此处提及的所有出版物、专利和其他文献引用来引入本文中。
如此处使用的，术语"包含(comprises),(comprising)"，"包括(includes),(including)"，"具有(has),(having)"，"包含(contains),(containing)"或其任何其他变形,将被理解来暗示包含所述的整体或整体的组，但是并不排除其他整体或整体的组。例如，包括一系列要素的组合物、混合物、过程、方法、制品或装置不一定被限定于那些要素，但是也可以包括其他没有明确列出的或者该组合物、混合物、过程、方法、制品或装置固有的成分。
在本发明的要素或组成部分之前的不定冠词“a”和“an”意旨其不受示例的数量(即，该成分或组成部分的出现次数)限制。因此，“a”和“an”应当被解读为包括一个或至少一个，以及该要素和组成部分的单数形式的词也包括复数形式，除非该数字明显的意为单数。
本文使用的术语“发明”或“本发明”为非限定术语，和并不意指特定发明的任何单个实施方式，但是包括如申请书中记载的所有可能的实施方式。
本文使用的，修饰本发明使用的成分或反应物的量的术语“约”指的是数字的量的变化，所述变化可以通过例如以下发生：在现实中用来制备浓缩物或溶液的典型的测量和液体操作程序；这些程序中的无意的错误；用来制备组合物或进行方法的成分的制备、来源或纯度的差异；等。术语“约”也包括量的差异，所述差异归因于从特定的最初的混合物中产生的组合物的不同的平衡条件。例如，根据使用仪器的精确性的水平，基于测量的样品数量的标准误差，和舍入误差，该术语“约”包括但不限于±10％。
单位、前缀和符号以其国际单位制(SI)可接受的形式表示。数量范围包括所限定该范围的数量端值。本文提供的标题不是本发明公开的不同方面的限定，其可以参考本说明书整体的来理解。因此，通过参考本说明书的整体更全面地定义在下文被定义的术语。
β-隐黄素浓缩物
本发明提供β-隐黄素的浓缩物，其包含约10-80重量％的总的叶黄素，所述总的叶黄素的约75-98重量％为反式-β-隐黄素,剩余包括玉米黄素、反式-辣椒红、β-胡萝卜素和微量的其他类胡萝卜素,源自植物材料的提取物或含油树脂，且有益于营养和卫生保健。
在一些实施方式中，浓缩物包含至少约10重量％的总的叶黄素，所述总的叶黄素的至少约75重量％为反式-β-隐黄素。
在一些实施方式中，浓缩物包含至少约40重量％的总的叶黄素，所述总的叶黄素的至少约90重量％为反式-β-隐黄素。
在某些实施方式中，浓缩物包含至少约80重量％的总的叶黄素，所述总的叶黄素的至少约98重量％为反式-β-隐黄素。
天然来源
植物材料源自包括但是不限于水果和蔬菜的来源。在本发明的一些实施方式中，植物材料源自辣椒属。辣椒属(Capsicum)为一种有花的植物属，其包括辣椒(pepper)的一些变种，例如但是不限定于红辣椒(redpepper)，该词“辣椒属”(capsicum)在世界的一些地方，当提及辣椒(pepper)时，也可以与pepper互换使用。此处记载的辣椒属(capsicum)的含油树脂也包括红辣椒(paprika)的含油树脂。
剂量和施用
本发明的富含β-隐黄素的浓缩物可以被制为以下剂型,其包括但是不限于以下剂型：球状剂(beadlets)、微囊化的粉末剂、油混悬剂、液体分散剂、胶囊剂、小丸剂、软膏剂、软胶囊剂、片剂、咀嚼片剂或洗剂/液体制剂。本发明富含β-隐黄素的浓缩物也可以被提供为食品或饲料(包括液体或固体的)组合物。因此，设想合适的递送方法包括但是不限于口服的、肠胃外的、皮下的、静脉内的、肌肉内的、腹膜内的、经皮的、颅内的、或颊部的施用。
包含本发明的富含反式-β-隐黄素的浓缩物的组合物包含一种或多种合适的药学可接受的成分或食品级别的成分，例如但不限于载体、粘合剂、稳定剂、赋形剂、稀释剂、pH缓冲剂、崩解剂、增溶剂和等渗剂。
本发明的组合物可以包括“治疗有效量”或“预防有效量”的富含反式-β-隐黄素的浓缩物。“治疗有效量”指的是这样的量，其在必需的时间段内和剂量对于达到期望的治疗效果是有效的，例如在治疗方法中或用于这些方法的药学组合物中。治疗有效的量可以根据因素例如个体的疾病状态、年龄、性别和体重而改变。治疗有效的量也为这样的一种量，在这种量上治疗有益的效果大于组合物的任何有毒的或有害的效果。“预防有效的量”指的是这样的量，其在必需的时间段内和剂量对于达到期望的预防效果是有效的。典型地，因为预防剂量在疾病之前或疾病的较早期，或确定需要治疗的病症时用于个体，该预防有效量将少于治疗有的量。
对施用本发明的富含反式-β-隐黄素的浓缩物的有用的剂量可以在以下的范围中，例如，约0.0001mg/kg至约10mg/kg、约0.001mg/kg至约1.0mg/kg,和更通常的约0.01mg/kg至约0.5mg/kg、约0.01mg/kg至约0.1mg/kg、约0.01mg/kg至约0.05mg/kg、约0.01mg/kg至约0.025mg/kg、约0.01mg/kg至约0.2mg/kg,或约0.05mg/kg至约5mg/kg、约0.05mg/kg至约1.0mg/kg、或约0.05mg/kg至约0.1mg/kg服用者的体重。例如，剂量可以为约0.005mg/kg体重、约0.01mg/kg体重、约0.05mg/kg体重、约0.1mg/kg体重、约1.0mg/kg体重，或约10mg/kg体重或在约0.001-1.0mg/kg的范围内，优选至少0.005mg/kg。在上述范围内的中间剂量也意欲在本发明范围内(例如，约0.002mg/kg、约0.025mg/kg、约0.05mg/kg、约0.075mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约2mg/kg,等)。受试者可以每日摄取这些剂量，或者每天、隔一天一次、每周或根据经验分析确定的其他时间表被给予这些剂量。示范性的治疗使得在延长的时间段例如至少6个月施用多重剂量。
可以调整剂量方案以提供最佳的期望的响应(例如，治疗的或预防的响应)。例如，可以施用一个快速推注剂，可以随时间施用几个分份剂量或可以根据治疗情况的紧急性所表明的相应地减少或增加剂量。将肠胃外的组合物制备为容易施用的单位剂型是特别有益的，以及本文所使用的单位剂型的均一性指的是物理分离的单位，其适合作为单一剂量用于待治疗的哺乳动物受试者，每单位包含预定量的活性化合物和所需的药物载体,所述的预定量经计算产生期望的治疗效果。本发明的单位剂型的规格由以下决定且直接根据以下：(a)本发明的富含反式-β-隐黄素的浓缩物的独特特征和待达到的特别的治疗或预防的效果，和(b)本发明的富含反式-β-隐黄素的浓缩物的配制领域中的固有的、对于哺乳动物受试者的治疗敏感性的限制。本发明的个体或哺乳动物受试者可以包括人类和动物受试者，所述动物受试者包括家养动物、宠物和农场养殖的鱼。
方法
本发明提供从植物材料中制备富含β-隐黄素的浓缩物的方法，所述浓缩物包含约10-80重量％的总的叶黄素，所述总的叶黄素的约75-98重量％为反式-β-隐黄素,剩余的包括玉米黄素、反式-辣椒红、β-胡萝卜素和微量的其他类胡萝卜素,作为营养补充剂适用于人类摄取，所述方法包括:
a)将含油树脂中的叶黄素酯与脂肪醇溶剂混合；
b)在升高的温度下将存在于植物材料的含油树脂中的叶黄素酯用碱皂化；
c)除去脂肪醇溶剂，然后将水加入以得到稀释的生成混合物；
d)将稀释的有机酸加入至稀释的生成混合物中，以形成水层和沉淀的叶黄素物质；
e)除去水层，并将沉淀的叶黄素物质用极性溶剂洗涤；
f)将沉淀的叶黄素物质干燥以获得粗制的叶黄素物质；
g)将粗制的叶黄素物质用非-极性溶剂洗涤，并将非-极性溶剂洗涤物浓缩以得到浓缩的粗制的叶黄素物质；
h)将浓缩的粗制的叶黄素物质转移至硅胶柱，并用非-极性溶剂洗涤；
i)将柱用非-极性溶剂和极性溶剂的混合物洗脱，并将洗脱液浓缩以获得富含反式-β-隐黄素的叶黄素浓缩物；
j)将富含反式-β-隐黄素的浓缩物与脂肪醇混合，然后冷却；和
k)过滤和干燥富含反式-β-隐黄素的叶黄素浓缩物以获得纯化的反式-β-隐黄素的浓缩物。
在某些实施方式中，植物材料的含油树脂中的叶黄素酯以约2-12重量％、约4-10重量％，或约6-8重量％存在。
在某些实施方式中，脂肪醇包括源自脂族的、非芳族的烃片段，且选自乙醇、甲醇、异丙醇，和其混合物。在一些实施方式中，脂肪醇为乙醇。
在某些实施方案中，含油树脂与醇的比例在约1:0.25至约1:1重量/体积的范围中。在一些实施方式中，该比例为约1:1、约1:0.75,或约1:50。
在某些实施方式中，碱为碱金属的可溶性氢氧化物，所述碱金属包括锂、钠、钾、铷，或铯，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和其混合物。在一些实施方式中，碱为氢氧化钠。在其他的实施方式中，碱为氢氧化钾。
在某些实施方式中，含油树脂与碱的比例在约1:0.25至约1:0.5重量/重量的范围中。在一些实施方式中，该比例为约1:0.25。
在某些实施方式中，用于皂化的升高的温度高于室温。在一些实施方式中，该升高的温度在约65至约95℃、约70至约90℃、约75至约85℃、约75至约80℃、或约80至约85℃的范围中。
在某些实施方式中，步骤(c)中用来形成稀释的生成混合物所加入的水为含油树脂的约2至约10倍、约3至约9倍、约4至约8倍或约5至约7倍(重量/重量)。在一些实施方式中，加入的水为含油树脂的约4倍、约5倍或约6倍(重量/重量)。在一些实施方式中，加入的水为含油树脂的约5倍(重量/重量)。
在某些实施方式中，在本发明方法中使用的稀释的有机酸为乙酸或磷酸。在某些实施方式中，稀释的有机酸为有机酸的约20％至约50％的溶液。在一些实施方式中，稀释的有机酸为有机酸的约20％至约30％、约30％至约40％、约40％至约50％、约20％至约40％、约30％至约50％。在一些实施方式中，稀释的有机酸为有机酸的约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％,或约50％。
在某些实施方式中，用于洗涤沉淀的叶黄素物质的极性溶剂为水。
在某些实施方式中，用于本发明方法中的非-极性溶剂选自己烷、戊烷、庚烷，和其混合物。
在某些实施方式中，粗制的叶黄素物质和非-极性溶剂的比例为约1:5至约1:20重量/体积，约7.5至约17.5重量/体积，或约1:10至约1:15重量/体积。
在某些实施方式中，浓缩的粗制的叶黄物物质和非-极性溶剂的比例为约1:2至约1:14重量/体积、约1:3至约1:12重量/体积、约1:4至约1:10重量/体积，或约1:5至约1:8重量/体积。
在某些实施方式中，通过蒸馏上述步骤(h)中的非-极性溶剂洗涤物获得胡萝卜素。在某些实施方式中，胡萝卜素浓缩物为β-胡萝卜素。
在某些实施方式中，用于本发明中的极性溶剂选自丙酮、戊酮，和其混合物。
在某些实施方式中，上述步骤(i)中的非-极性溶剂和极性溶剂的比例为约90:10至约99:1、约92.5至约99:1、约94:6至约98:2,或约95:5至约98:2(体积/体积)。
在某些实施方式中，用于冷却富含反式-β-隐黄素的叶黄素浓缩物的温度为约5℃至约15℃或约7.5℃至约12.5℃。在一些实施方式中，该温度为约7℃、约8℃、约9℃、约10℃、约11℃，或约12℃。
在某些实施方式中，富含反式-β-隐黄素的叶黄素浓缩物包含至少约10重量％的总的叶黄素，反式-β-隐黄素的含量为所述的总的叶黄素的至少约75重量％。
在某些实施方式中，纯化的反式-β-隐黄素浓缩物包含至少约40重量％的总的叶黄素，反式-β-隐黄素的含量为所述的总的叶黄素的至少约90重量％。
在某些实施方式中，上述的方法另外地包括步骤(l):将纯化的反式-β-隐黄素的浓缩物用非-极性溶剂和酯溶剂的混合物洗涤，并冷却来沉淀以获得高纯度的反式-β-隐黄素晶体。
在某些实施方式中，步骤(l)的高纯度的反式-β-隐黄素晶体包含至少约80重量％的总的叶黄素，反式-β-隐黄素的含量为所述的总的叶黄素的至少约98重量％。
在某些实施方式中，步骤(l)的酯溶剂为乙酸乙酯和步骤(l)的非-极性溶剂为己烷。
在某些实施方式中，步骤(l)的非-极性溶剂和酯溶剂的比例为约70:30至约90:10、约80:20至约90:10、约75:25至约95:5，或约85:15至约95:5(体积/体积)。
在某些实施方式中，上述步骤(l)中的冷却温度为约-5℃至约-15℃或约-7.5℃至约-12.5℃。在一些实施方式中，上述步骤(l)的冷却温度为约-7℃、约-8℃、约-9℃、约-10℃、约-11℃、约-12℃。
在某些实施方式中，总的叶黄素包含选自以下的副产物：玉米黄素、反式-辣椒红、β-胡萝卜素、微量的其他类胡萝卜素,和其任何组合。在一些实施方式中，微量的其他类胡萝卜素包括辣椒玉红素或紫黄质。
在某些实施方式中，植物材料选自水果、蔬菜和其混合物。在一些实施方式中，植物材料来自辣椒属。
在某些实施方式中，本发明方法中使用的溶剂通过包括但不限于真空蒸发的方法除去。在某些实施方式中，将叶黄素酯的皂化反应在搅拌下进行至少2小时。在一些实施方式中，将该皂化反应进行约2至约20小时、约2至约15小时、约2至约10小时、约3至约8小时、约3至约6小时，或约3至5小时。
在一些实施方式中，本发明方法中使用的非-极性烃溶剂为己烷或低沸点烃(例如戊烷或庚烷)的混合物。在一些实施方式中，用于皂化的脂肪醇为乙醇，和使用的碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
在一些实施方式中，将包含叶黄素浓缩物的硅胶柱用非-极性溶剂洗脱以除去胡萝卜素来获得β-隐黄素的浓缩物。
在一些实施方式中，本发明的方法包括进一步地用非-极性溶剂：极性溶剂洗涤柱，和将洗涤物浓缩产生β-隐黄素的浓缩物，该浓缩物包含约10重量％的总的叶黄素，反式-β-隐黄素的含量为所述总的叶黄素的至少约75重量％和剩余的为β-胡萝卜素、反式-辣椒红、玉米黄素和微量的类胡萝卜素。纯化的β-隐黄素的浓缩物包含至少约40重量％的总的叶黄素，反式-β-隐黄素的含量为所述总的叶黄素的至少约90重量％，通过将纯化的β-隐黄素的浓缩物用非-极性溶剂：酯溶剂的混合物洗涤并冷却来沉淀而获得的高纯度的β-隐黄素浓缩物产生浓缩物，该浓缩物包含至少约80重量％的总的叶黄素，反式-β-隐黄素的含量为所述总的叶黄素的至少约98重量％，剩余的为β-胡萝卜素、玉米黄素、反式-辣椒红和微量的其他类胡萝卜素。
在一个实施方式中，本发明提供从植物材料中制备富含β-隐黄素的浓缩物的方法，所述浓缩物包含至少约80重量％的总的叶黄素,所述总的叶黄素的至少约98重量％为反式-β-隐黄素,该方法包括:
(a)将包含叶黄素酯的植物材料的含油树脂与乙醇混合，其中含油树脂与乙醇的比例为约1:1重量/体积；
(b)将存在于含油树脂中的叶黄素酯用氢氧化钾不加水皂化，其中含油树脂与氢氧化钾的比例为约1:0.25重量/重量；
(c)将含油树脂加热以升高温度至约80-85℃来回流；
(d)将含油树脂在约80-85℃搅拌约3至5小时；
(e)将乙醇真空蒸发然后加入为该含油树脂约5倍的水(重量/重量)，以获得稀释的生成混合物并搅拌约1小时；
(f)将稀释的生成混合物用约25％乙酸中和以形成水层和沉淀的叶黄素物质；
(g)将水层与沉淀的叶黄素物质分离，并将该物质用水洗涤以除去皂和其他极性可溶性的物质；
(h)将沉淀的叶黄素物质真空干燥，以获得粗制的叶黄素物质；
(i)将粗制的叶黄素物质以约1:10的比例(重量/体积)用己烷洗涤，并浓缩己烷洗涤物以获得浓缩的粗制的叶黄素物质；
(j)将浓缩的粗制的叶黄素物质转移至硅胶柱(该物质与硅胶的比例为约1:5(重量/重量))，并用己烷洗脱以获得胡萝卜素级分；
(k)将柱用约98:2的己烷与丙酮洗涤，并浓缩洗涤物以获得富含反式-β-隐黄素的叶黄素浓缩物；
(l)将富含反式-β-隐黄素的叶黄素浓缩物在搅拌下以约1:2的比例与乙醇混合，然后在约10℃冷却约8小时；
(m)过滤并真空干燥富含反式-β-隐黄素的叶黄素浓缩物以获得纯化的反式-β-隐黄素浓缩物；和
(n)将纯化的反式-β-隐黄素浓缩物用约80:20的己烷：乙酸乙酯洗涤，并冷却至约-10℃约18小时来沉淀以获得高纯度的反式-β-隐黄素晶体。
本发明方法的副产物包括β-胡萝卜素、反式-辣椒红、玉米黄素或其混合物。
本发明方法的新颖性特征为从天然来源例如辣椒属提取物中制备高纯度的反式-β-隐黄素的浓缩物晶体，这在现有技术中未曾报道过。
给出下列实施例以说明本发明，因此不应将下述实施例理解为限定本发明的范围。
实施例
实施例1
将重100g的红辣椒的含油树脂与100ml乙醇和25g氢氧化钾小丸混合，所述红辣椒的含油树脂包含7.72％总的叶黄素和其具有1,23,515单位的色价(colorvalue)(含油树脂的HPLC图:15.36％β-胡萝卜素；10％反式-β-隐黄素；7.6％玉米黄素；和31.50％反式-辣椒红)。将反应混合物搅拌加热至80-85℃。将该皂化反应过程在温和搅拌中在80-85℃保持3-5小时。将反应混合物冷却，然后将乙醇从该物质中蒸馏出去。将量得体积的水(700ml)加入至反应混合物中，并搅拌1小时。将所得溶液用25％乙酸溶液中和。将水层与该物质分离，并将该物质用水洗涤3次。将该物质收集并真空干燥。获得的皂化的浓缩物物质为124g，其具有3.73重量％的总的叶黄素的含量(皂化的浓缩物物质的HPLC图:22.53％β-胡萝卜素；12.32％反式-β-隐黄素；11％玉米黄素；和29.3％反式-辣椒红)。
将皂化的浓缩物物质以1:10(重量/体积)的比例用己烷在室温搅拌下洗涤2次，过滤，并将合并的滤液浓缩，以获得浓缩的粗制的叶黄素物质。所获得的浓缩的粗制的叶黄素物质(己烷浓缩物)为72g，其具有3.2％的总的叶黄素的含量(浓缩的粗制的叶黄素物质的HPLC图:39.01％β-胡萝卜素；21.78％反式-β-隐黄素；5.70％玉米黄素；和9.86％反式-辣椒红)。
己烷洗涤后保留的剩余物(皂化的叶黄素)为22g,其通过分析显示10％的总的叶黄素的含量(剩余物的HPLC图:0.7％β-胡萝卜素；3.43％反式-β-隐黄素；15.32％玉米黄素；和52.84％反式-辣椒红)。
将己烷浓缩物以最少量的己烷溶解，并经受柱色谱法分离。将柱用1：5(重量/重量)的浓缩物与100-200筛目的二氧化硅填充。将柱用己烷洗涤，并将分离的带(band)收集和浓缩(产生55g的物质，其具有2.3％总的叶黄素的含量，HPLC图:99.8％β-胡萝卜素)。然后将柱用98:2的己烷:丙酮(体积/体积)洗脱,并将洗脱液收集并浓缩。该浓缩层富含β-隐黄素(产生5.2g的物质，其具有10.26％总的叶黄素的含量,HPLC图:75.56％反式-β-隐黄素)。最后，将柱用丙酮洗涤，并将洗涤物浓缩以获得富含反式-辣椒红的剩余物。
实施例2
将量为约100g的红辣椒的含油树脂与100ml乙醇和25g氢氧化钾小丸混合，所述红辣椒的含油树脂包含6.50％总的叶黄素，并具有1,05,457单位的色价(含油树脂的HPLC图:15.73％β-胡萝卜素；9.07％反式-β-隐黄素；10.54％玉米黄素和31.38％反式-辣椒红)。将反应混合物在搅拌下加热至80-85℃。将该皂化反应在轻微搅拌下在80-85℃保持3-5小时。将反应混合物冷却，然后将乙醇从该物质中蒸馏出去。将量得体积的水(700ml)加入至反应混合物中，并搅拌1小时。将所得溶液用40％乙酸溶液中和。将水层与该物质分离，并将该物质用水洗涤3次。将该物质收集并真空干燥。所获得的皂化的物质的浓缩物为126g，其具有3.73重量％的总的叶黄素的含量(皂化的物质的浓缩物的HPLC图:16.34％β-胡萝卜素；9.41％反式-β-隐黄素；8.57％玉米黄素；和24.35％反式-辣椒红)。
将皂化的物质的浓缩物以1:10的比例(重量/体积)用己烷在室温和搅拌下洗涤2次，过滤并将合并的滤液浓缩以获得浓缩的粗制的叶黄素物质。所获得的浓缩的粗制的叶黄素物质(己烷浓缩物)为76.15g，其具有3.26％的总的叶黄素含量(浓缩的粗制的叶黄素的HPLC图:31.80％β-胡萝卜素；14.04％反式-β-隐黄素；4.35％玉米黄素；和8.70％反式-辣椒红)。
己烷洗涤后保留的剩余物(皂化的叶黄素)为16g,对其的分析显示11％的总的叶黄素含量(剩余物的HPLC分析:1.22％β-胡萝卜素；0.75％反式-β-隐黄素；33.29％玉米黄素；和29.99％反式-辣椒红)。
将己烷浓缩物以最少量的己烷溶解并经受柱色谱法分离。将柱用1:5(重量/重量)的浓缩物与100－200筛目的二氧化硅填充,将柱用己烷洗脱，并将分离的第1带收集并浓缩(产生54.72g，其具有1.08％的总的叶黄素含量,HPLC图:85.88％β-胡萝卜素)。然后将柱用98:2的己烷:丙酮(体积/体积)洗脱，将洗脱的级分收集并浓缩。该级分富含β-隐黄素,产生4.02g，其具有9％的总的叶黄素含量(富含β-隐黄素的浓缩物的HPLC图:76.04％反式-β-隐黄素)。最后将柱用丙酮洗涤。
将4.02g的级分浓缩物以1：2(重量/体积)的比例与乙醇搅拌1小时，在10℃冷却8小时,过滤，并真空干燥沉淀物。获得的产物为0.42g的晶体沉淀物，其具有42.45％的总的叶黄素的含量。晶体沉淀物的HPLC图显示98.3％反式-β-隐黄素。
实施例3
将重100g的红辣椒的含油树脂与100ml乙醇和25g氢氧化钾小丸混合，所述红辣椒的含油树脂包含6-8重量％的总的叶黄素，并具有1,00,000单位的色价(含油树脂的HPLC图:15.36％β-胡萝卜素；10％反式-β-隐黄素；7.6％玉米黄素；和31.50％反式-辣椒红)。将反应混合物在搅拌下加热至80-85℃。该皂化反应在轻微搅拌在80-85℃保持3-5小时。将反应混合物冷却，然后将乙醇从该物质中真空蒸馏出去。将量得体积的水(700ml)加入至反应物中，并搅拌1小时。将所得溶液用25％的乙酸溶液中和。将水层与该物质分离，并将该物质用水洗涤3次。将该物质收集并真空干燥。所获得的皂化的物质为121.75g，其具有4.92重量％的总的叶黄素(皂化的物质的浓缩物的HPLC图:21.76％β-胡萝卜素；12.74％反式-β-隐黄素；10.13％玉米黄素；和38.25％反式-辣椒红)。
将皂化的物质的浓缩物以1:10的比例(重量/体积)用己烷在室温和搅拌下洗涤2次，过滤并将合并的滤液浓缩以得到浓缩的粗制的叶黄素物质。所获得的浓缩的粗制的叶黄素物质(己烷浓缩物)为85.81g，其具有3.21重量％的总的叶黄素的含量(浓缩的粗制的叶黄素的HPLC图:35.28％β-胡萝卜素；19.65％反式-β-隐黄素；3.99％玉米黄素；和13.88％反式-辣椒红)。
己烷洗涤后保留的剩余物(皂化的叶黄素)为25.65g,对其的分析显示10.42重量％的总的叶黄素含量(剩余物的HPLC分析:0.7％β-胡萝卜素；1.24％反式-β-隐黄素；18.98％玉米黄素；和52.32％反式-辣椒红)。
将己烷浓缩物以最少量的己烷溶解，并经受柱色谱法分离。将柱用1：5(重量/重量)的浓缩物和100－200筛目的二氧化硅填充，并将分离的第1带洗脱并浓缩(产生55g，其具有2.29重量％的总的叶黄素含量,HPLC图:99％β-胡萝卜素)。然后将柱用98:2的己烷:丙酮(体积/体积)洗脱，将洗脱的级分收集并浓缩。该浓缩物富含β-隐黄素,为9.06g，其具有重量6.12％的总的叶黄素含量(富含β-隐黄素的浓缩物的HPLC图:71.80％反式-β-隐黄素)。随后将柱用丙酮洗脱。
将9.06gβ-隐黄素的浓缩物以1:2的比例(重量/体积)用乙醇搅拌1小时，在10℃冷却8小时,过滤，并真空干燥沉淀物。获得产物为0.5g，其具有42.35重量％的总的叶黄素。晶体的HPLC图显示98.3％反式-β-隐黄素的含量。
将0.5gβ-隐黄素的沉淀物以最少量的80:20己烷:乙酸乙酯(重量/重量)溶解，并在-10℃冷却18小时,过滤,并将沉淀物真空干燥。获得的产物为0.03g，其具有80％的总的叶黄素含量和HPLC图显示98.50％的反式-β-隐黄素。
实施例4
β-隐黄素的抗－吸收性质和其在骨机械强度方面的效果
测试物说明:
*为了实验的目的，将样品稀释至1％。
测试系统:
8至10周之间大的和称重在180-230gm的Wistar大鼠。
动物圈养:
将动物分为5组，每组6只。将每个笼子标记动物的组名、实验计划号(protocolnumber),种类/血统和性别。用于30只动物的笼子的总数为10。每个笼子在12小时的亮/黑循环中在25℃±2度和50-70％的相对湿度下圈养3只动物。所有动物不限制饮水。将米糠用作笼子里的垫层。每日清洁笼子。
双侧卵巢切除术程序：
所有的外科器械使用前灭菌。将大鼠的背侧皮肤除毛并使用聚维酮碘溶液消毒。通过2个背外侧的切开(卵巢上方约1cm长)进行卵巢切除术。通过使用锋利的解剖剪，几乎将皮肤与背肌一起切口以进入腹腔。发现卵巢被可变量的脂肪包围。将血管结扎以预防失血。将输卵管和子宫角之间的连接切断，并将卵巢移出，并用3个单一的羊肠线缝线缝皮肤。
分组:
研究程序:
将组1的大鼠在氯胺酮(70mg/kg)+赛拉嗪(10mg/kg)(腹膜内)麻醉中进行假手术。将组2、3、4和5的大鼠在氯胺酮+赛拉嗪(腹膜内)麻醉中进行双侧卵巢切除术(OVX)。将OVX-手术的动物用与假手术组匹配量的标准市售的实验室食物喂养。将手术过的动物独自圈养并使其恢复2周。
将测试化合物溶解于玉米油中。将其以20μg/100g体重的浓度每日1次持续三周通过口服灌胃针经口施用给各自组中的大鼠。对照组的大鼠口服接受玉米油(0.5ml/100g体重)。
在治疗的最后一日，通过手法压迫诱导排尿收集过夜禁食的动物的尿样，并保存在-20℃直至另外的分析。
统计分析:
使用单因素方差分析随后邓尼特多重比较法(Dunnett’smultiplecomparisontest)分析所有数据。认为P<0.05的置信空间。
尿中骨胶原代谢物(吡啶诺林交联)的估测:
出现在尿中的吡啶诺林交联为骨胶原代谢物，其当骨质吸收过程加速时出现在尿中，并被认为是骨质疏松的早期重要的标记。
OVX对照组的动物显示尿中吡啶诺林交联的显著增加，其证实卵巢切除术程序后成功诱导骨质疏松。BCX-C治疗将吡啶诺林交联的尿的排泄适度地降低至与BCX-A和BCX-B所实现的相当的程度,如以下表1中所示。这证实BCX治疗在与雌激素缺乏有关的骨质疏松中的治疗效用。
表1.吡啶诺林交联测定
骨(股骨)密度的测定:
在人类中停止卵巢功能将导致骨更新的增加，这是一种负的骨平衡和骨密度的净减少；这些变化在手术卵巢切除的大鼠中也是明显的。
组2中观察到OVX诱导的骨密度的显著减少。BCX-A、BCX-B和BCX-C的治疗预防了与OVX有关的骨密度减少。BCX-C比BCX-A和BCX-B在预防OVX诱导的骨密度减少方面显示更好的活性，如下面表2中所示。
表2:骨密度测定
以上实验获得的结果证实从红辣椒来源获得的β-隐黄素(BCX-C)显示比从金盏花和甜橙来源获得的β-隐黄素更好的抗-吸收的性质。
骨(胫骨)的极限破坏荷载的测定:
骨脆性可以被广泛地定义为骨折的敏感性。骨的一种功能为承载负荷。骨折在当载荷超过骨强度时发生，因此减弱的骨将被认为是脆性的。在创伤性载荷中，例如坠落至地上，如果坠落的能量超过骨可以吸收的机械能，骨折就将发生。骨质疏松的骨在折断(破坏荷载)前吸收微乎其微的能量，因此更容易由创伤产生骨折。在本研究中，使用三点弯曲试验来测量破坏荷载。
在卵巢切除的动物中，胫骨中间的骨干的最大载荷值显著减少,这表明骨松质的显著流失。从以下表3中所给出的结果，明显的是，BCX-C治疗显著地预防骨松质的机械强度的损失。
表3骨的破坏荷载的测定
表1、2和3中显示的数据分别在图2、3和4中标示，如本说明书附图所示。
结论
在OVX大鼠模型中,反式-β-隐黄素具有显著的抗-骨质疏松的活性。对比BCX-A(金盏花来源)&B(甜橙来源)，BCX-C(红辣椒来源)显著地改善切除卵巢的大鼠的骨量和骨的机械强度。
特定的实施方式的上述说明将完全地展示本发明的一般本质，以致于技术人员无需过度的实验和无需从本发明的一般概念出发，可以通过应用本领域的知识将本发明容易地改变和/或改造以用于不同的应用例如特定的实施方式。因此，基于此处给出的教导和指导，上述改造和改变意旨在本发明公开的实施方式含义内和其等同物的范围中。可以理解，此处的用语和术语是用于说明的目的，而不是限制的目的，因此技术人员按照本发明的教导和指导解释本说明书的术语或用语。
任何上述的典型的实施方式将不会限定本发明的宽度和范围，但是其将只根据以下的权利要求和它们的等同被定义。
Claims (50)
1.从植物材料中获得高纯度的反式-β-隐黄素的方法，其包括:
(a)将包含叶黄素酯的植物材料的含油树脂皂化，用酸化的水洗涤，并干燥以获得类胡萝卜素物质；
(b)将上述类胡萝卜素物质用非-极性溶剂搅拌、过滤并浓缩以获得物质；
(c)将上述物质经受硅胶色谱法，并用非-极性溶剂洗脱以除去β-胡萝卜素；
(d)将柱用包含约2％极性溶剂的非-极性溶剂洗脱，并将洗脱液浓缩以获得浓缩物，其包含约10重量％的总的类胡萝卜素,反式-β-隐黄素占所述总的类胡萝卜素的约75重量％；
(e)将浓缩物用乙醇搅拌、冷却并过滤以获得半-纯化的晶体物质，其包含约40重量％的总的叶黄素，反式-β-隐黄素占所述总的叶黄素的约98重量％；和
(f)将晶体物质用包含约20％乙酸乙酯的己烷洗涤、冷却并过滤以获得高纯度的晶体物质，其包含约80重量％的总的叶黄素，反式-β-隐黄素占所述总的叶黄素的约98.5重量％。
2.从植物材料中制备富含β-隐黄素浓缩物的方法，所述浓缩物包含约10-80重量％的总的叶黄素,所述总的叶黄素的约75-98重量％为反式-β-隐黄素,所述方法包括:
(a)将包含叶黄素酯的植物材料的含油树脂与脂肪醇溶剂混合；
(b)将存在于含油树脂中的叶黄素酯用碱在升高的温度下皂化；
(c)将脂肪醇溶剂除去，然后加入水以获得稀释的生成混合物；
(d)将稀释的有机酸加入至稀释的生成混合物中以形成水层和沉淀的叶黄素物质；
(e)将水层除去并将沉淀的叶黄素物质用极性溶剂洗涤；
(f)将沉淀的叶黄素物质干燥以获得粗制的叶黄素物质；
(g)将粗制的叶黄素物质用非-极性溶剂洗涤并将非-极性溶剂洗涤物浓缩以获得浓缩的粗制的叶黄素物质；
(h)将浓缩的粗制的叶黄素物质转移至硅胶柱并用非-极性溶剂洗涤；
(i)将柱用非-极性溶剂和极性溶剂的混合物洗脱，并将洗脱液浓缩以获得富含反式-β-隐黄素的叶黄素浓缩物；
(j)将富含反式-β-隐黄素的叶黄素浓缩物与脂肪醇混合，然后冷却；和
(k)过滤并干燥富含反式-β-隐黄素的叶黄素浓缩物，以获得纯化的反式-β-隐黄素的浓缩物。
3.权利要求2的方法，其中步骤(a)中的植物材料的含油树脂中的叶黄素酯以约6-8重量％存在。
4.权利要求2或3的方法，其中步骤(a)或(j)的脂肪醇选自乙醇、甲醇、异丙醇和其混合物。
5.权利要求2至4任一项的方法,其中在步骤(a)中含油树脂与醇的比例的范围为约1:0.25至约1:1重量/体积。
6.权利要求2至5任一项的方法，其中步骤(b)中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾，和其混合物。
7.权利要求2至6任一项的方法，其中步骤(b)中的含油树脂和碱的比例的范围为约1:0.25至1:0.5重量/重量。
8.权利要求2至7任一项的方法，其中步骤(b)的升高的温度的范围为约75至约85℃。
9.权利要求2至8任一项的方法，其中步骤(c)中的加入的水为含油树脂的约5倍(重量/重量)。
10.权利要求2至9任一项的方法，其中步骤(d)的稀释的有机酸为乙酸或磷酸。
11.权利要求2至10任一项的方法，其中步骤(d)的稀释的有机酸为约20％至约50％有机酸的溶液。
12.权利要求2至11任一项的方法，其中步骤(e)的极性溶剂为水。
13.权利要求2至12任一项的方法，其中步骤(g)、(h)和(i)的非-极性溶剂选自己烷、戊烷、庚烷和其混合物。
14.权利要求2至13任一项的方法，其中步骤(g)的粗制的叶黄素物质和非-极性溶剂的比例为约1:10至1:15重量/体积。
15.权利要求2至14的任一项的方法，其中步骤(g)的浓缩的粗制的叶黄素物质包含β-胡萝卜素、反式-β-隐黄素、反式-辣椒红、玉米黄素和微量的其他类胡萝卜素。
16.权利要求2至15的任一项的方法，其中步骤(h)浓缩的粗制的叶黄素物质和非-极性溶剂的比例为约1:5至1:8重量/体积。
17.权利要求2至16的任一项的方法，其中通过将步骤(h)的非-极性溶剂洗涤物蒸馏获得胡萝卜素浓缩物。
18.权利要求17的方法，其中胡萝卜素浓缩物为β-胡萝卜素。
19.权利要求2至18的任一项的方法，其中步骤(i)的极性溶剂选自丙酮、戊酮和其混合物。
20.权利要求2至19的任一项的方法，其中步骤(i)的非-极性溶剂和极性溶剂的比例为约95:5至约98:2。
21.权利要求2至20的任一项的方法，其中步骤(i)的富含反式-β-隐黄素的叶黄素浓缩物包含至少约10重量％的总的叶黄素，反式-β-隐黄素的含量为所述总的叶黄素的至少约75重量％。
22.权利要求2至21的任一项的方法，其中步骤(j)中的冷却在约10℃的温度进行。
23.权利要求2至22的任一项的方法，其中步骤(k)的纯化的反式-β-隐黄素的浓缩物包含至少约40重量％的总的叶黄素，反式-β-隐黄素的含量为总的叶黄素的至少约90重量％。
24.权利要求2至23的任一项的方法，其另外包括步骤(l):将纯化的反式-β-隐黄素的浓缩物用非-极性溶剂和酯溶剂的混合物洗涤并冷却来沉淀，以获得高纯度的反式-β-隐黄素晶体。
25.权利要求24的方法，其中步骤(l)的高纯度的反式-β-隐黄素晶体包含至少约80重量％的总的叶黄素，反式-β-隐黄素的含量为所述总的叶黄素的至少约98重量％。
26.权利要求24或25的方法，其中步骤(l)的酯溶剂为乙酸乙酯和步骤(l)的非-极性溶剂为己烷。
27.权利要求24至26的任一项的方法，其中步骤(l)的非-极性溶剂和酯溶剂的比例为约80:20至约90:10。
28.权利要求24至27的任一项的方法，其中步骤(l)中的冷却在约-10℃的温度进行。
29.权利要求2至28的任一项的方法，其中总的叶黄素包含副产物，其选自玉米黄素、反式-辣椒红、β-胡萝卜素、微量的其他类胡萝卜素,和其任意组合。
30.权利要求1至29的任一项的方法，其中植物材料选自水果、蔬菜，和其混合物。
31.权利要求30的方法，其中植物材料来自辣椒属。
32.β-隐黄素的浓缩物，其通过权利要求2至31的任一项的方法获得。
33.从植物材料中制备富含β-隐黄素的浓缩物的方法，所述浓缩物包含至少约80重量％的总的叶黄素，所述总的叶黄素的至少约98重量％为反式-β-隐黄素,该方法包括:
(a)将包含叶黄素酯的植物材料的含油树脂与乙醇混合，其中含油树脂与乙醇的比例为约1:1重量/体积；
(b)将存在于含油树脂中的叶黄素酯经氢氧化钾无需加水皂化，其中含油树脂与氢氧化钾的比例为约1:0.25重量/重量；
(c)将含油树脂加热以升高温度直至约80-85℃来回流；
(d)将含油树脂在约80-85℃搅拌约3至5小时；
(e)将乙醇真空蒸发，随后加入为含油树脂约5倍的水(重量/重量),以获得稀释的生成混合物，并搅拌约1小时；
(f)将稀释的生成混合物用约25％乙酸中和，以形成水层和沉淀的叶黄素物质；
(g)将水层和沉淀的叶黄素物质分离，并将该物质用水洗涤以除去皂和其他极性可溶性物质；
(h)将沉淀的叶黄素物质真空干燥以获得粗制的叶黄素物质；
(i)将粗制的叶黄素物质用约1:10己烷(重量/体积)洗涤，并将己烷洗涤物浓缩以获得浓缩的粗制的叶黄素物质；
(j)将浓缩的粗制的叶黄素物质转移至硅胶柱，该物质与硅胶的比例为约1:5(重量/重量)，并用己烷洗脱以获得胡萝卜素级分；
(k)将柱用约98:2的己烷与丙酮洗涤，并浓缩洗涤物，以获得富含反式-β-隐黄素的叶黄素浓缩物；
(l)将富含反式-β-隐黄素的叶黄素浓缩物在搅拌下以约1:2的比例与乙醇混合，然后在约10℃冷却约8小时；
(m)过滤并真空下干燥富含反式-β-隐黄素的叶黄素浓缩物，以获得纯化的反式-β-隐黄素的浓缩物；和
(n)将纯化的反式-β-隐黄素的浓缩物用约80:20己烷:乙酸乙酯洗涤，并冷却至-10℃约18小时来沉淀，以获得高纯度的反式-β-隐黄素晶体。
34.源自于植物材料的β-隐黄素的浓缩物，其中所述浓缩物包含至少约10重量％的总的叶黄素，所述总的叶黄素的至少约75重量％为反式-β-隐黄素。
35.权利要求34的β-隐黄素的浓缩物，其中所述浓缩物包含约10-80重量％的总的叶黄素，所述总的叶黄素的约75-98重量％为反式-β-隐黄素。
36.权利要求34的β-隐黄素的浓缩物，其中所述浓缩物包含至少约40重量％的总的叶黄素，所述总的叶黄素的至少约90重量％为反式-β-隐黄素。
37.权利要求34的β-隐黄素的浓缩物，其中所述浓缩物包含至少约80重量％的总的叶黄素，所述的总的叶黄素的至少约98重量％为反式-β-隐黄素。
38.权利要求34至37的任一项的β-隐黄素的浓缩物，其中植物材料选自水果、蔬菜，和其混合物。
39.权利要求38的β-隐黄素的浓缩物，其中植物材料来自辣椒属。
40.权利要求34至39的任一项的β-隐黄素的浓缩物，其中该浓缩物以选自以下的剂型存在：珠粒剂、微囊化的粉末剂、油混悬剂、液体分散剂、胶囊剂、小丸剂、软膏剂、软胶囊剂、片剂、咀嚼片剂或洗剂/液体制剂。
41.权利要求34至40的任一项的β-隐黄素的浓缩物，其中将浓缩物加入至组合物中。
42.权利要求34至41的任一项的β-隐黄素的浓缩物，其中总的叶黄素包含副产物，所述副产物选自玉米黄素、反式-辣椒红、β-胡萝卜素、微量的其他类胡萝卜素和其组合。
43.权利要求2至41的任一项的β-隐黄素的浓缩物，其中所述浓缩物用于膳食补充剂中来对抗风湿样、炎症性关节炎的发展。
44.包含源自于植物材料的β-隐黄素的浓缩物的组合物，其中所述浓缩物包含至少约10重量％的总的叶黄素，所述总的叶黄素的至少约75重量％为反式-β-隐黄素。
45.权利要求44的组合物，其中总的叶黄素包含副产物，所述副产物选自玉米黄素、反式-辣椒红、β-胡萝卜素、微量的其他类胡萝卜素例如辣椒玉红素或紫黄质，和其组合。
46.权利要求44或45之一的组合物，所述组合物另外地包含药学可接受的成分或食品级成分。
47.预防风湿样、炎症性关节炎，或骨疾病的发展的方法，所述方法包括向需要的患者施用治疗有效量的源自植物材料的β-隐黄素的浓缩物，其中所述浓缩物包含至少约10重量％的总的叶黄素，所述总的叶黄素的至少约75重量％为反式-β-隐黄素。
48.强化骨骼的方法，所述方法包括向需要的患者施用治疗有效量的源自植物材料的β-隐黄素的浓缩物，其中所述浓缩物包含至少约10重量％的总的叶黄素，所述总的叶黄素的至少约75重量％为反式-β-隐黄素。
49.抑制骨质吸收的方法，所述方法包括向需要的患者施用治疗有效量的源自植物材料的β-隐黄素的浓缩物，其中所述浓缩物包含至少约10重量％的总的叶黄素，所述总的叶黄素的至少约75重量％为反式-β-隐黄素。
50.权利要求47至49的任一项的方法，其中将β-隐黄素的浓缩物以约0.0001mg/kg至约10m/kg的量施用。
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