CN105153105B - 1‑(2,2‑二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙烷甲酸的合成方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种1‑(2,2‑二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙烷甲酸的合成方法及其中间体。本发明的一个目的是提供一种化合物(1)的合成方法，所述方法包括：a.化合物(4)与三溴化硼反应合成化合物(3)b.化合物(3)与二氟二溴甲烷在相转移催化剂存在下进行关环反应合成化合物(2)c.化合物(2)水解合成化合物(1)
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸的合成方法及其中间体。
背景技术
囊性纤维化(CF)是一种严重威胁生命的遗传性疾病，该病系由CF跨膜传导调节蛋白(CFTR)的缺陷所引起。正常的CFTR为一种存在于细胞膜上的氯离子通道蛋白，氯离子可通过此通道蛋白自由进出细胞，细胞也可分泌一层稀薄的黏液以保护气道上皮。而90％的CF患者的CFTR基因会出现F508del突变(CFTR中508位苯丙氨酸的缺失)，发生这种突变，CFTR就不能正常折叠，其在合成之后极易被降解，导致细胞上的CFTR数量大幅减少，使得氯离子同样不能自由进出。囊性纤维化在欧美非常常见，几乎25个人就会出现一个病例。在美国就有22,000名12岁以上的患者是由于两种拷贝F508del基因突变所导致。
卢马卡特(Lumacaftor)是由Vertex制药公司研发用于治疗囊性纤维化疾病的药物，Vertex已分别向美国和欧洲提交了一款完全由卢马卡特(Lumacaftor)与伊瓦卡特(Ivacaftor)组成的复方药物的上市申请，并于2015年7月获FDA批准，这款复方药物是首款以携带两种拷贝F508del的基因突变患者囊性纤维化根本病因为靶点的治疗药物。
1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸是合成lumacaftor的一个中间体，其结构式如化合物(1)所示：
专利CN101356170中公开了关于1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸的合成方法，具体合成路线如下：
该路线存在以下缺陷：1.反应原料贵，不利于控制成本；2.反应过程中使用钯催化剂，产物中容易有钯残留；3.反应中用到的氰化钠试剂较危险，不适于工业化生产；4.反应总体收率很低。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种成本低、收率高、操作方便的1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸的合成方法及其中间体。
本发明的一个目的是提供一种化合物(1)的合成方法，所述方法包括：
a.化合物(4)与三溴化硼反应合成化合物(3)
b.化合物(3)与二氟二溴甲烷在相转移催化剂存在下进行关环反应合成化合物(2)
c.化合物(2)水解合成化合物(1)
其中，R1、R2或R3是烷基。
优选的，所述R1、R2或R3任意的选自甲基、乙基或丙基；更优选的，R1、R2或R3是甲基；
所述步骤a的反应温度是-20-15℃，优选-10-10℃；
所述步骤a的反应在卤代烃类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂等常用有机溶剂中进行，优选在二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙酸乙酯中进行，更优选在二氯甲烷或四氢呋喃中进行。
所述步骤b的相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵、三辛基甲基氯化铵等常用相转移催化剂，优选四丁基溴化铵(TBAB)；
所述步骤b中化合物与二氟二溴甲烷的摩尔比是1:3-1:10，优选1:4-1:5，更优选1:5；
所述步骤b在弱碱参与下进行反应，所述弱碱优选碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐，更优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；
所述步骤b的反应温度是80-120℃，优选90-100℃；
所述步骤b在高沸点有机溶剂中进行，所述高沸点有机溶剂是指沸点高于100℃的有机溶剂，例如选自N-吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)或甲苯等常用高沸点有机溶剂，优选在N-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜(DMSO)中进行，更优选在二甲基亚砜(DMSO)中进行。
所述步骤c在强碱溶液中进行，所述强碱优选碱金属氢氧化物，更优选氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步的，上述化合物(1)的合成方法还包括化合物(4)的合成，具体步骤如下：
d.化合物(7)经酯化反应合成化合物(6)
e.化合物(6)与多聚甲醛反应合成化合物(5)
f.化合物(5)与三甲基碘化亚砜在有机碱参与下合成化合物(4)
其中，R1、R2或R3是烷基。
优选的，所述R1、R2或R3任意的选自甲基、乙基或丙基；更优选的，R1、R2或R3是甲基；
所述步骤d的酯化反应优选在羰基二咪唑参与下进行；
所述步骤d的反应在卤代烃类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂等常用有机溶剂中进行，优选在二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙酸乙酯中进行，更优选在二氯甲烷、四氢呋喃中进行。
所述步骤e中化合物(6)与多聚甲醛的摩尔比是1:5-1:15，优选1:8-1:10，更优选1:10。
所述步骤e在弱碱参与下进行，所述弱碱优选碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐，更优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾；
所述步骤e在醚类溶剂、卤代烃类溶剂、芳烃类溶剂等常用有机溶剂中进行，优选在四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯中进行，更优选在四氢呋喃中进行；
所述步骤f中化合物(5)与三甲基碘化亚砜的摩尔比是1:1.5-1:3.0，优选1:2.0。
所述步骤f中的有机碱选自醇钠、醇钾或胺基锂化合物等常用有机碱，优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二硅胺基锂(LiHMDS)或六甲基二硅胺基钾(KHMDS)，更优选叔丁醇钾。
所述步骤f的反应溶剂可以选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯等常用有机溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)，更优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
本发明的另一目的是提供一种式(4)所示化合物，其结构为：
其中，R1、R2或R3是烷基。
优选的，所述R1、R2、R3任意的选自甲基、乙基或丙基；更优选的，R1、R2或R3是甲基。
本发明的又一目的是提供一种化合物(4)的合成方法，具体包括如下步骤：
d.化合物(7)经酯化反应合成化合物(6)
e.化合物(6)与多聚甲醛反应合成化合物(5)
f.化合物(5)与三甲基碘化亚砜在有机碱参与下合成化合物(4)
其中，R1、R2或R3是烷基。
优选的，所述R1、R2或R3任意的选自甲基、乙基或丙基；更优选的，R1、R2或R3是甲基；
所述步骤d的酯化反应优选在羰基二咪唑参与下进行；
所述步骤d的反应在卤代烃类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂等常用有机溶剂中进行，优选在二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙酸乙酯中进行，更优选在二氯甲烷、四氢呋喃中进行。
所述步骤e中化合物(6)与多聚甲醛的摩尔比是1:5-1:15，优选1:8-1:10，更优选1:10。
所述步骤e在弱碱参与下进行，所述弱碱优选碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐，更优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾；
所述步骤e在醚类溶剂、卤代烃类溶剂、芳烃类溶剂等常用有机溶剂中进行，优选在四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯中进行，更优选在四氢呋喃中进行；
所述步骤f中化合物(5)与三甲基碘化亚砜的摩尔比是1:1.5-1:3.0，优选1:2.0。
所述步骤f中的有机碱选自醇钠、醇钾或胺基锂化合物等常用有机碱，优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二硅胺基锂(LiHMDS)或六甲基二硅胺基钾(KHMDS)，更优选叔丁醇钾。
所述步骤f的反应溶剂可以选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯等常用有机溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)，更优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
本发明通过提供一种新的化合物(4)，得到一种新的制备化合物(1)的方法，这种方法不仅能够提高反应整体的收率，同时可以避免使用昂贵的反应原料，很大程度上降低了反应的成本。另一方面，这种方法还能避免使用钯催化剂和危险的氰化钠试剂，确保药品生产的安全性，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明，应理解，以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。
下列实施例中所用方法如无特别说明，均为常规方法。以下实施例中所需要的材料或试剂，如无特殊说明均为市场购得。
实施例1：化合物6a的合成
向1L的三口瓶中加入化合物7a(50g,0.255mol),250ml二氯甲烷，室温搅拌，分批次加入羰基二咪唑(62g,0.382mol)，室温反应1h，加入50ml甲醇，搅拌1h，将反应液倒入分液漏斗中，加入200ml水萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得50g化合物6a，收率93.3％。
实施例2：化合物5a的合成
向250mL三口瓶中，加入化合物6a(10g，0.048mol)，80ml四氢呋喃，依次加入多聚甲醛(15g,0.48mol),碳酸钾(20g,0.144mol)，40℃反应2h。反应完全后，将反应液倒入分液漏斗中，分别加入100ml水，150ml四氢呋喃萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得9.6g化合物5a，收率90.0％。
实施例3：化合物4a的合成
在氮气的保护下，向250ml圆底烧瓶中加入三甲基碘化亚砜(44.0g,0.2mol)，100ml DMF，再加入叔丁醇钾(22.3g,0.2mol)，室温搅拌45min。将化合物5a(22.2g,0.1mol)溶于70ml DMF中，缓慢的加入上述溶液中，反应体系升温至35℃。加热至45℃，反应1h，使反应体系降温至0-5℃，滴加80ml 2N盐酸溶液，加入250ml乙酸乙酯萃取水层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得20.8g化合物4a，收率88.1％。1H NMR(400MHz,DMSO)6.90(d,J＝1.7Hz,H),6.87–6.82(m,2H),3.74(s,3H),3.74(s,3H),3.54(s,3H),1.45(q,J＝3.8Hz,2H),1.17(q,J＝4.0Hz,2H).
实施例4：化合物4a的合成
向250ml三口瓶中，加入化合物6a(21.0g，0.1mol)，80ml四氢呋喃，依次加入多聚甲醛(31.3g,1mol),碳酸钾(41.7g,0.3mol)，40℃反应2h。反应完全后，将反应液倒入恒压滴液漏斗中。在氮气的保护下，向250ml圆底烧瓶中加入三甲基碘化亚砜
(44.0g,0.2mol)，100ml DMF，再加入叔丁醇钾(22.3g,0.2mol)，室温搅拌45min，将恒压滴液漏斗中的溶液缓慢的加入圆底烧瓶中，反应体系升温至35℃。加热至45℃，反应1h，使反应体系降温至0-5℃，滴加80ml 2N盐酸溶液，加入250ml乙酸乙酯萃取水层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，旋干后得20.4g，收率86.4％。
实施例5：化合物3a的合成
在氮气的保护下，向250ml圆底烧瓶中加入化合物4a(9g,0.038mol)，50ml二氯甲烷，降温至-20℃，缓慢的滴加三溴化硼(21g,0.084mol)，维持温度为-10℃，反应1h，缓慢的加入10ml甲醇，体系剧烈升温，维持温度低于15℃，恢复至室温减压旋干，加入40ml甲醇继续旋干，带走体系中的HBr和硼酸三甲酯，旋干后得7.3g化合物3a，收率92.4％。
实施例6：化合物2a的合成
在100ml的压力釜中，加入化合物3a(4.2g,0.02mol),二氟二溴甲烷(9.1ml,0.1mol)，碳酸钾(3.3g,0.024mol),TBAB(0.3g,0.04mol),DMSO(30ml)，加热至100℃反应。反应完全后，体系降至室温，将反应液加入100ml碎冰中搅拌，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得4.7g化合物2a，收率91.8％。
实施例7：化合物1的合成
将化合物2a(3.3g,0.013mol)加入100ml三口瓶中，20ml 5％NaOH溶液，加热至85℃，反应2h。反应完全后，调节pH＝7，加入30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得3.0g化合物1，收率95.2％。
实施例8：化合物6b的合成
向1L的三口瓶中加入化合物7b(64.3g,0.255mol),250ml二氯甲烷，室温搅拌，分批次加入羰基二咪唑(62g,0.382mol)，室温反应1h，加入50ml甲醇，搅拌1h，将反应液倒入分液漏斗中，加入200ml水萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得60.4g化合物6b，收率89.0％。
实施例9：化合物5a的合成
按照实施例2的实施方式，研究当化合物6a与多聚甲醛投料的摩尔比例不同时对反应的影响，并实时监测反应情况，化合物6a的投料量均为0.048mol，反应结果如下表所示：
| 化合物6a：多聚甲醛 | 产量 | 收率 |
| 1:2 | 6.0g | 56％ |
| 1:5 | 7.5g | 70％ |
| 1:8 | 9.0g | 84％ |
| 1:10 | 9.6g | 90％ |
| 1:13 | 9.5g | 89％ |
| 1:15 | 9.3g | 87％ |
| 1:17 | 6.5g | 61％ |
实施例10：化合物4a的合成
按照实施例3的实施方式，研究当化合物5a与三甲基碘化亚砜投料的摩尔比例不同时对反应的影响，并实时监测反应情况，化合物5a的投料量均为0.1mol，反应结果如下表所示：
| 化合物5a：三甲基碘化亚砜 | 产量 | 收率 |
| 1:1.2 | 9.0g | 38.1％ |
| 1:1.5 | 17.7g | 75.0％ |
| 1:2.0 | 20.8g | 88.1％ |
| 1:2.5 | 20.7g | 87.7％ |
| 1:3.0 | 20.8g | 88.1％ |
实施例11：化合物2a的合成
按照实施例6的实施方式，研究化合物3a与二氟二溴甲烷投料的摩尔比例、以及反应温度的变化对反应收率的影响。分别单独改变化合物3a与二氟二溴甲烷的摩尔比和反应温度，其余反应条件同实施例6，实时监测反应情况，结果如下表所示：
Claims (8)
1.1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
a.化合物4与三溴化硼反应合成化合物3
b.化合物3与二氟二溴甲烷在相转移催化剂存在下进行关环反应合成化合物2
c.化合物2水解合成化合物1
其中，R1、R2或R3是烷基；所述步骤a的反应温度是-10-10℃；所述步骤b中化合物3与二氟二溴甲烷的摩尔比是1:4-1:5；所述步骤b的反应温度是80-120℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤b的相转移催化剂是四丁基溴化铵。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物4由下述步骤合成：
d.化合物7经酯化反应合成化合物6
e.化合物6与多聚甲醛反应合成化合物5
f.化合物5与三甲基碘化亚砜在有机碱参与下合成化合物4
其中，R1、R2或R3是烷基。
4.权利要求1所述式4所示化合物
其中，R1、R2或R3是烷基。
5.权利要求1所述化合物4的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
d.化合物7经酯化反应合成化合物6
e.化合物6与多聚甲醛反应合成化合物5
f.化合物5与三甲基碘化亚砜在有机碱参与下合成化合物4
其中，R1、R2或R3是烷基。
6.根据权利要求3或5所述的方法，其特征在于，所述步骤e中化合物6与多聚甲醛的摩尔比是1:5-1:15。
7.根据权利要求3或5所述的方法，其特征在于，所述步骤f中化合物5与三甲基碘化亚砜的摩尔比是1:1.5-1:3.0。
8.根据权利要求3或5所述的方法其特征在于，所述步骤f中的有机碱是叔丁醇钾。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |