CN105106962A - 一种复方降压制剂及其应用 - Google Patents

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张婉直
惠民权
安龙
陈涛
余惟平
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Abstract

本发明提供一种治疗高血压的药物组合物，其特征在于组分中包括：(1)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；(2)利尿剂美托拉宗；(3)钙离子拮抗剂；(4)药学上可接受的辅料。其中血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂：美托拉宗：钙离子拮抗剂的重量比例为2～200：0.5～5：2～50。三者组合，加强协同降压作用，减少不良反应，提高了患者的依从性；用药人群广，对肾功能严重损害的患者均可使用。适用于轻、中度原发性高血压，特别是肾脏损害所致的继发性高血压。

Description

一种复方降压制剂及其应用
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及到血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、美托拉宗和钙离子拮抗剂为有效成分的药物组合物及其应用。
背景技术
随着我国经济的快速增长，人们生活方式的剧变，心血管病已成为威胁人类健康的最大杀手。高血压是目前最常见的心血管疾病之一，已成为全球范围内的重大公共卫生问题。据全国卫生部门统计资料显示，到2010年底，我国高血压病患者人群已达2亿人，且每年新增300万以上。高血压是一种以体循环动脉收缩压(SBP)和(或)舒张压(DBP)升高为特征的临床综合症，尤其高血压激发的心、脑、肾等靶器官的损害，严重影响患者的寿命和生活质量。
目前治疗高血压的药物有很多种，比较常用的有钙离子拮抗剂(CCBs)、β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARBs)、利尿剂五类药物，但单一药物治疗高血压短期内较难达标，大多数患者需要服用两种以上的抗高血压药物方能达到降压目标，尤其是血压超过目标值20/10mmHg的患者。联合用药是高血压治疗的首选方案，通过不同的机制降压，互为补充，防止单药加量后的抵消机制；不同峰效应时间的药物联合可以延长降压作用时间，减少不良反应，从而加强对靶器官的保护作用。但几种药物同时服用，患者依从性差，且几种药物的剂量搭配由于制剂剂量的问题以及医生的认知程度，往往不是最优化的配比。为了满足高血压患者的需要和提高服药依从性，将不同作用机制的药物开发为复方制剂已成为国内外药企竞相追逐的主要方向。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)是一类新型抗高血压药物，被誉为20世纪九十年代心血管药物的一个里程碑。从副作用角度上来看，它比以往的抗高血压药物具有更高的安全性。高血压时肾素-血管紧张素系统(RAS)过度激活，过多生成的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和血管紧张素Ⅱ受体结合后才开始发挥有害作用。研究证明血管紧张素Ⅱ受体分为AT1、AT2两种，AngⅡ主要作用于AT1受体，导致血压升高、损伤靶器官。针对这一环节，科学家开发了血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，ARB就是与AngⅡ竞争性争夺AT1，通过阻断血管紧张素Ⅱ和AT1的结合，从而起到降压保护靶器官的作用。并且ARB还可间接激活AT2，导致血管舒张，减轻心脏负担。在早期肾损伤的同时可以使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂药物，可以起到保护肾脏的作用，减少了肾小球内高压高滤过状态，其作用机制使尿量增加，排钠排氯增加，并改善肾脏的血流灌注，改善肾脏病中蛋白质、脂质和糖代谢紊乱，一定程度的减少了尿蛋白。比如：缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦等。
钙离子拮抗剂(CCBs)是指通过阻滞钙通道来降低血压的药物。它可以选择性抑制Ca2+经细胞膜上的钙通道进入细胞内，具有扩张血管和负性肌力作用，滑肌，减少末梢血管阻力，从而降低血压，但脑、冠状动脉和肾血流量不减少。除此之外，钙离子拮抗剂还具有抑制心肌收缩力，降低心肌耗氧量、松弛血管平滑肌、引起血液动力学变化等心血管系统方面的作用，而且还具有抑制血小板聚集、抑制神经及内分泌系统的兴奋分泌偶联以及减少交感神经末梢递质的释放等作用。不良反应轻微，长期服用无耐受性，对脂质、糖、尿素以及电解质无明显影响。
2009年日本高血压指南、《中国高血压防治指南2010》均推荐，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)和利尿剂作为联合使用，具有降压协同作用，ARB可使血钾水平略有上升，能拮抗利尿剂长期使用所致的低血钾等不良反应。目前上市的ARB联合利尿剂的复方制剂有缬沙坦/氢氯噻嗪、替米沙坦/氢氯噻嗪、氯沙坦钾/氢氯噻嗪、厄贝沙坦/氢氯噻嗪、奥美沙坦酯/氢氯噻嗪等。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和二氢吡啶类钙拮抗剂联合使用，钙拮抗剂具有直接扩张动脉的作用，ARB既扩张动脉，又扩张静脉，故两药合用具有协同降压作用。二氢吡啶类钙拮抗剂常见的不良反应有踝部水肿，可被ARB抵消。另有研究表明，ARB可部分阻断钙拮抗剂所致反射性交感神经张力增加和心率加快的不良反应。目前上市的ARB联合二氢吡啶类钙拮抗剂的复方制剂有缬沙坦/氨氯地平。二氢吡啶类钙拮抗剂和利尿剂联合使用，可降低高血压患者脑卒中发生的风险。由于ARB+利尿剂+二氢吡啶类钙拮抗剂联合使用，具有明显的协同降压作用，并能抵消相互之间的不良反应，因此在临床上三种药物联合用药方案中最为常见。
目前FDA批准ARB+利尿剂+二氢吡啶类钙拮抗剂的三联复方有氨氯地平/奥美沙坦酯/氢氯噻嗪、氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪，其中利尿剂全部是氢氯噻嗪。而氢氯噻嗪能干扰肾小管排泄尿酸，少数可诱发痛风发作；对严重肾功能减退者，大剂量使用时可致药物蓄积，毒性增加，应谨慎使用，所以临床上迫切需要一种新的利尿剂以减少其不良反应。
美托拉宗(Metolazone)是一种噻唑啉类衍生物，具有利尿降压作用，药效同噻嗪类利尿药相似，其排钠利尿作用是氢氯噻嗪的10倍，但无抑制碳酸酐酶作用，对体内的酸碱平衡有重要意义。本品口服吸收迅速，但不完全(约64％)，某些心脏病患者吸收率为40％。广泛与血浆蛋白及红细胞结合，血浆半衰期约8h。服药后1h出现利尿作用，持续12～24h。美托拉宗的不良反应与氢氯噻嗪相似，个别出现心悸、胸痛、室颤等，但不同于氢氯噻嗪，不会使肾血流量和肾小球滤过率降低，严重肾功能损害者尚可应用。
一篇题为《纳米微粒坎地沙坦制剂》的中国发明专利(公开号：CN101132770A)公开了一种坎地沙坦的药物组合物，该组合物包含一种或多种用于治疗高血压或相关心血管病患的化合物，其中涉及到美托拉宗该文献中所提到的组合物，主要是利用坎地沙坦纳米微粒的特征，提高坎地沙坦的溶出度和生物利用度，进而提高其功效。专利中未曾提到用药人群，我们知道，坎地沙坦对肝功能障碍的患者有可能使肝功能恶化，临床使用应非常谨慎，对严重肾功能损害的患者亦应慎用。合理的组方既要提高药物的疗效，又要降低毒副作用，因此寻求合适的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和二氢吡啶类钙拮抗剂，与美托拉宗组合制成复方制剂，是临床用药的迫切需要。所以本发明开发一种以美托拉宗为利尿剂，与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和二氢吡啶类钙拮抗剂组成的复方制剂，用于治疗高血压伴随心绞痛，特别是肾脏损害所致的继发性高血压。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种组方合理，配比优化的复方降压制剂，以增加其协同作用，减少不良反应和毒性作用。
本发明经过大量的试验发现，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，二氢吡啶类钙离子拮抗剂和美托拉宗在一定剂量的配比范围内，具有良好的协同作用和降血压效果。适用于高血压伴随心绞痛，特别是肾脏损害所致的继发性高血压。
因此，本发明的技术方案是一种含有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、二氢吡啶类钙离子拮抗剂和美托拉宗的治疗高血压的药物组合物。
本发明所述的药物组合物，含有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、二氢吡啶类钙离子拮抗剂、美托拉宗和药学上可接受的辅料。
其中，按重量份数计，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂：美托拉宗：二氢吡啶类钙离子拮抗剂为5～500：0.1～10：1-100。
优选的，按重量份数计，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂：美托拉宗：二氢吡啶类钙离子拮抗剂为10～200：0.5～5：2～50。
进一步优选的，按重量份数计，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂：美托拉宗：二氢吡啶类钙离子拮抗剂为20～160：0.5～1：2～40。
所述的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂为氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、依普沙坦及其生理上可接受的盐或酯的一种或一种以上的混合物。
所述的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂优选为缬沙坦、奥美沙坦及其生理上可接受的盐或酯的一种或一种以上的混合物。
所述的二氢吡啶类钙离子拮抗剂优选为氨氯地平、拉西地平、非洛地平及其生理上可接受的盐或酯的一种或一种以上的混合物。
其中，所述药学上可接受的辅料选自粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、包衣材料及其他辅料等的一种或一种以上的混合物。
所述的粘合剂可以是蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、糖浆、胶浆等。
所述的填充剂可以是淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐类及甘露醇等。
所述的崩解剂可以是干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、泡腾崩解剂等。
所述的润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇类及月桂醇硫酸镁等。
所述的助流剂可以是微粉硅胶、滑石粉等。
所述的包衣材料可以是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂Ⅵ号、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、醋酸纤维素等。
所述的其他辅料可以是增塑剂、遮光剂等，增塑剂如丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、邻苯二甲酸二甲酯或二丁酯等，遮光剂如二氧化钛等。
本发明的另一个目的在于提供药物组合物的制备方法。
本发明中所涉及的药物组合物的制备方法，其制备方法包括但不限于以下步骤：粉碎、过筛、称量、加入粘合剂、制粒、干燥、总混、压片或填充等过程。其中粘合剂可以是外加、内加或内外加；制粒可以是干法制粒或湿法制粒；干燥可以是真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、气流干燥或沸腾干燥；压片可以是直接压片或制粒压片。
优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取处方量的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，美托拉宗，二氢吡啶类钙离子拮抗剂，过80目筛，采用等量递增法混合均匀。
(2)称取处方量的填充剂、崩解剂，过60目筛，混合均匀；
(3)将(1)和(2)混合均匀，再加入助流剂和润滑剂，混合均匀，得中间体；
(4)检验中间体含量，计算片重，压片；
(5)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的包衣粉；
(6)将片剂置于高效包衣机包衣，即得。
本发明的另一个目的在于提供本发明的药物组合物的用途。
本发明的药物组合物在制备用于治疗高血压的药物中的应用。
本发明的药物组合物在制备用于治疗高血压伴随心绞痛药物中的应用。
其中，所述的高血压是轻、中度原发型高血压，特别是肾脏损害所致的继发性高血压。
本发明的药物组合物，通过选择出合适的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、二氢吡啶类钙离子拮抗剂和美托拉宗的药物组合，加强协同降压作用，减少不良反应，提高了患者的依从性，用药人群广，对肾功能严重损害的患者以及高血压伴随心绞痛的患者均可使用。本发明的药物组合物尤其适用于高血压伴随心绞痛，特别是肾脏损害所致的继发性高血压。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)和利尿剂联合使用为首选方案，具有降压协同作用，ARB可使血钾水平略有上升，能拮抗利尿剂长期使用所致的低血钾等不良反应。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)和二氢吡啶类钙拮抗剂联合使用，钙拮抗剂具有直接扩张动脉的作用，ARB既扩张动脉，又扩张静脉，两药合用具有协同降压作用；ARB可抵消二氢吡啶类钙拮抗剂踝部水肿的不良反应，还可部分阻断钙拮抗剂所致反射性交感神经张力增加和心率加快的不良反应。二氢吡啶类钙拮抗剂和利尿剂联合使用，可降低高血压患者脑卒中发生的风险。三种药物联合使用，具有明显的协同降压作用，并能抵消相互之间的不良反应。另外，美托拉宗(Metolazone)作为利尿剂，无抑制碳酸酐酶作用，对体内的酸碱平衡有重要意义；不会使肾血流量和肾小球滤过率降低，严重肾功能损害者尚可应用。因此选择血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、二氢吡啶类钙离子拮抗剂与美托拉宗联用。
附图说明
图1是不同药物组合对自发性高血压大鼠血压的影响。
图2是不同药物组合对自发性高血压大鼠尿微量白蛋白水平的影响
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的产品和制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明产品和制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的“％”均是质量基准。
由于缬沙坦或其可药用的盐或酯起治疗作用的药物活性成分相同，因此下列实施例中缬沙坦可理解为缬沙坦或其可药用的盐或酯。同样，奥美沙坦、氨氯地平、拉西地平、非洛地平也应这样理解。
实施例1：三联药物组合对自发性高血压大鼠高血压对抗效果实验
1、实验动物和实验分组
自发性高血压雄性大鼠190只，体重250g±20g,适应饲养一周后，随机分为19组，每组10只。
(1)模型对照组：灌胃给予同体积生理盐水；
(2)美托拉宗组：0.05mg/kg/d
(3)氢氯噻嗪：1.2mg/kg/d
(4)缬沙坦组：7.5mg/kg/d
(5)奥美沙坦组：4mg/kg/d
(6)氨氯地平组：1mg/kg/d
(7)拉西地平组：0.4mg/kg/d
(8)非洛地平组：0.5mg/kg/d
(9)美托拉宗+缬沙坦+氨氯地平：0.05mg/kg/d+7.5mg/kg/d+1mg/kg/d
(10)美托拉宗+缬沙坦+拉西地平：0.05mg/kg/d+7.5mg/kg/d+0.4mg/kg/d
(11)美托拉宗+缬沙坦+非洛地平：0.05mg/kg/d+7.5mg/kg/d+0.5mg/kg/d
(12)美托拉宗+奥美沙坦+氨氯地平：0.05mg/kg/d+4mg/kg/d+1mg/kg/d
(13)美托拉宗+奥美沙坦+拉西地平：0.05mg/kg/d+4mg/kg/d+0.4mg/kg/d
(14)美托拉宗+奥美沙坦+非洛地平：0.05mg/kg/d+4mg/kg/d+0.5mg/kg/d
(15)美托拉宗+缬沙坦：0.05mg/kg/d+7.5mg/kg/d
(16)美托拉宗+奥美沙坦：0.05mg/kg/d+4mg/kg/d
(17)美托拉宗+氨氯地平：0.05mg/kg/d+1mg/kg/d
(18)美托拉宗+拉西地平：0.05mg/kg/d+0.4mg/kg/d
(19)美托拉宗+非洛地平：0.05mg/kg/d+0.5mg/kg/d
2、试验方法：各组每只每天灌胃给药一次，共4周，饲养室温度控制在25℃左右，湿度45％～65％。BP-2006A智能无创血压计(北京软隆)测量大鼠清醒状态下尾动脉压，给药四周后测定血压三次，取平均值。结果见表1。
3、实验结果：
表1不同药物组合对自发性高血压大鼠血压的影响(X±S，n＝10)(mmHg)
组别 治疗前 治疗四周后
1 174±8.9 180±11.3
2 172±7.3 150±8.2
3 175±9.0 155±7.5
4 172±11.3 152±6.8
5 175±6.9 151±8.8
6 172±9.5 152±4.9
7 171±5.7 154±6.4
8 172±9.6 152±7.1
9 173±9.1 121±5.4
10 170±7.6 122±4.1
11 169±7.4 119±2.6
12 174±10.7 120±5.8
13 171±8.8 122±7.5
14 168±7.1 121±3.4
15 177±6.9 135±4.1
16 171±7.0 137±5.7
17 174±8.9 131±2.8
18 172±9.4 134±3.9
19 170±8.6 133±4.4
由表1结果可以看出，三联药物组合相对于单方和二联药物组合具有更强的降压效果。
实施例2：本发明三联药物组合相较于含氢氯噻嗪三联药物组合对自发性高血压大鼠高血压对抗效果及肾脏损伤实验
1、实验动物和实验分组
自发性高血压雄性大鼠120只，体重250g±20g,适应饲养一周后，随机分为12组，每组10只。
(1)美托拉宗+缬沙坦+氨氯地平：0.05mg/kg/d+7.5mg/kg/d+1mg/kg/d
(2)美托拉宗+缬沙坦+拉西地平：0.05mg/kg/d+7.5mg/kg/d+0.4mg/kg/d
(3)美托拉宗+缬沙坦+非洛地平：0.05mg/kg/d+7.5mg/kg/d+0.5mg/kg/d
(4)美托拉宗+奥美沙坦+氨氯地平：0.05mg/kg/d+4mg/kg/d+1mg/kg/d
(5)美托拉宗+奥美沙坦+拉西地平：0.05mg/kg/d+4mg/kg/d+0.4mg/kg/d
(6)美托拉宗+奥美沙坦+非洛地平：0.05mg/kg/d+4mg/kg/d+0.5mg/kg/d
(7)氢氯噻嗪+缬沙坦+氨氯地平：1.2mg/kg/d+7.5mg/kg/d+1mg/kg/d
(8)氢氯噻嗪+缬沙坦+拉西地平：1.2mg/kg/d+7.5mg/kg/d+0.4mg/kg/d
(9)氢氯噻嗪+缬沙坦+非洛地平：1.2mg/kg/d+7.5mg/kg/d+0.5mg/kg/d
(10)氢氯噻嗪+奥美沙坦+氨氯地平：1.2mg/kg/d+4mg/kg/d+1mg/kg/d
(11)氢氯噻嗪+奥美沙坦+拉西地平：1.2mg/kg/d+4mg/kg/d+0.4mg/kg/d
(12)氢氯噻嗪+奥美沙坦+非洛地平：1.2mg/kg/d+4mg/kg/d+0.5mg/kg/d
2、试验方法：各组每只每天灌胃给药一次，共4周，饲养室温度控制在25℃左右，湿度45％～65％。BP-2006A智能无创血压计(北京软隆)测量大鼠清醒状态下尾动脉压，给药后四周后测定血压三次，取平均值。结果见表2。各组大鼠在给药前一天以及实验结束最后一天分别置于代谢笼中饲养，收集隔夜12h尿液并用免疫比浊法检测尿微量白蛋白(MA)以作为肾脏损伤标志，结果见表3。
表2不同药物组合对自发性高血压大鼠血压的影响(X±S，n＝10)(mmHg)
组别 治疗前 治疗四周后
1 173±9.1 121±5.4
2 170±7.6 122±4.1
3 169±7.4 119±2.6
4 174±10.7 120±5.8
5 171±8.8 122±7.5
6 168±7.1 121±3.4
7 171±8.8 122±4.2
8 174±10.2 123±5.0
9 169±5.7 123±2.9
10 172±10.9 121±4.9
11 173±8.0 124±4.7
12 175±8.3 120±3.8
由表2结果可以看出，本发明三联药物组合相对于含氢氯噻嗪三联药物组合降压效果相当。
表3不同药物组合对自发性高血压大鼠尿微量白蛋白水平的影响(X±S，n＝10)(单位：ug/mL)
组别 治疗前 治疗后
1 90.5±7.3 67.3±7.6
2 91.5±6.9 71.0±7.2
3 93.7±10.2 69.4±5.6
4 95.8±7.7 68.2±8.5
5 95.3±6.4 72.4±6.7
6 94.6±5.9 71.1±6.2
7 92.9±6.9 108.3±8.3
8 94.1±8.2 107.8±8.1
9 91.2±7.1 113.6±7.3
10 92.6±8.6 111.2±6.7
11 91.7±5.2 109.4±5.9
12 88.1±7.3 113.6±7.1
根据表3结果可以看出，本发明三联药物组合相较于治疗前和含氢氯噻嗪三联药物组合明显降低大鼠尿微量白蛋白水平，提示其在治疗过程中不仅不会对肾脏造成损伤，还会起到一定的保护作用，而含氢氯噻嗪的药物组合在治疗后4周均发现尿微量白蛋白水平升高，提示氢氯噻嗪长期使用对肾功能有一定损伤。
需要进一步说明的是，上述实验中，本发明只列举部分实施例，实际上本发明其他配比的药物组合物也具有相同或者相近的有益效果，在此就不一一列举。
实施例1：复方药物组合物1(片剂)的制备(以1000片计)
片芯处方：
包衣处方
欧巴代包衣粉9g
纯化水60g
制备方法：
(1)称取处方量的缬沙坦、美托拉宗、氨氯地平，过80目筛，采用等量递增法混合均匀。
(2)称取处方量的微晶纤维素、预胶化淀粉、直压甘露醇、交联羧甲基纤维素钠，过60目筛，混合均匀。
(3)将(1)和(2)混合均匀，再加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，得中间体。
(4)检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度约为8kg。
(5)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟。
(6)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
实施例2：复方药物组合物2(片剂)的制备(以1000片计)
片芯处方：
包衣处方：
欧巴代包衣粉9g
纯化水60g
制备方法：
(1)称取处方量的缬沙坦、美托拉宗、氨氯地平，过80目筛，采用等量递增法混合均匀。
(2)称取处方量的微晶纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠，过60目筛，混合均匀。
(3)将(1)和(2)混合均匀，加95％的乙醇制成软材，18目筛制粒，在50℃下干燥。
(4)颗粒烘干后，20目筛整粒，再加入微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀，得中间体。
(5)检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为7kg。
(6)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟。
(7)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
实施例3、复方药物组合物3(片剂)的制备(以1000片计)
片芯处方：
包衣处方：
欧巴代包衣粉9g
纯化水60g
制备方法：
(1)称取处方量的缬沙坦、美托拉宗、氨氯地平，粉碎过80目筛，采用等量递增法混合均匀。
(2)称取处方量的微晶纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、粉碎过60目筛，混合均匀。
(3)将(1)和(2)混合均匀，加95％的乙醇制成软材，18目筛制粒，在50℃下干燥。
(4)颗粒烘干后，20目筛整粒，再加入硬脂酸镁，混合均匀，得中间体。
(5)检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为7kg。
(6)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟。
(7)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
实施例4复方药物组合物4(胶囊剂)的制备(以1000粒计)
处方：
制备方法：
(1)取处方量的缬沙坦、美托拉宗，拉西地平，过80目筛，采用等量递增法混合均匀。
(2)取处方量的葡甲胺、微晶纤维素、预胶化淀粉过60目筛，混合均匀。
(3)取聚维酮K30适量，加95％的乙醇约20ml，配成粘合剂，备用。
(4)将(1)和(2)混合均匀，加粘合剂制成软材，18目筛网制粒，在50℃下干燥。
(5)颗粒烘干后，20目筛网整粒。再加入硬脂酸镁，混合均匀，得中间体。
(6)检测中间体含量，计算装量，填充。
实施例5复方药物组合物5(片剂)的制备(以1000片计)
片芯处方：
包衣处方
欧巴代包衣粉9g
纯化水60g
制备工艺：
(1)称取处方量的缬沙坦、美托拉宗、拉西地平，粉碎过80目筛，采用等量递增法混合均匀。
(2)称取处方量的羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠，粉碎过60目筛，混合均匀。
(3)将(1)和(2)混合均匀，加95％的乙醇制成软材，18目筛制粒，在50℃下干燥。
(4)颗粒烘干后，20目筛整粒，再加入硬脂酸镁，混合均匀，得中间体。
(5)检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为7kg。
(6)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟。
(7)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
实施例6复方药物组合物6(胶囊剂)的制备(以1000粒计)
处方：
制备工艺：
(1)称取处方量的缬沙坦、美托拉宗、拉西地平，粉碎过80目筛，采用等量递增法混合均匀。
(2)称取处方量的羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠，粉碎过60目筛，混合均匀。
(3)将(1)和(2)混合均匀，加95％的乙醇制成软材，18目筛制粒，在50℃下干燥。
(4)颗粒烘干后，20目筛整粒，再加入硬脂酸镁，混合均匀，得中间体。
(5)检验中间体含量，计算装量，填充。
实施例7：复方药物组合物7(片剂)的制备(以1000片计)
片芯处方：
包衣处方
欧巴代包衣粉9g
纯化水60g
制备工艺：
(1)取处方量的缬沙坦、美托拉宗、非洛地平过80目筛，采用等量递增法混合均匀。
(2)取处方量的无水直压乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮过60目筛，混合均匀。
(3)将上述(1)和(2)混合均匀，加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，得中间体。
(4)检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为7kg。
(5)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟。
(6)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
实施例8：复方药物组合物8(片剂)的制备(以1000片计)
片芯处方：
包衣处方
欧巴代包衣粉9g
纯化水60g
制备工艺：
(1)取处方量的缬沙坦、美托拉宗、非洛地平过80目筛，采用等量递增法混合均匀。
(2)取处方量的无水直压乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮过60目筛，混合均匀。
(3)将上述(1)和(2)混合均匀，加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，得中间体。
(4)检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为8kg。
(5)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟。
(6)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
实施例9：复方药物组合物9(片剂)的制备(以1000片计)
片芯处方：
包衣处方
欧巴代包衣粉9g
纯化水60g
制备工艺：
(1)取处方量的缬沙坦、美托拉宗、非洛地平过80目筛，采用等量递增法混合均匀。
(2)取处方量的一水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉纳过60目筛，混合均匀。
(3)将上述(1)和(2)混合均匀，加入适量95％乙醇制成软材，通过18目筛制粒，在50℃下干燥。
(4)颗粒烘干后，用18目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，得中间体。
(5)检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为8kg。
(6)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟。
(7)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
实施例10：复方药物组合物10(片剂)的制备(以1000片计)
片芯处方：
包衣处方
欧巴代包衣粉9g
纯化水60g
制备工艺：
(1)取处方量的奥美沙坦酯、美托拉宗、氨氯地平过80目筛，采用等量递增法混合均匀。
(2)取处方量的无水直压乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮过60目筛，混合均匀。
(3)将上述(1)和(2)混合均匀，加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，得中间体。
(4)检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为6kg。
(5)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟。
(6)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
实施例11：复方药物组合物11(片剂)的制备(以1000片计)
片芯处方：
包衣处方
欧巴代包衣粉9g
纯化水60g
制备工艺：
(1)取处方量的奥美沙坦酯、美托拉宗、氨氯地平过80目筛，采用等量递增法混合均匀。
(2)取处方量的无水直压乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮过60目筛，混合均匀。
(3)将上述(1)和(2)混合均匀，加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，得中间体。
(4)检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为7kg。
(5)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟。
(6)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
实施例12：复方药物组合物12(片剂)的制备(以1000片计)
片芯处方：
包衣处方
欧巴代包衣粉9g
纯化水60g
制备工艺：
(1)取处方量的奥美沙坦酯、美托拉宗、氨氯地平过80目筛，采用等量递增法混合均匀。
(2)取处方量的微晶纤维素、淀粉、交联聚维酮，过60目筛，混合均匀。
(3)取聚维酮K30适量，加95％的乙醇约30ml，配成粘合剂，备用。
(4)将(1)和(2)混合均匀，加粘合剂制成软材，18目筛网制粒，在50℃下干燥。
(5)颗粒烘干后，20目筛网整粒。再加入硬脂酸镁，混合均匀，得中间体。
(6)检测中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为8kg。
(7)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟。
(8)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
实施例13：复方药物组合物13(片剂)的制备(以1000片计)
片芯处方：
包衣处方
欧巴代包衣粉9g
纯化水60g
制备工艺：
(1)取处方量的奥美沙坦酯、美托拉宗、拉西地平过80目筛，采用等量递增法混合均匀。
(2)取处方量的直压甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、十二烷基硫酸钠、羧甲基淀粉钠，过60目筛，混合均匀。
(3)将上述(1)和(2)混合均匀，加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，得中间体。
(4)检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为7kg。
(5)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟。
(6)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
实施例14：复方药物组合物14(片剂)的制备(以1000片计)
片芯处方：
包衣处方
欧巴代包衣粉9g
纯化水60g
制备工艺：
(1)取处方量的奥美沙坦酯、美托拉宗、拉西地平过80目筛，采用等量递增法混合均匀。
(2)取处方量的直压甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、十二烷基硫酸钠、羧甲基淀粉钠，过60目筛，混合均匀。
(3)将上述(1)和(2)混合均匀，加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，得中间体。
(4)检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为7kg。
(5)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟。
(6)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
实施例15：复方药物组合物15(片剂)的制备(以1000片计)
片芯处方：
包衣处方
欧巴代包衣粉9g
纯化水60g
制备工艺：
(1)取处方量的奥美沙坦酯、美托拉宗、拉西地平过80目筛，采用等量递增法混合均匀。
(2)取处方量的微晶纤维素、预胶化淀粉、十二烷基硫酸钠、交联聚维酮，过60目筛，混合均匀。
(3)取聚维酮K30适量，加95％的乙醇约30ml，配成粘合剂，备用。
(4)将(1)和(2)混合均匀，加粘合剂制成软材，18目筛网制粒，在50℃下干燥。
(5)颗粒烘干后，20目筛网整粒。再加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，得中间体。
(6)检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为8kg。
(7)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟。
(8)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
实施例16：复方药物组合物16(片剂)的制备(以1000片计)
片芯处方：
包衣处方
欧巴代包衣粉9g
纯化水60g
制备工艺：
(1)取处方量的奥美沙坦酯、美托拉宗、非洛地平过80目筛，采用等量递增法混合均匀。
(2)取处方量的微晶纤维素、一水乳糖、淀粉、交联羧甲基纤维素钠，过60目筛，混合均匀。
(3)将上述(1)和(2)混合均匀，加95％的乙醇制成软材，通过18目筛制粒，在50℃下干燥。
(4)颗粒烘干后，20目筛网整粒。再加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，得中间体。
(5)检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为6kg。
(6)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟。
(7)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
实施例17：复方药物组合物17(胶囊剂)的制备(以1000粒计)
处方：
制备工艺：
(1)取处方量的奥美沙坦酯、美托拉宗、非洛地平过80目筛，采用等量递增法混合均匀。
(2)取处方量的微晶纤维素、一水乳糖、淀粉、交联羧甲基纤维素钠，过60目筛，混合均匀。
(3)将上述(1)和(2)混合均匀，加95％的乙醇制成软材，通过18目筛制粒，在50℃下干燥。
(4)颗粒烘干后，20目筛网整粒。再加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，得中间体。
(5)检验中间体含量，计算装量，填充。
实施例18：复方药物组合物18(胶囊剂)的制备(以1000粒计)
处方：
制备工艺：
(1)取处方量的奥美沙坦酯、美托拉宗、非洛地平过80目筛，采用等量递增法混合均匀。
(2)取处方量的葡甲胺、微晶纤维素、淀粉、交联聚维酮，过60目筛，混合均匀。
(3)将上述(1)和(2)混合均匀，加95％的乙醇制成软材，通过18目筛制粒，在50℃下干燥。
(4)颗粒烘干后，20目筛网整粒。再加入硬脂酸镁，混合均匀，得中间体。
(5)检验中间体含量，计算装量，填充。

Claims (10)

1.一种治疗高血压的药物组合物，其特征在于，含有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、美托拉宗、二氢吡啶类钙离子拮抗剂和药学上可接受的辅料。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂选自：氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、依普沙坦及其生理上可接受的盐或酯的一种或一种以上的混合物。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂选自：缬沙坦、奥美沙坦及其生理上可接受的盐或酯的一种或一种以上的混合物。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，二氢吡啶类钙离子拮抗剂选自：硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、贝尼地平、拉西地平及其生理上可接受的盐或酯的一种或一种以上的混合物。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，二氢吡啶类钙离子拮抗剂选自：氨氯地平、拉西地平、非洛地平及其生理上可接受的盐或酯的一种或一种以上的混合物。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，按重量份数计，三种组分的比例为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂：美托拉宗：二氢吡啶类钙离子拮抗剂为10～500：0.1～10：1-100；优选为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂：美托拉宗：二氢吡啶类钙离子拮抗剂为2～200：0.25～5：2～50。
7.如权利要求1所述的化学药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料选自：粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、包衣材料及其他辅料的一种或一种以上的混合物。
8.权利要求1所述的化学药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取处方量的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，美托拉宗，二氢吡啶类钙离子拮抗剂，过80目筛，采用等量递增法混合均匀。
(2)称取处方量的填充剂、崩解剂，过60目筛，混合均匀；
(3)将(1)和(2)混合均匀，再加入助流剂和润滑剂，混合均匀，得中间体；
(4)检验中间体含量，计算片重，压片；
(5)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的包衣粉；
(6)将片剂置于高效包衣机包衣，即得。
9.如权利要求1所述的药物组合物在制备用于治疗高血压伴随心绞痛药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的高血压是轻、中度原发型高血压，特别是肾脏损害所致的继发性高血压。
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陆恒主编: "《高血压病人最关心的349个问题》", 30 April 2015 *

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