CN105307635A - 西地那非和其他5型磷酸二酯酶抑制剂的透皮递送 - Google Patents

Abstract

本发明大体涉及西地那非和其他5型磷酸二酯酶抑制剂的透皮递送。尽管之前已经描述了西地那非以乳膏和其他局部制剂形式进行透皮运输，但是之前并未认识到丙二醇能作为透皮增强剂。但是，在本发明的一些方面，一定浓度的丙二醇可对西地那非和其他5型磷酸二酯酶抑制剂的透皮递送具有令人惊讶的效果，例如，在一些情况使透皮递送的量加倍。

Description

西地那非和其他5型磷酸二酯酶抑制剂的透皮递送

相关申请

本申请要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请序列号61/790,979的优先权权益，标题为“TransdermalDeliveryofSildenafilandOtherPhosphodiesteraseType5Inhibitors(西地那非和其他5型磷酸二酯酶抑制剂的透皮递送)，”Fossel等人，将61/790,979全部引入本文作为参考。

技术领域

本发明大体涉及西地那非(sildenafil)和其他5型磷酸二酯酶抑制剂的透皮递送。

背景技术

5型磷酸二酯酶抑制剂是用于在对供给阴茎海绵体的血管的衬里(lining)平滑肌细胞中阻断5型磷酸二酯酶对环鸟苷酸的降解作用的药物。这些药物通常用于治疗勃起功能障碍。

5型磷酸二酯酶抑制剂通常是口服递送的。目前，FDA尚未批准5型磷酸二酯酶抑制剂的任何透皮制剂。因此，需要用于透皮递送临床有用量的5型磷酸二酯酶抑制剂的系统和方法。

发明内容

本发明大体涉及西地那非和其他5型磷酸二酯酶抑制剂的透皮递送。本发明的主题，在一些情况下，涉及相关的产品、具体问题的可选解决方案和/或一种或多种系统和/或制品的多种不同的用途。

在一个方面，本发明大体涉及用于局部递送至受试者皮肤的组合物。根据一组实施方案，该组合物包含约8-9重量％的丙二醇和5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。在另一组实施方案中，该组合物包含至少约5重量％浓度的离子盐、约8-9重量％的丙二醇和5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。

在另一组实施方案中，至少约80重量％的该组合物包含至少约5重量％浓度的至少一种离子盐、约8-9重量％的丙二醇和5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。在一些情况下，所述组合物还可包含氧化氮氧化氮供体(nitricoxidedonor)。

在另一组实施方案中，所述组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：水、苯甲酸钠、葡萄糖酸内酯、浓度为至少约5重量％的离子盐、氯化钾、约8-9重量％的丙二醇、黄原胶、硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、聚山梨醇酯表面活性剂、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、角鲨烷，和/或5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。还在另一组实施方案中，所述组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：水、苯甲酸钠、葡萄糖酸内酯、浓度为至少约5重量％的离子盐、氧化氮供体、氯化钾、约8-9重量％的丙二醇、黄原胶、硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、聚山梨醇酯表面活性剂、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、角鲨烷和/或5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。

还在另一组实施方案中，所述组合物包含浓度不超过所示浓度的±20％的下列化合物的每一种：浓度为约35重量％至约45重量％的水、浓度小于约1重量％的苯甲酸钠、浓度为约1重量％至约2重量％的葡萄糖酸内酯、浓度为至少约5重量％的离子盐、浓度为约4重量％至约6重量％的氯化钾、浓度为约0重量％至约10重量％的氧化氮氧化氮供体、浓度为约8重量％至约9重量％的丙二醇、浓度小于约1重量％的黄原胶、浓度为约5重量％至约10重量％的硬脂酸甘油酯、浓度为约5重量％至约10重量％的鲸蜡醇、浓度为约1重量％至约3重量％的聚山梨醇酯表面活性剂、浓度小于约2重量％的肉豆蔻酸异丙酯、浓度小于约2重量％的油酸、浓度为约3重量％至约5重量％的角鲨烷，和/或浓度为约5重量％至约10重量％的5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。

本文公开了若干种方法向受试者给药组合物以预防或治疗具体病症。应当理解，在本发明的每一这样的方面中，本发明还具体地包括用于治疗或预防该具体病症的组合物，和该组合物在制备用于治疗或预防该具体病症的药物中的用途。

本发明的其它优势或新颖特征通过后续详述的各种本发明的非限制性实施例会更清楚。当本发明说明书与引入作为参考的文献包括相矛盾和/或不一致的内容时，在无明显错误的情况下以本说明书为准。如果两篇或多篇引入作为参考的文献包括彼此矛盾和/或不一致的内容时，以具有较晚有效日期的文献为准。

发明详述

本发明大体涉及西地那非和其他5型磷酸二酯酶抑制剂的透皮递送。尽管之前已经描述了西地那非以乳膏和其他局部制剂的形式透皮运输，但是之前并未认识到丙二醇能作为透皮增强剂。但是，在本发明的一些方面，一定浓度的丙二醇可对西地那非和其他5型磷酸二酯酶抑制剂的透皮递送具有令人惊讶的效果，例如，在大多数情况下使透皮递送的量增加一倍。

丙二醇通常在透皮制剂中用作润滑剂，例如，用以改善乳膏的触感或外观。含有更多丙二醇的乳膏或其他透皮制剂感觉更“光滑”。丙二醇在之前还在各种制剂类型中被用作防腐剂、干燥剂和能够降低水的熔点的成分。但是，并未认识到丙二醇具有与西地那非或其他5型磷酸二酯酶抑制剂的任何实质性的分子间相互作用，也从未鉴定丙二醇为可用于提高透皮递送速率的成分。因此，本文令人惊讶且意料不到地发现，在一些实施方案中，相比于其他浓度的丙二醇，在含西地那非的透皮制剂中8-9％(重量)浓度的丙二醇几乎将运输至受试者血液的西地那非的量提高一倍。

5型磷酸二酯酶抑制剂是阻断5型磷酸二酯酶对环鸟苷酸的降解作用的药物，例如在供给阴茎海绵体的血管的衬里平滑肌细胞中。勃起的一部分生理过程涉及由于性刺激导致在海绵体脉管系统中的氧化氮(NO)的释放。NO激活酶即鸟苷酸环化酶，该酶导致环鸟苷酸(cGMP)的水平增加，引起为该海绵体供血的血管的平滑肌松弛，从而导致增加的血流和勃起。因此，PDE5抑制剂抑制cGMP被5型磷酸二酯酶降解，从而在性刺激过程中增加到阴茎的血流。

因此，本发明的一些实施方案涉及用于递送5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐至受试者的组合物。在一些实施方案中，组合物包含在不利的生物物理环境中的5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐，其用于局部递送至受试者的皮肤。在一些实施方案中，组合物还包含氧化氮供体。在一些实施方案中，组合物还包含一种或多种化合物，其稳定和/或以其他方式促进储存和/或递送的效力(例如，有或没有氧化氮供体)。

5型磷酸二酯酶抑制剂的非限制性实例包括，但不限于，阿伐那非(avanafil)、罗地那非(lodenafil)、米罗那非(mirodenafil)(pKa6.0)、西地那非(或其类似物，例如，红地那非(actetildenafil)、羟基红地那非或二甲基西地那非)、他达拉非(他达拉非)(pKa18)、伐地那非(vardenafil)(pKa3.4、6.7、8.8和14)、乌地那非(udenafil)(pKa10.53)、红地那非或硫代艾地那非(thiomethisosildenafil)。这些化合物的结构分别如下所示：

此外，本发明的各个方面涉及包含5型磷酸二酯酶抑制剂的组合物，用于透皮递送或局部施用至受试者。其他化合物，例如5型磷酸二酯酶抑制剂的盐或衍生物(包括上述化合物的的盐或衍生物)也包括在其他实施方案中；因此，应理解，在本文所述的使用5型磷酸二酯酶抑制剂任何实施方案中，其仅作为示例，并且作为5型磷酸二酯酶抑制剂的替代和/或除5型磷酸二酯酶抑制剂以外，本发明的其他实施方案涉及5型磷酸二酯酶抑制剂的盐、5型磷酸二酯酶抑制剂衍生物等。

在一些实施方案中，局部递送(例如，局部递送5型磷酸二酯酶抑制剂，例如西地那非)提供令人惊讶的快速起效(在约1-5分钟内)。相反地，口服相似物需要约60分钟或更久才能产生效果。因此，本发明的方面提供用于向受试者递送有效治疗以治疗或预防勃起功能障碍的方法和组合物。在一些实施方案中，可将所提供的局部组合物施用至女性或男性受试者的生殖器区域(例如，男性受试者的阴茎)，以在施用不到60分钟，不到45分钟、不到30分钟或不到15分钟内治疗勃起功能障碍(例如，促进勃起)。

5型磷酸二酯酶抑制剂或其他药用物(例如，5型磷酸二酯酶抑制剂的盐或衍生物等)可以任何适合的浓度存在。例如，在一些情况下，该药用物存在的浓度可为所述组合物重量的至少约0.1％、至少约0.3％、至少约0.5％、至少约0.7％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约7.5％、至少约8％、至少约9％或至少约10％。在一些实施方案中，该药用物可存在的浓度不超过所述组合物重量的约1％、不超过约2％、不超过约3％、不超过约4％、不超过约5％、不超过约6％、不超过约7％、不超过约8％、不超过约9％、不超过约10％、不超过约12％、不超过约15％或不超过约20％。此外，该药用物可以天然形式和/或以一种或多种盐的形式存在。例如，如果存在一种5型磷酸二酯酶抑制剂，其可以天然形式，和/或以一种或多种盐形式使用，例如，5型磷酸二酯酶抑制剂(例如，阿伐那非、罗地那非、米罗那非(mirodenafil)、西地那非、他达拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)、乌地那非、红地那非、硫代艾地那非等)的钠盐、钾盐、镁盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、乳酸盐或柠檬酸盐来使用。对于药用物的盐形式，“以组合物的重量计”包括药用物的整体盐形式，例如，该药用物本身以及任何平衡离子，例如钠、钾等。可测定药用物在组合物中的量，例如，通过使用本领域普通技术人员公知的技术，例如HPLC或HPLC/MS。

许多5型磷酸二酯酶抑制剂可容易地从市场上获得。在一些情况下，5型磷酸二酯酶抑制剂可以以外消旋混合物获得，例如，他达拉非(例如，(R,R)-他达拉非、(R,S)-他达拉非、(S,R)-他达拉非和(S,S)-他达拉非)。但是，在其它情况中，一种对映异构体存在的量可远大于另外一种。例如，组合物中至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约95％的5型磷酸二酯酶抑制剂可能作为对映异构体之一存在。制备或分离外消旋5型磷酸二酯酶抑制剂的技术是公知的；参见，例如，Gao等人，“ChiralSeparationofTwoPairsofEnantiomersofTadalafilbyHigh-PerformanceLiquidChromatography,”J.Chromatogr.Sci.，45:540-543，2007。

因此，本发明的一些方面提供了组合物，其用于局部递送物质，例如药用物(例如，药物、生物化合物等)，例如上述5型磷酸二酯酶抑制剂。可将该药用物施用至受试者的皮肤，例如人，以帮助治疗医学病症或疾病，和/或其相关症状。在一些实施方案中，本发明提供了使用药用物治疗医学病症或疾病和/或精神失调(例如，治疗被诊断患有上述医学病症或疾病的受试者)，且在一些情况下，本发明提供了递送最小量的药用物，用以局部地向作用区域提供有效水平的药物同时限制副作用。在一些情况下，该药用物的有效剂量可低于口服该药用物时的有效剂量。

在一些实施方案中，所述组合物还可包含氧化氮供体，例如，L-精氨酸和/或L-精氨酸盐酸盐。在一些情况下，这种氧化氮供体可用于增加该组合物施用部位的局部血流量，血流量的增加可增强该药用物的递送。在组合物中，氧化氮供体可以任何合适的浓度存在。例如，在一些情况下，所述氧化氮供体存在的浓度为所述组合物重量的至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约7.5％、至少约8％、至少约9％或至少约10％。在一些情况下，可使用一种或多种氧化氮供体(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10种等等的氧化氮供体)。在一些情况下，在组合物中，可存在不超过3、5、7或10种氧化氮供体。

本文所用的“氧化氮供体”是能够通过例如生物过程直接或间接地释放氧化氮和/或化学转移氧化氮部分至另一分子的化合物。氧化氮供体可释放氧化氮进入皮肤，和/或组织如肌肉和/或非常接近皮肤表面的循环系统的构件中。氧化氮供体的非限制性实例包括精氨酸(例如，L-精氨酸和/或D-精氨酸)、精氨酸衍生物(例如，L-精氨酸盐酸盐和/或D-精氨酸盐酸盐)、硝酸甘油、多糖结合的氧化氮亲核加合物、N-亚硝基-N-取代的羟胺，1,3-(硝基氧基甲基)苯基-2-羟基苯甲酸盐/酯等，和/或它们的任意组合和/或其它化合物。

除了L-精氨酸和L-精氨酸盐酸盐，氧化氮供体的其它非限制性实例包括D-精氨酸或L-精氨酸和/或D-精氨酸的烷基(例如，乙基、甲基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等)酯(例如，甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯等)和/或其盐，以及精氨酸的其它衍生物和其它氧化氮供体。例如，可药用盐的非限制性实例包括盐酸盐、谷氨酸盐、丁酸盐或羟乙酸盐(例如，生成L-精氨酸谷氨酸盐、L-精氨酸丁酸盐、L-精氨酸羟乙酸盐、D-精氨酸盐酸盐、D-精氨酸谷氨酸盐等)。氧化氮供体的其它实例还包括基于L-精氨酸的化合物如，但不限于，L-高精氨酸、N-羟基-L-精氨酸、亚硝基化的L-精氨酸、亚硝基化的L-精氨酸、亚硝基化的N-羟基-L-精氨酸、亚硝基化的N-羟基-L-精氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、林西多明、硝普钠、谷氨酰胺等，及它们的盐(例如，盐酸盐、谷氨酸盐、丁酸盐、羟乙酸盐等)，和/或它们的任意组合和/或其它化合物。氧化氮供体的其它非限制性实例包括S-亚硝基硫醇、亚硝酸盐/酯、2-羟基-2-亚硝基肼，或各种形式的氧化氮合成酶的底物。在一些情况下，氧化氮供体可以为刺激体内内源性生成氧化氮的化合物。这种化合物的实例包括，但不限于，L-精氨酸、各种形式氧化氮合成酶的底物、一些细胞因子、腺苷、缓激肽、钙网织蛋白、比沙可啶、酚酞、OH-精氨酸或内皮素(endothelein)，和/或它们的任意组合和/或其它化合物。

因此，应当理解，在本文所述的描述L-精氨酸和/或L-精氨酸盐酸盐的任意实施方案中，也可使用其它的氧化氮供体来代替本发明的L-精氨酸和/或L精氨酸盐酸盐，或者本发明的另一些实施方案中，可使用其它的氧化氮供体和L-精氨酸和/或L-精氨酸盐酸盐的组合。

在一些情况下，可以对组合物内的氧化氮供体的浓度进行调整以使有效治疗持续至少约3小时，至少约5小时，或至少约8小时或在一些情况中维持更长时间。持续时间也可控制，例如，例如通过控制与氧化氮供体联合使用的渗透促进剂的浓度。本文更详细地讨论了渗透促进剂。具体应用的实际浓度可由本领域的普通技术人员仅使用常规实验的方法就可确定，例如，通过测量作为体外穿过尸体皮肤或适合的动物模型、皮肤移植物、合成的模型薄膜、人体模型等的浓度的函数的氧化氮供体的转运量。

作为具体的非限制性实例，在一些实施方案中，使用L-精氨酸提供氧化氮，例如，氧化氮的浓度为至少约0.5重量％(wt％或w/v)的L-精氨酸(任选含有本文所讨论的一种或多种渗透促进剂，例如，能够创造不利的生物物理学环境的渗透促进剂)、至少约0.75重量％、至少约1重量％、至少约2重量％、至少约3重量％、至少约5重量％、至少约7重量％、至少约10重量％或至少约15重量％。L-精氨酸可能存在于适合的递送媒介物中，例如乳膏剂或洗剂。在一些情况中L-精氨酸是特别有用的，这是由于其低毒性、高溶解性，和/或低成本。在一些情况下，除L-精氨酸以外或作为L-精氨酸的替代，可使用L-精氨酸盐酸盐。氧化氮供体的其它实例在E.T.Fossel于2005年2月23日提交的名为“TopicalDeliveryofaNitricOxideDonortoImproveBodyandSkinAppearance”的国际专利申请PCT/US2005/005726中有所讨论，其于2005年9月9日公开为WO2005/081964，其在此引入作为参考。

不希望受限于任何理论，通常认为随着药用物在组织内的累积，穿过皮肤的药用物流可能较慢，由于其蓄积在组织内。菲克扩散第一定律认为：当内部浓度基本等于外部浓度时，被动流动停止。增加的局部血流可能阻止或至少降低穿过皮肤的药用物流的停滞。因此，当该组合物施用于皮肤时，该药用物脱离媒介物进入组织更容易，因为该药用物被流动分散，并且未在组织中蓄积浓度。因此，在一些实施方案中，药用物可被引入到皮肤中，例如，5型磷酸二酯酶抑制剂和/或盐或5型磷酸二酯酶抑制剂的衍生物，例如阿伐那非、罗地那非、米罗那非、西地那非、他达拉非、伐地那非、乌地那非、红地那非或硫代艾地那非。因此，所述组合物可能局部地和/或全身地递送；最初，多数递送首先在局部(即，通过皮肤)，但在一些情况中，药物也可全身分布，例如，在达到血液供给时。

在一些实施方案中，该组合物还可包含对5型磷酸二酯酶抑制剂不利的生物物理环境。在不利的生物物理环境中，环绕该药用物(例如，5型磷酸二酯酶抑制剂等)的环境可能是这样：相对于皮肤，该药用物在化学和/或能量学不利的环境中(例如，该药用物在不利的生物物理环境中的化学势能和/或自由能比该药用物在皮肤中的化学势能和/或自由能大得多，因此能量学上有利于转运至皮肤内)，尤其是角质层。

这些组合物的实例在E.Fossel于2005年4月19日提交，名为“TransdermalDeliveryofBeneficialSubstancesEffectedbyaHostileBiophysicalEnvironment”的国际专利申请PCT/US2005/013228中有所讨论,其于2005年11月3日公开为WO2005/102282，将其在此引入作为参考。不利的生物物理环境的其它技术在本文有详细的讨论。因此，本发明的一些实施方案大体涉及用于局部递送至受试者皮肤的组合物，该组合物包含氧化氮供体、不利的生物物理环境和药用物，例如5型磷酸二酯酶抑制剂或盐或5型磷酸二酯酶抑制剂的衍生物等。

在不同的实施方案中，本发明的不利的生物物理环境可包括高离子强度、高浓度渗透剂如脲、糖或碳水化合物，高pH环境(例如，大于约7、大于约8、大于约9、大于约10、大于约11、大于约12或大于约13)，低pH环境(小于约5、小于约4、小于约3或小于约2)，高度疏水组分或高度亲水组分或其它引起药物化学势能和/或自由能增加的物质，或它们的二种或多种的组合和/或其它化合物。在一些实施方案中，疏水性组分可能具有至少约100、至少约1000、至少约10⁴、至少约10⁵，或在一些情况中更高的辛醇-水分配系数。类似地，亲水性组分可能具有小于约0.01、小于约10^-3、小于约10^-4，或在一些情况中小于约10^-5的辛醇-水分配系数。

在一些情况下，所述组合物限定了不利的生物物理学环境。在一些情况下，药用物可以如此方式包装，使得其被运送到组织中和/或其电荷通过衍生化(derivitization)和/或通过形成中性盐被中和。不利的生物物理学环境的实例包括，但不限于，高离子强度环境(例如，通过加入脲、糖、碳水化合物，和/或离子盐例如氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、氯化胆碱、氟化钠、溴化锂、柠檬酸钠等)，以及它们和/或其它试剂的组合，例如以高离子强度(例如，大于约0.25M、大于约1M、大于约2M、大于约3M、大于约5M、大于约10M、大于约15M、大于约20M、大于约25M等或在一些情况下，约0.25M至约15M、约1M至约15M、约5M至约15M、约10M至约15M等)；高或低pH环境(例如，通过加入可药用的酸或碱，例如，使得pH为约3至约7、约3至约6、约3至约5、约4至约8、约5至约8、约5至8.5、约7至约11、约8至约11、约9至约11等)；或高度疏水性环境(例如，通过降低环境中的水含量和增加环境中的脂质、油和/或蜡含量)。在一些实施方案中，离子强度为大于血液生理学离子强度两倍的任意量。在一些实施方案中，组合物的离子强度可通过控制组合物中存在的一种或多种盐的量或浓度，例如通过控制氯化钠、氯化镁、氯化胆碱、柠檬酸钠等和/或其它盐的量来容易地控制。

在一些实施方案中，其它高度带电的分子如多聚赖氨酸、多聚谷氨酰胺、多聚天冬氨酸等或这些高度带电的氨基酸的共聚物也可用于创造不利的生物物理环境。将被运送至组织中的递送媒介物的非限制性实例包括脂质体或胶原乳剂、胶原肽或皮肤或基底膜的其它组分。电荷中和的非限制性实例包括药用物以电中性的酯或盐的形式递送。在一些实施方案中，不利的生物物理环境可包括任意两种或更多种这些条件。例如，不利的生物物理环境可包括高离子强度和高pH或低pH、高疏水性环境和高pH或低pH、包括脂质体的高疏水性环境，等等。

在一些实施方案中，不利的生物物理环境也可通过将相对高度带电的药物放入疏水性、油性环境中(如含很少量水或无水的油基乳膏剂或洗剂中)来创造。可通过结合使用不利的生物物理环境和如本文进一步所述的渗透促进剂来进一步帮助吸收。

因此，根据本发明的一些实施方案，含有相对高的盐组成(例如，高氯化物含量)的组合物可有效地用于局部递送5型磷酸二酯酶抑制剂(例如，西地那非或其他抑制剂，包括其盐)。在一些实施方案中，当组合物的pH被优化以将递送的化合物离子化(例如，至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约99％或更多)时，盐增强的递送(例如，在如本文所述的含有至少2％的盐、至少5％的盐、至少10％的盐、至少15％的盐，或更高含量的盐的组合物中)特别有效。应当理解，取决于化合物的pKa和组合物的pH，离子化形式可能为阴离子型或阳离子型(例如，由于质子化作用)。在一些实施方案中，化合物可能含有若干个可离子化基团，它们各自具有不同的pKa。在一些实施方案中，这些基团中至少1、2或3个基团被离子化就足以使盐增强的递送有效。在一些实施方案中，如果组合物的pH低于该基团pKa至少1个pH单位或至少2个pH单位(例如，1、1-2、2-3，或更多个pH单位)，则可离子化基团被充分离子化且为低于其pKa的阳离子(由于质子化作用)。类似地，在一些实施方案中，如果组合物的pH高于该基团的pKa至少1个pH单位或至少2个pH单位(例如，1、1-2、2-3，或更多个pH单位)，则可离子化基团被充分离子化且为高于其pKa的阴离子(由于去质子化作用)。在一些实施方案中，氯化镁的存在，例如0.1-5重量％，可有助于稳定含有具有相对高pKa(例如，大于8.0、大约9.0、大于10.0或更高)的化合物的组合物。在一些实施方案中，组合物的pH可使用缓冲剂进行维持。但是，发明的组合物的pH在无缓冲剂时也是稳定的。在一些实施方案中，理想的pH可通过用酸(例如，HCl)或碱(例如，NaOH)滴定该混合物来建立。所得组合物(例如，当配制成如本文所述的乳剂时)的pH在长时间(例如，数周、数月或1年或多年)内是稳定的(例如，足以使组合物有效透皮递送)。

根据本发明的一些方面，相对高的盐浓度，例如至少约2％(例如、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约25-50％，重量％)，对于提供促进抑制剂(例如，西地那非)透皮转移的不利的生物物理环境是有用的。在一些实施方案中，本文所述的乳剂，例如，包含稳定用聚合物和/或聚山梨醇酯表面活性剂和/或丙二醇(或可使用低分子量二醇，或聚二醇如聚乙二醇或其他聚二醇；但是，应当理解，具有偶数个碳的二醇可能是有毒性的，特别是更小的二醇，如乙二醇和丁二醇，因此在一些情况下应当避免或排除)的乳剂对使高盐组合物中的抑制剂稳定有出乎意料的效果，采用的形式是保持长时间有效，例如，保持快速透皮递送该抑制剂数周或数月。在一些情况下，该抑制剂为5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。

在一些实施方案中，组合物的pH被优化以离子化该抑制剂而仍旧保持与可接受的pH范围相容以与皮肤接触(例如，在约pH5至约pH8的范围内)。在一些实施方案中，小于10的pH足以离子化抑制剂，例如西地那非或相关化合物。在一些实施方案中，5-8(+/-0.5)的pH是有效的。在一些实施方案中，pH6.5(例如，+/-0.5)是特别有效的。在一些实施方案中，可使用的pH大于或小于抑制剂的pKa值至少约1个pH单位(例如，大于或小于该值至少约2个pH单位)，尤其可以使用的pH是适于与皮肤直接局部接触的约pH5.0-8.0范围内。该抑制剂可以是，例如，5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐或本文所述的任意抑制剂。

根据本发明的一些方面，当将含有5型磷酸二酯酶抑制剂的高盐组合物配制成乳剂时(例如，油包水乳剂或水包油乳剂，例如，包含一种或多种上述稳定用聚合物和/或聚山梨醇酯表面活性剂和/或丙二醇(或其他小分子量二醇或聚二醇))，其可为稳定的。在一些实施方案中，选择包含该组合物的乳剂的pH和高盐浓度以使如上所述的所递送的化合物离子化。因此，在一组实施方案中，所述组合物可以乳剂存在。如本领域的普通技术人员所知，乳剂典型地包括包含在第二流体相(例如，连续相)中的第一相(例如，非连续相)。该药用物(例如，5型磷酸二酯酶抑制剂)可存在于任一相或两相中。此外，其他材料(如本文所述的材料)可存在于与该药用物相同的相中。

在一些实施方案中，乳剂可被制备以在不利的生物物理环境中含有感兴趣的药物(或其它药用物)，和任选地稳定用聚合物、丙二醇，和/或聚山梨醇酯表面活性剂中的一种或多种。在一些实施方案中，乳剂还可包含氧化氮供体，例如L-精氨酸和/或L-精氨酸盐酸盐。

在一些实施方案中，乳剂通过将第一水性制剂(如水相)和第二非水性制剂(如油或脂质相)混合而制备。水溶的药或其他药用物可添加至第一水性制剂中(例如，在与第二非水性制剂混合前)。水不溶性(或相对水不溶性的)的药物或其他药用物可添加至第二非水性制剂中(例如，在与第一水性制剂混合前)。部分水溶的药物或其它药用物可添加到一相中，或在混合前分置在两相中。在两相中的分置取决于所添加的药物(或其它药用物)的量、第一和第二制剂的组成(例如，其它化学品或试剂的性质和量)、pH、温度、其它物理或化学因素，和/或它们的组合。例如，如果感兴趣的药物在水性(例如，水或缓冲液)相中溶解1％水平，但乳剂中需要2％水平的药物，则该药物还可以以1％水平添加至非水(例如，脂质)相中。在一些实施方案中，在水性相中溶解少于1％的药物在混合前提供在非水相中。但是，应当理解，其它百分比和/或在两相中的分置也可使用。

在一些实施方案中，调整第一和第二制剂之一或两者的pH以优化所用药物的溶解度。在一些实施方案中，使用了高盐浓度。为了防止高盐浓度破坏乳剂，在一些情况中使用了一种或多种乳化剂。在一些实施方案中，可调整混合时间以促进适当的混合和/或乳剂的形成。

在一些实施方案中，可控制第一和/或第二制剂的温度以促进溶解、混合，和/或乳剂的形成。在一些实施方案中，可将一种或两种制剂的温度和/或混合的温度设置为25℃或更高(例如，30℃或更高、40℃或更高、50℃或更高、60℃或更高、70℃或更高或80℃或更高)。例如，温度可以为30℃至90℃、40℃至80℃、50℃左右、60℃左右，或70℃左右。

在本发明的一些实施方案中，本发明的乳剂可使用任何适合的形式(如，在管中、在泵驱动容器中，或任何其它适合的形式)来包装。例如，在一些实施方案中，乳剂可被添加至贴片或绷带的表面。乳剂也可以乳膏剂、凝胶剂、液体、洗剂、喷剂(spray)、气雾剂(aerosol)等形式施用至受试者皮肤。

因此，在一些实施方案中，本发明的各个方面涉及用于制备和/或制造局部递送用药物制剂的方法和组合物。在一组实施方案中，本发明大体涉及含有一种或多种如本文所述的用于局部应用的药物或其它药用物的乳剂。在一些实施方案中，本发明的一些方面对于制备在不利的生物物理环境中含有一种或多种药用物(或其它药用物)的乳剂是有用的。在一些实施方案中，不利的生物物理环境为高盐浓度(例如，高浓度的一种或多种盐)，例如，如本文所述的不利的生物物理环境。

应当理解，本发明的方法和组合物可与任何适合的药物或药用物一起使用。在一些实施方案中，例如，使用本文所述的一种或多种组合物或方法配制口服药物以用于局部递送。局部制剂可用于向受试者(例如，人)递送局部有效量的药物(或其它药用物)而不引起不希望的副作用，该副作用与该药物口服给药时产生功效所需的全身性浓度有关。因此，局部制剂可用于递送足以引起所需效果(例如，治疗效果)的药物量，但该药物量低于若口服提供该药物时给向受试者(如，人)给药的药物总量。

因此，本发明的其他方面提供递送药用物(例如，药物、生物化合物等)至身体中，且该治疗可以为全身的或局部的，例如，指向受试者身体的特定部位，例如头，一块或多块特定的肌肉、胳膊、腿、生殖器等，取决于具体的应用。

此外，在一些实施方案中，本发明的各个方面涉及以使用口服递送所需的全身剂量的一部分来局部递送化合物的方法和制剂。在一些实施方案中，可评估不利的生物物理环境以增强通过局部施用的局部递送。取决于治疗应用，合适的递送配置(configuration)(例如，化合物浓度、不利的生物物理环境、乳膏、贴剂等的组合)可被用来减少有效治疗应用所需的化合物的全身量。

在本发明的一些方面中，使用递送媒介物如乳膏剂、凝胶剂、液体、洗剂、喷剂、气雾剂或透皮贴剂将本发明的组合物给药于受试者。在一些实施方案中，方法和组合物，例如本文所讨论的任意方法和组合物，还可用于制备无菌或具有低微生物含量的组合物。在一组实施方案中，本发明的组合物可施用或浸透在施用至受试者的皮肤上的绷带或贴片中。在一些实施方案中，贴片与皮肤接触的部分由任何适合的材料制得，该材料用本文所述的乳膏剂或乳剂覆盖或浸透，其中皮肤接触部分可被衬垫支撑，皮肤接触部分和衬垫之一或两者均可有粘着部分或其它构件以贴在受试者的皮肤表面。

本文所用的“受试者”是指人或非人的动物。受试者的实例包括但不限于，哺乳动物如狗、猫、马、驴、兔子、牛、猪、绵羊、山羊、大鼠(例如，褐鼠(RattusNorvegicus))、小鼠(如小家鼠(Musmusculus))、荷兰猪、仓鼠、灵长目动物(例如，猴子、猩猩、狒狒、猿、大猩猩等)等。这样的递送媒介物可施用至受试者如人受试者的皮肤。递送媒介物的实例为本文所讨论的。

递送媒介物可直接或间接地促进有效浓度的氧化氮供体和/或药用物转移进皮肤。例如，递送媒介物可包含一种或多种渗透促进剂，如本文进一步所讨论的。本领域的普通技术人员应当知晓将氧化氮供体和/或药用物掺入到递送媒介物如乳膏剂、凝胶剂、液体、洗剂、喷剂、气雾剂或透皮贴剂的系统和技术。在一些情况下，氧化氮供体和/或药用物在递送媒介物中的浓度可随纳入更大量或浓度的渗透促进剂而减少或可被增加以延长有益效果。在一组实施方案中，氧化氮供体和/或药用物可结合使用辅剂，如茶碱(例如，以10％容重)。在一些实施方案中，本发明的一些方面涉及含有本发明组合物的贴剂(例如，含或不含氧化氮供体，和含或不含一种或多种起稳定作用的化合物)。在一些实施方案中，该组合物为加入到贴剂中的乳膏或软膏形式。但是，也可使用其他配置。

其他材料可存在于递送媒介物中，例如缓冲剂、防腐剂、表面活性剂等。例如，乳膏剂可包括以下中的一种或多种：水、矿物油、硬脂酸甘油酯、角鲨烯、丙二醇硬脂酸酯、小麦胚芽油、硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸硬脂醇酯、聚山梨醇酯60、丙二醇、油酸、乙酸维生素E、胶原、脱水山梨醇硬脂酸酯、维生素A和D、三乙醇胺、对羟基苯甲酸甲酯、芦荟提取物、咪唑烷基脲、对羟基苯甲酸丙酯、PND和/或BHA。

作为具体的非限制性实例，乳膏剂可含有以下物质的一种或多种(w/v)：水(20-80％)、白油(3-18％)、硬脂酸甘油酯(0.25-12％)、角鲨烯(0.25-12％)、鲸蜡醇(0.1-11％)、丙二醇硬脂酸酯(0.1-11％)、小麦胚芽油(0.1-6％)、聚山梨醇酯60(0.1-5％)、丙二醇(0.05-5％)、胶原(0.05-5％)、脱水山梨醇硬脂酸酯(0.05-5％)、维生素A(0.02-4％)，维生素D(0.02-4％)、维生素E(0.02-4％)、三乙醇胺(0.01-4％)、对羟基苯甲酸甲酯(0.01-4％)、芦荟提取物(0.01-4％)、咪唑烷基脲(0.01-4％)、对羟基苯甲酸丙酯(0.01-4％)、BHA(0.01-4％)、L-精氨酸盐酸盐(0.25-25％)、氯化钠或柠檬酸钠(0.25-25％)、氯化镁(0.25-25％)、和/或氯化胆碱(0.25-25％)。可改变每种化合物的百分比(或在一些情况中可不含该化合物)，例如，1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、20％等。

在另一个实施方案中，乳膏剂可包含药用物，例如，如本文所述的那些5型磷酸二酯酶抑制剂，和任何适量的以下物质的一种或多种：水(例如，20-80％)、L-精氨酸盐酸盐(例如，0-25％)、氯化钠或柠檬酸钠(例如，0-25％)、氯化钾(例如，0-25％)、硬脂酸甘油酯(例如，0-15％)、鲸蜡醇(例如，0-15％)、角鲨烯(例如，0-15％)、肉豆蔻酸异丙酯(例如，0-15％)、油酸(例如，0-15％)、吐温20(例如，0-10％)和/或丁二醇(例如，0-10％)。可改变每种化合物的百分比(或在一些情况中可不含该化合物)，例如，1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、20％等。

在一些实施方案中，乳膏剂可包含药用物，和一种或多种浓度为至少足以产生对药用物而言不利的生物物理环境的离子盐。例如，乳膏剂可包括以下物质的一种或多种(w/v)：带电荷的和/或氢键键合的实体(0.001-30％)、氯化胆碱(1-30％)、氯化钠或柠檬酸钠(2-30％)和/或氯化镁(1-20％w/v)。在其他实例中，乳膏剂可包括以下物质的一种或多种(w/v)：L-精氨酸盐酸盐(2.5-25％)、氯化胆碱(10-30％)、氯化钠或柠檬酸钠(5-20％)和/或氯化镁(5-20％)。还在其他实例中，乳膏剂可包括以下物质的一种或多种(w/v)：肌酸(0.001-30％)、肌酐(0.001-30％)、氯化胆碱(1-30％)、氯化钠或柠檬酸钠(2-30％)、氯化镁(1-20％)、L-精氨酸(0.1-25％)和/或茶碱(0.1-20％)。在一些情况下，所述乳膏也可含有L-精氨酸盐酸盐(0-12.5％w/v)和/或茶碱(0-10％w/v)。可改变每种化合物的百分比(或在一些情况中可不含该化合物)，例如，1％，2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％，9％，10％，11％，12％，13％，14％，15％，20％等。在这些实例中，氯化胆碱、氯化钠、柠檬酸钠、和/或氯化镁可用于提供高离子强度的环境。

在另一个实施方案中，本发明涉及用于局部递送至受试者的皮肤的组合物，其包含以下物质的一种或多种：水(35-45％)、苯甲酸钠(1％或更少)、葡萄糖酸内酯(1-2％)、离子盐，例如氯化钠或柠檬酸钠(至少5％)、氯化钾(4-6％)、氧化氮供体，例如L-精氨酸或L-精氨酸HCl(5-10％)、丙二醇(8-9％)、黄原胶(1％或更少)、硬脂酸甘油酯(5-10％)、鲸蜡醇(5-10％)、聚山梨醇酯表面活性剂，例如聚山梨醇酯20(1-3％)、肉豆蔻酸异丙酯(2％或更少)、油酸(2％或更少)、角鲨烷(3-5％)和/或5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐(5-10％)。可改变每种化合物的百分比(或在一些情况中可不含该化合物)，例如，1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、20％等。

此外，在一些情况下，该百分比可在上述百分比的例如，+/-5％、+/-10％、+/-15％、+/-20％等之间变化。

在一些实施方案中，本发明的组合物提高了使用透皮递送将化合物直接递送到靶点的效率，从而显著降低了全身性暴露量并减少了潜在的副作用。例如，本发明的透皮递送可减少全身性暴露量至少于有效递送该化合物所需的口服剂量引起的全身性暴露量的10％(例如，少于5％，或0.1％至1％，或更少)。例如，根据本发明局部递送的5型磷酸二酯酶抑制剂(例如，西地那非)的全身暴露可为由口服制剂导致的全身暴露的约0.3％。此外，在一些实施方案中，本发明的组合物提供所递送化合物的出人意料高的起效速度(例如，相对于用于该化合物的口服递送或其它递送技术)。因此，在一些实施方案中，当需要在短时间内递送治疗量的化合物时，本发明对于快速治疗是有用的。本文所述的局部递送制剂与例如口服制剂相比可将化合物以更快速度递送至靶组织。局部递送制剂也允许无需显著增加化合物的全身量而靶向地局部递送治疗有效量的化合物。但是，应当理解，如果有需要，局部制剂可用于全身性递送。

在一些实施方案中，组合物可包含抗氧化剂，其能够减少或抑制组合物中其他分子的氧化。适合的抗氧化剂的实例包括，但不限于，谷胱甘肽、维生素C和维生素E，及酶类如过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和各种过氧化物酶。抗氧化剂可以任何适合的浓度存在。例如，抗氧化剂存在的浓度可为所述组合物重量的至少约0.1％、至少约0.3％、至少约0.5％、至少约0.7％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％或至少约5％。在一些实施方案中，该药用物可存在的浓度不超过所述组合物重量的约0.2％、不超过约0.5％、不超过约1％、不超过约2％、不超过约3％、不超过约4％或不超过约5％。

另外一组实施方案大体涉及具有相对高温稳定性的组合物。例如，在升高的温度如至少40℃(至少约104℉)，该组合物可以稳定至少约一天的时间。在一些实施方案中，例如，本发明的组合物还可包含稳定用聚合物、丙二醇和聚山梨醇酯表面活性剂。稳定用聚合物的非限制性实例包括黄原胶、BT和/或RD；聚山梨醇酯表面活性剂的一个实例为聚山梨醇酯20。其它的实例在本文中讨论。

组分的这种产生高温稳定性的组合令人惊讶，因为发现包含这些组分的任何两种(但不包含第三种)的组合物没有这样的高温稳定性。目前尚不知道为什么组分的这种组合会显著有效的促进本文所讨论的组合物相对高温的稳定性，因为已知这些组分不参与彼此间任何有意义的化学反应，而且当一种组分除去后，高温稳定性大幅降低。此外，已知丙二醇不能作为稳定剂用于药物组合物中。

例如，在一组实施方案中，可通过测定组合物经相对长时间，例如，经过至少1小时、至少约2小时、至少1天、至少约1周、至少约4周等，是否表现出相分离来确定组合物是否具有高温稳定性。例如，在一些实施方案中，组合物暴露于环境温度和压力下至少1小时，然后分析该组合物以测定该组合物是否表现出相分离或相变化。稳定的化合物为未表现出相分离的化合物，而不稳定的化合物可表现出相分离。这种稳定性可能是有用的，例如对于该组合物的保存、该组合物的运输、贮藏期等。

如本申请所用的，“稳定用聚合物”是一种聚合物，其包括黄原胶、黄原胶衍生物，和/或黄原胶等同物，例如，BT和/或RD、XC、XCD、D、CC、180、75等，所有这些可从不同的供应商处买到。在一些实施方案中，这些和/或其它聚合物的组合也是可以的。在一些情况下，所选择的稳定用聚合物为至少通常被认为可安全用于人体的聚合物。此外，在一些实施方案中，稳定用聚合物是合成得到的，和/或已被纯化至一定程度。该稳定用聚合物可具有任何适合的分子量，例如至少约100万、至少约200万、至少约500万、至少约1000万、至少约2500万或至少约5000万。

稳定用聚合物在组合物中可以任何适合的浓度存在。例如，稳定用聚合物存在的浓度可为所述组合物重量的至少约0.1％、至少约0.2％、至少约0.3％、至少约0.4％、至少约0.5％、至少约0.6％、至少约0.7％、至少约0.8％、至少约0.9％或至少约1％。在一些实施方案中，稳定用聚合物可存在的浓度不超过所述组合物重量的约0.1％、不超过约0.2％、不超过约0.4％、不超过约0.6％、不超过约0.8％、不超过约1％、不超过约2％、不超过约3％、不超过约4％、不超过约5％、不超过约7％、不超过约10％、不超过约12％、不超过约15％或不超过约20％。在一些情况下，可存在多于1种稳定用聚合物，且每种稳定用聚合物可以任何适合的量存在。

作为具体的实例，在一些实施方案中，稳定用聚合物基本由BT和/或RD组成。在一些情况下，稳定用聚合物可具有固定比例的BT和/或RD，例如，1:1或3:5，以重量计。在其他实例中，BT可存在的浓度为该组合物重量的约0.3％，而RD可存在的浓度为该组合物重量的0.5％，或它们的之一或两者可以上述其他浓度中的一种存在。在其它实施方案中，还包括这些和/或其它稳定用聚合物的组合，例如，BT和黄原胶、RD和黄原胶等。在一些情况下，增稠剂可用于代替或联合稳定用聚合物。很多增稠剂可购买获得。增稠剂包括那些食品工业所用的或为GRAS试剂(公认为安全的)，例如，褐藻胶(alginin)、瓜尔胶、豆角胶、胶原、蛋清、帚叉藻聚糖、明胶、琼脂和/或角叉藻聚糖，以及它们和/或其它稳定用聚合物的组合。因此，应当理解，在本说明书中提及的稳定用聚合物，在其它实施方案中，应当理解为也包含联合或代替稳定用聚合物的增稠剂。

丙二醇可购买得到，且可以任何立体异构体或异构体的外消旋混合物存在。丙二醇还可以任何适合的浓度存在。例如，丙二醇可存在的浓度为所述组合物重量的至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％或至少约10％。在一些实施方案中，丙二醇可存在的浓度为不超过所述组合物重量的约2％、不超过约4％、不超过约6％、不超过约8％、不超过约9％、不超过约10％、不超过约12％、不超过约15％、不超过约20％或不超过约25％。如上所述，在一组实施方案中，丙二醇存在的浓度为8-9重量％。在一些情况下，其他二醇如丁二醇可用于联合或代替丙二醇。因此，应当理解，在本说明书提及的丙二醇，在其它实施方案中，应当理解为也包括联合或代替丙二醇的其它二醇(例如，本文所述的低分子量二醇或聚二醇)。

此外，聚山梨醇酯表面活性剂可以任何适合的浓度存在于组合物内。例如，在一些情况下，聚山梨醇酯表面活性剂可存在的浓度为所述组合物重量的至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％或至少约10％。在一些实施方案中，聚山梨醇酯表面活性剂可存在的浓度不超过所述组合物重量的约2％、不超过约4％、不超过约6％、不超过约8％、不超过约10％、不超过约12％、不超过约15％、不超过约20％或不超过约25％。本文所用的“聚山梨醇酯表面活性剂”是包括聚山梨醇酯的表面活性剂。例如，该表面活性剂可包括脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯，或其它脱水山梨醇盐。在一些情况下，聚山梨醇酯表面活性剂具有下分子式：

其中，w、x、y和z为任何适合的正整数。w、x、y和z还可各自独立地相同或不同。在一组实施方案中，w+x+y+z为20(例如，在聚山梨醇酯20中)。在一些情况下，其它多聚糖可用于代替或联合聚山梨醇酯表面活性剂。因此，应当理解，在本说明说中提及的聚山梨醇酯表面活性剂为示例，而在其它实施方案中，应当理解提及的聚山梨醇酯表面活性剂可包括联合或代替聚山梨醇酯的其它多聚糖。

在一些情况下，所述组合物可含有固定比例的稳定用聚合物：丙二醇：聚山梨醇酯表面活性剂。例如，这些物质的比例可以为约1:1:1、约1:6:3、约1:6:2、约1:7:2、约1:7:3、约1.5:1:1、约1.5:6:3、约1.5:6:4、约1:6:2.5、约1:6.25:2.5、约1:6.25:2.5等。如上所述，在本发明的一些实施方案中，这样的比例可能有益于给该组合物提供温度稳定性。

在本发明的一些方面中，药用物可与渗透促进剂组合，该渗透促进剂即为相对于在无渗透促进剂下的转运，增加了药用物转运至皮肤内的试剂。在一些实施方案中，渗透促进剂可限定不利的生物物理环境和/或与不利的生物物理环境组合。渗透促进剂的实例包括辣椒油树脂或其成分，或包含连有烃链的杂环的一些分子。

渗透促进剂的非限制性实例包括，但不限于，阳离子、阴离子，或非离子表面活性剂(例如，十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆等)；脂肪酸和醇(例如，乙醇、油酸、月桂酸、脂质体等)；抗胆碱能药物(例如，苯咯溴铵、奥芬溴铵)；烷酮(例如，正庚烷)；酰胺(例如，脲、N,N-二甲基-间甲苯酰胺)；脂肪酸酯(例如，正丁酸酯)；有机酸(例如，柠檬酸)；多元醇(例如，乙二醇、甘油)；亚砜(例如，二甲基亚砜)；萜(例如，环己烯)；脲；糖；碳水化合物或其他试剂。在一些实施方案中，渗透促进剂包括盐，例如，如本文所述的盐。

在一组实施方案中，药用物的引入有助于治疗医学病症或疾病，以及与其相关的症状。在一些实施方案中，本发明提供使用药物治疗医学病症或疾病和/或失调(例如，治疗被诊断有医学病症或疾病的受试者)，且在一些情况下，本发明提供递送最小量的药用物以向受影响的区域局部提供有效水平的药物，同时限制副作用。在一些情况下，该药物的有效剂量可低于当其口服时该药物的有效剂量。本发明的其他实施方案提供了治疗勃起功能障碍的方法。因此，在一些实施方案中，组合物可局部应用于身体的特定部位，例如阴茎。并且，在一些情况中，本文所述的组合物可用于制备治疗勃起功能障碍或本文所讨论的其它疾病或病症的药物。

本发明的一些方面涉及减少或避免与当口服给药时产生所期望的局部作用时所需的5型磷酸二酯酶抑制剂的全身水平有关的副作用(是男性和女性中的副作用导致FDA拒绝批准)。在一些实施方案中，本发明的各个方面通过提供一种或多种5型磷酸二酯酶抑制剂的局部制剂，可用于治疗男性和/或女性中的性功能障碍。所述局部制剂可用于提供有效的局部水平(例如，通过局部施用至男性或女性的生殖器)而不引起与当口服给药起效时所需剂量有关的高全身性水平。本发明的一些方面提供了一种在局部施用后5分钟内(例如，在小于约30分钟、小于约20分钟、小于约15分钟、小于约10分钟或小于约5分钟内)起效的局部递送制剂，而不是如口服给药需等待30分钟至1小时或更久才产生效果。

另一方面，本发明涉及包括一种或多种本文所讨论的组合物的试剂盒。本文所用的“试剂盒”一般地定义了包括一种或多种本发明的组合物，和/或其它与本发明有关的组合物(例如，如本文所述的那些)的包装或组件。试剂盒的每种组合物可以液体形式提供(例如，溶液)或以固体形式(例如，干粉末)提供。在一些情况中，一些组合物为可构造的(constitutable)或者可加工的(例如，加工成活性形式)，例如，通过添加可或不可与试剂盒一起提供的适合的溶剂或其它物质。与本发明有关的其它组合物或组分的实例包括但不限于，溶剂、表面活性剂、稀释剂、盐、缓冲剂、乳化剂、螯合剂、填充剂、抗氧化剂、粘合剂、膨胀剂、干燥剂、抗菌剂、针头、注射器、包装材料、管、瓶子、烧瓶、烧杯、碟、釉料、过滤器、环、夹子、包裹物、贴片、容器等，例如，用于使用、给药、修饰、组装、贮藏、包装、制备、混合、稀释和/或保存该组合物组分以用于具体用途，例如，用于样品和/或受试者。

在一些情况中，本发明的试剂盒可包括任何形式的说明书，该说明书连同本发明的组合物一起提供，采用的方式是使本领域的普通技术人员会辨别该说明书与本发明的组合物有关。例如，该说明书可包括用于使用、修饰、混合、稀释、保存、给药、组装、贮藏、包装，和/或制备该组合物和/或与该试剂盒有关的其它组合物的说明书。在一些情况下，该说明书还可包括递送和/或给药该组合物的说明书，例如，用于具体用途，例如递送至样品和/或受试者。该说明书可以任何本领域普通技术人员可辨别的形式提供，作为包含这样的说明书的适合的载体，例如，书面的或出版的、口头的、可听的(例如，电话的)、数字的、光学的、可视的(例如，录像带、DVD等)或电子通信(包括因特网或基于网页的通信)，以任何方式提供。

在一些实施方案中，本发明涉及推广(promote)如本文所讨论的一种或多种本发明的实施方案的方法，例如，推广制造或使用例如上述讨论的组合物的方法，推广上述讨论的试剂盒的方法等。本文所用的“推广”包括商业的所有方法，包括但不限于，销售、广告、转让、许可、订合同、指导、培训、研究、进口、出口、谈判、筹措资金、贷款、贸易、出售、转售、分发、补救、更换、保险、诉讼、取得专利，或与本文所讨论的本发明的系统、装置、仪器、制品、方法、组合物、试剂盒等有关的方法。推广方法可由任一方进行，包括但不限于，个体参与者、工商企业(公立的或私营的)、合伙、公司、信托、合同或分包合同代理人、教育机构如学院和大学、研究机构、医院或其它临床机构、政府机构等。推广活动可包括任何与本发明明显相关的形式的沟通(例如，书面、口头，和/或电子通信，例如，但不限于电子邮件、电话、因特网、基于网页等)。

在一组实施方案中，推广方法可包含一种或多种说明书。本文所用的“说明书”可定义为有指导效用的组成部分(例如，指导、指南、警告、标签、注意事项、FAQ或“常见问题”等)，且典型地包含本发明的或与本发明有关的和/或与本发明的包装有关的书面说明书。说明书也可包括任何形式的指导沟通(例如，口头的、电子的、可听的、数字的、光学的、可视的等)，可以任何使用者能清晰分辨该说明书与本发明有关的方式提供，例如，如本文所讨论的。

以下文献在此引入作为参考：E.T.Fossel于1998年9月17日提交并于1999年3月25日以WO99/13717公开的名为“ADeliveryofArgininetoCauseBeneficialEffects”的国际专利申请PCT/US98/19429；E.T.Fossel于2006年10月19日提交并于2008年11月13日以美国专利申请2008/0280984公开的名为“TransdermalDeliveryofBeneficialSubstancesEffectedbyaHostileBiophysicalEnvironment”的美国专利申请11/587,323；和E.T.Fossel于2006年10月19日提交并于2009年4月23日以美国专利申请2009/0105336公开的名为“BeneficialEffectsofIncreasingLocalBloodFlow”的美国专利申请11/587,328。

在此处引入作为参考的还有E.T.Fossel于2005年2月23日提交并于2005年9月9日以WO2005/081964公开的名为“TopicalDeliveryofaNitricOxideDonortoImproveBodyandSkinAppearance”的国际专利申请PCT/US2005/005726；E.Fossel于2005年4月19日提交并于2005年11月3日以WO2005/102282公开的名为“TransdermalDeliveryofBeneficialSubstancesEffectedbyaHostileBiophysicalEnvironment”国际专利申请PCT/US2005/013228；E.Fossel于2005年4月19日提交并于2005年11月3日以WO2005/102307公开的名为“BeneficialEffectsofIncreasingLocalBloodFlow”的国际专利申请PCT/US2005/013230；E.T.Fossel于1997年9月17日提交并于2002年4月11日以2002/0041903公开的名为“TopicalDeliveryofArginineofCauseBeneficialEffects”的美国专利申请08/932,227；E.T.Fossel于2002年7月22日提交并于2003年2月6日以2003/0028169公开的名为“TopicalDeliveryofL-ArgininetoCauseBeneficialEffects”的美国专利申请10/201,635；E.T.Fossel于2002年8月5日提交并于2003年1月23日以2003/0018076公开的名为“TopicalandOralArgininetoCauseBeneficialEffects”的美国专利申请10/213,286；E.T.Fossel的于1999年4月20日授权的名为“TopicalDeliveryofL-ArgininetoCauseTissueWarming”的美国专利5,895,658；E.T.Fossel的于1999年7月13日授权的名为“TopicalDeliveryofArgininetoOvercomePain”的美国专利5,922,332；E.T.Fossel的于2001年3月27日授权的名为“TopicalandOralDeliveryofArgininetoCauseBeneficialEffects”的美国专利6,207,713；和E.T.Fossel的于2002年10月1日授权的名为“TopicalandOralDeliveryofArgininetoCauseBeneficialEffects”的美国专利6,458,841。

此外，全部内容引入本文作为的参考的是E.T.Fossel于2010年12月29日提交的名为“TreatmentofErectileDysfunctionandOtherIndications”的美国临时专利申请序列No.61/427,999；E.T.Fossel于2010年12月29日提交的名为“MethodsandCompositionsforPreparingEmulsionsforTopicalDrugDelivery”的美国临时专利申请序列No.61/428,213；和E.T.Fossel于2011年12月29日提交并于2012年7月5日以WO2012/092528公开名为“TreatmentofErectileDysfunctionandOtherIndications”的国际专利申请No.PCT/US11/067993。

以下实施例的目的是解释本发明的一些实施方案，而不例示本发明的全部范围。

实施例1

该实施例阐明制备本发明的透皮制剂(包括西地那非、他达拉非或伐地那非)的一种方法。最终的组合物如表1所示。当然，根据本发明的其它实施方案，本领域的普通技术人员应当理解除以下列出的百分数外，其它百分数也是可以的。

表1

为制备本实施例中的制剂，将西地那非、他达拉非或伐地那非在水中与氯化钠、氯化钾、L-精氨酸混合，然后在快速混合下加热到74℃。在单独的容器中，将剩余的成分混合在一起并加热到74℃。然后将其它成分在74℃快速混合下加入至水相。然后将该混合物在持续混合下冷却至室温。此时，形成相对稀稠度的乳剂。然后将该乳剂在室温高速均化以增加其稠度。

实施例2

该实施例描述了局部西地那非组合物在本发明的一个实施方案中的用途。

向患有勃起功能障碍的一名66岁老年男性给予在油/水乳剂中的含有5％西地那非的乳膏剂，向该乳剂中加入10％氯化钠、5％氯化钾和2.5％氯化镁。其pH为6.5。在开始性活动前15分钟，他向其阴茎施用1克乳膏剂并轻轻揉搓直至吸收。在进行性活动时，他实现了一次完全且功能性勃起并开始性活动，直至圆满结束。

用于西地那非的该局部组合物的配方提供在下表2中(以重量％表示)。应当理解，在一些实施方案中，每种组分的相对量可以变化(例如，变化约10％)。还应当理解本局部组合物可用于其它抑制剂(例如，5型磷酸二酯酶抑制剂的一种或多种实例包括，但不限于，阿伐那非、罗地那非、米罗那非、他达拉非、伐地那非、乌地那非、红地那非或硫代艾地那非)。在一些实施方案中，可将该活性化合物(例如，西地那非)加至该油相中，然后与水相混合。但是，可将其他化合物加至水相，然后与油相混合。

表2

实施例3

本实施例阐述了根据本发明的一些实施方案制备组合物。用于4种不同乳膏(编号1-4)的成分如表3所示，连同该成分的加入顺序(编号相同的成分同时或几乎同时加入)。特别地，这些乳膏制剂中丙二醇的量发生变化。表3中的百分比均是重量百分比。还应理解，在一些实施方案中，每种组分的相对量可以变化(例如，变化约+/-15％或约+/-10％)。根据本发明的其他实施方案，本领域技术人员还将理解，除了下文所列的百分比，其他百分比也是可能的。

表3

加入这些成分，连续顶置搅拌该混合物。将除了黄原胶和丙二醇外的水相成分加热至大约70℃。在将黄原胶加至该水相之前，先将其用丙二醇固定。然后将该水相加热至70℃并混合进行黄原胶水合。并在大约70℃加入脂质成分。最终，将该混合物冷却至环境温度并将该pH调节至5.04。

实施例4

本实施例阐明了将实施例3中的制剂1-4施用至四只迷你猪的皮肤。令人惊讶的是，在该制剂中丙二醇的量对递送至该皮肤的西地那非的量具有显著影响。这是出人意料的，因为丙二醇是被用作提高该乳膏剂触感的润滑剂，但之前并未认识到其可用于促进西地那非的透皮递送。此外，也并未预料到相比于含有更多或更少的丙二醇的其他制剂，约8.5重量％的浓度可将穿过该皮肤的西地那非的运输量显著提高一倍。

将上面实施例中所述的四种乳膏各自施用至本实施例中的四只迷你猪上。如上所述，这四种乳膏各自含有相同量的西地那非，但含有不同量的丙二醇。(将其他成分进行略微调整以弥补制剂中的丙二醇的不同量)。将各猪用一种该乳膏每天擦拭一次，持续6天。在第七天，对各猪的血液进行采样并通过pK研究确定各只猪中西地那非的量。各只猪中西地那非的浓度如下所示：

表4

从这些数据可以看出，虽然在4种乳膏中该西地那非的浓度都是5％，但含有8.5％丙二醇的乳膏相比于含有其他浓度丙二醇的乳膏呈现出令人惊讶的高量的西地那非运输。这种在8.5％丙二醇下近乎加倍的西地那非透皮运输是无法基于丙二醇的物理性质进行预测的。

尽管本发明的若干实施方案在本文中有所描述和揭示，本领域的普通技术人员应当容易地想象多种其它手段和/或结构用于实现这些功能和/或获得这些结果和/或一种或多种本文所述的优势，而且每种这样的变化和/或变更均认为是在本发明的范围内。更通常地，本领域的技术人员应当容易地理解本文所述的所有参数、尺寸、材料和构型是为了作为示例，而实际的参数、尺寸、材料和/或构型应当取决于使用了本发明的教导的具体的一个或多个应用。本领域的技术人员在使用不超过常规实验下，应当辨别或有能力确定本文所述的本发明特定实施方案的很多等同物。因此，应当理解前述实施方案的呈现仅作为举例，并且在附后的权利要求及其等同物的范围内，本发明可以与具体描述和权利要求不同的方式实施。本发明涉及本文所述的每一单独的特征、系统、制品、材料、试剂盒，和/或方法。此外，任何两种或多种这样的特征、系统、制品、材料、试剂盒，和/或方法的组合，如果这样的特征、系统、制品、材料、试剂盒，和/或方法不互相矛盾，均包括在本发明的范围内。

本文所限定和使用的所有定义，应当理解为比字典定义、引入作为参考的文献中的定义和/或限定术语的普通含义更有效力。

本说明书和权利要求中使用的不定冠词“一种”和“一个”，除非明确地相反指示，否则应当理解为“至少一个”。

本说明书和权利要求中使用的“和/或”，应当理解为相关联的组分“二者择一或二者”，即组分在一些情况中联合存在而在另一些情况中分开存在。多个用“和/或”列出的组分应当以同样的方式理解，即“一种或多种”如此相关联的组分。除了“和/或”从句具体确定的组分，其它组分可任选地存在，无论与那些具体确定的组分相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，提及“A和/或B”，当用于连接开放式结尾的文字如“包含”，在一个实施方案中，可仅指A(任选地包括除B外的组分)；在另一实施方案，可仅指B(任选地包括除A外的组分)；在再一实施方案中，指A和B(任选的包括其它组分)等。

本说明书和权利要求书中所用的“或”，应当理解为和上述定义的“和/或”具有相同的含义。例如，当在列表中分隔选项时，“或”或“和/或”应当解释为包括在内的，即，包括多个或列表组分中的至少一个，但也包括多于一个，和任选的其它未列出的选项。只有术语明确地指向对立面，如“仅一个”或“正好一个”，或在权利要求书中使用的“由…组成”时，否则应当指的是包括多个列表组分中的正好一个。通常，本文所用的术语“或”仅仅当有排他性的先行词如“两者之一”、“之一”“仅一个”或“正好一个”时才被译为指向排他性的选择(即，一个或另一个但不是两者)。“基本上由…组成”，当用于权利要求书时，应当具有其在专利法领域中所用的普通含义。

本说明书和权利要求书中所用，涉及一个或多个组分的列表的短语“至少一个”，应当理解为选自任意一个或多个组分列表中的组分的至少一个组分，但不必然包括组分列表中具体列出的每一个组分中的至少一个，且不排除组分列表中的组分的任意组合。该定义还允许除短语“至少一个”所指的组分列表中具体鉴定的组分外的组分可任选地存在，无论与那些具体鉴定的组分相关或不相关。因此，作为非限制性实例，“A和B的至少一种”(或，相同的，“A或B的至少一种”，或等同于“A和/或B的至少一种”)，在一个实施方案中，可指至少一个(任选地包括多于一个)A而无B存在(和任选地包括除B外的组分)；在另一实施方案中，是指至少一个(任选地包括多于一个)B而无A存在(和任选地包括除A外的组分)；而在再一实施方案中，是指至少一个(任选地包括多于一个)A和至少一个(任选地包括多于一个)B(和任选地包括其它组分)等。

应当理解，除非明确地相反指示，否则在本文要求保护的包括多于一步或一个行为的任何方法中，该方法的步骤和行为的顺序不必限制于所叙及的方法的步骤和行为的顺序。

在权利要求书中，和上述说明书中，所有过渡短语如“包含”“包括”“带有”“具有”“含有”“涉及”“持有”“含”等，应当理解为开放式结尾，即意味着包括但不限于。只有过渡短语“由…组成”和“基本由…组成”应分别为封闭式或半封闭式过渡短语，如美国专利局专利审查规程手册2111.03部分(UnitedStatesPatentOfficeManualofPatentExaminingProcedures,Section2111.03)所阐明的。

Claims (90)

1.用于局部递送至受试者的皮肤的组合物，所述组合物包含：

浓度为至少约5重量％的离子盐；

约8-9重量％的丙二醇；和

5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。

2.权利要求1的组合物，其中该离子盐、丙二醇和5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐包含在递送媒介物中。

3.权利要求2的组合物，其中所述递送媒介物为乳膏剂。

4.权利要求2的组合物，其中所述递送媒介物为凝胶剂。

5.权利要求2的组合物，其中所述递送媒介物为洗剂。

6.权利要求2的组合物，其中所述递送媒介物包含在透皮贴剂中。

7.权利要求1-6中任一项的组合物，其中所述组合物还包含氧化氮供体。

8.权利要求7的组合物，其中所述氧化氮供体包括L-精氨酸。

9.权利要求7或8中任一项的组合物，其中所述氧化氮供体包括L-精氨酸盐。

10.权利要求7-9中任一项的组合物，其中所述氧化氮供体包括L-精氨酸HCl。

11.权利要求7-10中任一项的组合物，其中所述氧化氮供体存在的浓度为所述组合物重量的至少约0.5％。

12.权利要求7-11中任一项的组合物，其中所述氧化氮供体存在的浓度为所述组合物的至少约5重量％。

13.权利要求1-12中任一项的组合物，其中所述组合物还包括装有氧化氮供体的包装，所述包装选自脂质体、胶原乳剂、胶原肽及其组合。

14.权利要求1-13中任一项的组合物，其中所述离子盐包括氯化钠。

15.权利要求14的组合物，其中所述氯化钠的浓度为至少约5重量％。

16.权利要求1-15中任一项的组合物，其中所述离子盐包括柠檬酸钠。

17.权利要求16的组合物，其中所述柠檬酸钠的浓度为至少约5重量％。

18.权利要求1-17中任一项的组合物，其中组合物具有至少约0.25M的离子强度。

19.权利要求1-18中任一项的组合物，其中组合物具有至少约1M的离子强度。

20.权利要求1-19中任一项的组合物，其中所述受试者为人。

21.权利要求1-20中任一项的组合物，其中所述组合物还包含黄原胶。

22.权利要求1-21中任一项的组合物，其中所述组合物还包含聚山梨醇酯。

23.权利要求22的组合物，其中所述聚山梨醇酯为聚山梨醇酯20。

24.权利要求1-23中任一项的组合物，其中所述组合物包含5型磷酸二酯酶抑制剂。

25.权利要求1-24中任一项的组合物，其中所述组合物包含5型磷酸二酯酶抑制剂的盐。

26.权利要求25的组合物，其中所述组合物包含5型磷酸二酯酶抑制剂的钠盐。

27.权利要求25或26中任一项的组合物，其中所述组合物包含5型磷酸二酯酶抑制剂的柠檬酸盐。

28.权利要求1-27中任一项的组合物，其中所述5型磷酸二酯酶抑制剂为西地那非。

29.权利要求1-27中任一项的组合物，其中所述5型磷酸二酯酶抑制剂为阿伐那非。

30.权利要求1-27中任一项的组合物，其中所述5型磷酸二酯酶抑制剂为罗地那非。

31.权利要求1-27中任一项的组合物，其中所述5型磷酸二酯酶抑制剂为米罗那非。

32.权利要求1-27中任一项的组合物，其中所述5型磷酸二酯酶抑制剂为他达拉非。

33.权利要求1-27中任一项的组合物，其中所述5型磷酸二酯酶抑制剂为伐地那非。

34.权利要求1-27中任一项的组合物，其中所述5型磷酸二酯酶抑制剂为乌地那非。

35.权利要求1-27中任一项的组合物，其中所述5型磷酸二酯酶抑制剂为红地那非。

36.权利要求1-27中任一项的组合物，其中所述5型磷酸二酯酶抑制剂为硫代艾地那非。

37.权利要求1-36中任一项的组合物，其中所述5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐存在的浓度为所述组合物重量的至少约1％。

38.权利要求37的组合物，其中所述5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐存在的浓度为所述组合物重量的至少约5％。

39.一种方法，其包括向受试者施用权利要求1-38中任一项的组合物。

40.用于局部递送至受试者的皮肤的组合物，其中所述组合物重量的至少约80％包含：

浓度为至少约5重量％的至少一种离子盐；

约8-9重量％的丙二醇；和

5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。

41.权利要求40的组合物，其中所述组合物还包含水。

42.权利要求40或41中任一项的组合物，其中所述组合物还包含苯甲酸钠。

43.权利要求40-42中任一项的组合物，其中所述组合物还包含葡萄糖酸内酯。

44.权利要求40-43中任一项的组合物，其中所述离子盐为氯化钠。

45.权利要求40-43中任一项的组合物，其中所述离子盐为柠檬酸三钠。

46.权利要求40-45中任一项的组合物，其中所述组合物还包含氯化钾。

47.权利要求40-46中任一项的组合物，其中所述组合物还包含氧化氮供体。

48.权利要求47的组合物，其中所述氧化氮供体包括L-精氨酸。

49.权利要求47或48中任一项的组合物，其中所述氧化氮供体包括L-精氨酸HCl。

50.权利要求40-49中任一项的组合物，其中所述组合物还包含黄原胶。

51.权利要求40-50中任一项的组合物，其中所述组合物还包含硬脂酸甘油酯。

52.权利要求40-51中任一项的组合物，其中所述组合物还包含鲸蜡醇。

53.权利要求40-52中任一项的组合物，其中所述组合物还包含聚山梨醇酯20。

54.权利要求40-53中任一项的组合物，其中所述组合物还包含肉豆蔻酸异丙酯。

55.权利要求40-54中任一项的所述组合物，其中所述组合物还包含油酸。

56.权利要求40-55中任一项的所述组合物，其中所述组合物还包含角鲨烷。

57.权利要求40-56中任一项的所述组合物，其中所述5型磷酸二酯酶抑制剂为西地那非。

58.一种方法，其包括向受试者施用权利要求40-57中任一项的组合物。

59.用于局部递送至受试者的皮肤的组合物，所述组合物包含：

约8-9重量％的丙二醇；和

5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。

60.用于局部递送至受试者的皮肤的组合物，所述组合物由以下物质组成：

水；

苯甲酸钠；

葡萄糖酸内酯；

浓度为至少约5重量％的离子盐；

氯化钾；

氧化氮供体；

约8-9重量％的丙二醇；

黄原胶；

硬脂酸甘油酯；

鲸蜡醇；

聚山梨醇酯表面活性剂；

肉豆蔻酸异丙酯；

油酸；

角鲨烷；

5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。

61.权利要求60的组合物，其中所述离子盐为氯化钠。

62.权利要求60的组合物，其中所述离子盐为柠檬酸钠。

63.权利要求60-62中任一项的组合物，其中所述氧化氮供体包括L-精氨酸。

64.权利要求60-63中任一项的组合物，其中所述氧化氮供体包括L-精氨酸HCl。

65.权利要求60-64中任一项的组合物，其中所述5型磷酸二酯酶抑制剂为西地那非。

66.权利要求60-65中任一项的组合物，其中所述聚山梨醇酯为聚山梨醇酯20。

67.权利要求60-66中任一项的组合物，其中所述水是以所述组合物的约35-45重量％存在的。

68.权利要求60-67中任一项的组合物，其中所述苯甲酸钠是以所述组合物的小于约1重量％存在的。

69.权利要求60-68中任一项的组合物，其中所述葡萄糖酸内酯是以所述组合物的约1-2重量％存在的。

70.权利要求60-69中任一项的组合物，其中所述氯化钾是以所述组合物的约4-6重量％存在的。

71.权利要求60-70中任一项的组合物，其中所述氧化氮供体是以所述组合物的约5-10重量％存在的。

72.权利要求60-71中任一项的组合物，其中所述黄原胶是以所述组合物的小于约1重量％存在的。

73.权利要求60-72中任一项的组合物，其中所述硬脂酸甘油酯是以所述组合物的约5-10重量％存在的。

74.权利要求60-73中任一项的组合物，其中所述鲸蜡醇是以所述组合物的约5-10重量％存在的。

75.权利要求60-74中任一项的组合物，其中所述聚山梨醇酯表面活性剂是以所述组合物的约1-3重量％存在的。

76.权利要求60-75中任一项的组合物，其中所述肉豆蔻酸异丙酯是以所述组合物的小于约2重量％存在的。

77.权利要求60-76中任一项的组合物，其中所述油酸是以所述组合物的小于约2重量％存在的。

78.权利要求60-77中任一项的组合物，其中所述角鲨烷是以所述组合物约3-5重量％存在的。

79.权利要求60-78中任一项的组合物，其中所述5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐是以所述组合物约5-10重量％存在的。

80.一种方法，其包括向受试者施用权利要求60-79中任一项的组合物。

81.用于局部递送至受试者的皮肤的组合物，所述组合物包含以下各化合物，其浓度不超过以下所述浓度+/-20％：

浓度为约35重量％至约45重量％的水；

浓度小于约1重量％的苯甲酸钠；

浓度为约1重量％至约2重量％的葡萄糖酸内酯；

浓度至少约5重量％的离子盐；

浓度约4重量％至约6重量％的氯化钾；

浓度为约0重量％至约10重量％的氧化氮供体；

浓度为约8重量％至约9重量％的丙二醇；

浓度小于约1重量％的黄原胶；

浓度为约5重量％至约10重量％的硬脂酸甘油酯；

浓度为约5重量％至约10重量％的鲸蜡醇；

浓度为约1重量％至约3重量％的聚山梨醇酯表面活性剂；

浓度小于约2重量％的肉豆蔻酸异丙酯；

浓度小于约2重量％的油酸；

浓度为约3重量％至约5重量％的角鲨烷；和

浓度为约5重量％至约10重量％的5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。

82.权利要求81的组合物，其中所述离子盐为氯化钠。

83.权利要求81的组合物，其中所述离子盐为柠檬酸钠。

84.权利要求81-83中任一项的组合物，其中所述氧化氮供体包括L-精氨酸。

85.权利要求81-84中任一项的组合物，其中所述氧化氮供体包括L-精氨酸HCl。

86.权利要求81-85中任一项的组合物，其中所述5型磷酸二酯酶抑制剂为西地那非。

87.权利要求81-86中任一项的组合物，其中所述聚山梨醇酯为聚山梨醇酯20。

88.权利要求81-87中任一项的组合物，其中所述氧化氮供体存在的浓度为约5％至约10重量％。

89.一种方法，其包括向受试者施用权利要求81-88中任一项的组合物。

90.用于局部递送至受试者的皮肤的组合物，所述组合物由以下物质组成：

水；

苯甲酸钠；

葡萄糖酸内酯；

浓度为至少约5重量％的离子盐；

氯化钾；

约8-9重量％的丙二醇；

黄原胶；

硬脂酸甘油酯；

鲸蜡醇；

聚山梨醇酯表面活性剂；

肉豆蔻酸异丙酯；

油酸；

角鲨烷；

5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。