CN105106145A - 一种依维莫司片剂及其制备方法 - Google Patents
一种依维莫司片剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105106145A CN105106145A CN201510537650.4A CN201510537650A CN105106145A CN 105106145 A CN105106145 A CN 105106145A CN 201510537650 A CN201510537650 A CN 201510537650A CN 105106145 A CN105106145 A CN 105106145A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- everolimus
- tablet
- acetone
- dehydrated alcohol
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 title claims abstract description 58
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 32
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 18
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 18
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 18
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 31
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 claims description 28
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 17
- 239000007779 soft material Substances 0.000 claims description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 13
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 10
- 238000007599 discharging Methods 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- 239000003361 porogen Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims description 6
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims description 4
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 abstract 2
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical group CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 abstract 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 abstract 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 abstract 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 17
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 4
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- -1 Lactis Anhydrous Chemical compound 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 229940042992 afinitor Drugs 0.000 description 2
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 2
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 description 1
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 201000001117 malignant triton tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000011242 molecular targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 208000019465 refractory cytopenia of childhood Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- 229940100411 torisel Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940069559 votrient Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
一种依维莫司片剂，其特征在于，其由以下成分组成：依维莫司、抗氧化剂、助溶剂、载体、致孔剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。其中抗氧化剂为二丁基羟基甲苯、助溶剂为丙酮和无水乙醇、载体为羟丙甲纤维素、致孔剂为乳糖、崩解剂为交聚维酮稀释剂为无水乳糖、润滑剂为硬脂酸镁。本品在适宜条件下，稳定性较好，依维莫司的理化性质、和生物特性好，适合临床应用，适合产业化生产，其产品质量可以达到均已、稳定，质量可控的要求。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种依维莫司片剂及其制备方法。
背景技术
肾细胞癌(renalcellcarcinoma，RCC)是一种起源于肾小管上皮细胞的恶性肿瘤，其发生比例约占所有肾脏肿瘤的85％。尽管手术治疗可治愈大部分早期肾细胞癌患者，但仍有约三分之一的局限性肾细胞癌患者在术后发生复发转移。此外，因早期肾细胞癌常无明显症状，有四分之一的肾细胞癌患者在初诊时已是局部晚期或伴有远处转移而无法接受手术治疗。因肾细胞癌对化疗和放疗均不敏感，晚期肾细胞癌治疗手段的选择非常有限。长久以来，基于白介素-2(interleukin-2，IL-2)和干扰素(interferon，IFN)的免疫治疗是晚期肾细胞癌主要的治疗方法。然而接受免疫治疗的患者反应率低，毒副反应大，仅有一小部分病人能从中获益，这限制了免疫治疗的应用。转移性肾细胞癌患者的五年生存率仅为5％[1]。
近年来随着对肾细胞癌遗传分子生物学的深入研究，人们意识到血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生的生长因子及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)可以成为转移性肾细胞癌抗肿瘤治疗的理想靶点，多种分子靶向药物已被批准用于晚期肾细胞癌的治疗。当前，临床应用中的分子靶向药物主要分为两类：一类是血管生成抑制剂，包括索拉菲尼(商品名多吉美，拜耳公司)、舒尼替尼(商品名索坦，辉瑞公司)、贝乏单抗(商品名阿伐斯汀，基因泰克/罗氏公司)、帕挫帕尼(Votrient，葛兰素史克公司)和阿西替尼(AG-013736，辉瑞公司)；另一类是特异性mTOR激酶抑制剂，包括坦西莫司(Torisel，辉瑞公司)和依维莫司(Afinitor，诺华制药公司)。肾细胞癌的分子靶向治疗(molecularlytargetedtherapies，MTTs)已成为当前的主要研究热点之一[1]。
依维莫司(everolimus)，是由瑞士诺华公司(Novartis)最先研制开发的mTOR抑制剂。2003年，依维莫司在欧洲被批准用于治疗器官移植后排异反应，并作为Certican推向市场。2009年3月30日，该药通过FDA的快速审批，用于晚期肾癌患者的治疗。2013年6月，依维莫司通过CFDA批准，其商品名为飞尼妥(Afinitor)，用于治疗既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌患者。但目前的依维莫司制剂在水中溶解性差，稳定性不好。
发明内容
由于依维莫司在水中溶解性差，稳定性不好，本发明提供一种依维莫司片剂，其由以下成分组成：依维莫司、抗氧化剂、助溶剂、载体、致孔剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
所述的依维莫司片剂，其中抗氧化剂为二丁基羟基甲苯、助溶剂为丙酮和无水乙醇、载体为羟丙甲纤维素、致孔剂为乳糖、崩解剂为交聚维酮稀释剂为无水乳糖、润滑剂为硬脂酸镁。所述的依维莫司片剂，优选地，按重量百分比计，其由如下成分组成，
依维莫司5～10份
二丁基羟基甲苯0.1～0.2份
丙酮适量
无水乙醇适量
羟丙甲纤维素45～90份
乳糖4.9～9.8份
交聚维酮20～40份
无水乳糖173.8～347.6份
硬脂酸镁1.3～2.6份。
所述的依维莫司片剂，优选地，按重量百分比计，其由如下成分组成，
依维莫司5份
二丁基羟基甲苯0.1份
丙酮适量
无水乙醇适量
羟丙甲纤维素45份
乳糖4.9份
交聚维酮20份
无水乳糖173.8份
硬脂酸镁1.3份。
所述的依维莫司片剂，优选地，按重量百分比计，其由如下成分组成，
依维莫司10份
二丁基羟基甲苯0.2份
丙酮适量
无水乙醇适量
羟丙甲纤维素90份
乳糖9.8份
交聚维酮40份
无水乳糖347.6份
硬脂酸镁2.6份。
本发明还提供一种所述的依维莫司片剂的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(1)向配料桶中加入已准确称量的丙酮和无水乙醇，搅拌均匀后加入处方量BHT搅拌至完全溶解，加入处方量依维莫司溶解，待用；
(2)将处方量的羟丙甲纤维素603与乳糖湿法混合制粒，开启搅拌、切碎1分钟后加入开始制软材，粘合剂全部加入后继续搅拌2-3min，软材制备完成后停机(根据软材成型状况，可在高速搅拌过程中适当补加少量丙酮-无水乙醇混合溶液；
(3)将所制软材制粒；
(4)干燥，将干燥，颗粒厚度不超过1.5cm，设定干燥温度为60±5℃，每1小时翻颗粒一次，干燥4小时后取样检测水分，以后每1小时测1次；待颗粒干燥失重≤2.0％，关闭蒸汽阀，待颗粒冷却至常温，出料；
(5)过筛、整粒，将干燥后的颗粒经Φ1.5mm的筛网整粒得固体分散体颗粒；
(6)总混固体分散体颗粒、无水乳糖、交聚维酮，硬脂酸镁总混，混合转速1200r/min，混合15-20min，出料；
(7)压片。
所述的依维莫司片剂的制备方法，优选地，步骤(1)中丙酮和无水乙醇质量比为1:10。
所述的依维莫司片剂的制备方法，优选地，开启搅拌200r/min、切碎(600-800r/min)1分钟。所述的依维莫司片剂的制备方法，优选地，粘合剂用量与羟丙甲纤维素603和乳糖混合物的质量比为0.6kg～0.7kg:1.0kg。
本品在适宜条件下，稳定性较好，依维莫司的理化性质、和生物特性好，适合临床应用，适合产业化生产，其产品质量可以达到均已、稳定，质量可控的要求。
具体实施方式
实施例1
处方1
依维莫司5份
二丁基羟基甲苯0.1份
丙酮适量
无水乙醇适量
羟丙甲纤维素45份
乳糖4.9份
交聚维酮20份
无水乳糖173.8份
硬脂酸镁1.3份
制备方法：
称量
凭领料单到车间原辅料暂存库领取原辅料，转入称量室核对其品名、批号、数量及外观质量，合格后按批生产指令单称取依维莫司、BHT、羟丙甲纤维素603、乳糖、丙酮、无水乙醇、无水乳糖、交聚维酮、硬脂酸镁。
3.2混合、制粒
(1)向配料桶中加入已准确称量的丙酮和无水乙醇(质量比为1:10)，搅拌均匀后加入处方量BHT搅拌至完全溶解，加入处方量依维莫司溶解，待用。
(2将处方量的羟丙甲纤维素603与乳糖加入湿法混合制粒机内开启搅拌(200r/min)、切碎(600-800r/min)1分钟后加入粘合剂(含主药的丙酮-无水乙醇混合溶液)开始制软材，粘合剂全部加入后继续搅拌2-3min，软材制备完成后停机(根据软材成型状况，可在高速搅拌过程中适当补加少量丙酮-无水乙醇混合溶液。
粘合剂用量与羟丙甲纤维素603和乳糖混合物的质量比为0.6kg～0.7kg:1.0kg
(3)将所制软材经摇摆式颗粒机24目制粒。
3.3干燥
将所制颗粒推入干燥室摊盘，颗粒厚度不超过1.5cm，自上而下放到推车上。将推车推进烘箱内，设定干燥温度为60±5℃，每1小时翻颗粒一次。干燥4小时后取样检测水分，以后每1小时测1次；待颗粒干燥失重≤2.0％(快速水分测定仪)，关闭蒸汽阀，待颗粒冷却至常温，关闭风机，按电源停止按钮。打开烘箱门，出料，装桶。
3.4过筛、整粒
将干燥后的颗粒加至整粒机中，设定整粒机电机频率20±5Hz，经Φ1.5mm的筛网整粒。将整粒后的固体分散体装桶(双层塑料袋贮存)，称重，贴签，计算收得率、物料平衡，转入中转站，挂待验牌，请验。
3.5固体分散体检验
领取适量整粒后的固体分散体颗粒按照依维莫司固体分散体质量标准检验。
3.6总混
凭领料单、合格的固体分散体检验报告单领取固体分散体颗粒、无水乳糖、交聚维酮、硬脂酸镁，加入三维运动混合机中总混，设定转速1200r/min，混合15-30min，出料，装桶(双层塑料袋贮存)，请验，称重，贴签，转入中转站，填写货位卡，挂“待验”牌，登记中转站台帐，待中间体检验合格后，更换状态牌“待验”为“合格”。
3.7中间体检验
领取适量总混后的颗粒按照依维莫司片中间体质量标准检验。
3.8压片
(1)安装好相应的冲头冲模，凭领料单、批生产指令单、合格的中间体检验报告单领取总混后中间体颗粒。
(2)将依维莫司片中间体颗粒倒入料斗中，开启压片机进行调试，调整好片重、并控制压片压力在10-15KN进行压片。
(3)压片过程中随时检查半成品的外观。并每隔15min取样一次，检测平均片重。
(4)压片完成后，将半成品贴上状态标志，转入中转站，待验。
实施例2
依维莫司10份
二丁基羟基甲苯0.2份
丙酮适量
无水乙醇适量
羟丙甲纤维素90份
乳糖9.8份
交聚维酮40份
无水乳糖347.6份
硬脂酸镁2.6份
制备方法：
称量
凭领料单到车间原辅料暂存库领取原辅料，转入称量室核对其品名、批号、数量及外观质量，合格后按批生产指令单称取依维莫司、BHT、羟丙甲纤维素603、乳糖、丙酮、无水乙醇、无水乳糖、交聚维酮、硬脂酸镁。
混合、制粒
(1)向配料桶中加入已准确称量的丙酮和无水乙醇(质量比为1:10)，搅拌均匀后加入处方量BHT搅拌至完全溶解，加入处方量依维莫司溶解，待用。
(2将处方量的羟丙甲纤维素603与乳糖加入湿法混合制粒机内开启搅拌(200r/min)、切碎(600-800r/min)1分钟后加入粘合剂(含主药的丙酮-无水乙醇混合溶液)开始制软材，粘合剂全部加入后继续搅拌2-3min，软材制备完成后停机(根据软材成型状况，可在高速搅拌过程中适当补加少量丙酮-无水乙醇混合溶液)。
(粘合剂用量与羟丙甲纤维素603和乳糖混合物的质量比为0.6kg～0.7kg:1.0kg)
(3)将所制软材经摇摆式颗粒机(24目)制粒。
干燥
将所制颗粒推入干燥室摊盘，颗粒厚度不超过1.5cm，自上而下放到推车上。将推车推进烘箱内，设定干燥温度为60±5℃，每1小时翻颗粒一次。干燥4小时后取样检测水分，以后每1小时测1次；待颗粒干燥失重≤2.0％(快速水分测定仪)，关闭蒸汽阀，待颗粒冷却至常温，关闭风机，按电源停止按钮。打开烘箱门，出料，装桶。
过筛、整粒
将干燥后的颗粒加至整粒机中，设定整粒机电机频率20±5Hz，经Φ1.5mm的筛网整粒。将整粒后的固体分散体装桶(双层塑料袋贮存)，称重，贴签，计算收得率、物料平衡，转入中转站，挂待验牌，请验。
固体分散体检验
领取适量整粒后的固体分散体颗粒按照依维莫司固体分散体质量标准检验。
总混
凭领料单、合格的固体分散体检验报告单领取固体分散体颗粒、无水乳糖、交聚维酮、硬脂酸镁，加入三维运动混合机中总混，设定转速1200r/min，混合15-30min，出料，装桶(双层塑料袋贮存)，请验，称重，贴签，转入中转站，填写货位卡，挂“待验”牌，登记中转站台帐，待中间体检验合格后，更换状态牌“待验”为“合格”。
中间体检验
领取适量总混后的颗粒按照依维莫司片中间体质量标准检验。
压片
(1)安装好相应的冲头冲模，凭领料单、批生产指令单、合格的中间体检验报告单领取总混后中间体颗粒。
(2)将依维莫司片中间体颗粒倒入料斗中，开启压片机进行调试，调整好片重、并控制压片压力在15-20KN进行压片。
(3)压片过程中随时检查半成品的外观。并每隔15min取样一次，检测平均片重。
(4)压片完成后，将半成品贴上状态标志，转入中转站，待验。
实施例3无水乙醇、丙酮用量筛选
根据原辅料相容性试验结果，参照原研制剂基本信息，以250mg片重，设计空白试验如表1。
表1无水乙醇、丙酮用量筛选方案
注[1]：无水乙醇和丙酮混合液比例参考原研专利中用法。
表2无水乙醇、丙酮用量筛选评价结果
试验结论：当无水乙醇和丙酮混合液用量较大时，干燥时间显著延长，干燥后所得固体分散体较硬，即使采用球磨机研磨也无法将固体分散体完全粉碎成颗粒或粉末。粉碎后所得粉末流动性较差，加入最大量硬脂酸镁总混后，流动性依然无法满足压片的要求。因此，我们选择处方1中无水乙醇和丙酮混合液用量进行下一步研究。
实施例4载体用量考察
载体HPMC603的用量直接影响原料药能否被完全吸附，以及片剂的含量均匀度。现对HPMC603的用量进行筛选，处方设计见表3，筛选结果见表4。
表3HPMC603用量筛选处方设计
表4HPMC603用量筛选结果
结论：我们选择处方2中HPMC603的用量进行下一步的研究，原因如下：
①随着HPMC603用量增加，固体分散体吸湿性增强(具体研究内容见3.2.P.2.3.2.1)，结合原辅料相容性试验结果可知，固体分散体在高湿环境下其有关物质有所增长，不利于产品质量的稳定性。
②从处方1、处方2可知，HPMC603用量较少时，固体分散体总量较低，从而单位质量的固体分散体含主药量较高。由于制备的固体分散体大部分成颗粒状态，与其他辅料混合后含量均匀度存在较大的差异。
实施例5致孔剂用量考察
在确定HPMC603用量后，对将致孔剂乳糖的用量进行了详细的筛选，详细处方如下表5，评价结果见表6。
表5致孔剂用量筛选处方设计
表6致孔剂用量筛选溶出曲线结果
试验结论：由处方1和2可以判断，随着乳糖用量的增加，前两个时间点溶出速度有所增加，但进一步提高乳糖的用量，产品质量没有明显的提高。故选择处方2作为优选处方，进行下一步的处方筛选。
实施例6BHT用量筛选
依维莫司原料药易被空气中的氧气氧化，为了避免固体分散体在制备及贮藏过程中被氧化，需加入适量的抗氧化剂BHT，现对BHT用量进行筛选，
表7BHT用量筛选处方设计
制备：将处方量BHT溶于无水乙醇、丙酮混合液后加入处方量的依维莫司，搅拌使其溶解；同时称取处方量的HPMC603和乳糖，混合均匀后用上述含药溶液制软材，过24目筛制湿颗粒，转移至烘箱，干燥至干燥失重低于2.0％后，过24目筛即得固体分散体，并测定其有关物质。试验结果统计如下：
表8BHT用量筛选结果
试验结论：BHT用量达到片剂总量的0.04％时，有利于降低主药在制备固体分散体过程中被氧化的程度，结合FDA批准口服剂型中BHT最大用量和参比制剂中BHT含量测定结果，我们选择处方2中BHT的用量进行下一步研究。
实施例7崩解剂用量筛选
交聚维酮作为崩解剂常规用量范围为2％～10％，现考察2％、5％、8％、10％不同用量的崩解剂对产品溶出行为的影响，处方设计见表9，评价结果见表10
表9崩解剂用量筛选方案
表10崩解剂用量筛选溶出曲线
试验结论：溶出对比结果表明，崩解剂用量对本品第一个时间点的溶出影响较大，处方3和处方4的溶曲和无显著差异，但交聚维酮具有较强的引湿性，对本品的稳定性具有一定的影响，因此，我们选择处方3中交聚维酮的用量进行下一步筛选。
实施例8润滑剂用量的筛选
设计如下处方，以确定润滑剂的最终用量。
表11润滑剂用量筛选方案
表12润滑剂用量筛选评价结果
试验结论：从休止角测定结果上看，处方2、3流动性较好，但硬脂用量继续增加对颗粒流动性改善程度较小，综合考虑，我们选择处方2中硬脂酸镁的用量进行后续的处方开发工作。
实施例9稳定性考察
表13稳定性研究结果
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。
Claims (9)
1.一种依维莫司片剂，其特征在于，其由以下成分组成：
依维莫司、抗氧化剂、助溶剂、载体、致孔剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
2.如权利要求1所述的依维莫司片剂，其中抗氧化剂为二丁基羟基甲苯、助溶剂为丙酮和无水乙醇、载体为羟丙甲纤维素、致孔剂为乳糖、崩解剂为交聚维酮稀释剂为无水乳糖、润滑剂为硬脂酸镁。
3.如权利要求1所述的依维莫司片剂，其特征在于，按重量百分比计，其由如下成分组成，
4.如权利要求1所述的依维莫司片剂，其特征在于，按重量百分比计，其由如下成分组成，
5.如权利要求1所述的依维莫司片剂，其特征在于，按重量百分比计，其由如下成分组成，
6.如权利要求1-5所述的依维莫司片剂的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(1)向配料桶中加入已准确称量的丙酮和无水乙醇，搅拌均匀后加入处方量BHT搅拌至完全溶解，加入处方量依维莫司溶解，待用；
(2)将处方量的羟丙甲纤维素603与乳糖湿法混合制粒，开启搅拌、切碎1分钟后加入开始制软材，粘合剂全部加入后继续搅拌2-3min，软材制备完成后停机(根据软材成型状况，可在高速搅拌过程中适当补加少量丙酮-无水乙醇混合溶液；
(3)将所制软材经摇摆式颗粒机制粒；
(4)干燥，将干燥，颗粒厚度不超过1.5cm，设定干燥温度为60±5℃，每1小时翻颗粒一次，干燥4小时后取样检测水分，以后每1小时测1次；待颗粒干燥失重≤2.0％，关闭蒸汽阀，待颗粒冷却至常温，出料；
(5)过筛、整粒，将干燥后的颗粒经Φ1.5mm的筛网整粒得固体分散体颗粒；
(6)总混固体分散体颗粒、无水乳糖、交聚维酮，硬脂酸镁总混，混合转速1200r/min，混合15-20min，出料；
(7)压片。
7.如权利要求6所述的依维莫司片剂的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中丙酮和无水乙醇质量比为1:10。
8.如权利要求6所述的依维莫司片剂的制备方法，其特征在于，
开启搅拌200r/min、切碎(600-800r/min)1分钟。
9.如权利要求6所述的依维莫司片剂的制备方法，其特征在于，
粘合剂用量与羟丙甲纤维素603和乳糖混合物的质量比为0.6kg～0.7kg:1.0kg。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510537650.4A CN105106145A (zh) | 2015-08-27 | 2015-08-27 | 一种依维莫司片剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510537650.4A CN105106145A (zh) | 2015-08-27 | 2015-08-27 | 一种依维莫司片剂及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105106145A true CN105106145A (zh) | 2015-12-02 |
Family
ID=54654433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510537650.4A Pending CN105106145A (zh) | 2015-08-27 | 2015-08-27 | 一种依维莫司片剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105106145A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106265525A (zh) * | 2016-09-14 | 2017-01-04 | 常州兰陵制药有限公司 | 依维莫司固体分散体的制备方法 |
| CN111565714A (zh) * | 2018-01-12 | 2020-08-21 | 株式会社钟根堂 | 包含依维莫司的实现稳定化的药剂学制剂 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103099790A (zh) * | 2011-11-11 | 2013-05-15 | 山东新时代药业有限公司 | 一种含依维莫司的片剂及其制备方法 |
| CN104721158A (zh) * | 2013-12-24 | 2015-06-24 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种稳定的依维莫司片剂 |
-
2015
- 2015-08-27 CN CN201510537650.4A patent/CN105106145A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103099790A (zh) * | 2011-11-11 | 2013-05-15 | 山东新时代药业有限公司 | 一种含依维莫司的片剂及其制备方法 |
| CN104721158A (zh) * | 2013-12-24 | 2015-06-24 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种稳定的依维莫司片剂 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 张志荣主编: "《药剂学》", 31 December 2007 * |
| 张晶等: ""西罗莫司缓释片的制备及其释药因素考察"", 《药学实践杂志》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106265525A (zh) * | 2016-09-14 | 2017-01-04 | 常州兰陵制药有限公司 | 依维莫司固体分散体的制备方法 |
| CN111565714A (zh) * | 2018-01-12 | 2020-08-21 | 株式会社钟根堂 | 包含依维莫司的实现稳定化的药剂学制剂 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103845299B (zh) | 一种治疗心血管疾病的缓释片及其制备方法 | |
| CN105412026B (zh) | 盐酸阿考替胺片及其制备方法 | |
| CN106667952A (zh) | 一种帕布昔利布药物组合物及其制备方法 | |
| CN106176658A (zh) | 一种阿托伐他汀钙片及其制备方法 | |
| CN104800175A (zh) | 吉非替尼片的制备方法 | |
| CN108553433A (zh) | 一种阿齐沙坦片及其制备方法 | |
| CN105106145A (zh) | 一种依维莫司片剂及其制备方法 | |
| CN102688212B (zh) | 一种单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法 | |
| CN103040774B (zh) | 埃索美拉唑镁肠溶片中埃索美拉唑镁的制粒包衣工艺 | |
| CN105853384A (zh) | 一种阿齐沙坦片及其制备方法 | |
| CN103356498B (zh) | 枸橼酸莫沙必利缓释片 | |
| CN105663062B (zh) | 一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物及其制备方法 | |
| CN103330694A (zh) | 口服制剂 | |
| CN113116840B (zh) | 一种硫酸羟氯喹片的制备方法 | |
| CN104887638A (zh) | 一种吉非替尼片剂的制备方法 | |
| CN113209036A (zh) | 一种阿齐沙坦片及其制备方法和应用 | |
| CN105596341B (zh) | 一种琥珀酸曲格列汀固体制剂及制备方法 | |
| CN108553441A (zh) | 一种阿哌沙班片及其制备方法 | |
| CN107595798A (zh) | 一种琥珀酸普芦卡必利片剂及其制备方法 | |
| CN107397733A (zh) | 一种米拉贝隆缓释片及其制备方法 | |
| CN105796523A (zh) | 一种甲磺酸左氧氟沙星片及其制备工艺 | |
| CN113750059B (zh) | 一种迈华替尼片剂及其制备方法 | |
| CN101703486B (zh) | 一种氟他胺片剂及其制备方法 | |
| CN111643470A (zh) | 罗氟司特薄膜包衣片制备工艺 | |
| CN107913254A (zh) | 一种替格瑞洛分散片及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20151202 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |