CN105408331A - 作为用于治疗血栓栓塞病症的凝血酶抑制剂的三唑并吡啶 - Google Patents

作为用于治疗血栓栓塞病症的凝血酶抑制剂的三唑并吡啶 Download PDF

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CN105408331A CN201480043726.1A CN201480043726A CN105408331A CN 105408331 A CN105408331 A CN 105408331A CN 201480043726 A CN201480043726 A CN 201480043726A CN 105408331 A CN105408331 A CN 105408331A
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Abstract

本发明涉及取代的三唑并吡啶和其制备方法以及它们用于制备如下目的的药物的用途：治疗和/或预防疾病，特别是心血管的病症，优选血栓形成的或血栓栓塞的病症。

Description

作为用于治疗血栓栓塞病症的凝血酶抑制剂的三唑并吡啶
本发明涉及取代的三唑并吡啶和制备它们的方法，还涉及它们用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病，特别是心血管病症，优选血栓形成或血栓栓塞病症。
血液凝固是有机体的保护机制，其有助于迅速地和可靠地“封闭”血管壁中的缺陷。因此，可以避免或者保持最小限度失血。血管损伤后的止血主要受凝固体系影响，其中触发酶催化级联的血浆蛋白质的络合反应。许多凝血因子在这种方法中涉及，每个因子在活化时将各自下一个非活性的前体转化成为它的活性形式。在级联的结尾出现可溶解的纤维蛋白原转化成为不溶性血纤维蛋白，导致血块的形成。在血凝中，传统上区分内在的和外来的体系，其在最终联合反应途径中合并。这里，因子Xa和IIa(凝血酶)起关键作用。因子Xa包裹两种凝固路径的信号，因为它通过因子X的转化由因子VIIa/组织因子(外在路径)和通过Tenase复合物(内在路径)形成。活化的丝氨酸蛋白酶Xa将凝血酶原分解成凝血酶，凝血酶通过一系列反应转换来自级联的脉冲到血液的凝固状态：凝血酶直接将纤维蛋白原裂解为纤维蛋白。它活化对于稳定纤维蛋白凝块所需的XIII因子以生成XIIIa因子。此外，凝血酶是血小板聚集的有效触发器（通过PAR-1活化），这也大大促进止血。通过活化TAFI（凝血酶可活化的纤维蛋白溶解抑制剂）以生成TAFIa，在具有凝血调节蛋白的复合物中的凝血酶抑制凝块的溶解。Ⅴ和VIII因子的活化加强凝血酶的生成，进而增大了所述凝固反应。
除了在血液中的未结合凝血酶，结合形式也是已知的。在纤维蛋白凝块形成的过程中，凝血酶和凝血酶原酶（复合物中的Xa因子）结合到纤维蛋白骨架。这些酶分子仍然处于活性且不能被内源性抗凝血酶III抑制。因此，在这种方式下，血块通常具有凝固潜力。
此外，凝血酶，特别是通过在内皮细胞上活化PAR-1受体，也参与了炎症过程当中，其与凝血系统相互作用而加速了这两个过程。
凝固体系的不受控活化或活化过程的缺陷抑制可以导致局部血栓的形成或脉管（动脉、静脉、淋巴管）或心腔中的栓塞。此外，全身的高可凝性可以在播散性血管内凝固的背景下导致全系统的血栓形成并最终导致消耗性凝血病。血栓栓塞的并发症在微血管病性溶血性贫血、体外循环系统（例如血液透析）以及人工心脏瓣膜和支架中也遇到过。
在很多心血管和代谢疾病过程中，由于全身因素（例如高脂血、糖尿病或吸烟），由于血液流动和停滞的改变（例如在心房纤维性颤动中），或由于血管壁的病理性改变（例如内皮机能障碍或动脉硬化），凝固和血小板活化具有增加的倾向，其通过形成富含纤维蛋白和富含血小板的血栓可能导致血栓栓塞病症和血栓形成并发症同时威胁生命健康。因此，在大多数工业化国家中，血栓栓塞病症仍是发病和死亡最常见的原因 [Heart Disease：A Textbook of Cardiovascular Medicine，Eugene Braunwald，第五版，1997，W.B. Saunders Company，费城]。
现有技术已知的抗凝血剂，即抑制或者预防血液凝固的物质，具有不同的缺点。在血栓栓塞病症的治疗和预防中，首先利用了肝素，将其肠胃外或皮下给药。由于更有利的药物动力学性质，目前日益优选低分子量肝素；但是，以这种方式也可能无法避免在肝素治疗中遇到的下文中描述的公知缺点。因此，肝素是口服无效的并仅仅具有相对短的半衰期。此外，存在出血的高风险，其中特别可能出现脑出血和胃肠道出血，并可能有血小板减少、药物性脱发或骨质疏松症[Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch [clinical dictionary]，第257版，1994，Walter de Gruyter Verlag，第610页，关键词“heparin”； Römpp Lexikon Chemie，版本1.5，1998，Georg Thieme Verlag Stuttgart，关键词“heparin”]。低分子量的肝素确实具有导致肝素诱导血小板减少症的较低可能性；然而，它们同样仅能被皮下给药。这也适用于磺达肝癸（fondaparinux），一种合成生产的具有长半衰期的选择性因子Xa抑制剂。
第二类抗凝血剂是维生素K拮抗剂。它们包括，例如1,3-茚二酮和特别化合物例如华法令、苯丙香豆素、双香豆素和其它香豆素衍生物，其非选择性地在肝脏中抑制某些依赖于维生素-K的凝血因子的各种产物的合成。由于作用机理，作用起效非常缓慢(作用起效的等待时间36到48小时)。该化合物可以口服给药；然而，由于高出血危险和窄的治疗指数，需要复杂的个体调整和观察患者[J. Hirsch, J. Dalen, D.R. Anderson 等, “Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range” Chest 2001, 119, 8S-21S；J. Ansell, J. Hirsch, J. Dalen等, “Managing oral anticoagulant therapy” Chest 2001, 119, 22S-38S； P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther等, “Interactions of warfarin with drugs and food” Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]。另外，已经描述了其它副作用，例如肠胃问题、毛发损失和皮肤坏死。
对于口服抗凝血剂的最近手段是在临床评估不同阶段中或在临床使用中；然而，它们也已经显示出缺点，例如，高度可变的生物可利用率、肝脏损伤和出血并发症，尤其是在具有受损肾脏的患者的情况下。
对于抗血栓形成药物，治疗广度具有重要性：用于凝固抑制的治疗活性剂量与其中可能发生出血的剂量之间的差别应该尽可能地大从而以最低风险情形实现最大治疗活性。
特别是在血栓已经存在的治疗条件下，可能有利的是也抑制存在于血栓中的IIa因子，从而促进血栓的快速降解。使用例如阿加曲班或水蛭素作为FIIa抑制剂，FIIa抑制单独或在组织纤溶酶原活化物（tPA）的存在下对现有血栓的有利效果已在各种体外和体内模型中得到证明。
因此本发明的目的是提供作为凝血酶抑制剂用于治疗人类和动物中的心血管病症，特别是血栓形成或血栓栓塞病症的新型化合物，所述化合物具有宽广的治疗范围和良好的药物动力学特性。
WO 2009/023179主要描述了使用三唑并吡啶用于治疗肝炎C病毒。
本发明提供下式的化合物
其中
R1　　表示下式的基团
或 或 或
其中*是连接羰基的位点，
X　　表示氧原子、硫原子或CH-R6,
其中
R6　　表示氢或羟基，
R2　　表示氢、氨基羰基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或苯基，
其中烷基和环烷基可以被如下的取代基取代：羟基、甲氧基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、甲基磺酰基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
或
其中烷基和环烷基可以被1至3个氟取代基取代，
R3　　表示氢或C1-C4-烷基，
或
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环、环丁基环或环戊基环，
其中所述环丁基环和环戊基环可以被羟基取代基取代，
R4　　表示氢或C1-C6-烷基，
其中烷基可以被羟基取代基取代，
或
其中烷基可以被1至3个氟取代基取代，
R5　　表示C1-C4-烷基，
或
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环、环丁基环或环戊基环，
其中所述环丁基环和环戊基环可以被羟基取代基取代，
R7　　表示氢或C1-C6-烷基，
其中烷基可以被如下的取代基取代：氰基、羟基和甲氧基，
或
其中烷基可以被1至3个氟取代基取代，
R8　　表示氢，
R9　　表示氢或C1-C6-烷基，
其中烷基可以被如下的取代基取代：羟基和氰基，
或
其中烷基可以被1至3个氟取代基取代，
R10　　表示氢，
R11　　表示C1-C4-烷基，
其中烷基可以被羟基取代基取代，
R12　　表示氢或C1-C4-烷基，
或
R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环、环丁基环或环戊基环，
其中所述环丁基环和环戊基环可以被羟基取代基取代，
R13　　表示羟基甲基或羟基乙基，
R14　　表示甲氧基或乙氧基，
其中甲氧基和乙氧基被1至3个如下的取代基取代：氘和氟，
且
R15　　表示氢、甲基或氟甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
本发明的化合物为式(I)化合物及其盐类、溶剂合物 以及所述盐类的溶剂合物，以及由式(I)所涵盖和下文作为操作实施例所详述的化合物，及其盐类、溶剂合物 以及所述盐类的溶剂合物，到这样的程度：由式(I)所涵盖和如下文所详述的化合物并非已经为盐类、溶剂合物以及所述盐类的溶剂合物。
本发明的化合物可根据其结构以不同的立体异构的形式存在，即，以构形异构体的形式或任选地也以构象异构体的形式(对映异构体和/或非对映异构体，包括阻转异构体的情况)存在。因此本发明包括对映异构体和非对映异构体及其各自的混合物。可用已知方法从这样的对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离出立体异构一致的组分；对此优选使用色谱法，特别是在非手性相或手性相上的HPLC色谱法。
如果本发明的化合物以互变异构的形式存在，则本发明包括所有互变异构形式。
本发明还包括所有合适的本发明化合物的同位素变体。本发明化合物的同位素变体在此应理解为是指本发明化合物中至少一个原子被替换为原子序数相同但原子质量与通常或主要在自然界中存在的原子质量不同的另一原子。可纳入至本发明化合物的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、 14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本发明化合物的特定同位素变体，特别是其中已经结合一种或多种放射性同位素的同位素变体，可有益于例如考察作用机制或在体内的活性组分分布；由于相对容易的可制备性和可检测性，标记有3H或14C同位素的化合物特别适用于此目的。另外，纳入同位素如氘，由于该化合物具有更好的代谢稳定性，例如延长体内的半衰期或降低所需的有效剂量，可产生特别的治疗益处；因此本发明化合物的这种修饰还可在一些情况下构成本发明的优选实施方案。本发明化合物的同位素变体可通过本领域技术人员已知的方法，例如通过以下描述的方法及操作实施例中描述的方法，通过使用相应的同位素修饰的特定试剂和/或起始化合物来制备。
在本发明上下文中，优选的盐为本发明化合物的生理上可接受的盐。然而，本发明也包括自身不适合药学应用但可用于例如分离或纯化本发明化合物的盐。
本发明化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸和苯甲酸的盐。
本发明化合物的生理上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如和优选碱金属盐(例如钠和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)及由氨或具有1至16个碳原子的有机胺衍生的铵盐，例如，例如和优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶和胆碱。
在本发明上下文中，溶剂合物指的是本发明化合物的以下形式：其（固态或液态）通过与溶剂分子配位而形成络合物。水合物是其中所述配位与水进行的特定形式的溶剂合物。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。术语“前药”包括其本身可有生物学活性或无活性，但是其在体内停留期间可以被转化为（例如通过代谢或水解）本发明化合物的化合物。
在本发明的上下文中，术语“治疗（名词或动词）”包括抑制、延迟、阻碍、缓和、减弱、限制、减轻、阻止、抵御或治愈疾病、病症、障碍、损伤或健康问题，或者这类状态和/或这类状态的症状的发生、病程或进展。术语“疗法（Therapie）”在本文中应被理解为与术语“治疗（名词）”同义。
在本发明上下文中，术语“防治”、“预防”或“防止”作为同义词使用，并且是指避免或减小以下风险：感染、经历、患有或具有疾病、病症、障碍、损伤或健康问题，或者这类状态和/或这类状态的症状的发生或进展。
疾病、病症、障碍、损伤或健康问题的治疗或预防可以是部分的或完全的。
在本发明上下文中，除非另有说明，所述取代基分别如下所定义：
烷基表示具有1至6个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支链烷基基团，例如并且优选：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基和2-乙基丁基。
环烷基表示具有3至6个碳原子的单环环烷基基团，优选的环烷基实例是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
可以表示R1的基团的式中，被*标记的线终点在每种情况下不表示碳原子或CH2基团，而是R1连接至的原子的键的一部分。
优选式(I)的化合物，其中
R1　　表示下式的基团
或 或 或
其中*是连接羰基的位点，
X　　表示氧原子或CH-R6,
其中
R6　　表示氢，
R2　　表示氨基羰基、C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基，
其中烷基和环烷基可以被如下的取代基取代：羟基、甲氧基和羟基羰基，
或
其中烷基可以被1至3个氟取代基取代，
R3　　表示氢或C1-C4-烷基，
或
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丁基环，
其中所述环丁基环可以被羟基取代基取代，
R4　　表示氢或C1-C4-烷基，
其中烷基可以被羟基取代基取代，
R5　　表示C1-C4-烷基，
R7　　表示C1-C4-烷基，
其中烷基可以被甲氧基取代基取代，
R8　　表示氢，
R9　　表示C1-C4-烷基，
R10　　表示氢，
R11　　表示C1-C4-烷基，
R12　　表示氢，
或
R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，
R13　　表示羟基甲基，
R14　　表示乙氧基，
其中乙氧基可以被1至3个如下的取代基取代：氘和氟，
且
R15　　表示氢、甲基或氟甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
优选式(I)的化合物，其中
R1　　表示下式的基团
或 或 或
其中*是连接羰基的位点，
X　　表示氧原子，
R2　　表示C1-C4-烷基或环丁基，
其中烷基可以被如下的取代基取代：羟基和甲氧基，
或
其中烷基可以被1至3个氟取代基取代，
且
其中环丁基被羟基取代基取代，
R3　　表示氢或甲基，
R4　　表示氢或甲基，
且
R5　　表示甲基，
或
R2　　表示甲基或乙基，
其中甲基和乙基可以被1至3个氟取代基取代，
R3　　表示氢或甲基，
R4　　表示C1-C4-烷基，
其中烷基被羟基取代基取代，
且
R5　　表示甲基，
或
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丁基环，
其中所述环丁基环被羟基取代基取代，
R4　　表示氢或甲基，
且
R5　　表示甲基，
R7　　表示甲基或乙基，
其中甲基和乙基可以被甲氧基取代基取代，
R8　　表示氢，
R9　　表示甲基或乙基，
R10　　表示氢，
R11　　表示甲基，
R12　　表示氢，
或
R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，
R13　　表示羟基甲基，
R14　　表示乙氧基，
其中乙氧基可以被1至3个如下的取代基取代：氘和氟，
且
R15　　表示氢、甲基或氟甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
优选式(I)的化合物，其中
R1　　表示下式的基团
或 或 或
其中*是连接羰基的位点，
X　　表示氧原子，
R2　　表示C1-C4-烷基或环丁基，
其中烷基被羟基取代基取代，
且
其中环丁基被羟基取代基取代，
R3　　表示氢，
R4　　表示氢或甲基，
且
R5　　表示甲基，
或
R2　　表示甲基，
其中甲基可以被1至2个氟取代基取代，
R3　　表示氢或甲基，
R4　　表示C1-C4-烷基，
其中烷基被羟基取代基取代，
且
R5　　表示甲基，
或
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丁基环，
其中所述环丁基环被羟基取代基取代，
R4　　表示氢，
且
R5　　表示甲基，
R7　　表示甲基，
R8　　表示氢，
R9　　表示甲基或乙基，
R10　　表示氢，
R11　　表示甲基，
R12　　表示氢，
或
R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，
R13　　表示羟基甲基，
R14　　表示乙氧基，
其中乙氧基可以被1至3个如下的取代基取代：氘和氟，
且
R15　　表示氢、甲基或氟甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
优选式(I)的化合物，其中
R1　　表示下式的基团
或
其中*是连接羰基的位点，
X　　表示氧原子、硫原子或CH-R6,
其中
R6　　表示氢或羟基，
R2　　表示氢、氨基羰基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或苯基，
其中烷基和环烷基可以被如下的取代基取代：羟基、甲氧基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、甲基磺酰基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
或
其中烷基和环烷基可以被1至3个氟取代基取代，
R3　　表示氢或C1-C4-烷基，
或
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环、环丁基环或环戊基环，
其中所述环丁基环和环戊基环可以被羟基取代基取代，
R4　　表示氢或C1-C6-烷基，
其中烷基可以被羟基取代基取代，
或
其中烷基可以被1至3个氟取代基取代，
R5　　表示C1-C4-烷基，
或
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环、环丁基环或环戊基环，
其中所述环丁基环和环戊基环可以被羟基取代基取代，
R7　　表示氢或C1-C6-烷基，
其中烷基可以被如下的取代基取代：氰基、羟基和甲氧基，
或
其中烷基可以被1至3个氟取代基取代，
R8　　表示氢，
且
R15　　表示氢、甲基或氟甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
优选式(I)的化合物，其中
R1　　表示下式的基团
或
其中*是连接羰基的位点，
X　　表示氧原子或CH-R6,
其中
R6　　表示氢，
R2　　表示氨基羰基、C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基，
其中烷基和环烷基可以被如下的取代基取代：羟基、甲氧基和羟基羰基，
或
其中烷基可以被1至3个氟取代基取代，
R3　　表示氢或C1-C4-烷基，
或
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丁基环，
其中所述环丁基环可以被羟基取代基取代，
R4　　表示氢或C1-C4-烷基，
其中烷基可以被羟基取代基取代，
R5　　表示C1-C4-烷基，
R7　　表示C1-C4-烷基，
其中烷基可以被甲氧基取代基取代，
R8　　表示氢，
且
R15　　表示氢、甲基或氟甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
优选式(I)的化合物，其中
R1　　表示下式的基团
或
其中*是连接羰基的位点，
X　　表示氧原子，
R2　　表示C1-C4-烷基或环丁基，
其中烷基可以被如下的取代基取代：羟基和甲氧基，
或
其中烷基可以被1至3个氟取代基取代，
且
其中环丁基被羟基取代基取代，
R3　　表示氢或甲基，
R4　　表示氢或甲基，
且
R5　　表示甲基，
或
R2　　表示甲基或乙基，
其中甲基和乙基可以被1至3个氟取代基取代，
R3　　表示氢或甲基，
R4　　表示C1-C4-烷基，
其中烷基被羟基取代基取代，
且
R5　　表示甲基，
或
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丁基环，
其中所述环丁基环被羟基取代基取代，
R4　　表示氢或甲基，
且
R5　　表示甲基，
R7　　表示甲基或乙基，
其中甲基和乙基可以被甲氧基取代基取代，
R8　　表示氢，
且
R15　　表示氢、甲基或氟甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
优选式(I)的化合物，其中
R1　　表示下式的基团
或
其中*是连接羰基的位点，
X　　表示氧原子，
R2　　表示C1-C4-烷基或环丁基，
其中烷基被羟基取代基取代，
且
其中环丁基被羟基取代基取代，
R3　　表示氢，
R4　　表示氢或甲基，
且
R5　　表示甲基，
或
R2　　表示甲基，
其中甲基可以被1至2个氟取代基取代，
R3　　表示氢或甲基，
R4　　表示C1-C4-烷基，
其中烷基被羟基取代基取代，
且
R5　　表示甲基，
或
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丁基环，
其中所述环丁基环被羟基取代基取代，
R4　　表示氢，
且
R5　　表示甲基，
R7　　表示甲基，
R8　　表示氢，
且
R15　　表示氢、甲基或氟甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
优选式(I)的化合物，其中
R1　　表示下式的基团
其中*是连接羰基的位点，
X　　表示氧原子、硫原子或CH-R6,
其中
R6　　表示氢或羟基，
R2　　表示氢、氨基羰基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或苯基，
其中烷基和环烷基可以被如下的取代基取代：羟基、甲氧基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、甲基磺酰基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
或
其中烷基和环烷基可以被1至3个氟取代基取代，
R3　　表示氢或C1-C4-烷基，
或
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环、环丁基环或环戊基环,
其中所述环丁基环和环戊基环可以被羟基取代基取代，
R4　　表示氢或C1-C6-烷基，
其中烷基可以被羟基取代基取代，
或
其中烷基可以被1至3个氟取代基取代，
R5　　表示C1-C4-烷基，
或
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环、环丁基环或环戊基环，
其中所述环丁基环和环戊基环可以被羟基取代基取代，
且
R15　　表示氢、甲基或氟甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
优选式(I)的化合物，其中
R1　　表示下式的基团
其中*是连接羰基的位点，
X　　表示氧原子或CH-R6,
其中
R6　　表示氢，
R2　　表示氨基羰基、C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基，
其中烷基和环烷基可以被如下的取代基取代：羟基、甲氧基和羟基羰基，
或
其中烷基可以被1至3个氟取代基取代，
R3　　表示氢或C1-C4-烷基，
或
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丁基环，
其中所述环丁基环可以被羟基取代基取代，
R4　　表示氢或C1-C4-烷基，
其中烷基可以被羟基取代基取代，
R5　　表示C1-C4-烷基，
且
R15　　表示氢、甲基或氟甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
优选式(I)的化合物，其中
R1　　表示下式的基团
其中*是连接羰基的位点，
X　　表示氧原子，
R2　　表示C1-C4-烷基或环丁基，
其中烷基可以被如下的取代基取代：羟基和甲氧基，
或
其中烷基可以被1至3个氟取代基取代，
且
其中环丁基被羟基取代基取代，
R3　　表示氢或甲基，
R4　　表示氢或甲基，
且
R5　　表示甲基，
或
R2　　表示甲基或乙基，
其中甲基和乙基可以被1至3个氟取代基取代，
R3　　表示氢或甲基，
R4　　表示C1-C4-烷基，
其中烷基被羟基取代基取代，
且
R5　　表示甲基，
或
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丁基环，
其中所述环丁基环被羟基取代基取代，
R4　　表示氢或甲基，
且
R5　　表示甲基，
且
R15　　表示氢、甲基或氟甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
优选式(I)的化合物，其中
R1　　表示下式的基团
其中*是连接羰基的位点，
X　　表示氧原子，
R2　　表示C1-C4-烷基或环丁基，
其中烷基被羟基取代基取代，
且
其中环丁基被羟基取代基取代，
R3　　表示氢，
R4　　表示氢或甲基，
且
R5　　表示甲基，
或
R2　　表示甲基，
其中甲基可以被1至2个氟取代基取代，
R3　　表示氢或甲基，
R4　　表示C1-C4-烷基，
其中烷基被羟基取代基取代，
且
R5　　表示甲基，
或
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丁基环，
其中所述环丁基环被羟基取代基取代，
R4　　表示氢，
且
R5　　表示甲基，
且
R15　　表示氢、甲基或氟甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
优选式(I)的化合物，其中
R1　　表示下式的基团
其中*是连接羰基的位点，
X　　表示氧原子，
R2　　表示C1-C4-烷基或环丁基，
其中烷基被羟基取代基取代，
且
其中环丁基被羟基取代基取代，
R3　　表示氢，
R4　　表示氢或甲基，
且
R5　　表示甲基，
且
R15　　表示氢、甲基或氟甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
优选式(I)的化合物，其中
R1　　表示下式的基团
其中*是连接羰基的位点，
X　　表示氧原子，
R2　　表示甲基，
其中甲基可以被1至2个氟取代基取代，
R3　　表示氢或甲基，
R4　　表示C1-C4-烷基，
其中烷基被羟基取代基取代，
且
R5　　表示甲基，
且
R15　　表示氢、甲基或氟甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
优选式(I)的化合物，其中
R1　　表示下式的基团
其中*是连接羰基的位点，
X　　表示氧原子，
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丁基环，
其中所述环丁基环被羟基取代基取代，
R4　　表示氢，
且
R5　　表示甲基，
且
R15　　表示氢、甲基或氟甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
优选式(I)的化合物，其中
R1　　表示下式的基团
其中*是连接羰基的位点，
R7　　表示氢或C1-C6-烷基，
其中烷基可以被如下的取代基取代：氰基、羟基和甲氧基，
或
其中烷基可以被1至3个氟取代基取代，
R8　　表示氢，
且
R15　　表示氢、甲基或氟甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
优选式(I)的化合物，其中
R1　　表示下式的基团
其中*是连接羰基的位点，
R7　　表示C1-C4-烷基，
其中烷基可以被甲氧基取代基取代，
R8　　表示氢，
且
R15　　表示氢、甲基或氟甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
优选式(I)的化合物，其中
R1　　表示下式的基团
其中*是连接羰基的位点，
X　　表示氧原子，
R7　　表示甲基或乙基，
其中甲基和乙基可以被甲氧基取代基取代，
R8　　表示氢，
且
R15　　表示氢、甲基或氟甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
优选式(I)的化合物，其中
R1　　表示下式的基团
其中*是连接羰基的位点，
R7　　表示甲基，
R8　　表示氢，
且
R15　　表示氢、甲基或氟甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
优选式(I)的化合物，其中
R1　　表示下式的基团
其中*是连接羰基的位点，
R9　　表示氢或C1-C6-烷基，
其中烷基可以被如下的取代基取代：羟基和氰基，
或
其中烷基可以被1至3个氟取代基取代，
R10　　表示氢，
R11　　表示C1-C4-烷基，
其中烷基可以被羟基取代基取代，
R12　　表示氢或C1-C4-烷基，
或
R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环、环丁基环或环戊基环，
其中所述环丁基环和环戊基环可以被羟基取代基取代，
且
R15　　表示氢、甲基或氟甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
优选式(I)的化合物，其中
R1　　表示下式的基团
其中*是连接羰基的位点，
R9　　表示C1-C4-烷基，
R10　　表示氢，
R11　　表示C1-C4-烷基，
R12　　表示氢，
或
R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，
且
R15　　表示氢、甲基或氟甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
优选式(I)的化合物，其中
R1　　表示下式的基团
其中*是连接羰基的位点，
X　　表示氧原子，
R9　　表示甲基或乙基，
R10　　表示氢，
R11　　表示甲基，
R12　　表示氢，
或
R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，
且
R15　　表示氢、甲基或氟甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
优选式(I)的化合物，其中
R1　　表示下式的基团
其中*是连接羰基的位点，
R13　　表示羟基甲基或羟基乙基，
R14　　表示甲氧基或乙氧基，
其中甲氧基和乙氧基被1至3个如下的取代基取代：氘和氟，
且
R15　　表示氢、甲基或氟甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
优选式(I)的化合物，其中
R1　　表示下式的基团
其中*是连接羰基的位点，
R13　　表示羟基甲基，
R14　　表示乙氧基，
其中乙氧基可以被1至3个如下的取代基取代：氘和氟，
且
R15　　表示氢、甲基或氟甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
也优选式(I)的化合物，其中R15表示氢。
也优选式(I)的化合物，其中R15表示氟甲基。
也优选式 (Ia) 的化合物
其中R1和R15如上定义。
还优选
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(3-羟基环丁基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [非对映异构体 3 + 非对映异构体 4]
或
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[(5R)-2-(2-羟基乙基)-2,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体]
或
(2-{[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)[5-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 2]
或
(2-{[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)[(顺式)-2-羟基-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 1]
或
(2-{[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)[(顺式)-2-羟基-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 2]
或
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[(5R)-2-(2-羟基丙基)-2,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体]
或
4-({2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}羰基)-3-甲基-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛-2-酮 [对映异构体纯的异构体]
或这些化合物的盐类、溶剂合物或盐类的溶剂合物之一。
本发明还提供用于制备式(I)的化合物或者其盐类、其溶剂合物或其盐类的溶剂合物的方法，其中
[A] 下式的化合物
(II)
其中
R15如上定义，
与下式的化合物
其中
R1如上定义，
在脱水试剂的存在下反应；
或者
[B] 下式的化合物
其中
R1如上定义，
与下式的化合物
其中
R15如上定义，
在钯催化剂的存在下反应。
根据方法[A]的反应通常在惰性溶剂中实施，如果合适的话在碱的存在下实施，优选在大气压下在0℃至室温的温度范围中实施。
本文中合适的脱水试剂是，例如碳二亚胺类，诸如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、 N,N'-二异丙基- 、 N,N'-二环己基碳二亚胺、 N-(3-二甲基氨基异丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC) (任选地在五氟苯酚(PFP)的存在下)、N-环己基碳二亚胺-N'-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)，或羰基化合物诸如羰二咪唑，或1,2-噁唑鎓(Oxazolium)化合物诸如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓-3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐，或酰氨基化合物，诸如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉，或丙烷磷酸酐，或氯甲酸异丁酯，或双(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐，或O- (苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓(脲鎓(uronium))六氟磷酸盐(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)- 1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)、(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓(methylium)氟代硼酸盐(TBTU)或O- (7-氮杂苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，或1-羟基苯并三唑(HOBt)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)，或这些物质与碱的混合物。优选使用HATU实施缩合。
碱是例如碱金属碳酸盐，诸如碳酸钠或者碳酸钾，或者碳酸氢钠或者碳酸氢钾，或者有机碱，诸如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或者二异丙基乙胺，优选二异丙基乙胺。
惰性溶剂是，例如，卤代烃类，诸如二氯甲烷或三氯甲烷，烃类，诸如苯，或其它溶剂，诸如硝基甲烷、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈，或者所述溶剂的混合物；优选二甲基甲酰胺。
方法[B]的反应通常在Buchwald-Hartwig条件下在碱的存在下在惰性溶剂中优选在0-200℃的温度范围内（优选10-150℃）在大气压下或在高于溶剂的沸点的温度下在升高的压力下在密封的反应容器（微波管）中或任选地在微波炉中在高于溶剂的沸点的温度下和在升高的压力下进行。
碱的实例是碱金属或碱土金属碳酸盐例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，碱金属或碱土金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，碱金属或碱土金属磷酸盐例如磷酸钾，碱金属醇盐例如叔丁醇钠或叔丁醇钾和甲醇钠，碱金属酚盐例如苯酚钠，氨基盐例如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂或者有机胺例如1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯 (DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)；优选碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。
钯催化剂的实例是钯/活化碳、乙酸钯(II)、双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、双(乙腈)氯化钯(II)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)和相应的二氯甲烷配合物，任选联用其它的膦烷（phosphane）配体，例如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘 (BINAP)、(2-联苯)二叔丁基膦、二环己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)联苯-2-基]膦烷 (XPhos)、双(2-苯基膦基苯基) 醚 (DPEphos)或4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨 (Xantphos) [参见例如Hassan J.等, Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469]、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯 (BrettPhos)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯 (SPhos)、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯 (RuPhos)、2-(二叔丁基膦基)-3-甲氧基-6-甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯 (RockPhos)和2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯 (叔丁基XPhos)。也可以使用合适的预催化剂，例如氯-[2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)-苯基]钯(II) (BrettPhos预催化剂) [参见例如S. L. Buchwald等, Chem. Sci. 2013, 4, 916]，任选联用其它的膦烷配体例如2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯 (BrettPhos)；优选双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)联用4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨 (Xantphos)和氯-[2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) (BrettPhos预催化剂)或者氯-[2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) (BrettPhos预催化剂)和2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯 (BrettPhos)的混合物。
惰性溶剂的实例是醚例如1,4-二噁烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、二正丁基醚、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，醇例如叔丁醇或戊醇或者其它溶剂例如二甲基甲酰胺 (DMF)、二甲基亚砜 (DMSO)、二甲基乙酰胺 (DMA)、甲苯或乙腈，或者所述溶剂的混合物；优选叔丁醇、1,4-二噁烷或甲苯。
式(III)和(V)的化合物是已知的，其可以通过已知方法从相应的起始化合物合成，或可以用类似于在实施例部分中所描述的方法制备。
式(II)的化合物是已知的或者可以通过下式的化合物
其中
R15具有上述给出的含义，且
R16　　表示甲基、乙基或叔丁基，
如果R16表示甲基或乙基，与碱反应而制备；和如果R16表示叔丁基，与酸反应而制备。
所述反应通常在惰性溶剂中实施，优选在大气压下在0℃至室温的温度范围中实施。
碱是，例如，碱金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，或者碱金属碳酸盐例如碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾；优选氢氧化钠。
酸例如是在二噁烷中的三氟乙酸或氯化氢。任选地，可以向反应混合物中添加三乙基硅烷，优选三氟乙酸和三乙基硅烷的混合物。
惰性溶剂是，例如，卤代烃例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烷、四氯乙烷、1,2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚例如乙醚、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，烃类例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，或其它溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈或吡啶，或者溶剂混合物；优选二噁烷。
式(VI)的化合物是已知的或者可以通过
[C] 下式的化合物
其中
R16　　表示叔丁基，
与下式的化合物反应而制备，
其中
R15　　表示甲基或氟甲基，
或者
[D] 下式的化合物
其中
R16　　表示甲基、乙基或叔丁基，
与下式的化合物
在还原剂的存在下反应而制备。
方法[C]中的反应如方法[B]中所述地进行。
方法[D]中的反应通常在惰性溶剂中优选在0℃至溶剂回流的温度内在标准压力下进行。
还原剂例如是氢化物，如复合的硼氢化物或铝氢化物以及硼烷，例如硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、双-(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠或硼烷/四氢呋喃；优选硼氢化钠。
惰性的溶剂例如是醇例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，或者醚例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃，或者其它溶剂例如二甲基甲酰胺；优选乙醇。
式(Va)的化合物是式(V)的化合物的一部分。
式(VII)、(VIII)和(IX)的化合物是已知的，其可以通过已知方法从相应的起始化合物合成，或可以用类似于在实施例部分中所描述的方法制备。
式(IV)的化合物是已知的或者可以通过下式的化合物
与式(III)的化合物在脱水试剂的存在下反应而制备。
该反应如方法[A]中所述地进行。
式(X)的化合物是已知的，其可以通过已知方法从相应的起始化合物合成，或可以用类似于在实施例部分中所描述的方法制备。
可以通过以下合成示意图说明起始化合物和式(I)化合物的制备。
示意图 1:
。
根据本发明的化合物具有不可预见的有用的药理学活性谱和良好的药物动力学特性。它们是调节丝氨酸蛋白酶凝血酶的蛋白水解活性的化合物。根据本发明的化合物抑制底物的凝血酶催化的酶分裂，这在血液凝固、血小板聚集（通过PAR-1活化血小板）和凝血酶诱导的炎症、纤维化和血管生成过程的活化中扮演重要角色。
因此它们适于用作用于在人类和动物中治疗和/或预防疾病的药物。
本发明还提供了本发明的化合物用于治疗和/或预防病症，特别是心血管病症，优选血栓形成或血栓栓塞病症和/或血栓形成或血栓栓塞并发症的用途。
作为在凝固级联端部的关键酶，凝血酶通过一系列转化将级联的脉冲转译为血液的凝固状态。通过将纤维蛋白原转化成不溶性纤维蛋白而形成纤维蛋白凝块，这类似于凝血酶活化而由XIIIa因子稳定化。通过活化TAFI（凝血酶可活化的纤维蛋白溶解抑制剂）以生成TAFIa，凝血酶抑制在具有凝血调节蛋白的复合物中的血块的溶解。Ⅴ和VIII因子的活化加强凝血酶的生成，进而增大了所述凝固反应。此外，凝血酶是血小板聚集的有效触发器（通过PAR-1活化），这也大大促进止血。
因此，本发明的化合物适用于治疗和/或预防由血凝形成而产生或可能产生的病症或并发症。
在本发明的意义上，“血栓形成或血栓栓塞病症”包括发生在动脉和静脉脉管中的且可以用根据本发明的化合物治疗的病症，特别是在心脏的冠状动脉中的病症，例如急性冠状动脉综合症 (ACS)、伴随ST段升高的心肌梗死(STEMI)和没有ST段升高的心肌梗死(非-STEMI)，稳定型心绞痛，不稳定型心绞痛，冠状动脉介入例如血管成形术、支架植入或主动脉冠状动脉旁路后的再闭塞和再狭窄，以及在其它血管中导致周围动脉阻塞疾病，肺栓塞，静脉血栓栓塞，静脉血栓形成（特别是在深的腿静脉和肾静脉中），暂时的局部缺血性发病以及血栓形成和血栓栓塞中风的血栓形成或血栓栓塞病症。
凝血系统的刺激可以通过各种原因或相关的病症引起。尤其在外科干预、固定、临床限制、感染或癌症或癌症治疗的情况下，可以高度激发凝血系统，且产生血栓形成的并发症，特别是静脉血栓形成。因此，根据本发明的化合物适用于在患有癌症的患者的外科干预的情况下的血栓形成预防。根据本发明的化合物因此也适用于在具有活化凝血系统的患者中的血栓形成预防，例如在所述的刺激情况下。
本发明化合物因此也适合于心源性血栓栓塞，例如脑缺血、中风及全身血栓栓塞和局部缺血的预防和治疗，对于患有急性、间歇性或持续性心肌心律失常，例如心房纤颤的患者，和对于正在接受复律的患者，以及对于具有心脏瓣膜病症或人工心脏瓣膜的患者。
血栓栓塞的并发症也出现在微血管病性溶血性贫血，体外血液循环系统，例如血液透析，以及假体心脏瓣膜。
此外，根据本发明的化合物特别适用于治疗已经存在凝血的病症，因为特别是在血块中结合的凝血酶有助于稳定凝血。由于这些凝血酶分子的抑制加速血块的降解，本发明的化合物可以用于现有血块的治疗。这些血块可能形成在整个血管系统，并可能在各种器官中导致严重的并发症，特别是通过局部缺血、炎症反应或形成栓塞，例如心肌梗死或中风，还有肺栓塞或后血栓形成的综合症，特别是深腿部静脉血栓形成之后。因此，根据本发明的化合物还适用于治疗眼部血管由于血块造成的静脉和动脉闭塞，例如年龄相关性黄斑变性。
由于观察到与细胞溶素的治疗原理例如组织纤维蛋白溶酶原激活物（tPA）产生了协同效应，该化合物适用于在血栓溶解治疗的情况下的辅助使用。
此外，根据本发明的化合物适用于治疗和/或预防如下病症，其中在脑血管中形成微凝血或纤维蛋白沉积，这可能导致痴呆病症例，如血管性痴呆或阿尔茨海默氏病。在此情况下，血块可能经由闭塞或通过结合其它疾病相关的因子而增强该病症。
此外，根据本发明的化合物特别适用于治疗和/或预防如下病症，其中除了促凝组分，凝血酶作用的促炎组分起着至关重要的作用。特别地，凝血和炎症的相互强化可以通过根据本发明的化合物而防止，从而决定性地降低血栓形成的并发症的概率。在此情况下，尤其可以考虑在动脉粥样硬化的血管病症的情况下的治疗和/或预防，在运动系统的风湿性病症的情况下的炎症，肺的炎性病症，例如肺的纤维化，肾的炎性病症，例如肾小球肾炎，肠道的炎性病症，例如克罗恩病或溃疡性结肠炎，或在糖尿病基础疾病的情况下可能存在的病症，例如糖尿病性视网膜病或肾病。
此外，根据本发明的化合物可用于抑制肿瘤生长和转移瘤的形成，并且还适用于预防和/或治疗血栓栓塞的并发症，例如静脉血栓栓塞，对于肿瘤患者，特别是那些发生重大外科手术或化疗或放疗的患者。
此外，根据本发明的化合物也适用于预防和/或治疗肺高压。
在本发明中，术语“肺高压”包括肺动脉高压，与左心的疾病有关的肺高压，与肺疾病和/或缺氧有关的肺高压和由于慢性血栓栓塞的肺高压(CTEPH)。
“肺动脉高压”包括自发性肺动脉高压(IPAH，以前也称为原发性肺高压)，家族性肺动脉高压(FPAH)和相关性肺动脉高压(APAH)，其与胶原酶、先天全身肺分流缺陷、门脉高压、HIV感染、某些药和药物的摄入，与其它的疾病(甲状腺疾病、糖原储积症、戈谢病(Morbus Gaucher)、遗传性毛细管扩张、血红蛋白病、脊髓增生病、脾切除术)相关，与具有重要的静脉/毛细管影响的疾病，例如肺-静脉闭塞疾病和肺-毛细管血管瘤，和新生儿的持续肺高压有关。
与左心疾病有关的肺高压包括患病的左心房或者心室和二尖瓣或者主动脉瓣膜缺陷。
与肺疾病和/或氧不足有关的肺高压包括慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠呼吸暂停综合征、肺泡换气过低、慢性高山病和内在缺陷。
由于慢性血栓栓塞的肺高压(CTEPH)包括近侧肺动脉的血栓栓塞闭塞、远侧肺动脉的血栓栓塞闭塞和非-血栓形成的肺栓塞(肿瘤、寄生虫、异物)。
本发明此外提供本发明化合物用以制备用于治疗和/或预防与结节病、组织细胞增多病X和淋巴管肌瘤病相关的肺高压的药物的应用。
此外，根据本发明的物质还可以用于治疗肺和肝纤维化。
此外，根据本发明的化合物还可适用于治疗和/或预防与感染性疾病有关的弥散性血管内凝固，和/或全身炎症综合征(SIRS)、脓毒性器官功能障碍、脓毒性器官衰竭和多器官衰竭、急性呼吸困难综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、脓毒性休克和/或脓毒性器官衰竭。
在感染的过程中，在各种器官中可能存在具有微血栓形成的凝固系统(弥漫性血管内凝血或者消耗性凝血病，在下文中称为“DIC”)的全身化激活和续发性出血并发症。此外，可能存在内皮损伤，伴随增加的血管渗透性和液体和蛋白质渗出到血管外腔。随着感染进展，可能存在器官的衰竭(例如肾衰竭、肝功能衰竭、呼吸衰竭、中枢神经疾病和/或心血管衰竭)或者多器官衰竭。
在DIC的情况下，在损伤的内皮细胞表面、异物或者损伤的血管外组织的表面存在凝固体系的大量激活。结果，在各种器官的小血管中存在与缺氧相关的凝固和随后的器官功能障碍。副作用为凝血因子(例如因子X、凝血酶原和纤维蛋白原)和血小板消耗，其减少了血液凝固的能力并且可能导致严重的出血。
本发明的化合物非常特别适合在外科干预的情况下，特别是在患有癌症的病人中的外科干预的情况下用于治疗和/或预防急性冠状动脉综合征（ACS）、静脉血栓栓塞、静脉血栓形成，特别是在深腿部静脉和肾静脉、肺动脉栓塞，中风和/或血栓形成预防。
本发明还提供了本发明化合物用于治疗和/或预防病症，尤其上述病症的用途。
本发明还提供了本发明化合物用于制备药物的用途，该药物可以用于治疗和/或预防病症，尤其上述病症。
本发明还提供了使用有效量的本发明化合物用于治疗和/或预防病症，尤其上述病症的方法。
本发明还提供了在使用有效量的本发明化合物用于治疗和/或预防病症，尤其上述病症的方法中使用的本发明的化合物。
本发明还提供了包含本发明的化合物和一种或多种其它活性化合物的药物。
另外，根据本发明的化合物还可以用于预防体外(ex vivo)凝固，例如用于保护待移植的器官免受由血块形成而引起的器官损害和用于保护器官接受者免受由移植的器官产生的血栓栓塞，用于保存血和血浆制品，用于清洁/预处理导管和其它医疗辅具和仪器，用于涂覆体内或者体外使用的医疗辅具和仪器的合成表面或者用于可能包含因子IIa的生物样品。
本发明此外提供一种用于预防体外血液(特别是可能包含因子IIa的库血或生物样品)凝固的方法，该方法特征在于添加抗凝有效量的根据本发明的化合物。
本发明进一步提供包含根据本发明的化合物和一种或多种另外的活性化合物的药物，特别是用于治疗和/或预防上述的疾病的药物。适当活性化合物组合的优选实例包括：
·降脂物质，特别是HMG-CoA-(3-羟基-3甲基戊二酰基-辅酶A)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀(lovastatin)(Mevacor)、辛伐他汀(simvastatin)(Zocor)、普拉伐他汀(pravastatin)(Pravachol)、氟伐他汀(fluvastatin)(Lescol)和阿托伐他汀(atorvastatin)(Lipitor)；
·治疗剂/血管扩张剂，特别是ACE(血管收缩素转化酶)抑制剂，诸如，例如卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril)、伊那拉普利(enalapril)、雷米普利(ramipril)、西拉普利(cilazapril)、贝那普利(benazepril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinapril)和培哚普利(perindopril)，或AII(血管收缩素II)受体拮抗剂诸如，例如恩布沙坦(embusartan)、洛沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)和替米沙坦(temisartan)，或β-肾上腺素能受体拮抗剂诸如，例如卡维地洛(carvedilol)、阿普洛尔(alprenolol)、比索洛尔(bisoprolol)、醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔(atenolol)、倍他洛尔(betaxolol)、卡替洛尔(carteolol)、美托洛尔(metoprolol)、纳多洛尔(nadolol)、喷布洛尔(penbutolol)、吲哚洛尔(pindolol)、普萘洛尔(propanolol)和噻吗洛尔(timolol)，或α-1-肾上腺素能受体拮抗剂，诸如，例如哌唑辛(prazosine)、布纳唑辛(bunazosine)、多沙唑辛(doxazosine)和替拉唑辛(terazosine)，或利尿剂诸如，例如氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、弗西迈(furosemide)、布米他奈(bumetanide)、吡咯他尼(piretanide)、托拉塞米(torasemide)、阿米洛利(amiloride)和双肼屈嗪(dihydralazine)，或钙通道阻断剂诸如，例如维拉帕米(verapamil)与迪太赞(diltiazem)，或二氢吡啶衍生物诸如，例如尼非地平(nifedipine)(Adalat)与尼群地平(nitrendipine)(Bayotensin)，或硝基制剂诸如，例如5-单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯与三硝酸甘油酯，或导致环状鸟嘌呤核苷单磷酸盐(cGMP)增加的物质诸如，例如可溶性鸟嘌呤核苷酸环化酶的刺激剂例如利奥西呱(riociguat)；
· 血纤维蛋白溶解酶原活化剂(血栓溶解剂/血纤维蛋白溶解剂)和促进血栓溶解/纤维蛋白溶解的化合物，诸如血纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂的抑制剂(PAI抑制剂)，或凝血酶活化的纤维蛋白分解抑制剂的抑制剂(TAFI抑制剂)诸如，例如，组织血纤维蛋白溶酶原活化剂(t-PA，例如Actilyse®)、链激酶、瑞替普酶(reteplase)和尿激酶；
· 抗凝血物质(抗凝血剂)，诸如，例如，肝素(UFH)、低分子量肝素(NMH)，诸如，例如，亭扎肝素(tinzaparin)、舍托肝素(certoparin)、帕肝素(parnaparin)、那屈肝素(nadroparin)、阿地肝素(ardeparin)、依诺肝素(enoxaparin)、瑞肝素(reviparin)、达肝素(dalteparin)、达那肝素(danaparoid)、瑟莫罗培林(semuloparin)(AVE 5026)、阿都米肝素(adomiparin)(M118)和EP-42675/ORG42675；
· 直接凝血酶抑制剂(DTI)诸如，例如，帕拉达沙(Pradaxa)(达比加群(dabigatran))、阿特加曲(atecegatran)(AZD-0837)、DP-4088、SSR-182289A、阿加曲班、比伐卢定和他诺吉群(tanogitran)(BIBT-986和前药BIBT-1011)、水蛭素；
· 直接因子Xa抑制剂诸如，例如，利伐沙班(利伐沙班)、阿哌沙班(apixaban)、益多沙班(edoxaban)(DU-176b)、贝曲沙班(betrixaban)(PRT-54021)、R-1663、达端沙班(darexaban)(YM-150)、奥米沙班(otamixaban)(FXV-673/RPR-130673)、利达沙班(letaxaban)、(TAK-442)、雷扎沙班(razaxaban)(DPC-906)、DX-9065a、LY-517717、抑达肝素(idraparinux)和磺达肝素(fondaparinux)；
· 抑制血小板聚集的物质(血小板聚集抑制剂、凝血细胞聚集抑制剂)，诸如，例如，乙酰基水杨酸(诸如，例如，阿司匹林)、噻氯匹啶(ticlopidine)(Ticlid)、氯吡格雷(clopidogrel)(Plavix)、普拉格雷(prasugrel)、替格雷拉(ticagrelor)、坎格雷拉(cangrelor)、依诺格雷(elinogrel)、PAR-1拮抗剂诸如，例如，沃拉帕夏(vorapaxar)；
·纤维蛋白原受体拮抗体(糖蛋白-IIb/IIIa拮抗剂)，诸如，例如，阿昔单抗(abciximab)、依非巴特(eptifibatide)、替罗非班(tirofiban)、拉米非班(lamifiban)、来达非班(lefradafiban)和夫雷非班(fradafiban)；
·人类重组活化的C蛋白，例如，奇格瑞(Xigris)；
·以及抗心律不齐剂。
本发明还提供了本发明的化合物和具有如下结构式的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺 (利伐沙班) [WO 01/47919]的组合。
本发明还提供了
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[(5R)-2-(2-羟基乙基)-2,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体]
或
(2-{[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)[(顺式)-2-羟基-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 1]
或
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[(5R)-2-(2-羟基丙基)-2,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体]
或
4-({2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}羰基)-3-甲基-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛-2-酮 [对映异构体纯的异构体]
或其盐类、其溶剂合物或其盐类的溶剂合物之一
与下面结构式的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩羧酰胺(利伐沙班)的组合。
根据本发明的化合物可以全身和/或局部起作用。为此目的，它们可以以合适的方式例如通过口、非肠道、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、真皮、透皮、结膜、耳部或者作为植入物或者支架给药。
根据本发明的化合物可以以适合于这些给药途径的形式给药。
适合于口服给药的是根据现有技术起作用并迅速地和/或以改进的方式递送根据本发明的化合物，和包含以结晶的和/或无定形和/或溶解形式的根据本发明化合物的给药形式，例如片剂(未涂布或经涂布的片剂，例如具有肠溶涂层或者不能溶解或延迟溶解并控制根据本发明的化合物释放的涂层)、在口中迅速崩解的片剂或薄膜/薄片、膜/冻干物、胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、糖衣片、颗粒、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮液、气雾剂或溶液。
肠胃外给药可以绕开吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、脊柱内或者腰髓内)或者包括吸收(例如肌内、皮下、皮内、透皮或者腹膜内)。适合于肠胃外给药的给药形式主要包括以溶液、悬浮液、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射和输注制剂。
优选口服给药。
用于其它给药途径的适当给药形式为例如吸入用的药剂形式(包括粉末吸入器、喷雾器)、鼻滴剂、溶液或喷剂；经舌、舌下或颊给药的片剂、薄膜/薄片或胶囊、栓剂、耳或眼用制剂、阴道胶囊、水性悬浮液(洗剂、振荡混合物)、亲脂性悬浮液、油膏、乳霜、透皮治疗系统(如贴布)、乳汁、糊剂、泡沫、散布剂、植入物或支架。
根据本发明的化合物可转化成所述给药形式。其可以本身已知的方式通过与惰性无毒的药学上适合的赋形剂混合进行。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧基山梨糖醇酐油酸盐)、黏合剂(例如聚乙烯吡咯啶酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(如抗氧化剂，例如，抗坏血酸)、染料(例如无机染料，例如，氧化铁)和风味和/或气味矫正剂。
本发明进一步提供药剂，其包含至少一种本发明的化合物，优选与一种或多种惰性无毒的药学上可接受的赋形剂一起，和其用于上述目的的用途。
在肠胃外给药的情况中，发现通常以每24小时给药约5至250毫克以达到有效结果是有利的。在口服给药的情况中，所述量为每24小时约5至500毫克。
尽管如此，可能需要偏离所述量，具体取决于体重、给药途径、对活性化合物的个体响应、制剂的类型和给药的时间或间隔。
除非另有说明，否则下列试验和实施例中的百分比为重量百分比；分数是指重量分数。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数字分别以体积计。"w/v"表示"重量/体积"。例如，"10% w/v"是指：100毫升的溶液或悬浮液含有10克物质。
A)　　实施例
缩写 :
ca. 　　大约
d　　天, 双峰 (在NMR中)
TLC　　薄层色谱
DCI　　直接化学电离 (在MS中)
dd　　双重双峰 (在NMR中)
DMAP　　4-二甲基氨基吡啶
DMF　　N,N-二甲基甲酰胺
DMSO　　二甲基亚砜
d.Th. 　　理论值（产率）
ESI　　电喷雾电离 (在MS中)
h　　小时
HATU　　O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(uronium)-六氟磷酸盐/酯
HPLC　　高压高效液相色谱
LC-MS　　与液相色谱联用的质谱法
m　　多峰 (在NMR中)
M　　摩尔
min　　分钟
MS　　质谱法
prep.　　制备型 (在HPLC中)
N　　当量浓度
NMR　　核磁共振波谱法
q　　四峰 (在NMR中)
quant.　　定量的
RP　　反相 (在HPLC中)
RT　　室温
Rt　　保留时间 (在HPLC中)
s　　单峰 (在NMR中)
t　　三峰 (在NMR中)
TFA　　三氟乙酸
THF　　四氢呋喃。
LC-MS 方法 :
方法1A：仪器：Waters Acquity SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µ 50x1 mm；流动相A：1 l水+ 0.25 ml 99%浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.25 ml 99%浓度的甲酸；梯度：0.0 min 90% A→ 1.2 min 5 %A→2.0 min 5% A；炉温：50℃；流速：0.40ml/min；UV 检测：208-400nm。
方法2A：仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ30x2 mm；流动相A:1l水+0.25 ml 99% 浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.25 ml 9%浓度的甲酸；梯度：0.0 min 90% A→1.2 min 5% A→2.0 min 5% A；炉温:50℃；流速：0.60ml/min； UV检测：208-400nm。
方法3A：仪器：配有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ50 x 1 mm；流动相A：1 l水+0.5 ml 50%浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.5 ml 50%浓度的甲酸；梯度：0.0 min 97% A→0.5 min 97% A→3.2 min 5% A→4.0 min 5% A；炉温：50℃；流速：0.3 ml/min；UV检测：210nm。
方法4A：MS仪器：Waters(Micromass)Quattro Micro；HPLC仪器：Agilent 1100系列；柱：YMC-Triart C18 3μ 50 x 3 mm；流动相A：1l水+0.01mol碳酸铵，流动相B：1l乙腈；梯度：0.0min 100% A→2.75 min 5% A→4.5 min 5% A；炉温：40℃；流速：1.25ml/min；UV检测：210nm。
方法5A：MS仪器：Waters(Micromass)QM；HPLC仪器：Agilent 1100系列；柱：Agient ZORBAX Extend-C18 3.0 x 50 mm 3.5微米；流动相A：1l水+0.01mol碳酸铵，流动相B：1l乙腈；梯度：0.0 min 98% A→0.2 min 98% A→3.0 min 5% A→4.5min 5% A；炉温：40℃；流速：1.75ml/min；UV检测：210nm。
方法6A：MS仪器：Waters(Micromass)ZQ；HPLC仪器：Agilent 1100系列；柱：Agient ZORBAX Extend-C18 3.0 x 50mm 3.5微米；流动相A：1l水+0.01mol碳酸铵，流动相 B：1l乙腈；梯度：0.0 min 98% A→0.2 min 98% A→3.0 min 5% A→4.5 min 5% A；炉温：40℃；流速：1.75ml/min；UV检测：210nm。
方法7A：仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm x 2.1mm；流动相A：1l水+0.25ml 99%浓度甲酸，流动相B：1l乙腈+0.25 ml 99%浓度的甲酸；梯度：0.0 min 95% A→6.0 min 5% A→7.5 min 5% A；炉温：50℃；流速：0.35 ml/min；UV检测：210-400 nm。
方法8A：仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm x 1mm；流动相A：1l水+0.25ml 99%浓度甲酸，流动相B：1l乙腈+0.25 ml 99%浓度的甲酸；梯度：0.0 min 90% A→1.2 min 5% A→2.0 min 5% A；炉温：50℃；流速：0.40 ml/min；UV检测：210-400 nm。
GC-MS 方法 :
方法 1B: 仪器: Thermo DFS, Trace GC Ultra; 柱: Restek RTX-35, 15 m x 200 µm x 0.33 µm; 恒定氦流速率: 1.20 ml/min; 炉: 60℃; 进口: 220℃; 梯度: 60℃，30℃/min → 300℃ (保持3.33 min)。
方法 2B: 仪器: Micromass GCT, GC6890; 柱: Restek RTX-35, 15 m x 200 µm x 0.33 µm; 恒定氦流速率: 0.88 ml/min; 炉: 70℃; 进口: 250℃; 梯度: 70℃，30℃/min → 310℃ (保持3 min)。
MS 方法 :
方法 1C: 仪器: Thermo Fisher-Scientific DSQ; 化学电离; 反应物气体NH3; 源温度: 200℃; 电离能 70 eV。
方法2C: 仪器: Waters ZQ 2000; 电喷雾电离; 流动相 A: 1 l的水 + 0.25 ml的99%浓度甲酸, 流动相 B: 1 l的乙腈 + 0.25 ml的99%浓度甲酸; 25% A, 75% B; 流速: 0.25 ml/min。
制备型对映异构体 / 非对映异构体在手性相上的分离 :
方法 1D: 相: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm 250 mm x 30 mm, 流动相: 异己烷/乙醇 50:50; 流速: 40 ml/min; 温度: 20℃; UV检测: 220 nm。
方法 2D: 相: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm 250 mm x 30 mm, 流动相: 异己烷/乙醇 50:50; 流速: 40 ml/min, 温度: 25℃; UV检测: 220 nm。
方法 3D: 相: Daicel Chiralpak AD-H SFC, 10 µm 250 mm x 20 mm, 流动相: 二氧化碳/乙醇 70:30; 流速: 100 ml/min, 补充流速: 30 ml/min, 反压: 80 bar; 温度: 40℃; UV检测: 220 nm。
方法 4D: 相: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm 250 mm x 20 mm, 流动相: 异己烷/异丙醇 70:30; 流速: 20 ml/min; 温度: 25℃; UV检测: 230 nm。
方法 5D: 相: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm 250 mm x 30 mm, 流动相: 异己烷/乙醇 90:10; 流速: 40 ml/min; 温度: 25℃; UV检测: 220 nm。
方法 6D: 相: Daicel Chiralpak AY-H, 5 µm 250 mm x 20 mm, 流动相: 异己烷/乙醇 90:10; 流速: 40 ml/min; 温度: 40℃; UV检测: 220 nm。
方法 7D: 相: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm 250 mm x 20 mm, 流动相: 异己烷/乙醇 70:30; 流速: 20 ml/min; 温度: 25℃; UV检测: 230 nm。
方法 8D: 相: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm 250 mm x 30 mm, 流动相: 异己烷/乙醇 50:50; 流速: 20 ml/min; 温度: 25℃; UV检测: 220 nm。
方法 9D: 相: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 µm 250 mm x 20 mm, 流动相: 异己烷/乙醇 50:50; 流速: 15 ml/min; 温度: 30℃; UV检测: 220 nm。
方法 10D: 相: Daicel Chiralpak OD-H, 5 µm 250 mm x 20 mm, 流动相: 异己烷/乙醇 60:40; 流速: 20 ml/min; 温度: 22℃; UV检测: 230 nm。
方法 11D: 相: Daicel Chiralpak AD-H SFC, 10 µm 250 mm x 20 mm, 流动相: 二氧化碳/甲醇 70:30; 流速: 100 ml/min, 补充流速: 30 ml/min, 反压: 80 bar; 温度: 40℃; UV检测: 210 nm。
方法 12D: 相: Daicel Chiralcel AD-H, 5 µm 250 mm x 20 mm; 流动相: 异己烷/乙醇 50:50 + 0.2% 二乙基胺; 流速: 20 ml/min; 温度: 20℃; UV检测: 220 nm。
方法 13D: 相: Daicel Chiralcel AD-H, 5 µm 250 mm x 20 mm; 流动相: 异己烷/异丙醇 50:50 + 0.2% 二乙基胺; 流速: 20 ml/min; 温度: 20℃; UV检测: 230 nm。
方法 14D: 相: Daicel Chiralpak OD-H, 5 µm 250 mm x 20 mm, 流动相: 异己烷/异丙醇 50:50; 流速: 20 ml/min; 温度: 25℃; UV检测: 230 nm。
方法 15D: 相: Daicel Chiralpak IC, 5 µm 250 mm x 20 mm, 流动相: 叔丁基甲基醚/甲醇 50:50; 流速: 20 ml/min; 温度: 25℃; UV检测: 220 nm。
方法 16D: 相: Daicel Chiralpak AY-H, 5 µm 250 mm x 20 mm, 流动相: 异己烷/乙醇 50:50; 流速: 20 ml/min; 温度: 20℃; UV检测: 230 nm。
方法 17D: 相: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm 250 mm x 20 mm, 流动相: 异己烷/乙醇 90:10; 流速: 20 ml/min; 温度: 25℃; UV检测: 220 nm。
方法 18D: 相: Daicel Chiralcel AZ-H, 5 µm 250 mm x 40 mm; 流动相: 异己烷/乙醇 90:10 + 0.2% 二乙基胺; 流速: 35 ml/min; 温度: 25℃; UV检测: 230 nm。
方法 19D: 相: Daicel IA, 5 µm 250 mm x 40 mm; 流动相: 叔丁基甲基醚/甲醇 50:50; 流速: 20 ml/min; 温度: 25℃; UV检测: 230 nm。
方法 20D: 相: Daicel Chiralcel AD-H, 5 µm 250 mm x 20 mm; 流动相: 异己烷/异丙醇 60:40 + 0.2% 二乙基胺; 流速: 20 ml/min; 温度: 20℃; UV检测: 220 nm。
方法 21D: 相: Daicel Chiralpak IC, 5 µm 250 mm x 20 mm, 流动相: 叔丁基甲基醚/甲醇/乙腈 50:25:25; 流速: 15 ml/min; 温度: 35℃; UV检测: 220 nm。
方法 22D: 相: Daicel Chiralcel AZ-H, 5 µm 250 mm x 40 mm; 流动相: 异己烷/乙醇 90:10 + 0.2% 二乙基胺; 流速: 15 ml/min; 温度: 30℃; UV检测: 220 nm。
方法 23D: 相: Daicel Chiralcel AD-H, 5 µm 250 mm x 20 mm; 流动相: 异己烷/异丙醇 50:50; 流速: 20 ml/min; 温度: 40℃; UV检测: 210 nm。
方法 24D: 相: Daicel Chiralpak IC, 5 µm 250 mm x 20 mm, 流动相: 乙腈/甲醇 30:70; 流速: 30 ml/min; 温度: 25℃; UV检测: 220 nm。
方法 25D: 相: Daicel Chiralpak OD-H, 5 µm 250 mm x 20 mm, 流动相: 异己烷/乙醇 50:50; 流速: 20 ml/min, 温度: 20℃; UV检测: 220 nm。
方法 26D: 相: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm 250 mm x 20 mm, 流动相: 异己烷/乙醇 70:30 + 0.2% 二乙基胺; 流速: 20 ml/min; 温度: 20℃; UV检测: 220 nm。
方法 27D: 相: Daicel Chiralpak AD-H SFC, 5 µm 250 mm x 30 mm, 流动相: 二氧化碳/甲醇 80:20; 流速: 100 ml/min, 在3 min之后逐步梯度1.5 min 二氧化碳/甲醇 70:30; 补充流速: 30 ml/min, 反压: 120 bar; 温度: 40℃; UV检测: 210 nm。
方法 28D: 相: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm, 流动相: 50% 异己烷, 50% 乙醇; 流速: 20 ml/min; 温度: 25℃; 检测: 220 nm。
方法 29D: 相: Daicel Chiralpak OD-H, 5 µm 250 mm x 4 mm, 流动相: 95% 异己烷, 5% 乙醇 + 1% 二乙基胺; 流速: 20 ml/min; 温度: 40℃; 检测: 220 nm。
方法 30D: 相: Daicel Chiralpak AZ-H 5 µm 250 mm x 30 mm, 流动相: 10% 异己烷, 90% 乙醇 + 0.2% 二乙基胺; 流速: 40 ml/min; 温度: 20℃; 检测: 220 nm。
方法 31D: 相: Daicel Chiralpak OD-H, 5 µm 250 mm x 20 mm, 流动相: 95% 异己烷, 5% 乙醇; 流速: 20 ml/min; 温度: 40℃; 检测: 220 nm。
方法 32D: 相: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 4 mm; 流动相: 50% 异己烷, 50% 乙醇/异丙醇, 0.2% 二乙基胺; 流速: 1 ml/min; 温度: 40℃; 检测: 230 nm。
方法 33D: 相: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm, 流动相: 70% 异己烷, 30% 乙醇/异丙醇, 0.2% 二乙基胺; 流速: 20 ml/min; 温度: 40℃; 检测: 230 nm。
方法 34D: 相: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 µm 250 mm x 20 mm, 流动相: 30% 异己烷, 70% 乙醇 + 0.2% 二乙基胺; 流速: 15 ml/min; 温度: 40℃; 检测: 220 nm。
方法 35D: 相: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm, 流动相: 65% 异己烷, 35% 乙醇 + 0.2% 二乙基胺; 流速: 20 ml/min; 温度: 25℃; 检测: 220 nm。
方法 36D: 相: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm, 流动相: 50% 异己烷, 50% 异丙醇; 流速: 20 ml/min; 温度: 25℃; 检测: 220 nm。
方法 37D: 相: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm, 流动相: 50% 异己烷, 50% 乙醇; 流速: 20 ml/min; 温度: 25℃; 检测: 230 nm。
分析型对映异构体 / 非对映异构体在手性相上的分离 :
方法 1E: 相: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm 250 mm x 4.6 mm; 流动相: 异己烷/乙醇 50:50; 流速: 1 ml/min; 温度: 30℃; UV检测: 220 nm。
方法 2E: 相: Daicel Chiralcel AZ-H, 5 µm 250 mm x 4.6 mm; 流动相: 异己烷/乙醇 50:50; 流速: 1 ml/min; 温度: 30℃; UV检测: 220 nm。
方法 3E: 相: Daicel Chiralpak AD-H SFC, 5 µm 250 mm x 4.6 mm; 流动相: 二氧化碳/乙醇 70:30; 流速: 3 ml/min; 温度: 30℃; UV检测: 220 nm。
方法 4E: 相: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm 250 mm x 4.6 mm, 流动相: 异己烷/异丙醇 50:50; 流速: 1 ml/min; 温度: 30℃; UV检测: 220 nm。
方法 5E: 相: LUX 直链淀粉-2, 5 µm 250 mm x 4.6 mm; 流动相: 异己烷/乙醇 90:10; 流速: 1 ml/min; 温度: 30℃; UV检测: 220 nm。
方法 6E: 相: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm 250 mm x 4.6 mm, 流动相: 异己烷/异丙醇 50:50; 流速: 1 ml/min; 温度: 30℃; UV检测: 220 nm。
方法 7E: 相: Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm 250 mm x 4.6 mm; 流动相: 异己烷/乙醇 80:20 + 0.2% 二乙基胺; 流速: 1 ml/min; 温度: 40℃; UV检测: 220 nm。
方法 8E: 相: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm 250 mm x 4.6 mm, 流动相: 异己烷/乙醇 50:50; 流速: 1 ml/min; 温度: 30℃; UV检测: 220 nm。
方法 9E: 相: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm 250 mm x 4.6 mm; 流动相: 异己烷/乙醇 50:50; 流速: 1 ml/min; 温度: 40℃; UV检测: 220 nm。
方法 10E: 相: Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm 250 mm x 4.6 mm; 流动相: 异己烷/乙醇 50:50; 流速: 1 ml/min; 温度: 30℃; UV检测: 220 nm。
方法 11E: 相: Daicel Chiralpak AD-H SFC, 5 µm 250 mm x 4.6 mm; 流动相: 二氧化碳/乙醇 70:30; 流速: 4 ml/min; 温度: 30℃; UV检测: 220 nm。
方法 12E: 相: Daicel Chiralcel AD-H, 5 µm 250 mm x 4.6 mm; 流动相: 异己烷/乙醇 50:50 + 0.2% 二乙基胺; 流速: 1 ml/min; 温度: 40℃; UV检测: 220 nm。
方法 13E: 相: Daicel Chiralpak OD-H, 5 µm 250 mm x 4.6 mm, 流动相: 异己烷/异丙醇 50:50; 流速: 1 ml/min; 温度: 25℃; UV检测: 220 nm。
方法 14E: 相: Daicel Chiralpak IC, 5 µm 250 mm x 4.6 mm, 流动相: 叔丁基甲基醚/甲醇 50:50; 流速: 1 ml/min; 温度: 30℃; UV检测: 220 nm。
方法 15E: 相: Daicel Chiralpak AY-H, 5 µm 250 mm x 4.6 mm, 流动相: 异己烷/乙醇 50:50; 流速: 1 ml/min; 温度: 45℃; UV检测: 220 nm。
方法 16E: 相: Daicel Chiralcel AZ-H, 5 µm 250 mm x 4.6 mm; 流动相: 异己烷/乙醇 90:10; 流速: 1 ml/min; 温度: 30℃; UV检测: 220 nm。
方法 17E: 相: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm 250 mm x 4.6 mm, 流动相: 异己烷/乙醇 90:10; 流速: 1 ml/min; 温度: 30℃; UV检测: 220 nm。
方法 18E: 相: Daicel Chiralcel AZ-H, 5 µm 250 mm x 4.6 mm; 流动相: 异己烷/乙醇 90:10 + 0.2% 二乙基胺; 流速: 1 ml/min; 温度: 40℃; UV检测: 230 nm。
方法 19E: 相: Daicel IA, 5 µm 250 mm x 4.6 mm; 流动相: 叔丁基甲基醚/甲醇 50:50; 流速: 1 ml/min; 温度: 30℃; UV检测: 220 nm。
方法 20E: 相: Daicel Chiralcel AD-H, 5 µm 250 mm x 4.6 mm; 流动相: 异己烷/异丙醇 50:50 + 0.2% 二乙基胺; 流速: 1 ml/min; 温度: 40℃; UV检测: 220 nm。
方法 21E: 相: Daicel Chiralpak IC, 5 µm 250 mm x 4.6 mm, 流动相: 叔丁基甲基醚/甲醇 50:50; 流速: 1 ml/min; 温度: 40℃; UV检测: 220 nm。
方法 22E: 相: Daicel Chiralpak IC, 5 µm 250 mm x 4.6 mm, 流动相: 乙腈/甲醇 30:70; 流速: 1 ml/min; 温度: 30℃; UV检测: 220 nm。
方法 23E: 相: Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm 250 mm x 4.6 mm; 流动相: 异己烷/乙醇 80:20; 流速: 1 ml/min; 温度: 40℃; UV检测: 220 nm。
方法 24E: 相: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm 250 mm x 4.6 mm; 流动相: 异己烷/乙醇 50:50; 流速: 1 ml/min; 温度: 30℃; UV检测: 220 nm。
方法 25E: 相: Daicel Chiralpak AD-H SFC, 5 µm 250 mm x 4.6 mm; 流动相: 二氧化碳/甲醇 70:30; 流速: 3 ml/min; 温度: 30℃; UV检测: 220 nm。
方法 26E: 相: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm, 流动相: 50% 异己烷, 50% 乙醇; 流速: 1 ml/min; 温度: 25℃; 检测: 220 nm。
方法 27E: 相: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm, 流动相: 30% 异己烷, 70% 乙醇; 流速: 1 ml/min; 温度: 30℃; 检测: 220 nm。
方法 28E: 相: Daicel Chiralpak OD-H, 5 µm 250 mm x 4.6 mm, 流动相: 95% 异己烷, 5% 乙醇; 流速: 1 ml/min; 温度: 30℃; 检测: 220 nm。
方法 29E: 相: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 4 mm; 流动相: 50% 异己烷, 50% 乙醇/异丙醇, 0.2% 二乙基胺; 流速: 1 ml/min; 温度: 40℃; 检测: 230 nm。
方法 30E: 相: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm, 250 mm x 4 mm, 流动相: 50% 异己烷, 50% 乙醇/异丙醇, 0.2% 二乙基胺; 流速: 1 ml/min; 温度: 40℃; 检测: 230 nm。
方法 31E: 相: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 µm 250 mm x 4.6 mm, 流动相: 30% 异己烷, 70% 乙醇 + 0.2% 二乙基胺; 流速: 1 ml/min; 温度: 40℃; 检测: 230 nm。
方法 32E: 相: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm, 流动相: 50% 异己烷, 50% 乙醇 + 0.2% 二乙基胺; 流速: 1 ml/min; 温度: 40℃; 检测: 220 nm。
方法 33E: 相: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm, 流动相: 50% 异己烷, 50% 异丙醇 + 0.2% 二乙基胺; 流速: 1 ml/min; 温度: 40℃; 检测: 220 nm。
方法 34E: 相: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm, 流动相: 50% 异己烷, 50% 乙醇; 流速: 1 ml/min; 温度: 30℃; 检测: 220 nm。
制备型纯化 :
方法 1F: 相: Sunfire C-18, 5 µm 250 mm x 20 mm, 流动相: 水/乙腈 梯度 80:20 → 5:95, 流速: 23.75 ml/min + 持续添加2%浓度甲酸; 流速: 1.25 ml/min; UV检测: 210 nm。
方法 2F: 相: Sunfire C-18, 5 µm 250 mm x 20 mm, 流动相: 水/乙腈 50:50 + 1%的三氟乙酸水溶液; 流速: 25 ml/min; 温度: 40℃; UV检测: 210 nm。
方法 3F: 相: Agilent Prep 100, Xbridge C18, 5 µm 150 mm x 19 mm, 流动相: 水/乙腈 40:60, 流速: 23.75 ml/min + 持续添加2%浓度氨溶液, 流速: 1.25 ml/min; UV检测: 210 nm。
在非手性相上制备型分离非对映异构体：
方法 1G: 相: Sunfire C-18, 5 µm 250 mm x 20 mm, 流动相: 水/甲醇 60:40, 流速: 60 ml/min, 温度: 23℃，UV检测: 210 nm。
方法 2G: 相: Sunfire C-18, 5 µm 250 mm x 20 mm, 流动相: 乙腈/水/1%浓度的三氟乙酸水溶液 65:30:5; 流速: 56 ml/min; 温度: 23℃; UV检测: 210 nm。
方法 3G: 相: Kromasil 100 C-18, 5 µm 250 mm x 20 mm, 流动相: 乙腈/水/1%浓度的三氟乙酸水溶液 20:64:16; 流速: 23.8 ml/min; 温度: 40℃; UV检测: 210 nm。
微波
所使用的微波反应器是Biotage Initiator Microwave Synthesizer型的单模仪器。
当本发明的化合物用制备型HPLC以上述的方法纯化时（其中洗脱液含有添加剂，例如三氟乙酸、甲酸或氨），如果本发明的化合物含有足够酸性或碱性的官能度，则本发明的化合物可以以盐的形式获得，例如作为三氟乙酸盐、甲酸盐或铵盐。这样的盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法转化成相应的游离酸或碱。
在下述的本发明合成中间体和操作实施例的情况下，当以相应的酸或碱的盐的形式给出化合物时，则该盐的准确化学计量组成（如通过各个制备和/或纯化过程所获得的）通常是未知的。除非更具体地说明，这些盐的命名和结构式的附加项，例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na+"应该理解为非化学计量的，即对于所含有的形成盐的组分仅仅具有描述性质。
这同样适用于下列情形：对于根据描述的制备和/或纯化过程以溶剂合物（例如水合物）形式获得的合成中间体或操作实施例或盐，其化学计量组成（如果确定类型）也是未知的。
起始原料
实施例 1A
甲基6-{[(乙氧基羰基)硫代氨基甲酰基]氨基}-5-甲氧基烟酸酯
在氩气下，将7.72 g (42.3 mmol)的甲基6-氨基-5-甲氧基烟酸酯 [G. Brooks, E. Hunt, WO 01/74788 A1, 2001]预先加入在1,4-二噁烷 (200 ml)，和然后滴加8.34 g (7.19 ml, 63.6 mmol)的乙氧基羰基异硫氰酸酯。将所述混合物在室温下过夜搅拌且将大部分的1,4-二噁烷然后在减压下除去。将残余物接收在二氯甲烷且然后用水和用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。目标化合物未经进一步纯化而用于下一步骤中。产率：14.7 g (99%，基于理论值，纯度：88%)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+。
实施例 2A
甲基2-氨基-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酯
将14.8 g (41.6 mmol，纯度：88%)的甲基6-{[(乙氧基羰基)硫代氨基甲酰基]氨基}-5-甲氧基烟酸酯预先加入在甲醇/乙醇 (1:1, 600 ml)，将15.6 g (224 mmol)的羟基胺 盐酸盐加入和然后将该混合物在60℃下搅拌1 h。将反应溶液冷却到室温和将沉淀的固体在减压下过滤。将固体用甲醇洗涤且在高真空下干燥。产率：6.35 g (69%，基于理论值)。
实施例 3A
乙基 2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酯
将4.00 g (18.0 mmol)的甲基2-氨基-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酯预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (80.0 ml)，将3.54 g (2.86 ml, 25.2 mmol)的苯甲醛加入和然后将该混合物在回流下搅拌2 h。将反应溶液冷却到室温和在减压下浓缩。将残余物接收在乙醇 (80.0 ml)，和将1.23 g (32.4 mmol)的硼氢化钠在50℃下小心地加入。然后将该混合物在回流下搅拌1.5 h和冷却到室温，然后加入水。将沉淀的固体在减压下过滤和在高真空下干燥。产率：3.10 g (45%，基于理论值)。
实施例 4A
2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸
将3.05 g (8.03 mmol)的乙基 2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酯预先加入在四氢呋喃/水 (3:1, 100 ml)，将962 mg (40.2 mmol)的氢氧化锂加入和然后将该混合物在室温下过夜搅拌。将反应溶液基本上除去四氢呋喃且然后用1 N 盐酸酸化。将沉淀的固体在减压下过滤，用水洗涤且在高真空下干燥。产率：2.45 g (91%，基于理论值)。
实施例 5A
甲基2-溴-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酯
将510 mg (594 μl, 4.95 mmol)的叔丁基亚硝酸盐和1.11 g (4.95 mmol)的溴化铜(II)预先加入在乙腈 (50.0 ml)，和然后将该混合物在60℃下搅拌30 min。然后分成五份加入1.00 g (4.50 mmol)的甲基2-氨基-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酯，和将该混合物在75℃下搅拌2 h。加入另外的556 mg (648 μl, 5.40 mmol)的叔丁基亚硝酸盐和1.11 g (4.95 mmol)的溴化铜(II)和然后将该混合物在75℃下搅拌2 h。然后加入水，和将反应溶液用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将残余物如下纯化：用乙腈/水研碎。产率：898 mg (67%，基于理论值)。
实施例 6A
2-溴-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸
将3.02 g (9.42 mmol)的甲基2-溴-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酯预先加入在四氢呋喃/水 (3:1, 160 ml)，将1.13 g (47.1 mmol)的氢氧化锂加入和将混合物在室温下过夜搅拌。将反应溶液用1 N 盐酸酸化和将水相用氯化钠饱和并用四氢呋喃萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。产率：2.93 g (定量)。
实施例 7A
叔丁基2-溴-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酯
将4.14 g (15.2 mmol)的2-溴-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸、1.29 g (1.66 ml, 17.3 mmol)的叔丁醇和930 mg (7.61 mmol)的二甲基氨基吡啶预先加入在二氯甲烷 (69.3 ml)，和将3.18 g (16.6 mmol)的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 盐酸盐在0℃下添加。将混合物在0℃下搅拌2 h且然后在室温下搅拌5 h。加入另外的645 mg (830 μl, 8.65 mmol)的叔丁醇、465 mg (3.81 mmol)的二甲基氨基吡啶和1.59 g (8.30 mmol)的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 盐酸盐和将混合物过夜搅拌。将反应溶液首先水且然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。将残余物如下纯化：研碎 (乙腈/水)。产率：3.97 g (79%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+。
实施例 8A
1-(3-氯苯基)-2-氟乙酮
方法 1:
将50.7 g (161 mmol)的四正丁基氟化铵 三水合物、22.1 g (214 mmol)的氟化锌和6.22 g (107 mmol)的氟化钾预先加入在乙腈 (850 ml)且然后在80℃下搅拌1 h (文献：X. Zou等, J. Fluorine Chem. 2010, 131, 340-344.)。然后在该温度下经3 h的时间滴加在乙腈 (210 ml)中的50.0 g (214 mmol)的2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮，和将该混合物随后在80℃下再搅拌3 h。将反应溶液冷却到室温和通过Glasfritte过滤掉沉淀的盐。将滤液在减压下浓缩，将水加入到残余物和然后将该混合物反复地用叔丁基甲基醚萃取 (通过过滤除去另外沉淀的盐)。将有机相经硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。将粗产物然后如下纯化：在硅胶上的快速色谱法 (石油醚且然后石油醚/乙酸乙酯 10:1)。产率：27.0 g (58%，基于理论值，纯度：80%)。
方法 2:
将10.0 g (64.7 mmol)的1-(3-氯苯基)乙酮预先加入在甲醇 (80.0 ml)，将45.8 g (129 mmol)的1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮双环[2.2.2]辛烷 双四氟硼酸盐 (Selectfluor)加入和将混合物然后分成十份在微波中在110℃下搅拌 (Biotage Synthesizer) 2.5 h (文献：B. h。Hoff等, Tetrahedron 2009, 65, 9550-9556.)。然后将水 (5.0 ml) 加入到每个十份中，和将该混合物在微波中在110℃下搅拌1 h。合并各份，将大部分的甲醇在减压下除去和将残余物用水稀释且然后用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：12.5 g (86%，基于理论值，纯度：77%)。
GC-MS (方法2B): Rt = 3.56 min; MS (EIpos): m/z = 172 [M]+。
实施例 9A
1-(3-氯苯基)-2-氟乙胺 [外消旋体]
方法 1:
将82.0 g (86.3 ml, 289 mmol)的钛酸四异丙酯滴加到在2 M乙醇的氨溶液 (361 ml, 722 mmol)中的24.9 g (144.0 mmol)的1-(3-氯苯基)-2-氟乙酮，通过冰冷却将温度保持在20℃，和将该混合物在室温下过夜搅拌。在10℃下，然后将8.19 g (216 mmol)的硼氢化钠每次少许加入，和将该混合物在室温下搅拌6 h。将1.64 g (43.2 mmol)的硼氢化钠加入和将混合物过夜搅拌。将半饱和的盐酸 (300 ml) 加入到反应溶液，和然后将该混合物用水稀释 (1.0 l) (pH = 2)。将所述混合物用叔丁基甲基醚萃取 (3 x 500 ml)，和将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。部分1产率：10.5 g (纯度：58%)。
将水相用45%浓度氢氧化钠水溶液调节到pH = 10，用氯化钠饱和用叔丁基甲基醚萃取 (3 x 500 ml)。将合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。部分2产率：12.9 g (51%，基于理论值)。
然后合并部分1和部分2和将其未经进一步纯化而用于下一步骤中。
部分2: LC-MS (方法5A): Rt = 1.93 min; MS (ESIpos): m/z = 174 [M+H]+;
部分2: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 7.50 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 3H), 4.45 (mc, 1H), 4.32 (mc, 1H), 4.12 (dt, 1H), 2.10 (br. s., 2H).
方法 2:
在氩气气氛下，将21.6 g (22.8 ml, 76.0 mmol)的钛酸四异丙酯加入到在2 M乙醇的氨溶液 (95 ml, 190 mmol)中的8.20 g (38.0 mmol，纯度：80%)的1-(3-氯苯基)-2-氟乙酮，和将该混合物在室温下搅拌16 h。然后加入1.51 g (57.3 mmol)的硼氢化钠，和将该混合物在室温下搅拌5 h。加入另外的700 mg (18.5 mmol)的硼氢化钠，和将该混合物过夜搅拌。使用6 M 盐酸，将反应溶液调节至pH = 2且然后用叔丁基甲基醚萃取三次。将水相用固体氢氧化钠调节至pH = 10，用氯化钠饱和和用叔丁基甲基醚萃取四次。将合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将残余物接收在二氯甲烷和用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。目标化合物未经进一步纯化而用于下一步骤中。产率：7.32 g (90%，基于理论值，纯度：81%)。
LC-MS (方法5A): Rt = 1.92 min; MS (ESIpos): m/z = 174 [M+H]+。
实施例 10A
1-(3-氯苯基)-2-氟乙胺 盐酸盐 [外消旋体]
方法 1:
在氩气气氛下，将6.52 g (6.87 ml, 23.0 mmol)的钛酸四异丙酯加入到在2 M乙醇的氨溶液 (28.7 ml, 57.4 mmol)中的2.00 g (11.5 mmol)的1-(3-氯苯基)-2-氟乙酮，和将该混合物在室温下搅拌16 h。然后加入654 mg (17.3 mmol)的硼氢化钠，和将该混合物在室温下搅拌5 h。加入另外的350 mg (9.25 mmol)的硼氢化钠，和将该混合物在室温下过夜搅拌。将反应溶液浇到25%浓度氨水溶液 (100 ml)且然后通过硅藻土过滤。将叔丁基甲基醚 (200 ml) 加入到滤液中，萃取该混合物，在相分离之后将水相再一次用叔丁基甲基醚萃取 (100 ml)。将合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将粗产物溶解在乙醚/四氢呋喃 (5:1; 60 ml)，然后加入在1,4-二噁烷中的4 N氯化氢溶液 (10.0 ml)。将沉淀的白色固体在减压下过滤，用少量乙醚洗涤且然后在高真空下干燥。产率：1.54 g (63%，基于理论值)。
方法 2:
将1.10 kg (1.16 l, 3.88 mol)的钛酸四异丙酯滴加到在2 M乙醇的氨溶液 (4.85 l, 9.71 mol)中的335 g (1.94 mol)的1-(3-氯苯基)-2-氟乙酮，在冰冷却下将温度保持在20℃，和将该混合物在室温下过夜搅拌。在10℃下，然后分成四份加入110 g (2.91 mol)的硼氢化钠，和将该混合物在室温下搅拌36 h。然后加入另外的29.4 g (776 mmol)的硼氢化钠，和将该混合物搅拌1 h。将反应溶液浇到2 M 氨水溶液 (4.85 l)和在减压下通过Fritte过滤掉沉淀的盐。将叔丁基甲基醚 (14 l)和水 (50 l)加入到滤液，萃取该混合物和然后加入5%氯化钠水溶液以促进相分离。在相分离之后，将水相再用叔丁基甲基醚萃取 (5 l)和将合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将粗产物溶解在乙醚/四氢呋喃 (10:1; 1.1 l)，和在搅拌和冰冷却下加入在1,4-二噁烷中的4 N氯化氢溶液 (385 ml)。将沉淀的白色固体在减压下过滤，用少许乙醚洗涤且在高真空下干燥。产率：261 g (77%，基于理论值)。
LC-MS (方法5A): Rt = 1.93 min; MS (ESIpos): m/z = 174 [M+H-HCl]+。
实施例 11A
叔丁基[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基甲酸酯 [外消旋体]
方法 1:
将7.47 g (43.3 mmol)的1-(3-氯苯基)-2-氟乙胺 [外消旋体]悬浮在二氯甲烷 (150 ml)，随后首先将9.14 g (12.6 ml, 90.4 mmol)的三乙胺且然后将10.3 g (47.3 mmol)的二碳酸二叔丁酯加入和将混合物在室温下过夜搅拌。将反应溶液然后用0.5 N 盐酸 (100 ml)、饱和碳酸氢钠水溶液 (100 ml)和水 (100 ml)洗涤，和将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将粗产物如下纯化：制备型RP-HPLC (水/乙腈)。产率：7.23 g (61%，基于理论值)。
方法 2:
在氩气气氛下，将41.5 g (198 mmol)的1-(3-氯苯基)-2-氟乙胺 盐酸盐 [外消旋体]悬浮在二氯甲烷 (200 ml)，和随后首先将80.0 g (110 ml, 790 mmol)的三乙胺且然后再将二氯甲烷 (200 ml)加入。然后加入在二氯甲烷 (100 ml)中的31.0 g (142 mmol)的二碳酸二叔丁酯，和将该混合物在室温下过夜搅拌。加入另外的9.91 g (45.4 mmol)的二碳酸二叔丁酯，将混合物搅拌至基本上完全转化 (用TLC检测)和将反应溶液随后用1 N 盐酸 (2 x 100 ml)和饱和碳酸氢钠水溶液 (100 ml)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。产率：51.0 g (94%，基于理论值)。
LC-MS (方法7A): Rt = 3.25 min; MS (ESIpos): m/z = 218 [M+H-C4H9]+。
实施例 12A
叔丁基[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基甲酸酯 [对映异构体纯的异构体 1]
将7.23 g的实施例11A化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法6D）得到3.05 g的实施例12A (对映异构体纯的异构体 1)和3.05 g的实施例13A (对映异构体纯的异构体 2)。
实施例 13A
叔丁基[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基甲酸酯 [对映异构体纯的异构体 2]
将7.23 g的实施例11A化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法6D）得到3.05 g的实施例12A (对映异构体纯的异构体 1)和3.05 g的实施例13A (对映异构体纯的异构体 2)。
实施例 14A
1-(3-氯苯基)-2-氟乙胺 [对映异构体纯的异构体 2]
将19.6 g (71.6 mmol)的叔丁基[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基甲酸酯 [实施例13A, 对映异构体纯的异构体 2]预先加入在1,4-二噁烷 (199 ml)，和将179 ml (716 mmol)的在1,4-二噁烷中的4 N氯化氢溶液然后在室温下加入。将反应溶液在室温下搅拌60 h和将获得的悬浮液然后在减压下完全浓缩。将残余物与叔丁基甲基醚 (100 ml) 搅拌和过滤。将固体溶解在二氯甲烷 (250 ml)和用饱和碳酸氢钠水溶液 (100 ml)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。产率：11.0 g (86%，基于理论值)。
实施例 15A
1-(3-氯苯基)-2-氟乙胺 盐酸盐 [对映异构体纯的异构体 2]
将17.3 g (63.2 mmol)的叔丁基[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基甲酸酯 [实施例13A, 对映异构体纯的异构体 2]预先加入在1,4-二噁烷 (50 ml)，和将79 ml (316 mmol)的在1,4-二噁烷中的4 N氯化氢溶液在室温下加入。不久之后，形成固体，将其用1,4-二噁烷 (250 ml)稀释，和加入另外的31.6 ml (126 mmol)的在1,4-二噁烷中的4 N氯化氢溶液。将所述混合物在室温下过夜搅拌和将获得的悬浮液然后在减压下完全浓缩。将残余物与叔丁基甲基醚 (200 ml) 搅拌和过滤和将过滤残余物用叔丁基甲基醚洗涤 (2 x 50 ml)。将形成的固体在高真空下干燥。产率：13.2 g (99%，基于理论值)。
旋光度: = 27.06° (c = 0.51, 甲醇);
。
实施例 16A
叔丁基2-{[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酯 [对映异构体纯的异构体]
将144 mg (0.44 mmol)的叔丁基2-溴-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酯、171 mg (1.10 mmol)的(1R)-1-(3-氯苯基)乙胺 [对映异构体纯的异构体]、146 mg (1.05 mmol)的碳酸钾、17.5 mg (0.02 mmol)的氯-[2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) (BrettPhos 预催化剂)和11.8 mg (0.02 mmol)的2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯 (BrettPhos)预先加入在微波管中的脱气叔丁醇 (1.90 ml)。密封该管和将反应混合物在110℃（预热的油浴）下搅拌6 h。然后加入17.5 mg (0.02 mmol)的氯-[2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) (BrettPhos 预催化剂)和11.8 mg (0.02 mmol)的2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯 (BrettPhos)，和将该混合物在110℃下再搅拌6 h。将所述反应溶液在减压下浓缩且将残余物如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：59.4 mg (31%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+。
实施例 17A
2-{[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸[对映异构体纯的异构体]
将59.4 mg (0.15 mmol)的叔丁基2-{[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酯 [对映异构体纯的异构体]预先加入在二氯甲烷 (3.00 ml)，将437 mg (295 µl, 3.83 mmol)的三氟乙酸和85.7 mg (118 μl, 0.74 mmol)的三乙基硅烷在室温下加入且然后将该混合物在室温下搅拌60 h。然后将该混合物在40℃下搅拌6 h，和将219 mg (148 µl, 1.92 mmol)的三氟乙酸和42.9 mg (59 μl, 0.37 mmol)的三乙基硅烷加入。将反应溶液在40℃下搅拌4 h且然后在减压下浓缩，且将残余物如下纯化：用少量乙醚研碎。产率：73.0 mg (95%，基于理论值，纯度：67%)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 347 [M+H]+。
实施例 18A
叔丁基2-{[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酯 [对映异构体纯的异构体]
将100 mg (0.31 mmol)的叔丁基2-溴-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酯、135 mg (0.76 mmol)的1-(3-氯苯基)-2-氟乙胺 [对映异构体纯的异构体 2]、33.0 mg (183 µl, 0.37 mmol, 2 M溶液，在四氢呋喃中)的叔丁醇钠、12.1 mg (0.02 mmol)的氯-[2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) (BrettPhos 预催化剂)和8.1 mg (0.02 mmol)的2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯 (BrettPhos)预先加入在微波管中的脱气叔丁醇 (2.00 ml)。密封该管和将反应混合物随后在90℃下在微波炉 (Biotage Synthesizer) 中搅拌2 h。将反应溶液用二氯甲烷稀释 (20 ml)和用0.5 N 盐酸 (20 ml)洗涤，和将有机相在减压下浓缩。将残余物如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：34.3 mg (27%，基于理论值)。
实施例 19A
2-{[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸[对映异构体纯的异构体]
将378 mg (0.898 mmol)的叔丁基2-{[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酯 [对映异构体纯的异构体]预先加入在二氯甲烷 (5.00 ml)，将1.48 g (1.00 ml, 13.0 mmol)的三氟乙酸和437 mg (600 μl, 3.76 mmol)的三乙基硅烷在室温下加入且然后将该混合物搅拌60 h。将所述反应溶液在减压下浓缩且将残余物如下纯化：用少量乙醚研碎。产率：310 mg (94%，基于理论值)。
实施例 20A
叔丁基2-[(苯甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯 [外消旋体]
将在100 ml的甲醇中的10.0 g (53.7 mmol)的叔丁基2-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯和2.03 g (37.8 mmol)的苯甲醛加热回流2.5 h。然后将该混合物冷却到0℃，和将2.03 g (53.7 mmol)的硼氢化钠在该温度下经15 min的时间缓慢地加入。将所述混合物在室温下过夜搅拌。然后将该混合物在减压下浓缩，将二氯甲烷和水加入到残余物，分离各相和将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥和过滤，且将滤液通过减压浓缩。将二氯甲烷加入到获得的残余物中，和将产物如下纯化：硅胶色谱法 (二氯甲烷，然后二氯甲烷:甲醇 = 100:4)。产率：7.43 g (50%，基于理论值)。
LC-MS (方法6A): Rt = 2.41 min; MS (ESIpos): m/z = 277 [M+H]+。
实施例 21A
叔丁基2-{[苯甲基(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酸酯 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将2.50 g (9.05 mmol)的叔丁基2-[(苯甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯 [外消旋体]溶解在二氯甲烷 (150 ml)，将5.55 ml (4.03 g, 39.8 mmol)的三乙胺和3.04 ml (4.53 g, 27.1 mmol)的甲基2-溴丙酸酯 [外消旋体]加入和将混合物在室温下过夜搅拌。加入5.55 ml (4.03 g, 39.8 mmol)的三乙胺和3.04 ml (4.53 g, 27.1 mmol)的甲基2-溴丙酸酯 [外消旋体]，和将该混合物在40℃下过夜搅拌。然后加入另外的5.55 ml (4.03 g, 39.8 mmol)的三乙胺和3.04 ml (4.53 g, 27.1 mmol)的甲基2-溴丙酸酯 [外消旋体]，和将该混合物在40℃下过夜搅拌。在冷却到室温之后，将混合物用水和二氯甲烷稀释，和分离各相。将水相用二氯甲烷萃取两次和将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤且然后在减压下除去溶剂。将所获得的粗产物如下纯化：硅胶色谱法 (二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇 = 100:1)。产率：3.22 g (94%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 1.00 min (非对映异构体 1), Rt = 1.13 min (非对映异构体 2);
。
实施例 22A
甲基N-(氮杂环丁-2-基甲基)-N-苯甲基丙氨酸酯 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将14.9 ml (59.7 mmol)的在1,4-二噁烷中的4 N氯化氢溶液加入到在二噁烷 (74 ml)中的3.2 g (8.5 mmol)的叔丁基2-{[苯甲基(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基]甲基}-氮杂环丁烷-1-甲酸酯 [非对映异构体混合物, 4个异构体]，和将该混合物在室温下过夜搅拌。然后加入14 ml (59.7 mmol)的在1,4-二噁烷中的4 N氯化氢溶液，和将该混合物在室温下过夜搅拌。然后将该混合物在减压下浓缩且将产物在高真空下干燥。产率：3.13 g (98%，基于理论值，纯度：80%)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.68 min (非对映异构体 1), Rt = 0.70 min (非对映异构体 2);
MS (ESIpos): m/z = 263 [M+H-HCl]+。
实施例 23A
4-苯甲基-3-甲基-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛-2-酮 [对映异构体纯的异构体 3]
将28.2 g (204 mmol)的碳酸钾加入到在甲醇 (562 ml)中的21.8 g (51.0 mmol，纯度：70%)的甲基N-(氮杂环丁-2-基甲基)-N-苯甲基丙氨酸酯 [非对映异构体混合物, 4个异构体]，和将该混合物在室温下搅拌2.5天。将反应溶液过滤且将大部分的溶剂在20℃和减压下除去。将残余物接收在水中和反复地用二氯甲烷萃取且然后反复地用氯仿/异丙醇 (7:3)萃取。将收集的有机相通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。使用方法7D，将粗产物 (12.1 g) 分离成相应的异构体。在此，目标化合物作为第三组分洗脱。产率：2.47 g (21%，基于理论值)。
HPLC (方法6E): Rt = 7.49 min, 99.0% ee;
LC-MS (方法1A): Rt = 0.50 min; MS (ESIpos): m/z = 231 [M+H]+。
实施例 24A
3-甲基-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛-2-酮 [对映异构体纯的异构体 3]
将2.40 g (10.4 mmol)的4-苯甲基-3-甲基-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛-2-酮 [对映异构体纯的异构体 3, 实施例23A]预先加入在乙醇 (85 ml)，将250 mg的钯碳 (10%)和130 mg的氢氧化钯/碳 (20%)在氩气下添加，然后将该混合物在氢气气氛下在标准压力下过夜搅拌。将所述反应溶液通过硅藻土过滤且将过滤残余物用热乙醇洗涤 (100 ml)。将滤液在减压下浓缩且将产物在高真空下干燥。产率：1.56 g (定量)。
实施例 25A
甲基[3-(苯甲基氧基)环亚丁基][(叔丁氧基羰基)氨基]乙酸酯
在室温下，将605 mg (0.590 ml, 3.97)的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯加入到在二氯甲烷 (50 ml)中的928 mg (3.12 mmol)的甲基[(叔丁氧基羰基)氨基](二甲氧基磷酰基)乙酸酯 [外消旋体]和500 mg (2.84 mmol)的3-(苯甲基氧基)环丁酮 [K. Ogura, G. Tsuchihashi等, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1984, 57, 1637-1642]，且将该混合物然后过夜搅拌。将所述反应溶液在减压下浓缩且将残余物接收在乙酸乙酯中。将有机相用水、0.5 N 盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥和过滤和在减压下浓缩。将残余物如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：651 mg (60%，基于理论值)。
实施例 26A
甲基[3-(苯甲基氧基)环丁基][(叔丁氧基羰基)氨基]乙酸酯 [顺式和反式异构体混合物, 4个异构体]
将650 mg (1.87 mmol)的甲基[3-(苯甲基氧基)环亚丁基][(叔丁氧基羰基)氨基]乙酸酯和在甲醇 (50 ml)中的455 mg (18.7 mmol)的镁屑在室温和超声浴下反应 [Elma, Transsonic T 780] 3 h。加入半饱和的氯化铵水溶液，和将反应溶液反复地用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：630 mg (96%，基于理论值)。
实施例 27A
叔丁基{1-[3-(苯甲基氧基)环丁基]-2-羟基乙基}氨基甲酸酯 [顺式和反式异构体混合物, 4个异构体]
在0℃下，将4.44 ml (8.87 mmol)的在四氢呋喃中的2 M硼氢化锂溶液加入到在四氢呋喃 (6.0 ml)中的620 mg (1.77 mmol)的甲基[3-(苯甲基氧基)环丁基][(叔丁氧基羰基)氨基]乙酸酯 [顺式和反式异构体混合物, 4个异构体]。然后将该混合物搅拌4 h和在此期间加热至室温。通过添加乙酸乙酯 (50.0 ml) 结束反应和将反应溶液随后用0.5 N 盐酸洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：560 mg (96%，基于理论值)。
实施例 28A
2-氨基-2-[3-(苯甲基氧基)环丁基]乙醇 三氟乙酸盐 [顺式和反式异构体混合物, 4个异构体]
将560 mg (1.74 mmol)的叔丁基{1-[3-(苯甲基氧基)环丁基]-2-羟基乙基}氨基甲酸酯 [顺式和反式异构体混合物, 4个异构体]预先加入在二氯甲烷 (8.0 ml)和将1.0 ml (12.9 mmol)的三氟乙酸在室温下加入。将反应溶液然后搅拌2 h和在减压下完全浓缩。通过与二氯甲烷反复的共蒸发除去过量的三氟乙酸。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：580 mg (95%，基于理论值)。
LC-MS (方法4A): Rt = 2.10 min; MS (ESIpos): m/z = 222 [M+H-TFA]+。
实施例 29A
N-{1-[3-(苯甲基氧基)环丁基]-2-羟基乙基}-2-氯丙酰胺 [非对映异构体混合物, 8个异构体]
将在异丙醇 (15 ml)中的580 mg (1.73 mmol)的2-氨基-2-[3-(苯甲基氧基)环丁基]乙醇 三氟乙酸盐 [顺式和反式异构体混合物, 4个异构体]冷却到0℃，和将700 mg (960 μl, 6.92 mmol)的三乙胺加入。然后滴加242 mg (190 μl, 1.90 mmol)的2-氯丙酰氯 [外消旋体]，和将该混合物在0℃下搅拌1 h且然后在减压下完全浓缩。将0.5 N 盐酸 (50 ml)加入到残余物中，且将混合物反复地用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：638 mg (91%，基于理论值，纯度：77%)。
LC-MS (方法4A): Rt = 2.36 min; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+。
实施例 30A
5-[3-(苯甲基氧基)环丁基]-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 8个异构体]
将1.15 g (3.69 mmol)的N-{1-[3-(苯甲基氧基)环丁基]-2-羟基乙基}-2-氯丙酰胺 [非对映异构体混合物, 8个异构体]预先加入在异丙醇 (30.0 ml)，将该混合物冷却到0℃和将1.66 g (14.8 mmol)的叔丁醇钾然后一次性加入。将该混合物加热到室温和在50℃下搅拌1 h。将大部分的异丙醇然后在减压下除去且将残余物接收在乙酸乙酯中。将有机相用1 N的盐酸洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将残余物如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：953 mg (93%，基于理论值)。
实施例 31A
5-[3-(苯甲基氧基)环丁基]-2-甲基吗啉 [非对映异构体混合物, 8个异构体]
在氩气下，将6.92 ml (13.8 mmol)的在四氢呋喃中的2 M 硼烷/二甲基硫络合物溶液加入到在四氢呋喃 (10 ml)中的953 mg (3.46 mmol)的5-[3-(苯甲基氧基)环丁基]-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 8个异构体]，和然后将该混合物在回流下搅拌3 h。然后将该反应溶液小心地滴加到乙醇 (50.0 ml)和在回流下搅拌8 h。然后将该混合物在减压下完全浓缩，且将残余物接收在乙腈且如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：780 mg (84%，基于理论值)。
实施例 32A
苯甲基5-[3-(苯甲基氧基)环丁基]-2-甲基吗啉-4-甲酸酯 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
在0℃下，将881 mg (0.74 ml, 5.17 mmol)的氯甲酸苄酯滴加到在二氯甲烷 (45.0 ml)中的900 mg (3.44 mmol)的5-[3-(苯甲基氧基)环丁基]-2-甲基吗啉 [非对映异构体混合物, 8个异构体]和890 mg (1.20 ml, 6.89 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺。将该反应过夜搅拌和在此期间加热至室温。将所述反应溶液在减压下浓缩且将残余物接收在乙腈。纯化和非对映异构体分离（在非手性相上的RP-HPLC (乙腈/水)）得到537 mg (36%，基于理论值)的实施例32A目标化合物 (非对映异构体混合物, 4个异构体)和588 mg (43%，基于理论值)的实施例33A目标化合物 (非对映异构体混合物, 4个异构体)。
实施例 33A
苯甲基5-[3-(苯甲基氧基)环丁基]-2-甲基吗啉-4-甲酸酯 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
在0℃下，将881 mg (0.74 ml, 5.17 mmol)的氯甲酸苄酯滴加到在二氯甲烷 (45.0 ml)中的900 mg (3.44 mmol)的5-[3-(苯甲基氧基)环丁基]-2-甲基吗啉 [非对映异构体混合物, 8个异构体]和890 mg (1.20 ml, 6.89 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺。将该反应过夜搅拌和在此期间加热至室温。将所述反应溶液在减压下浓缩且将残余物接收在乙腈。纯化和非对映异构体分离（在非手性相上的RP-HPLC (乙腈/水)）得到537 mg (36%，基于理论值)的实施例32A目标化合物 (非对映异构体混合物, 4个异构体)和588 mg (43%，基于理论值)的实施例33A目标化合物 (非对映异构体混合物, 4个异构体)。
实施例 34A
3-(6-甲基吗啉-3-基)环丁醇 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
在氩气下，将58 mg的钯碳 (10%)和58 mg的氢氧化钯/碳 (20%)加入到在乙醇 (100 ml)中的580 mg (1.47 mmol)的苯甲基5-[3-(苯甲基氧基)环丁基]-2-甲基吗啉-4-甲酸酯 [实施例51A, 非对映异构体混合物, 4个异构体]，和将该混合物在氢气气氛和标准压力下过夜搅拌。将所述反应溶液通过硅藻土过滤和将过滤残余物用乙醇洗涤。将滤液在减压下浓缩且将产物在高真空下干燥。产率：245 mg (97%，基于理论值)。
实施例 35A
N-苯甲基-2-氯-N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]丙酰胺 [非对映异构体混合物，2个异构体]
将在异丙醇 (500 ml)中的16.4 g (99.3 mmol)的(2R)-2-(苯甲基氨基)丙-1-醇 [文献：T. J. Tewson等, Synthesis 2002, 6, 766-770]冷却到0℃，和将20.1 g (27.7 ml, 199 mmol)的三乙胺加入。然后滴加13.9 g (10.8 ml, 109 mmol)的2-氯丙酰氯 [外消旋体]，和将该混合物过夜搅拌和在此期间加热至室温。将所述反应溶液在减压下浓缩，将0.5 N 盐酸加入到残余物和将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：24.3 g (88%，基于理论值，纯度：92%, 非对映异构体比例约1:1)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.80 min (非对映异构体 1), Rt = 0.84 min (非对映异构体 2);
MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+。
实施例 36A
(5R)-4-苯甲基-2,5-二甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物，2个异构体]
将在异丙醇 (588 ml)中的30.0 g (109 mmol，纯度：93%)的N-苯甲基-2-氯-N-[(2R)-1-二羟基丙-2-基]丙酰胺 [非对映异构体混合物，2个异构体]冷却到0℃，和将49.0 g (436 mmol)的叔丁醇钾然后一次性加入。将所述混合物缓慢地加热到室温和过夜搅拌。将大部分的异丙醇在减压下除去且将残余物接收在水中。将所述混合物用乙酸乙酯萃取，和将有机相然后经硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：22.8 g (93%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 220 [M+H]+。
实施例 37A
(5R)-4-苯甲基-2,5-二甲基吗啉 [对映异构体纯的异构体 1+2]
在氩气下，将184 ml (369 mmol)的在四氢呋喃中的2 M 硼烷/二甲基硫络合物溶液加入到在四氢呋喃 (400 ml)中的27.0 g (123 mmol)的(5R)-4-苯甲基-2,5-二甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物，2个异构体]，和将该混合物在回流下搅拌2 h。将该混合物随后冷却到0℃和将甲醇 (200 ml)小心地加入。将所述混合物在回流下搅拌2 h且然后在减压下完全浓缩。将残余物接收在乙腈和直接进行纯化和非对映异构体分离：制备型RP-HPLC (乙腈/水, 等度)。在此，所述对映异构体纯的非对映异构体 1 (次要异构体) 是作为第一组分洗脱出的化合物。产率：2.60 g (10%，基于理论值, 对映异构体纯的异构体 1)。在此，所述对映异构体纯的非对映异构体 2 (主要异构体)是作为第二组分洗脱出的化合物。产率：9.00 g (35%，基于理论值, 对映异构体纯的异构体 2)。
对映异构体纯的异构体 1:
LC-MS (方法6A): Rt = 2.30 min; MS (ESIpos): m/z = 206 [M+H]+;
对映异构体纯的异构体 2:
LC-MS (方法6A): Rt = 2.46 min; MS (ESIpos): m/z = 206 [M+H]+。
实施例 38A
(5R)-2,5-二甲基吗啉 盐酸盐 [对映异构体纯的异构体 2]
将9.00 g (43.8 mmol)的(5R)-4-苯甲基-2,5-二甲基吗啉 (实施例37A, 主要异构体, 对映异构体纯的异构体 2)预先加入在乙醇 (441 ml)，和将2 N 盐酸 (40.0 ml)加入。在氩气下，加入1.26 g的钯碳 (10%)和628 mg的氢氧化钯/碳 (20%)，然后将该混合物在氢气气氛下在标准压力下过夜搅拌。将所述反应溶液通过硅藻土过滤和将过滤残余物用乙醇洗涤。将滤液在减压下浓缩且将产物在高真空下干燥。产率：7.83 g (定量)。
实施例 39A
(2-溴-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)[(5R)-2,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体]
将500 mg (1.84 mmol)的2-溴-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸和334 mg (2.21 mmol)的(5R)-2,5-二甲基吗啉 盐酸盐 [对映异构体纯的异构体 2]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (12.1 ml)，和将950 mg (1.28 ml, 7.35 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。随后，将839 mg (2.21 mmol)的HATU在室温下加入和将该混合物过夜搅拌。未经进一步的后处理，然后将该反应溶液直接如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：662 mg (97%，基于理论值)。
实施例 40A
(5R)-2-烯丙基-4-苯甲基-2,5-二甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物，2个异构体]
将22.8 g (104 mmol)的(5R)-4-苯甲基-2,5-二甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物，2个异构体]预先加入在四氢呋喃 (1.34 l)，将146 ml (146 mmol)的在四氢呋喃中的1 M 双三甲基硅基氨基锂溶液在氩气下在-78℃下添加和将该混合物搅拌15 min。随后，在-78℃下，将21.0 g (11.4 ml, 125 mmol)的烯丙基碘加入，和将反应混合物加热到室温和搅拌3 h。通过添加饱和的氯化铵水溶液结束反应和然后将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：27.5 g (77%，基于理论值，纯度：75%)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 260 [M+H]+。
实施例 41A
[(5R)-4-苯甲基-2,5-二甲基-3-氧代吗啉-2-基]乙醛 [非对映异构体混合物，2个异构体]
将27.4 g (79.9 mmol，纯度：75%)的(5R)-2-烯丙基-4-苯甲基-2,5-二甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物，2个异构体]预先加入在四氢呋喃 (620 ml)和水 (370 ml)，和将4.35 ml (1.60 mmol)的在叔丁醇中的2.5%四氧化锇溶液和51.2 g (240 mmol)的高碘酸钠在0℃下添加。将该混合物加热到室温和过夜搅拌。将所述反应溶液通过硅藻土过滤和将过滤残余物用四氢呋喃洗涤。将滤液在减压下浓缩且将残余物接收在乙酸乙酯和水中。在分离各相之后，将有机相用1 N的亚硫酸钠水溶液洗涤 (2 x 400 ml)，通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：23.6 g的粗产物。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.81 min (非对映异构体 1), Rt = 0.84 min (非对映异构体 2);
MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]+。
实施例 42A
(5R)-4-苯甲基-2-(2-羟基乙基)-2,5-二甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物，2个异构体]
将7.00 g (大约26.8 mmol, 粗产物)的[(5R)-4-苯甲基-2,5-二甲基-3-氧代吗啉-2-基]乙醛 [非对映异构体混合物，2个异构体]预先加入在甲醇 (200 ml)，和将3.04 g (80.4 mmol)的硼氢化钠在0℃下添加。将该混合物加热到室温和搅拌30 min。然后将水加入到反应溶液，将甲醇在减压下除去和将残余物用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将粗产物如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：6.82 g (70%，基于理论值，纯度：73%)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+。
实施例 43A
2-[(5R)-4-苯甲基-2,5-二甲基吗啉-2-基]乙醇 [对映异构体纯的异构体 1+2]
将6.80 g (18.9 mmol，纯度：73%)的(5R)-4-苯甲基-2-(2-羟基乙基)-2,5-二甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物，2个异构体]预先加入在四氢呋喃 (191 ml)，将37.7 ml (75.4 mmol)的在四氢呋喃中的2 M 硼烷/二甲基硫络合物溶液在氩气下添加和将该混合物在回流下搅拌2 h。将该混合物随后冷却到0℃，将甲醇 (37 ml)小心地加入和将混合物在回流下搅拌30 min。将所述混合物随后在减压下完全浓缩，且将残余物接收在乙腈和进行纯化和非对映异构体分离：制备型RP-HPLC (乙腈/水, 等度)。在此，将所述对映异构体纯的非对映异构体 1 (次要异构体)是作为第一组分洗脱出的化合物。产率：1.34 g (28%，基于理论值, 对映异构体纯的异构体 1)。在此，所述对映异构体纯的非对映异构体 2 (主要异构体)是作为第二组分洗脱出的化合物。产率：2.28 g (47%，基于理论值, 对映异构体纯的异构体 2)。
对映异构体纯的异构体 1:
LC-MS (方法4A): Rt = 2.55 min; MS (ESIpos): m/z = 250 [M+H]+;
对映异构体纯的异构体 2:
LC-MS (方法4A): Rt = 2.64 min; MS (ESIpos): m/z = 250 [M+H]+。
实施例 44A
2-[(5R)-2,5-二甲基吗啉-2-基]乙醇 [对映异构体纯的异构体]
在氩气下，将227 mg的钯碳 (10%)和113 mg的氢氧化钯/碳 (20%)加入到在乙醇 (90.7 ml)中的2.25 g (9.02 mmol)的2-[(5R)-4-苯甲基-2,5-二甲基吗啉-2-基]乙醇 [对映异构体纯的异构体 2, 实施例43A]，然后将该混合物在氢气气氛下在标准压力下过夜搅拌。将所述反应溶液通过硅藻土过滤和将过滤残余物用乙醇洗涤。将滤液在减压下浓缩且将产物在高真空下干燥。产率：1.46 g (定量)。
实施例 45A
N-苯甲基-2-氯-N-[(2R)-1,4-二羟基丁-2-基]丙酰胺 [非对映异构体混合物，2个异构体]
将在异丙醇 (239 ml)中的45.1 g (55.3 mmol，纯度：72%)的(2R)-2-(苯甲基氨基)丁-1,4-二醇 [B. L. Feringa, Tetrahedron 1989, 45, 6799-6818]冷却到0℃，和将11.2 g (15.4 ml, 111 mmol)的三乙胺加入。然后滴加10.5 g (8.23 ml, 83.0 mmol)的2-氯丙酰氯 [外消旋体]。在搅拌10 min之后，将反应溶液在减压下浓缩且将残余物接收在乙酸乙酯中和用水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：21.4 g (定量，纯度：82%, 非对映异构体比例约3:2)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.65 min (非对映异构体 1), Rt = 0.67 min (非对映异构体 2);
MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H]+。
实施例 46A
(5R)-4-苯甲基-5-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物，2个异构体]
将在异丙醇 (335 ml)中的21.4 g (62.1 mmol，纯度：82%)的N-苯甲基-2-氯-N-[(2R)-1,4-二羟基丁-2-基]丙酰胺 [非对映异构体混合物，2个异构体]冷却到0℃，和一次性加入27.9 g (249 mmol)的叔丁醇钾。将所述反应过夜搅拌和在此期间使其升温至室温。异丙醇在减压下除去，且将残余物接收在水中 (300 ml)和用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：13.3 g, 69%，基于理论值，纯度：81%, 非对映异构体比例约3:2)。
LC-MS (方法7A): Rt = 3.23 min (非对映异构体 1), Rt = 3.34 min (非对映异构体 2);
MS (ESIpos): m/z = 250 [M+H]+。
实施例 47A
(5R)-4-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物，2个异构体]
将13.3 g (43.3 mmol)的(5R)-4-苯甲基-5-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物，2个异构体]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (60.0 ml)，和将8.85 g (130 mmol)的咪唑在室温下加入。在0℃下，然后加入9.80 g (65.0 mmol)的叔丁基二甲基甲硅烷基氯和将该混合物过夜搅拌和在此期间加热至室温。将反应溶液随后在减压下浓缩，且将残余物接收在乙酸乙酯中和用水反复地洗涤和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。将粗产物然后如下纯化：在硅胶上的色谱法 (环己烷/乙酸乙酯 6:1，然后环己烷/乙酸乙酯 5:1)。产率：8.03 g (49%，基于理论值，非对映异构体比例约2.3:1)。
实施例 48A
(5R)-4-苯甲基-5-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2,2-二甲基吗啉-3-酮 [对映异构体纯的异构体]
将7.00 g (18.6 mmol)的(5R)-4-苯甲基-5-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物，2个异构体]预先加入在四氢呋喃 (233 ml)，和将13.0 ml (26.1 mmol)的二异丙基氨基锂溶液 (2.0 M，在四氢呋喃/正庚烷/乙基苯中)在-78℃下滴加。将该混合物搅拌15 min，和将3.17 g (1.39 ml, 22.4 mmol)的碘甲烷加入。将该混合物加热到室温和搅拌2 h。将饱和氯化铵水溶液加入和将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：8.36 g (70%，基于理论值，纯度：59%)。
LC-MS (方法1A): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+。
实施例 49A
(5R)-4-苯甲基-5-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2,2-二甲基吗啉 [对映异构体纯的异构体]
将8.36 g (13.1 mmol，纯度：59%)的(5R)-4-苯甲基-5-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2,2-二甲基吗啉-3-酮 [对映异构体纯的异构体]预先加入在四氢呋喃 (133 ml)，将26.2 ml (52.3 mmol)的在四氢呋喃中的2 M 硼烷/二甲基硫络合物溶液在氩气下添加和将该混合物在回流下搅拌4 h。将该混合物随后冷却到0℃，将甲醇 (30 ml)小心地加入和将混合物在回流下搅拌30 min且然后在减压下完全浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：8.39 g (96%，基于理论值，纯度：55%)。
LC-MS (方法1A): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+。
实施例 50A
2-[(3R)-4-苯甲基-6,6-二甲基吗啉-3-基]乙醇 [对映异构体混合物, 2个异构体]
将7.39 g (11.2 mmol，纯度：55%)的(5R)-4-苯甲基-5-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2,2-二甲基吗啉 [对映异构体纯的异构体]预先加入在四氢呋喃 (148 ml)，和将30.5 ml (30.5 mmol)的四正丁基氟化铵溶液 (1.0 M，在四氢呋喃中)在室温下加入。将反应溶液在室温下搅拌1 h且然后将该反应溶液在减压下浓缩。将残余物如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水, 等度)。产率：1.97 g (38%，基于理论值, 对映异构体比例：约85:15)；在此阶段，观察到在先前体之一的立体中心成比例地发生异构化作用。
HPLC (方法7E): Rt = 4.41 min, 85:15 R:S 对映异构体比率;
。
实施例 51A
2-[(3R)- 6,6-二甲基吗啉-3-基]乙醇 [对映异构体混合物, 2个异构体]
在氩气下，将150 mg的钯碳 (10%)和150 mg的氢氧化钯/碳 (20%)加入到在乙醇 (40.0 ml)中的1.00 g (4.01 mmol)的2-[(3R)-4-苯甲基-6,6-二甲基吗啉-3-基]乙醇 [对映异构体混合物, 2个异构体]，和将该混合物在氢气气氛和标准压力下搅拌4 h。将所述反应溶液通过硅藻土过滤和在减压下浓缩。产率：680 mg (定量)。
一个质子被隐藏。
实施例 52A
2-甲基-2-{[(E)-苯基亚甲基]氨基}丙-1,3-二醇
将183 g (947 mmol)的2-氨基-2-甲基丙-1,3-二醇悬浮在乙酸乙酯 (200 ml)，和将103 g (98.6 ml, 970 mmol)的苯甲醛在冰冷却下滴加。将该混合物加热到室温和搅拌2 h。将混合物在减压和70℃下浓缩和将残余物未经进一步纯化而用于下一步骤中。产率：183 g (99%，基于理论值)。
实施例 53A
2-(苯甲基氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇
将100 g (951 mmol)的2-甲基-2-{[(E)-苯基亚甲基]氨基}丙-1,3-二醇 [文献：J. Cossy等, J. Org. Chem. 2012, 77, 6087-6099]预先加入在乙醇 (1.00 l)，和将71.6 g (1.89 mol)的硼氢化钠在0℃下每次少许加入 (剧烈地产生气体)。将该混合物加热到室温和过夜搅拌。将混合物在减压下浓缩且将残余物接收在水中 (700 ml)。用浓缩盐酸将pH调节至约pH = 1和将所述混合物用二氯甲烷萃取。用50%浓度氢氧化钠水溶液将水相调节至约pH = 10且然后反复地用二氯甲烷萃取。将合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。产率：151 g (79%，基于理论值)。
LC-MS (方法4A): Rt = 1.86 min; MS (ESIpos): m/z = 196 [M+H]+。
实施例 54A
N-苯甲基-2-氯-N-(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)丙酰胺 [外消旋体]
将10.7 g (54.8 mmol)的2-(苯甲基氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇预先加入在二氯甲烷 (400 ml)，将该混合物冷却到0℃和将8.32 g (11.5 ml, 82.2 mmol)的三乙胺加入。随后滴加首先8.35 g (6.52 ml, 65.8 mmol)的2-氯丙酰氯 [外消旋体]且然后另外的5.57 g (4.35 ml, 49.3 mmol)的2-氯丙酰氯 [外消旋体]。在搅拌10 min之后，将反应溶液在减压下浓缩，且将残余物接收在1 N 盐酸和反复用二氯甲烷萃取。将收集的有机相通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：15.6 g (99%，基于理论值)。
实施例 55A
4-苯甲基-5-(羟基甲基)-2,5-二甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将15.6 g (54.8 mmol)的N-苯甲基-2-氯-N-(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)丙酰胺 [外消旋体]预先加入在异丙醇 (300 ml)，将该混合物冷却到0℃和一次性加入24.6 g (219 mmol)的叔丁醇钾。将所述反应过夜搅拌和在此期间使其升温至室温。将大部分的异丙醇在减压下除去，且将残余物接收在2 N 盐酸 (300 ml)和反复用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：15.2 g (96%，基于理论值，纯度：86%, 非对映异构体比例约1:1)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.72 min (非对映异构体 1, 2个异构体), Rt = 0.74 min (非对映异构体 2, 2个异构体); MS (ESIpos): m/z = 250 [M+H]+。
实施例 56A
4-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2,5-二甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将20.0 g (80.2 mmol)的4-苯甲基-5-(羟基甲基)-2,5-二甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (132 ml)，和将10.9 g (160 mmol)的咪唑在室温下加入。然后加入12.7 g (84.2 mmol)的叔丁基二甲基甲硅烷基氯，和将该混合物过夜搅拌。将所述反应溶液在减压下浓缩, 接收在乙酸乙酯和用水反复地洗涤，用0.4 N 盐酸洗涤一次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次和再用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。产率：27.9 g (93%，基于理论值，非对映异构体比例：约1:1)。
LC-MS (方法1A): Rt = 1.45 min (非对映异构体 1, 2个异构体), Rt = 1.47 min (非对映异构体 2, 2个异构体). MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+。
实施例 57A
4-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2,2,5-三甲基吗啉-3-酮 [外消旋体]
将27.9 g (76.7 mmol)的4-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2,5-二甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在四氢呋喃 (959 ml)，和将59.7 ml (107 mmol)的二异丙基氨基锂溶液 (2.0 M，在四氢呋喃/正庚烷/乙基苯中)在-78℃下滴加。将该混合物搅拌15 min，和然后加入13.1 g (5.73 ml, 92.1 mmol)的碘甲烷。将该混合物加热到室温和搅拌2 h。将饱和氯化铵水溶液加入和将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：31.9 g (59%，基于理论值，纯度：54%)。
LC-MS (方法1A): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+。
实施例 58A
4-苯甲基-5-(羟基甲基)-2,2,5-三甲基吗啉-3-酮 [外消旋体]
将31.8 g (45.5 mmol，纯度：54%)的4-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2,2,5-三甲基吗啉-3-酮 [外消旋体]预先加入在四氢呋喃 (991 ml)和将158 ml (158 mmol)的四正丁基氟化铵溶液 (1.0 M，在四氢呋喃中)在室温下加入。将反应溶液在室温下过夜搅拌且然后在减压下浓缩。将残余物接收在二氯甲烷和用水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将粗产物然后如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：15.2 g (91%，基于理论值，纯度：72%)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+。
实施例 59A
(4-苯甲基-3,6,6-三甲基吗啉-3-基)甲醇 [外消旋体]
将3.00 g (11.4 mmol)的4-苯甲基-5-(羟基甲基)-2,2,5-三甲基吗啉-3-酮 [外消旋体]预先加入在四氢呋喃 (112 ml)，将22.8 ml (45.6 mmol)的在四氢呋喃中的2 M 硼烷/二甲基硫络合物溶液在氩气下添加和将该混合物在回流下搅拌2 h。将该混合物随后冷却到0℃和将甲醇 (26 ml)小心地加入。将所述混合物在回流下搅拌30 min且然后在减压下完全浓缩。将粗产物如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：1.74 g (58%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.46 min; MS (ESIpos): m/z = 250 [M+H]+。
实施例 60A
(3,6,6-三甲基吗啉-3-基)甲醇 [外消旋体]
将1.74 g (6.98 mmol)的2-(4-苯甲基-3,6,6-三甲基吗啉-3-基)甲醇 [外消旋体]预先加入在乙醇 (70.1 ml)，将200 mg的钯碳 (10%)和100 mg的氢氧化钯/碳 (20%)在氩气下添加，然后将该混合物在氢气气氛下在标准压力下过夜搅拌。将所述反应溶液通过硅藻土过滤和在减压下浓缩。产率：1.16 g (定量)。
MS (方法1C): m/z = 160 [M+H]+。
实施例 61A
N-苯甲基-2-氯-N-(1,3-二羟基丙-2-基)丙酰胺 [外消旋体]
将60.5 g (334 mmol)的2-(苯甲基氨基)丙-1,3-二醇 [文献：W. Lacôte等, Org. Lett. 2011, 13, 5990-5993]预先加入在异丙醇 (0.93 l)，将该混合物冷却到0℃和将50.7 g (69.8 ml, 501 mmol)的三乙胺加入。然后滴加50.9 g (38.9 ml, 401 mmol)的2-氯丙酰氯 [外消旋体]。将反应溶液加热到室温和在减压下浓缩。0.5 N 盐酸加入到残余物中，且将所述混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：91.7 g (94%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 272 [M+H]+。
实施例 62A
4-苯甲基-5-(羟基甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将在异丙醇 (600 ml)中的81.3 g (272 mmol，纯度：91%)的N-苯甲基-2-氯-N-(1,3-二羟基丙-2-基)丙酰胺 [外消旋体]冷却到0℃，和将91.6 g (817 mmol)的叔丁醇钾然后一次性加入。将所述混合物缓慢地加热到室温和过夜搅拌。将大部分的异丙醇在减压下除去且将残余物接收在二氯甲烷。将所述混合物用水洗涤和将有机相然后经硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：61.7 g (96%，基于理论值，非对映异构体比例约7:3)。
LC-MS (方法2A): Rt = 0.61 min (非对映异构体 1, 2个异构体), Rt = 0.62 min (非对映异构体 2, 2个异构体); MS (ESIpos): m/z = 236 [M+H]+。
实施例 63A
4-苯甲基-5-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将15.0 g (63.8 mmol)的4-苯甲基-5-(羟基甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (600 ml)，和将5.10 g (128 mmol, 60%在石蜡油中的悬浮液)的氢化钠和22.6 g (9.92 ml, 159 mmol)的碘甲烷在室温下加入。将所述反应混合物在室温下搅拌2 h，然后小心地加入水 (30 ml)。将溶剂在减压下除去，且将残余物接收在水中和反复地用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将残余物接收在甲苯和用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将粗产物如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：16.7 g (96%，基于理论值，纯度：91%)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 250 [M+H]+。
实施例 64A
5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-4-(1-苯基乙基)吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将8.30 g (30.5 mmol)的4-苯甲基-5-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在四氢呋喃 (381 ml)，和将21.3 ml (42.7 mmol)的二异丙基氨基锂溶液 (1.8 M，在四氢呋喃/正庚烷/乙基苯中)在-78℃下加入。在15 min之后，将5.19 g (2.28 ml, 36.6 mmol)的碘甲烷在-78℃下加入。将该混合物搅拌2 h和在此期间加热至室温。然后加入饱和氯化铵水溶液和将所述反应混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。将粗产物如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：3.68 g (43%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H]+。
实施例 65A
5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-4-(1-苯基乙基)吗啉 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将3.60 g (13.0 mmol)的5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-4-(1-苯基乙基)吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在四氢呋喃 (128 ml)，将26.0 ml (51.9 mmol)的在四氢呋喃中的2 M 硼烷/二甲基硫络合物溶液在氩气下添加和然后将该混合物在回流下搅拌2 h。将该混合物随后冷却到0℃，将甲醇 (70 ml)小心地加入和将混合物在回流下搅拌30 min。然后将该混合物在减压下完全浓缩，且将残余物接收在乙腈和直接如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水, 等度)。产率：2.65 g (73%，基于理论值)。
LC-MS (方法5A): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+。
实施例 66A
5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基吗啉 [外消旋体]
将2.65 g (10.1 mmol)的5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-4-(1-苯基乙基)吗啉 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在乙醇 (80.7 ml)，将283 mg的钯碳 (10%)和139 mg的氢氧化钯/碳 (20%)在氩气下加入，和然后将该混合物在氢气气氛和标准压力下过夜搅拌。将所述反应溶液通过硅藻土过滤和将过滤残余物用乙醇洗涤。将滤液在减压下浓缩且将产物在高真空下干燥。产率：1.43 g (89%，基于理论值)。
GC-MS (方法2B): Rt = 2.62 min; MS (EIpos): m/z = 160 [M]+。
实施例 67A
4-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将21.5 g (91.4 mmol)的4-苯甲基-5-(羟基甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (126 ml)，和将12.4 g (183 mmol)的咪唑且然后14.5 g (96.0 mmol)的叔丁基二甲基甲硅烷基氯在室温下加入。将该混合物搅拌2 h，且将大部分的溶剂然后在减压下除去。将残余物接收在乙酸乙酯/水和将有机相用水、0.4 N 盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：31.2 g (97%，基于理论值，非对映异构体比例约7:3)。
实施例 68A
4-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基吗啉-3-酮 [外消旋体]
将17.0 g (70.7 mmol)的4-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在四氢呋喃 (340 ml)，和将32.4 ml (58.4 mmol)的二异丙基氨基锂溶液 (1.8 M，在四氢呋喃/正庚烷/乙基苯中)在-78℃下加入。将所述混合物缓慢地加热到0℃，然后加入8.97 g (3.94 ml, 63.2 mmol)的碘甲烷。在1.5 h之后，将混合物再次冷却到-78℃，和加入另外的5.40 ml (9.73 mmol)的二异丙基氨基锂溶液 (1.8 M，在THF/正庚烷/乙基苯中)。将所述混合物加热到0℃，然后加入2.07 g (0.91 ml, 14.6 mmol)的碘甲烷。在1 h之后，在冷却下将水加入到反应溶液，且在减压下除去所述四氢呋喃。将残余物接收在乙酸乙酯和用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：19.8 g (98%，基于理论值，纯度：88%)。
LC-MS (方法1A): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+。
实施例 69A
4-苯甲基-5-(羟基甲基)-2,2-二甲基吗啉-3-酮 [外消旋体]
将18.1 g (43.8 mmol，纯度：88%)的4-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基吗啉-3-酮 [外消旋体]预先加入在四氢呋喃 (329 ml)和将110 ml (110 mmol)的四正丁基氟化铵溶液 (1.0 M，在四氢呋喃中)在室温下加入。将反应溶液过夜搅拌且然后在减压下浓缩。将残余物接收在乙酸乙酯和用水洗涤和将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化 (二氯甲烷, 二氯甲烷/甲醇 100:3)。产率：9.99 g (89%，基于理论值)。
实施例 70A
4-苯甲基-5-(氟甲基)-2,2-二甲基吗啉-3-酮 [外消旋体]
将2.00 g (8.02 mmol)的4-苯甲基-5-(羟基甲基)-2,2-二甲基吗啉-3-酮 [外消旋体]预先加入在四氢呋喃 (40.1 ml)，和将8.09 ml (18.8 mmol)的双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫 (Deoxofluor, 在四氢呋喃中的50%浓度溶液)在室温下缓慢加入。然后加入两滴乙醇和将该混合物随后在回流下搅拌5 h。将该反应溶液小心地滴加到饱和碳酸氢钠水溶液和将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：2.15 g (87%，基于理论值，纯度：81%)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 252 [M+H]+。
实施例 71A
4-苯甲基-5-(氟甲基)-2,2-二甲基吗啉 [外消旋体]
将2.15 g (8.56 mmol)的4-苯甲基-5-(氟甲基)-2,2-二甲基吗啉-3-酮 [外消旋体]预先加入到四氢呋喃 (84.2 ml)，将17.1 ml (34.2 mmol)的在四氢呋喃中的2 M 硼烷/二甲基硫络合物溶液在氩气下添加和将该混合物在回流下搅拌2 h。将该混合物随后冷却到0℃，将甲醇 (10 ml)小心地加入和将混合物在回流下搅拌30 min。然后将该混合物在减压下完全浓缩，且将残余物接收在乙腈且如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水, 等度)。产率：1.03 g (43%，基于理论值，纯度：86%)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 238 [M+H]+。
实施例 72A
5-(氟甲基)-2,2-二甲基吗啉 [外消旋体]
将1.00 g (4.21 mmol)的4-苯甲基-5-(氟甲基)-2,2-二甲基吗啉 [外消旋体]预先加入到乙醇 (33.8 ml)，将99 mg的钯碳 (10%)和50 mg的氢氧化钯/碳 (20%)在氩气下添加，然后将该混合物在氢气气氛下在标准压力下过夜搅拌。将所述反应溶液通过硅藻土过滤和将过滤残余物用乙醇洗涤。将滤液在减压下浓缩且将产物在高真空下干燥。产率：192 g (31%，基于理论值)。
GC-MS (方法2B): Rt = 1.98 min。
实施例 73A
N-苯甲基-2-氯-N-(1,4-二羟基丁-2-基)丙酰胺 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将20.6 g (106 mmol)的2-(苯甲基氨基)丁-1,4-二醇 [外消旋体] [文献：B. L. Feringa, B. de Lange, Heterocycles 1988, 27, 1197-1205]预先加入在异丙醇 (500 ml)，将该混合物冷却到0℃和将21.4 g (29.4 ml, 211 mmol)的三乙胺加入。然后滴加16.1 g (12.6 ml, 127 mmol)的2-氯丙酰氯 [外消旋体]。在30 min搅拌之后，滴加另外的10.4 g (8.37 ml, 84.4 mmol)的2-氯丙酰氯 [外消旋体]，和将反应溶液加热到室温。将所述溶液然后在减压下浓缩且将残余物接收在乙酸乙酯中 (500 ml)和用0.5 N 盐酸洗涤 (400 ml)。将水相用乙酸乙酯反复地萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：37.5 g, 78%，基于理论值，纯度：63%, 非对映异构体比例约2:1)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.71 min (非对映异构体 1, 2个异构体), Rt = 0.72 min (非对映异构体 2, 2个异构体); MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H]+。
实施例 74A
4-苯甲基-5-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将在异丙醇 (500 ml)中的37.5 g (82.5 mmol，纯度：63%)的N-苯甲基-2-氯-N-(-1,4-二羟基丁-2-基)丙酰胺 [非对映异构体混合物, 4个异构体]冷却到0℃，和将73.5 g (655 mmol)的叔丁醇钾然后一次性加入。将所述混合物在0℃下搅拌1 h且将大部分的异丙醇然后在减压下除去。将残余物接收在乙酸乙酯和用1 N 盐酸洗涤 (400 ml)。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：28.8 g (定量，纯度：82%, 非对映异构体比例约2.5:1)。
LC-MS (方法7A): Rt = 1.42 min (非对映异构体 1, 2个异构体), Rt = 1.46 min (非对映异构体 2, 2个异构体); MS (ESIpos): m/z = 250 [M+H]+。
实施例 75A
2-(4-苯甲基-6-甲基吗啉-3-基)乙醇 [外消旋体]
将28.8 g (94.7 mmol，纯度：82%)的4-苯甲基-5-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在四氢呋喃 (800 ml)，将231 ml (462 mmol)的在四氢呋喃中的2 M 硼烷/二甲基硫络合物溶液在氩气下添加和将该混合物在回流下搅拌2 h。将该混合物随后冷却到0℃，将甲醇 (220 ml)小心地加入和将混合物在回流下搅拌30 min。将所述混合物随后在减压下完全浓缩，和将6.0 g的残余物接收在乙腈和进行纯化和非对映异构体分离：制备型RP-HPLC (乙腈/水, 等度)。在此，目标化合物作为第二组分洗脱出和是主要异构体。产率：目标化合物 (非对映异构体 2, 外消旋体, 主要异构体): 1.95 g；次要异构体: 698 mg。
目标化合物 (非对映异构体 2, 外消旋体, 主要异构体): LC-MS (方法4A): Rt = 2.33 min; MS (ESIpos): m/z = 236 [M+H]+.
次要异构体: LC-MS (方法4A): Rt = 2.23 min; MS (ESIpos): m/z = 236 [M+H]+。
实施例 76A
2-(6-甲基吗啉-3-基)乙醇 [外消旋体]
将1.95 g (8.29 mmol)的2-(4-苯甲基-6-甲基吗啉-3-基)乙醇 [外消旋体, 实施例75A的非对映异构体 2]预先加入在乙醇 (83 ml)，将208 mg的钯碳 (10%)和104 mg的氢氧化钯/碳 (20%)在氩气下加入，和然后将该混合物在氢气气氛和标准压力下过夜搅拌。将所述反应溶液通过硅藻土过滤和将过滤残余物用乙醇洗涤。将滤液在减压下浓缩且将产物在高真空下干燥。产率：1.37 g (定量)。
两个质子不可见。
实施例 77A
(2-溴-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)[5-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [外消旋体]
将500 mg (1.84 mmol)的2-溴-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸和320 mg (2.21 mmol)的2-(6-甲基吗啉-3-基)乙醇 [外消旋体]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (12.1 ml)，和将950 mg (1.28 ml, 7.35 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。随后，将839 mg (2.21 mmol)的HATU在室温下加入和将该混合物过夜搅拌。未经进一步的后处理，然后将该反应溶液如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：666 mg (67%，基于理论值，纯度：73%)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+。
实施例 78A
(2-溴-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)(2-甲基-5-{2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]-乙基}吗啉-4-基)甲酮 [外消旋体]
将200 mg (0.501 mmol)的(2-溴-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)[5-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [外消旋体]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (6.29 ml)，将106 mg (0.551 mmol)的氯三异丙基硅烷、68.2 mg (1.00 mmol)的咪唑和催化剂量的N,N'-二甲基氨基吡啶 (大约5 mg)在室温下加入且将该混合物搅拌24 h。然后加入另外的106 mg (0.551 mmol)的氯三异丙基硅烷、68.2 mg (1.00 mmol)的咪唑和N,N'-二甲基氨基吡啶 (大约5 mg)和将该混合物在40℃下搅拌4 h。将所述反应溶液在减压下浓缩，将残余物接收在乙酸乙酯和将有机相首先用0.5 N 盐酸且然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将残余物如下纯化：在硅胶上的快速色谱法 (二氯甲烷/甲醇 100:1)。产率：203 mg (62%，基于理论值，纯度：85%)。
LC-MS (方法1A): Rt = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H]+。
实施例 79A
(2-{[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)(2-甲基-5-{2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙基}吗啉-4-基)甲酮 [非对映异构体混合物，2个异构体]
将150 mg (0.270 mmol)的(2-溴-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)(2-甲基-5-{2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙基}吗啉-4-基)甲酮 [外消旋体]、68.1 mg (0.324 mmol)的1-(3-氯苯基)-2-氟乙胺 盐酸盐 [对映异构体纯的异构体]、82.7 mg (459 µl, 1.75 mmol, 2 M溶液，在四氢呋喃中)的叔丁醇钠、23.3 mg (0.040 mmol)的双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)和23.4 mg (0.040 mmol)的4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨 (XantPhos)预先加入在微波管中的脱气1,4-二噁烷 (4.00 ml)。密封该管和将所述反应混合物随后在微波炉中在160℃下搅拌 (Biotage Synthesizer) 1 h。然后将该混合物用乙酸乙酯稀释和用水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将残余物如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：50.1 mg (28%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 648 [M+H]+。
实施例 81A
[1-氨基-3-(苯甲基氧基)环丁基]甲醇 [非对映异构体混合物，2个异构体, 顺式/反式约4:1]
I) 将5.00 g (20.3 mmol)的2-(苯甲基氧基)-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-6,8-二酮 [非对映异构体混合物，2个异构体, 顺式/反式约4:1; T. M. Shoup, M. M. Goodman, J. Labelled. Cpd. Radiopharm.1999, 42, 215-225; US2006/292073 A1]预先加入在水 (100 ml)，和将32.0 g (102 mmol)的八水合氢氧化钡加入。将该悬浮液以七份在微波下搅拌 (Biotage Synthesizer)，分别在140℃下进行1.5 h。将悬浮液合并并且用6 N的硫酸水溶液调节至大约4的pH。将沉淀的固体在减压下过滤，然后将滤液在减压下浓缩和将获得的固体在高真空下干燥。这样得到6.2 g的粗产物。
II) 将21.3 g (24.9 ml, 196 mmol)的氯三甲基硅烷滴加到49.1 ml的在四氢呋喃 (98.2 mmol)中的2 M硼氢化锂溶液。将获得的悬浮液冷却到0℃，和将5.43 g的出自I)的粗产物然后每次少许地加入。然后将该混合物加热到室温和在室温下过夜搅拌。所述反应通过滴加甲醇(15 ml)而结束且然后将该反应溶液在减压下浓缩。将残余物接收在乙酸乙酯和用2 N的氢氧化钠水溶液洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取，和将合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：3.76 g (粗产物)。
实施例 82A
叔丁基[3-(苯甲基氧基)-1-(羟基甲基)环丁基]氨基甲酸酯 [对映异构体纯的顺式和反式异构体]
将3.76 g (18.1 mmol)的[1-氨基-3-(苯甲基氧基)环丁基]甲醇 [非对映异构体混合物，2个异构体 顺式/反式约4:1]预先加入在二氯甲烷 (150 ml)，和将4.36 g (20.0 mmol)的二碳酸二叔丁酯和3.86 g (5.31 ml, 38.1 mmol)的三乙胺在室温下加入。将反应溶液在室温下过夜搅拌且然后用0.5 N的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将粗产物 (6.4 g) 如下纯化：制备型RP-HPLC (方法1G) 并且分离成非对映异构体。在此，更快洗脱出的主要非对映异构体是顺式异构体，和较慢洗脱出的次要非对映异构体是反式异构体。产率：3.45 g (61%，基于理论值, 对映异构体纯的顺式异构体)；690 mg (12%，基于理论值, 对映异构体纯的反式异构体)。
对映异构体纯的顺式非对映异构体:
LC-MS (方法1A): Rt = 2.00 min; MS (ESIpos): m/z = 308 [M+H]+;
对映异构体纯的反式非对映异构体:
LC-MS (方法1A): Rt = 2.02 min; MS (ESIpos): m/z = 308 [M+H]+。
实施例 83A
[顺式-1-氨基-3-(苯甲基氧基)环丁基]甲醇 盐酸盐 [对映异构体纯的顺式非对映异构体]
将3.45 g (11.2 mmol)的叔丁基[顺式-3-(苯甲基氧基)-1-(羟基甲基)环丁基]氨基甲酸酯 [实施例82A的对映异构体纯的顺式非对映异构体]预先加入在1,4-二噁烷 (30 ml)和将11.2 ml的在1,4-二噁烷/水中的4 N氯化氢溶液在室温下加入。将该混合物在室温下搅拌20 h且然后在减压下浓缩，且将产物在高真空下干燥。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：2.81 g (定量)。
实施例 84A
[反式-1-氨基-3-(苯甲基氧基)环丁基]甲醇 盐酸盐 [对映异构体纯的反式非对映异构体]
将683 g (2.22 mmol)的叔丁基[反式-3-(苯甲基氧基)-1-(羟基甲基)环丁基]氨基甲酸酯 [实施例82A的对映异构体纯的反式非对映异构体]预先加入在1,4-二噁烷 (30 ml)和将2.22 ml的在1,4-二噁烷/水中的4 N氯化氢溶液在室温下加入。将该混合物在室温下搅拌18 h且然后在减压下浓缩，且将产物在高真空下干燥. 粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：594 mg (定量)。
实施例 85A
N-[顺式-3-(苯甲基氧基)-1-(羟基甲基)环丁基]-2-氯丙酰胺 [外消旋体]
将在异丙醇 (70.0 ml)中的2.81 g (11.5 mmol)的[顺式-1-氨基-3-(苯甲基氧基)环丁基]甲醇 盐酸盐 [对映异构体纯的顺式非对映异构体]冷却到0℃，和将4.67 g (6.43 ml, 46.1 mmol)的三乙胺加入。然后滴加1.61 g (1.26 ml, 12.7 mmol)的2-氯丙酰氯 [外消旋体]。将反应溶液加热到室温，搅拌1 h和在减压下浓缩。将残余物接收在二氯甲烷和用1 N的盐酸洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：3.38 g (97%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+。
实施例 86A
N-[反式-3-(苯甲基氧基)-1-(羟基甲基)环丁基]-2-氯丙酰胺 [外消旋体]
将在异丙醇 (30.0 ml)中的594 mg (2.44 mmol)的[反式-1-氨基-3-(苯甲基氧基)环丁基]甲醇 盐酸盐 [对映异构体纯的反式非对映异构体]冷却到0℃，和将986 g (1.36 ml, 9.75 mmol)的三乙胺加入。然后滴加340 mg (266 µl, 2.68 mmol)的2-氯丙酰氯 [外消旋体]。将反应溶液加热到室温，搅拌1 h和在减压下浓缩。将残余物接收在二氯甲烷和用1 N的盐酸洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：688 mg (89%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+。
实施例 87A
顺式-2-(苯甲基氧基)-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-6-酮 [外消旋体]
将3.38 g (11.4 mmol)的N-[顺式-3-(苯甲基氧基)-1-(羟基甲基)环丁基]-2-氯丙酰胺 [外消旋体]预先加入在异丙醇 (250 ml)，将该混合物冷却到0℃和将3.82 g (34.1 mmol)的叔丁醇钾然后一次性加入。将该混合物加热到室温和在50℃下搅拌1 h。将所述异丙醇然后在减压下除去且将残余物接收在二氯甲烷。将有机相用1 N的盐酸洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将残余物如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：2.96 g (99%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]+。
实施例 88A
反式-2-(苯甲基氧基)-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-6-酮 [外消旋体]
将688 mg (2.31 mmol)的N-[反式-3-(苯甲基氧基)-1-(羟基甲基)环丁基]-2-氯丙酰胺 [外消旋体]预先加入在异丙醇 (30 ml)，将该混合物冷却到0℃和将778 mg (6.93 mmol)的叔丁醇钾然后一次性加入。将该混合物加热到室温和在50℃下搅拌1 h。将大部分的异丙醇然后在减压下除去且将残余物接收在二氯甲烷。将有机相用1 N的盐酸洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将残余物如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：600 mg (99%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]+。
实施例 89A
顺式-2-(苯甲基氧基)-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷 [外消旋体]
将2.96 g (11.3 mmol)的顺式-2-(苯甲基氧基)-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-6-酮 [外消旋体]预先加入在四氢呋喃 (200 ml)，将22.7 ml (45.3 mmol)的在四氢呋喃中的2 M 硼烷/二甲基硫络合物溶液在氩气下添加和将该混合物在回流下搅拌2 h。将反应溶液随后冷却到0℃，将甲醇 (100 ml)小心地滴加和然后将该混合物在回流下搅拌12 h。然后将该混合物在减压下完全浓缩，且将残余物接收在乙腈且如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：2.80 g (91%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 248 [M+H]+。
实施例 90A
反式-2-(苯甲基氧基)-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷 [外消旋体]
将600 mg (11.3 mmol)的反式-2-(苯甲基氧基)-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-6-酮 [外消旋体]预先加入在四氢呋喃 (100 ml)，将4.59 ml (9.18 mmol)的在四氢呋喃中的2 M 硼烷/二甲基硫络合物溶液在氩气下添加和将反应混合物在回流下搅拌2 h。将混合物冷却到0℃，将甲醇 (50 ml)小心地滴加和将该混合物在回流下搅拌12 h。然后将该混合物在减压下完全浓缩，且将残余物接收在乙腈且如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：583 g (82%，基于理论值，纯度：80%)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 248 [M+H]+。
实施例 91A
叔丁基顺式-2-(苯甲基氧基)-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-5-甲酸酯 [外消旋体]
将2.80 g (11.3 mmol)的顺式-2-(苯甲基氧基)-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷 [外消旋体]预先加入在二氯甲烷 (150 ml)，和将3.71 g (17.0 mmol)的二碳酸二叔丁酯和5.73 g (7.89 ml, 56.6 mmol)的三乙胺在室温下加入。将反应溶液随后在室温下过夜搅拌且然后用0.5 N的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。产率：3.33 g (84%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+。
实施例 92A
叔丁基顺式-2-(苯甲基氧基)-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-5-甲酸酯 [对映异构体纯的异构体 1]
将3.33 g的实施例91A化合物的对映异构体分离 (方法5D) 得到1.06 g的实施例92A化合物 (对映异构体纯的异构体 1)和928 mg的实施例93A化合物 (对映异构体纯的异构体 2)。
实施例 93A
叔丁基顺式-2-(苯甲基氧基)-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-5-甲酸酯 [对映异构体纯的异构体 2]
将3.33 g的实施例91A化合物的对映异构体分离 (方法5D) 得到1.06 g的实施例92A化合物 (对映异构体纯的异构体 1)和928 mg的实施例93A化合物 (对映异构体纯的异构体 2)。
实施例 94A
叔丁基反式-2-(苯甲基氧基)-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-5-甲酸酯 [外消旋体]
将583 mg (2.36 mmol)的反式-2-(苯甲基氧基)-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷 [外消旋体]预先加入在二氯甲烷 (50 ml)，和将772 mg (3.54 mmol)的二碳酸二叔丁酯和1.19 g (1.64 ml, 11.8 mmol)的三乙胺在室温下加入。将反应溶液随后在室温下过夜搅拌且然后用0.5 N的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。产率：523 mg (62%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 248 [M+H-C5H8O2]+。
实施例 95A
叔丁基反式-2-(苯甲基氧基)-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-5-甲酸酯 [对映异构体纯的异构体 1]
将523 mg的实施例94A化合物的对映异构体分离 (方法5D) 得到125 mg的实施例95A化合物 (对映异构体纯的异构体 1)和250 mg的实施例96A化合物 (对映异构体纯的异构体 2)。
实施例 96A
叔丁基反式-2-(苯甲基氧基)-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-5-甲酸酯 [对映异构体纯的异构体 2]
将523 mg的实施例94A化合物的对映异构体分离 (方法5D) 得到125 mg的实施例95A化合物 (对映异构体纯的异构体 1)和250 mg的实施例96A化合物 (对映异构体纯的异构体 2)。
实施例 97A
顺式-2-(苯甲基氧基)-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷 盐酸盐 [对映异构体纯的异构体 1]
将1.06 g (3.06 mmol)的叔丁基顺式-2-(苯甲基氧基)-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-5-甲酸酯 [实施例92A的对映异构体纯的异构体 1]预先加入在1,4-二噁烷 (30 ml)，和将10.0 ml的在1,4-二噁烷中的4 N氯化氢溶液在室温下加入。将所述混合物在室温下过夜搅拌且然后在减压下浓缩，且将产物在高真空下干燥。产率：1.04 g (定量)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.48 min; MS (ESIpos): m/z = 248 [M+H-HCl]+。
实施例 98A
顺式-2-(苯甲基氧基)-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷 盐酸盐 [对映异构体纯的异构体 2]
将928 mg (2.67 mmol)的叔丁基顺式-2-(苯甲基氧基)-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-5-甲酸酯 [实施例93A的对映异构体纯的异构体 2]预先加入在1,4-二噁烷 (30 ml)，和将10.0 ml的在1,4-二噁烷中的4 N氯化氢溶液在室温下加入。将所述混合物在室温下过夜搅拌且然后在减压下浓缩，且将产物在高真空下干燥。产率：1.16 g (定量)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.51 min; MS (ESIpos): m/z = 248 [M+H-HCl]+。
实施例 99A
反式-2-(苯甲基氧基)-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷 盐酸盐 [对映异构体纯的异构体 1]
将125 mg (0.360 mmol)的叔丁基反式-2-(苯甲基氧基)-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-5-甲酸酯 [实施例95A的对映异构体纯的异构体 1]预先加入在1,4-二噁烷 (12 ml)，和将4.00 ml的在1,4-二噁烷中的4 N氯化氢溶液在室温下加入。将所述混合物在室温下过夜搅拌且然后在减压下浓缩，且将产物在高真空下干燥。产率：102 mg (92%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 248 [M+H-HCl]+。
实施例 100A
反式-2-(苯甲基氧基)-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷 盐酸盐 [对映异构体纯的异构体 2]
将250 mg (0.720 mmol)的叔丁基反式-2-(苯甲基氧基)-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-5-甲酸酯 [实施例96A的对映异构体纯的异构体 2]预先加入在1,4-二噁烷 (15 ml)，和将5.00 ml的在1,4-二噁烷中的4 N氯化氢溶液在室温下加入。将所述混合物在室温下过夜搅拌且然后在减压下浓缩，且将产物在高真空下干燥。产率：204 mg (86%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 248 [M+H-HCl]+。
实施例 101A
顺式-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-2-醇 盐酸盐 [对映异构体纯的异构体 1]
将在甲醇 (36.7 ml)中的1.03 g (3.66 mmol)的顺式-2-(苯甲基氧基)-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷 盐酸盐 [实施例97A的对映异构体纯的异构体 1]和3.34 ml的2 N盐酸预先加入，将119 mg的钯碳 (10%)和59.7 mg的氢氧化钯/碳 (20%)在氩气下添加，然后将该混合物在氢气气氛下在标准压力下过夜搅拌。将所述反应溶液通过硅藻土过滤且用甲醇洗涤过滤残余物。将滤液在减压下浓缩且将产物在高真空下干燥。产率：785 mg (99%，基于理论值)。
三个质子被隐藏。
实施例 102A
顺式-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-2-醇 盐酸盐 [对映异构体纯的异构体 2]
将在甲醇 (41.3 ml)中的1.16 g (4.11 mmol)的顺式-2-(苯甲基氧基)-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷 盐酸盐 [实施例98A的对映异构体纯的异构体 2]和3.75 ml的2 N盐酸预先加入，将134 mg的钯碳 (10%)和67.1 mg的氢氧化钯/碳 (20%)在氩气下添加，然后将该混合物在氢气气氛下在标准压力下过夜搅拌。将所述反应溶液通过硅藻土过滤且用甲醇洗涤过滤残余物。将滤液在减压下浓缩且将产物在高真空下干燥。产率：870 mg (98%，基于理论值)。
三个质子被隐藏。
实施例 103A
反式-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-2-醇 盐酸盐 [对映异构体纯的异构体 1]
将在甲醇 (28.6 ml)中的292 mg (1.03 mmol)的反式-2-(苯甲基氧基)-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷 盐酸盐 [实施例99A的对映异构体纯的异构体 1]和5.73 ml的2 N盐酸预先加入，将85.9 mg的钯碳 (10%)和85.9 mg的氢氧化钯/碳 (20%)在氩气下添加，然后将该混合物在氢气气氛下在标准压力下过夜搅拌。将所述反应溶液通过硅藻土过滤且用甲醇洗涤过滤残余物。将滤液在减压下浓缩且将产物在高真空下干燥。产率：132 mg (94%，基于理论值)。
实施例 104A
反式-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-2-醇 盐酸盐 [对映异构体纯的异构体 2]
将在甲醇 (41.3 ml)中的292 mg (1.03 mmol)的反式-2-(苯甲基氧基)-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷 盐酸盐 [实施例100A的对映异构体纯的异构体 2]和3.75 ml的2 N盐酸预先加入，将85.9 mg的钯碳 (10%)和85.9 mg的氢氧化钯/碳 (20%)在氩气下添加，然后将该混合物在氢气气氛下在标准压力下过夜搅拌。将所述反应溶液通过硅藻土过滤且用甲醇洗涤过滤残余物。将滤液在减压下浓缩且将产物在高真空下干燥。产率：231 mg (定量)。
实施例 105A
N-苯甲基-2-氯-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)丙酰胺 [外消旋体]
将20.0 g (106 mmol)的2-(苯甲基氨基)-2-甲基丙-1-醇 [文献：M. Le Hyaric等, Chem. Biol. Drug Des. 2011, 78, 876-880]预先加入在异丙醇 (350 ml)，将该混合物冷却到0℃和将22.6 g (31.1 ml, 223 mmol)的三乙胺加入。然后滴加15.6 g (12.2 ml, 123 mmol)的2-氯丙酰氯 [外消旋体]。在30 min搅拌之后，滴加另外的7.09 g (5.55 ml, 55.9 mmol)的2-氯丙酰氯 [外消旋体]，和将反应溶液加热到室温。将所述反应溶液在减压下浓缩且将残余物接收在乙酸乙酯中 (700 ml)和用水洗涤 (400 ml)。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：37.1 g (定量)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 270 [M+H]+。
实施例 106A
4-苯甲基-2,5,5-三甲基吗啉-3-酮 [外消旋体]
将在异丙醇 (500 ml)中的37.1 g (72.9 mmol，纯度：53%)的N-苯甲基-2-氯-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)丙酰胺 [外消旋体]冷却到0℃，和一次性加入24.5 g (219 mmol)的叔丁醇钾。将所述混合物在0℃下搅拌1 h且将大部分的异丙醇然后在减压下除去。将残余物接收在二氯甲烷和用1 N 盐酸洗涤 (400 ml)。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：23.2 g (定量)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 234 [M+H]+。
实施例 107A
4-苯甲基-2,5,5-三甲基吗啉 [外消旋体]
将5.10 g (20.3 mmol)的4-苯甲基-2,5,5-三甲基吗啉-3-酮 [外消旋体]预先加入在四氢呋喃 (200 ml)，将30.5 ml (61.0 mmol)的在四氢呋喃中的2 M 硼烷/二甲基硫络合物溶液在氩气下添加和将该混合物在回流下搅拌2 h。将该混合物随后冷却到0℃，将乙醇 (150 ml)小心地加入和将混合物在回流下搅拌2 h。然后将该混合物在减压下浓缩且将残余物如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水, 等度)。产率：2.42 g (53%，基于理论值)。
实施例 108A
2,5,5-三甲基吗啉 [外消旋体]
将2.40 g (8.29 mmol)的4-苯甲基-2,5,5-三甲基吗啉 [外消旋体]预先加入在甲醇 (80 ml)，将240 mg的钯碳 (10%)和120 mg的氢氧化钯/碳 (20%)在氩气下添加，然后将该混合物在氢气气氛下在标准压力下过夜搅拌。将所述反应溶液通过硅藻土过滤且用甲醇洗涤过滤残余物。将滤液在减压下浓缩且将产物在高真空下干燥。产率：1.12 g (79%，基于理论值)。
实施例 109A
N-苯甲基-2-氯-N-(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)丙酰胺 [外消旋体]
将10.7 g (54.8 mmol)的2-(苯甲基氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇 [文献：J. Cossy等, J. Org. Chem. 2012, 77, 6087-6099]预先加入在二氯甲烷 (400 ml)，将该混合物冷却到0℃和将8.32 g (11.5 ml, 82.2 mmol)的三乙胺加入。然后滴加8.35 g (6.52 ml, 65.8 mmol)的2-氯丙酰氯 [外消旋体]。在30 min搅拌之后，滴加另外的5.57 g (3.70 ml, 37.3 mmol)的2-氯丙酰氯 [外消旋体]，和将反应溶液加热到室温。将所述反应溶液在减压下浓缩，且将残余物接收在1 N 盐酸和反复用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：15.6 g (99%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H]+。
实施例 110A
4-苯甲基-5-(羟基甲基)-2,5-二甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将在异丙醇 (300 ml)中的15.7 g (54.8 mmol)的N-苯甲基-2-氯-N-(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)丙酰胺 [外消旋体]冷却到0℃，和一次性加入24.6 g (219 mmol)的叔丁醇钾。将所述反应过夜搅拌和在此期间使其升温至室温。将大部分的异丙醇然后在减压下除去。将残余物接收在2 N 盐酸和反复用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：15.2 g (96%，基于理论值，非对映异构体比例：约1:1)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.72 min (外消旋的非对映异构体 1), Rt = 0.74 min (外消旋的非对映异构体 2); MS (ESIpos): m/z = 250 [M+H]+。
实施例 111A
(4-苯甲基-3,6-二甲基吗啉-3-基)甲醇 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将15.6 g (62.6 mmol)的4-苯甲基-5-(2-羟基甲基)-2,5-二甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在四氢呋喃 (300 ml)，将93.9 ml (188 mmol)的在四氢呋喃中的2 M 硼烷/二甲基硫络合物溶液在氩气下添加和将该混合物在回流下搅拌3 h。随后将该混合物冷却到室温，将甲醇 (150 ml)小心地加入和将混合物在回流下搅拌4 h。然后将该混合物在减压下完全浓缩且将残余物如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：6.53 g (44%，基于理论值)。
LC-MS (方法4A): Rt = 0.28 min; MS (ESIpos): m/z = 236 [M+H]+。
实施例 112A
(4-苯甲基-3,6-二甲基吗啉-3-基)甲醇 [对映异构体纯的异构体 1]
将6.53 g的实施例111A化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法18D）和再纯化（制备型RP-HPLC (乙腈/水)）得到1.12 g的实施例112A (对映异构体纯的异构体 1)、1.23 g的实施例113A (对映异构体纯的异构体 2)、441 mg的实施例114A (对映异构体纯的异构体 3)和457 mg的实施例115A (对映异构体纯的异构体 4)。
HPLC (方法18E): Rt = 5.13 min, >99.0% ee;
LC-MS (方法4A): Rt = 2.56 min; MS (ESIpos): m/z = 236 [M+H]+。
实施例 113A
(4-苯甲基-3,6-二甲基吗啉-3-基)甲醇 [对映异构体纯的异构体 2]
将6.53 g的实施例111A化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法18D）和再纯化（制备型RP-HPLC (乙腈/水)）得到1.12 g的实施例112A (对映异构体纯的异构体 1)、1.23 g的实施例113A (对映异构体纯的异构体 2)、441 mg的实施例114A (对映异构体纯的异构体 3)和457 mg的实施例115A (对映异构体纯的异构体 4)。
HPLC (方法18E): Rt = 5.73 min, >99.0% ee;
LC-MS (方法4A): Rt = 2.52 min; MS (ESIpos): m/z = 236 [M+H]+。
实施例 114A
(4-苯甲基-3,6-二甲基吗啉-3-基)甲醇 [对映异构体纯的异构体 3]
将6.53 g的实施例111A化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法18D）和再纯化（制备型RP-HPLC (乙腈/水)）得到1.12 g的实施例112A (对映异构体纯的异构体 1)、1.23 g的实施例113A (对映异构体纯的异构体 2)、441 mg的实施例114A (对映异构体纯的异构体 3)和457 mg的实施例115A (对映异构体纯的异构体 4)。
HPLC (方法18E): Rt = 6.57 min, >99.0% ee;
LC-MS (方法4A): Rt = 2.60 min; MS (ESIpos): m/z = 236 [M+H]+。
实施例 115A
(4-苯甲基-3,6-二甲基吗啉-3-基)甲醇 [对映异构体纯的异构体 4]
将6.53 g的实施例111A化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法18D）和再纯化（制备型RP-HPLC (乙腈/水)）得到1.12 g的实施例112A (对映异构体纯的异构体 1)、1.23 g的实施例113A (对映异构体纯的异构体 2)、441 mg的实施例114A (对映异构体纯的异构体 3)和457 mg的实施例115A (对映异构体纯的异构体 4)。
HPLC (方法18E): Rt = 6.92 min, >99.0% ee;
LC-MS (方法4A): Rt = 2.61 min; MS (ESIpos): m/z = 236 [M+H]+。
实施例 116A
(3,6-二甲基吗啉-3-基)甲醇 [对映异构体纯的异构体 1]
将1.12 g (4.76 mmol)的(4-苯甲基-3,6-二甲基吗啉-3-基)甲醇 [对映异构体纯的异构体 1, 实施例112A]预先加入在乙醇 (120 ml)，将112 mg的钯碳 (10%)和112 mg的氢氧化钯/碳 (20%)在氩气下添加，然后将该混合物在氢气气氛下在标准压力下过夜搅拌。将所述反应溶液通过硅藻土过滤且用甲醇洗涤过滤残余物。将滤液在减压下浓缩且将产物在高真空下干燥。产率：651 mg (94%，基于理论值)。
实施例 117A
(3,6-二甲基吗啉-3-基)甲醇 [对映异构体纯的异构体 4]
将457 g (1.94 mmol)的(4-苯甲基-3,6-二甲基吗啉-3-基)甲醇 [对映异构体纯的异构体 4, 实施例115A]预先加入在乙醇 (50 ml)，将46 mg的钯碳 (10%)和46 mg的氢氧化钯/碳 (20%)在氩气下添加，然后将该混合物在氢气气氛下在标准压力下过夜搅拌。将所述反应溶液通过硅藻土过滤且用甲醇洗涤过滤残余物。将滤液在减压下浓缩且将产物在高真空下干燥。产率：280 mg (99%，基于理论值)。
实施例 118A
2-烯丙基-4-苯甲基-2,5,5-三甲基吗啉-3-酮 [外消旋体]
将21.58 g (92.1 mmol)的4-苯甲基-2,5,5-三甲基吗啉-3-酮 [外消旋体]预先加入在四氢呋喃 (1.19 l)，将129 ml (129 mmol)的在四氢呋喃中的1 M 双三甲基硅基氨基锂溶液在氩气和-78℃下添加和将该混合物搅拌15 min。随后，在-78℃下，加入23.2 g (12.6 ml, 138 mmol)的烯丙基碘，和将该混合物加热到室温和过夜搅拌。将混合物再冷却到-78℃，将在四氢呋喃中的92.1 ml (92.1 mmol)的1 M溶液的双(三甲基硅基)氨基锂加入和将该反应混合物然后搅拌30 min。然后添加另外的15.5 g (8.42 ml, 92.1 mmol)的烯丙基碘和将该混合物加热到室温。通过添加饱和的氯化铵水溶液结束反应和然后将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：23.4 g (93%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 274 [M+H]+。
实施例 119A
(4-苯甲基-2,5,5-三甲基-3-氧代吗啉-2-基)乙醛 [外消旋体]
在0℃下，将4.00 ml (1.47 mmol)的在叔丁醇中的2.5%浓度四氧化锇溶液和47.1 g (220 mmol)的高碘酸钠加入到23.6 g (73.4 mmol)的(2-烯丙基-4-苯甲基-2,5,5-三甲基吗啉-3-酮 [外消旋体]（在四氢呋喃 (570 ml)和水 (340 ml)中）。然后将该混合物加热至室温和过夜搅拌。将所述反应溶液通过硅藻土过滤和将过滤残余物用四氢呋喃洗涤。将所述混合物接收在乙酸乙酯且用水稀释。在分离各相之后，将有机相用1 N的亚硫酸钠水溶液洗涤 (2 x 800 ml)，经硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：19.8 g的粗产物。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+。
实施例 120A
4-苯甲基-2-(2-羟基乙基)-2,5,5-三甲基吗啉-3-酮 [外消旋体]
在0℃下，将2.68 g (70.8 mmol)的硼氢化钠加入到6.50 g (大约23.6 mmol, 粗产物)的(4-苯甲基-2,5,5-三甲基-3-氧代吗啉-2-基)乙醛 [外消旋体]（在甲醇 (176 ml)中）。然后将该混合物加热至室温和搅拌30 min。然后将水加入到反应溶液，将大部分的甲醇在减压下除去和将残余物用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将粗产物如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：5.89 g (62%，基于理论值，纯度：69%)。
LC-MS (方法4A): Rt = 2.31 min; MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H]+。
实施例 121A
2-(4-苯甲基-2,5,5-三甲基吗啉-2-基)乙醇 [外消旋体]
将5.85 g (21.1 mmol)的4-苯甲基-2-(2-羟基乙基)-2,5,5-三甲基吗啉-3-酮 [外消旋体]预先加入在四氢呋喃 (210 ml)，将42.2 ml (84.4 mmol)的在四氢呋喃中的2 M 硼烷/二甲基硫络合物溶液在氩气下添加和将该混合物在回流下搅拌2 h。将该混合物随后冷却到0℃，将甲醇 (45 ml)小心地加入和将混合物在回流下搅拌30 min以破坏硼配合物。然后将该混合物在减压下完全浓缩，且将残余物接收在乙腈和直接如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：3.10 g (55%，基于理论值)。
LC-MS (方法4A): Rt = 2.82 min; MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+。
实施例 122A
2-(2,5,5-三甲基吗啉-2-基)乙醇 [外消旋体]
将3.00 g (11.4 mmol)的2-(4-苯甲基-2,5,5-三甲基吗啉-2-基)乙醇 [外消旋体]预先加入在乙醇 (115 ml)，将286 mg的钯碳 (10%)和143 mg的氢氧化钯/碳 (20%)在氩气下添加和将该混合物在氢气气氛和标准压力下过夜搅拌。随后，加入另外的286 mg的钯碳 (10%)和143 mg的氢氧化钯/碳 (20%)，和将该混合物再一次在氢气气氛和标准压力下过夜搅拌。将所述反应溶液通过硅藻土过滤和将过滤残余物用乙醇洗涤。将滤液在减压下浓缩且将产物在高真空下干燥。产率：2.06 g (定量)。
MS (方法1C): m/z = 174 [M+H]+。
实施例 123A
4-苯甲基-2-(2-羟基丙基)-2,5,5-三甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将6.50 g (大约23.6 mmol, 粗产物)的(4-苯甲基-2,5,5-三甲基-3-氧代吗啉-2-基)乙醛 [外消旋体]预先加入在四氢呋喃 (101 ml)，和将28.3 ml (28.3 mmol)的甲基溴化镁 (2 M溶液，在四氢呋喃中)在-78℃下缓慢地加入。将所述混合物在-78℃下搅拌15 min且然后加热到室温。通过添加饱和的氯化铵水溶液结束反应 (大约70 ml)且在减压下除去所述四氢呋喃。将残余物接收在二氯甲烷和用水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：6.17 g (54%，基于理论值)。
LC-MS (方法4A): Rt = 2.46 min; MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]+。
实施例 124A
2-(4-苯甲基-2,5,5-三甲基吗啉-2-基)丙-2-醇 [非对映异构体 1, 2个异构体 + 非对映异构体 2, 2个异构体]
将6.15 g (21.1 mmol)的4-苯甲基-2-(2-羟基丙基)-2,5,5-三甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在四氢呋喃 (210 ml)，将42.2 ml (84.4 mmol)的在四氢呋喃中的2 M 硼烷/二甲基硫络合物溶液在氩气下添加和将该混合物在回流下搅拌2 h。将该混合物随后冷却到0℃，将甲醇 (45 ml)小心地加入和将混合物在回流下搅拌30 min。将所述混合物随后在减压下完全浓缩，且将残余物接收在乙腈和直接进行纯化和非对映异构体分离：制备型RP-HPLC (乙腈/水, 等度)。在非手性相上根据方法3F再纯化混合的级分 (1.10 g)。产率：1.74 g (29%，基于理论值，非对映异构体 1, 2个异构体)和434 mg (26%，基于理论值，非对映异构体 2, 2个异构体)。
非对映异构体 1 (2个异构体):
LC-MS (方法4A): Rt = 3.06 min; MS (ESIpos): m/z = 279 [M+H]+.
非对映异构体 2 (2个异构体):
LC-MS (方法4A): Rt = 3.18 min; MS (ESIpos): m/z = 279 [M+H]+。
实施例 125A
1-(2,5,5-三甲基吗啉-2-基)丙-2-醇 [非对映异构体 1, 2个异构体]
将3.00 g (11.4 mmol)的2-(4-苯甲基-2,5,5-三甲基吗啉-2-基)丙-2-醇 [非对映异构体 1, 2个异构体, 实施例124A]预先加入在乙醇 (54.0 ml)，将135 mg的钯碳 (10%)和67.0 mg的氢氧化钯/碳 (20%)在氩气下加入，和然后将该混合物在氢气气氛和标准压力下过夜搅拌。将所述反应溶液通过硅藻土过滤和将过滤残余物用乙醇洗涤。将滤液在减压下浓缩且将产物在高真空下干燥。产率：1.09 g (定量)。
MS (方法1C): m/z = 188 [M+H]+。
实施例 126A
1-(2,5,5-三甲基吗啉-2-基)丙-2-醇 [非对映异构体 2, 2个异构体]
将464 g (1.67 mmol)的2-(4-苯甲基-2,5,5-三甲基吗啉-2-基)丙-2-醇 [非对映异构体 2, 2个异构体, 实施例124A]预先加入在乙醇 (16.8 ml)，将42.0 mg的钯碳 (10%)和21.0 mg的氢氧化钯/碳 (20%)在氩气下加入，和将混合物在氢气气氛和标准压力下过夜搅拌。将所述反应溶液通过硅藻土过滤和将过滤残余物用乙醇洗涤。将滤液在减压下浓缩且将产物在高真空下干燥。产率：341 mg (定量)。
GC-MS (方法1B): Rt = 3.89 min; MS (ESIpos): m/z = 287 [M]+。
实施例 127A
N-苯甲基-2-氯-N-(1,3-二羟基丙-2-基)丙酰胺 [外消旋体]
将在异丙醇 (0.93 l)中的60.5 g (334 mmol)的2-(苯甲基氨基)丙-1,3-二醇 [文献：W. Lacôte等, Org. Lett. 2011, 13, 5990-5993]冷却到0℃和将50.7 g (69.8 ml, 501 mmol)的三乙胺加入。然后滴加50.9 g (38.9 ml, 401 mmol)的2-氯丙酰氯 [外消旋体]。将反应溶液加热到室温和将反应溶液在减压下浓缩。0.5 N 盐酸加入到残余物中，且将所述混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：91.7 g (94%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 272 [M+H]+。
实施例 128A
4-苯甲基-5-(羟基甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将在异丙醇 (600 ml)中的81.3 g (272 mmol，纯度：91%)的N-苯甲基-2-氯-N-(1,3-二羟基丙-2-基)丙酰胺 [外消旋体]冷却到0℃，和一次性加入91.6 g (817 mmol)的叔丁醇钾。将所述混合物缓慢地加热到室温和过夜搅拌。将所述异丙醇在减压下除去且将残余物接收在二氯甲烷。将所述混合物用水洗涤且将有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：61.7 g (96%，基于理论值，非对映异构体比例约7:3)。
LC-MS (方法2A): Rt = 0.61 min (非对映异构体 1, 2个异构体), Rt = 0.62 min (非对映异构体 2, 2个异构体);
MS (ESIpos): m/z = 236 [M+H]+。
实施例 129A
4-苯甲基-6-甲基-5-氧代吗啉-3-甲酸[非对映异构体混合物, 4个异构体]
将20.0 g (85.0 mmol)的4-苯甲基-5-(羟基甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在乙腈 (1.50 l)，将42.6 g (187 mmol)的高碘酸在室温下加入且将该混合物搅拌15 min。然后将该混合物冷却到0℃，和加入在乙腈 (30 ml)中的733 mg (3.40 mmol)的氯铬酸吡啶鎓。将所述混合物在0℃下搅拌2 h且然后将该反应溶液在减压下浓缩至约50 ml。加入水 (1.00 l)和将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：21.4 g (60%，基于理论值，纯度：60%)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 250 [M+H]+。
实施例 130A
甲基4-苯甲基-6-甲基-5-氧代吗啉-3-甲酸酯 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将在甲醇 (500 ml)中的21.3 g (粗产物)的4-苯甲基-6-甲基-5-氧代吗啉-3-甲酸[非对映异构体混合物, 4个异构体]冷却到0℃，和将12.5 ml (171 mmol)的亚硫酰氯缓慢地加入。将反应混合物在回流下搅拌2 h且然后在减压下完全浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：19.8 g (88%，基于理论值, 粗产物)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+。
实施例 131A
4-苯甲基-5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基吗啉-3-酮 [外消旋体]
将4.00 g (大约15.2 mmol, 粗产物)的甲基4-苯甲基-6-甲基-5-氧代吗啉-3-甲酸酯 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在四氢呋喃 (55.8 ml)，和将53.2 ml (53.2 mmol)的在四氢呋喃中的1 M甲基溴化镁溶液在-78℃下加入。将所述混合物在-78℃下搅拌15 min且然后加热到室温。将饱和氯化铵水溶液 (70 ml)然后小心地加入到反应溶液，将大部分的四氢呋喃在减压下除去且将残余物接收在二氯甲烷。在分离各相之后，将有机相用水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将粗产物如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：968 mg (24%，基于理论值)；在该阶段或先前的任何阶段，两种可能的非对映异构体之一存在完全的差向异构化作用。
LC-MS (方法4A): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+。
实施例 132A
2-(4-苯甲基-6-甲基吗啉-3-基)丙-2-醇 [外消旋体]
将967 mg (3.67 mmol)的4-苯甲基-5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基吗啉-3-酮 [外消旋体]预先加入在四氢呋喃 (36.1 ml)，将7.34 ml (14.7 mmol)的在四氢呋喃中的2 M 硼烷/二甲基硫络合物溶液在氩气下添加和将该混合物在回流下搅拌2 h。将该混合物随后冷却到0℃，将甲醇 (10 ml)小心地加入和将混合物在回流下搅拌30 min。然后将该混合物在减压下完全浓缩，且将残余物接收在乙腈和直接如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：433 mg (47%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.44 min; MS (ESIpos): m/z = 250 [M+H]+。
实施例 133A
2-(4-苯甲基-6-甲基吗啉-3-基)丙-2-醇 [对映异构体纯的异构体 1]
将433 mg的实施例132A化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法22D）得到179 mg的实施例133A (对映异构体纯的异构体 1)和183 mg的实施例134A (对映异构体纯的异构体 2)。
HPLC (方法18E): Rt = 5.50 min, 99.0% ee;
LC-MS (方法1A): Rt = 0.43 min; MS (ESIpos): m/z = 250 [M+H]+。
实施例 134A
2-(4-苯甲基-6-甲基吗啉-3-基)丙-2-醇 [对映异构体纯的异构体 2]
将433 mg的实施例132A化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法22D）得到179 mg的实施例133A (对映异构体纯的异构体 1)和183 mg的实施例134A (对映异构体纯的异构体 2)。
HPLC (方法18E): Rt = 6.88 min, 99.0% ee;
LC-MS (方法1A): Rt = 0.44 min; MS (ESIpos): m/z = 250 [M+H]+。
实施例 135A
2-(6-甲基吗啉-3-基)丙-2-醇 [对映异构体纯的异构体 1]
将179 mg (0.718 mmol)的2-(4-苯甲基-6-甲基吗啉-3-基)丙-2-醇 [对映异构体纯的异构体 1, 实施例133A]预先加入在乙醇 (7.22 ml)，将20.9 mg的钯碳 (10%)和10.5 mg的氢氧化钯/碳 (20%)在氩气下加入，和然后将该混合物在氢气气氛和标准压力下过夜搅拌。将所述反应溶液通过硅藻土过滤和将过滤残余物用乙醇洗涤。将滤液在减压下浓缩且将产物在高真空下干燥。产率：94.4 mg (82%，基于理论值)。
MS (方法1C): m/z = 160 [M+H]+。
实施例 137A
N-苯甲基-2-氯-N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]丙酰胺 [非对映异构体混合物，2个异构体]
将在异丙醇 (500 ml)中的16.4 g (99.3 mmol)的(2R)-2-(苯甲基氨基)丙-1-醇 [文献：T. J. Tewson等, Synthesis 2002, 6, 766-770]冷却到0℃，和将20.1 g (27.7 ml, 199 mmol)的三乙胺加入。然后滴加13.9 g (10.8 ml, 109 mmol)的2-氯丙酰氯 [外消旋体]，和将反应溶液加热到室温。将反应溶液过夜搅拌且然后在减压下浓缩。将0.5 N 盐酸加入到残余物中，且将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：24.3 g (88%，基于理论值，纯度：92%, 非对映异构体比例约1:1)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.80 min (对映异构体纯的异构体 1), Rt = 0.84 min (对映异构体纯的异构体 2);
MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+。
实施例 138A
(5R)-4-苯甲基-2,5-二甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物，2个异构体]
将30.0 g (109 mmol，纯度：93%)的N-苯甲基-2-氯-N-[(2R)-1-二羟基丙-2-基]丙酰胺 [非对映异构体混合物，2个异构体]预先加入在异丙醇 (588 ml)，将该混合物冷却到0℃和将49.0 g (436 mmol)的叔丁醇钾然后一次性加入。将所述混合物缓慢地加热到室温和过夜搅拌。将大部分的异丙醇在减压下除去且将残余物接收在水中。将所述混合物用乙酸乙酯萃取，和将有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：22.8 g (93%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 220 [M+H]+。
实施例 139A
(5R)-2-烯丙基-4-苯甲基-2,5-二甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物，2个异构体]
将22.8 g (104 mmol)的(5R)-4-苯甲基-2,5-二甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物，2个异构体]预先加入在四氢呋喃 (1.34 l)，将146 ml (146 mmol)的在四氢呋喃中的1 M 双三甲基硅基氨基锂溶液在氩气和-78℃下添加和将该混合物搅拌15 min。随后，在-78℃下，加入21.0 g (11.4 ml, 125 mmol)的烯丙基碘，和将该反应混合物加热到室温和搅拌3 h。通过添加饱和的氯化铵水溶液结束反应和然后将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：27.5 g (77%，基于理论值，纯度：75%)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 260 [M+H]+。
实施例 140A
[(5R)-4-苯甲基-2,5-二甲基-3-氧代吗啉-2-基]乙醛 [非对映异构体混合物，2个异构体]
在0℃下，将4.35 ml (1.60 mmol)的在叔丁醇中的2.5%四氧化锇溶液和51.2 g (240 mmol)的高碘酸钠加入到在四氢呋喃 (620 ml)和水 (370 ml)中的27.4 g (79.9 mmol，纯度：75%)的(5R)-2-烯丙基-4-苯甲基-2,5-二甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物，2个异构体]。然后将该混合物加热至室温和过夜搅拌。将所述反应溶液通过硅藻土过滤和将过滤残余物用四氢呋喃洗涤。将反应溶液接收在乙酸乙酯且用水稀释。在分离各相之后，将有机相用1 N的亚硫酸钠水溶液洗涤 (2 x 400 ml)，通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：23.6 g的粗产物。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.81 min (对映异构体纯的异构体 1), Rt = 0.84 min (对映异构体纯的异构体 2);
MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]+。
实施例 141A
(5R)-4-苯甲基-2-(2-羟基丙基)-2,5-二甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将16.8 g (大约64.3 mmol, 粗产物)的[(5R)-4-苯甲基-2,5-二甲基-3-氧代吗啉-2-基]乙醛 [实施例140A, 非对映异构体混合物，2个异构体]预先加入在四氢呋喃 (275 ml)，和将77.2 ml (77.2 mmol)的在四氢呋喃中的1 M甲基溴化镁溶液在-78℃下加入。将所述混合物在-78℃下搅拌15 min且然后加热到室温。将饱和氯化铵水溶液 (400 ml)然后小心地加入到反应溶液，将大部分的四氢呋喃在减压下除去且将残余物接收在二氯甲烷。在分离各相之后，将有机相用水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：16.2 g的粗产物。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.78, 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H]+。
实施例 142A
1-[(5R)-4-苯甲基-2,5-二甲基吗啉-2-基]丙-2-醇 [对映异构体纯的非对映异构体 1+2+3+4]
将16.2 g (大约39.1 mmol, 粗产物)的(5R)-4-苯甲基-2-(2-羟基丙基)-2,5-二甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在四氢呋喃 (397 ml)，将78.3 ml (157 mmol)的在四氢呋喃中的2 M 硼烷/二甲基硫络合物溶液在氩气下添加和将该混合物在回流下搅拌2 h。将该混合物随后冷却到0℃，将甲醇 (80 ml)小心地加入和然后将该混合物在回流下搅拌30 min。将所述混合物随后在减压下完全浓缩，且将残余物接收在乙腈和直接进行纯化和非对映异构体分离：制备型RP-HPLC (乙腈/水, 等度)。在此，目标化合物作为第三组分洗脱。产率：目标化合物 (对映异构体纯的异构体 3): 3.11 g (29%，基于理论值); 对映异构体纯的异构体 1: 2.12 g (20%，基于理论值); 对映异构体纯的异构体 2: 506 mg (5%，基于理论值); 对映异构体纯的异构体 4: 1.72 g (16%，基于理论值)。
对映异构体纯的异构体 3 (目标化合物):
对映异构体纯的异构体 1:
对映异构体纯的异构体 2:
对映异构体纯的异构体 4:
。
实施例 143A
1-[(5R)-2,5-二甲基吗啉-2-基]丙-2-醇 [对映异构体纯的异构体 3]
将3.10 g (11.8 mmol)的1-[(5R)-4-苯甲基-2,5-二甲基吗啉-2-基]丙-2-醇 [实施例142A, 对映异构体纯的异构体 3]预先加入在乙醇 (118 ml)，将296 mg的钯碳 (10%)和148 mg的氢氧化钯/碳 (20%)在氩气下添加和将该混合物在氢气气氛和标准压力下过夜搅拌。将所述反应溶液通过硅藻土过滤且将过滤残余物用热乙醇洗涤 (100 ml)。将滤液在减压下浓缩且将产物在高真空下干燥。产率：2.06 g (定量)。
实施例 144A
N-苯甲基-2-氯-N-(1,4-二羟基丁-2-基)丙酰胺 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将20.6 g (106 mmol)的2-(苯甲基氨基)丁-1,4-二醇 [外消旋体] [文献：B. L. Feringa, B. de Lange, Heterocycles 1988, 27, 1197-1205]预先加入在异丙醇 (500 ml)，将该混合物冷却到0℃和将21.4 g (29.4 ml, 211 mmol)的三乙胺加入。然后滴加16.1 g (12.6 ml, 127 mmol)的2-氯丙酰氯 [外消旋体]。在30 min搅拌之后，滴加另外的10.4 g (8.37 ml, 84.4 mmol)的2-氯丙酰氯 [外消旋体]，和将反应溶液加热到室温。将所述反应溶液在减压下浓缩且将残余物接收在乙酸乙酯中 (500 ml)和用0.5 N 盐酸洗涤 (400 ml)。将水相用乙酸乙酯反复地萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：37.5 g (78%，基于理论值，纯度：63%, 非对映异构体比例约2:1)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.71 min (非对映异构体 1, 2个异构体), Rt = 0.72 min (非对映异构体 2, 2个异构体);
MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H]+。
实施例 145A
4-苯甲基-5-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将37.5 g (82.5 mmol，纯度：63%)的N-苯甲基-2-氯-N-(1,4-二羟基丁-2-基)丙酰胺 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在异丙醇 (500 ml)，将该混合物冷却到0℃和将73.5 g (655 mmol)的叔丁醇钾然后一次性加入。将所述混合物在0℃下搅拌1 h且将大部分的异丙醇然后在减压下除去。将残余物接收在乙酸乙酯和用1 N 盐酸洗涤 (400 ml)。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：28.8 g (定量，纯度：82%, 非对映异构体比例约2.5:1)。
LC-MS (方法7A): Rt = 1.42 min (非对映异构体 1, 2个异构体), Rt = 1.46 min (非对映异构体 2, 2个异构体);
MS (ESIpos): m/z = 250 [M+H]+。
实施例 146A
2-(4-苯甲基-6-甲基吗啉-3-基)乙醇 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将28.8 g (94.7 mmol，纯度：82%)的4-苯甲基-5-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在四氢呋喃 (800 ml)，将231 ml (462 mmol)的在四氢呋喃中的2 M 硼烷/二甲基硫络合物溶液在氩气下添加和将该混合物在回流下搅拌2 h。将该混合物随后冷却到0℃，将甲醇 (220 ml)小心地加入和将混合物在回流下搅拌30 min。接着在减压下完全浓缩。产率：19.2 g (粗产物)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.26 min (非对映异构体 1, 2个异构体), Rt = 0.28 min (非对映异构体 2, 2个异构体).
MS (ESIpos): m/z = 236 [M+H]+。
实施例 147A
(4-苯甲基-6-甲基吗啉-3-基)乙醛 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将64.7 g (44.5 ml, 510 mmol)的草酰氯预先加入在二氯甲烷 (340 ml)，和将在二氯甲烷 (60 ml)中的79.7 g (72.4 ml, 1.02 mol)的二甲基亚砜然后在-78℃下缓慢加入。然后加入在二氯甲烷 (60 ml)中的12.0 g (大约51.0 mmol, 粗产物)的2-(4-苯甲基-6-甲基吗啉-3-基)乙醇 [非对映异构体混合物, 4个异构体]和将反应混合物在-78℃下搅拌1 h。经过20 min，将155 g (213 ml, 1.53 mol)的三乙胺缓慢地加入到冷的反应混合物中，和将反应混合物加热到室温。将反应混合物浇到水中，和在相分离之后将有机相用水洗涤。然后将有机相通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将粗产物然后如下纯化：在硅胶上的快速色谱法 (环己烷/乙酸乙酯 10:1 - 1:1)。产率：7.14 g (48%，基于理论值，纯度：80%)。
LC-MS (方法4A:): Rt = 2.57 min; MS (ESIpos): m/z = 234 [M+H]+。
实施例 148A
1-(4-苯甲基-6-甲基吗啉-3-基)丙-2-醇 [非对映异构体混合物, 8个异构体]
将2.30 g (9.86 mmol)的4-苯甲基-6-甲基吗啉-3-基)乙醛 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在四氢呋喃 (42.2 ml)，和将11.8 ml (11.8 mmol)的在四氢呋喃中的1 M甲基溴化镁溶液在-78℃下加入。将所述混合物在-78℃下搅拌15 min且然后加热到室温。将饱和氯化铵水溶液 (70 ml)小心地加入到反应溶液，将大部分的四氢呋喃在减压下除去且将残余物接收在二氯甲烷。在分离各相之后，将有机相用水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：1.94 g的粗产物。
LC-MS (方法4A): Rt = 2.34 min (非对映异构体 1, 2个异构体), Rt = 2.40 min (非对映异构体 2, 2个异构体), Rt = 2.47 min (非对映异构体 3, 2个异构体); 一个非对映异构体被隐藏; MS (ESIpos): m/z = 250 [M+H]+。
实施例 149A
1-(4-苯甲基-6-甲基吗啉-3-基)丙酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
在-78℃下，将在二氯甲烷 (9.0 ml)中的11.9 g (10.8 ml, 152 mmol)的二甲基亚砜缓慢加入到在二氯甲烷 (50 ml)中的9.67 g (6.65 ml, 76.2 mmol)的草酰氯。然后加入在二氯甲烷 (9.0 ml)中的1.90 g (大约7.62 mmol, 粗产物)的1-(4-苯甲基-6-甲基吗啉-3-基)丙-2-醇 [非对映异构体混合物, 8个异构体]和将反应混合物在-78℃下搅拌1 h。经过20 min，将23.1 g (31.9 ml, 229 mmol)的三乙胺缓慢地加入到冷的反应混合物中，和然后将该反应混合物加热到室温。将反应混合物浇到水中，和在相分离之后将有机相用水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将残余物如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：544 mg (28%，基于理论值，非对映异构体比例：约1:1)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.45 min (非对映异构体 1, 2个异构体), Rt = 0.47 min (非对映异构体 2, 2个异构体)
MS (ESIpos): m/z = 248 [M+H]+。
实施例 150A
1-(4-苯甲基-6-甲基吗啉-3-基)-2-甲基丙-2-醇 [非对映异构体 1, 2个异构体 + 非对映异构体 2, 2个异构体]
将544 mg (2.20 mmol)的1-(4-苯甲基-6-甲基吗啉-3-基)丙酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在四氢呋喃 (9.42 ml)，和将2.86 ml (2.86 mmol)的在四氢呋喃中的1 M甲基溴化镁溶液在-78℃下加入。将所述混合物在-78℃下搅拌15 min且然后加热到室温。将饱和氯化铵水溶液 (70 ml)然后小心地加入到反应溶液，将大部分的四氢呋喃在减压下除去且将残余物接收在二氯甲烷。在分离各相之后，将有机相用水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将残余物如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水, 等度)和在此过程中分离成两种非对映异构体。产率：109 mg (19%，基于理论值，非对映异构体 1, 2个异构体), 109 mg (19%，基于理论值，非对映异构体 2, 2个异构体)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.49 min (非对映异构体 1, 2个异构体), Rt = 0.54 min (非对映异构体 2, 2个异构体); MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+。
实施例 151A
2-甲基-1-(6-甲基吗啉-3-基)丙-2-醇 [非对映异构体 2, 2个异构体]
将110 mg (0.416 mmol)的1-(4-苯甲基-6-甲基吗啉-3-基)-2-甲基丙-2-醇 [非对映异构体 2, 2个异构体, 实施例150A]预先加入在乙醇 (4.2 ml)，将10.4 mg的钯碳 (10%)和5.2 mg的氢氧化钯/碳 (20%)在氩气下加入，和然后将该混合物在氢气气氛和标准压力下过夜搅拌。将所述反应溶液通过硅藻土过滤和将过滤残余物用乙醇洗涤。将滤液在减压下浓缩且将产物在高真空下干燥。产率：74.4 mg (定量)。
MS (方法1C): m/z = 174 [M+H]+。
实施例 152A
[4-苯甲基-6,6-二甲基吗啉-3-基]乙醛 [对映异构体混合物, 2个异构体]
在-78℃下，将在二氯甲烷 (5.0 ml)中的861 mg (782 µl, 11.0 mmol)的二甲基亚砜缓慢加入到在二氯甲烷 (20 ml)中的800 mg (550 µl, 6.30 mmol)的草酰氯。将在二氯甲烷 (6.0 ml)中的947 mg (3.80 mmol)的2-[(3R)-4-苯甲基-6,6-二甲基吗啉-3-基]乙醇 [对映异构体混合物, 2个异构体]加入和将反应混合物在-78℃下搅拌1 h。经过20 min，将2.11 g (2.91 ml, 20.9 mmol)的三乙胺缓慢地加入到冷的反应混合物中，和然后将该反应混合物加热到室温。将反应混合物浇到水中，和在相分离之后将有机相用水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将粗产物然后如下纯化：在硅胶上的快速色谱法 (环己烷/乙酸乙酯 10:1)。产率：860 mg (91%，基于理论值)，在该阶段成比例的外消旋作用。
实施例 153A
1-[4-苯甲基-6,6-二甲基吗啉-3-基]丙-2-醇 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将860 mg (3.48 mmol)的[4-苯甲基-6,6-二甲基吗啉-3-基]乙醛 [对映异构体混合物, 2个异构体]预先加入在四氢呋喃 (14.9 ml)，和将4.17 ml (4.17 mmol)的在四氢呋喃中的1 M甲基溴化镁溶液在-78℃下加入。将所述混合物在-78℃下搅拌15 min且然后加热到室温。将饱和氯化铵水溶液 (50 ml)然后小心地加入到反应溶液，将大部分的四氢呋喃在减压下除去且将残余物接收在二氯甲烷。在分离各相之后，将有机相用水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将残余物直接如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水, 等度)。产率：571 mg (62%，基于理论值，非对映异构体比例：约1:1)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.47 min (非对映异构体 1, 2个异构体), Rt = 0.50 min (非对映异构体 2, 2个异构体).
MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+。
实施例 154A
1-[6,6-二甲基吗啉-3-基]丙-2-醇 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将565 mg (2.15 mmol)的1-[4-苯甲基-6,6-二甲基吗啉-3-基]丙-2-醇 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在乙醇 (21.6 ml)，将53.9 mg的钯碳 (10%)和27.0 mg的氢氧化钯/碳 (20%)在氩气下加入，和然后将该混合物在氢气气氛和标准压力下过夜搅拌。将所述反应溶液通过硅藻土过滤和将过滤残余物用乙醇洗涤。将滤液在减压下浓缩且将产物在高真空下干燥。产率：366 mg (98%，基于理论值)。
MS (方法2C): m/z = 174 [M+H]+。
实施例 155A
4-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将21.5 g (91.4 mmol)的4-苯甲基-5-(羟基甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (126 ml)，和将12.4 g (183 mmol)的咪唑且然后14.5 g (96.0 mmol)的叔丁基二甲基甲硅烷基氯在室温下加入。将该混合物搅拌2 h，且将大部分的溶剂然后在减压下除去。将残余物接收在乙酸乙酯/水和将有机相用水、0.4 N 盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：31.2 g (97%，基于理论值，非对映异构体比例约7:3)。
实施例 156A
2-烯丙基-4-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将30.6 g (87.5 mmol)的4-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在四氢呋喃 (1.13 l)，将123 ml (123 mmol)的在四氢呋喃中的1 M 双三甲基硅基氨基锂溶液在氩气和-78℃下添加和然后将该混合物搅拌15 min。随后，加入17.6 g (9.61 ml, 105 mmol)的烯丙基碘，和将反应混合物加热到室温和过夜搅拌。通过添加饱和的氯化铵水溶液结束反应和然后将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：36.6 g (100%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+。
实施例 157A
[4-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲基-3-氧代吗啉-2-基]乙醛 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
在0℃下，将1.16 ml (0.427 mmol)的在叔丁醇中的2.5%四氧化锇溶液和2.96 g (13.9 mmol)的高碘酸钠加入到在四氢呋喃 (100 ml)和水 (60 ml)中的1.80 g (4.62 mmol)的2-烯丙基-4-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]。然后将该混合物加热至室温和搅拌20 h。将所述反应溶液通过硅藻土过滤且将过滤残余物用乙酸乙酯洗涤。在分离各相之后，将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：2.02 g (87%，基于理论值，纯度：78%)。
LC-MS (方法2A): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+。
实施例 158A
4-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将22.2 g (32.5 mmol，纯度：57%)的[4-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-甲基)-2-甲基-3-氧代吗啉-2-基]乙醛 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在甲醇 (242 ml)，和将1.84 g (48.7 mmol)的硼氢化钠在0℃下添加。然后将该混合物加热至室温和搅拌30 min。然后将水加入到反应溶液，将大部分的甲醇在减压下除去和将残余物用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：22.8 g (定量，纯度：62%)。
LC-MS (方法1A): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+。
实施例 159A
4-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将15.0 g (38.1 mmol)的4-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]、7.73 g (114 mmol)的咪唑和4-(二甲基氨基)吡啶 (大约6 mg)预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (52.8 ml)，和将15.7 g (57.2 mmol)的叔丁基二苯基甲硅烷基氯在0℃下添加。将该混合物搅拌60 h和在此期间加热至室温。随后，将大部分的溶剂在减压下除去，将残余物接收在乙酸乙酯/水和将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。将所获得的粗产物如下纯化：硅胶色谱法 (环己烷/乙酸乙酯 9:1)。产率：15.6 g (49%，基于理论值，纯度：50%)。
LC-MS (方法7A): Rt = 6.96 min; MS (ESIpos): m/z = 633 [M+H]+。
实施例 160A
4-苯甲基-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-(羟基甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将15.6 g (大约12.3 mmol, 粗产物)的4-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]溶解在浓缩乙酸、四氢呋喃和水 (250 ml, 3:1:1)中，和将该混合物在室温下过夜搅拌。将所述反应溶液然后用乙酸乙酯稀释和用水洗涤三次，用饱和碳酸氢钠水溶液且然后用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将所获得的粗产物如下纯化：硅胶色谱法 (环己烷/乙酸乙酯 7:3 - 1:1)。产率：2.55 g (19%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+。
实施例 161A
4-苯甲基-5-(氟甲基)-2-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将2.00 g (3.86 mmol)的4-苯甲基-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-(羟基甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在四氢呋喃 (40.0 ml)，和将20.0 ml (46.5 mmol)的双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫 (Deoxofluor, 在四氢呋喃中的50%浓度溶液)在室温下缓慢加入。然后加入一滴甲醇和将该混合物在室温下搅拌2 h且然后回流2 h。将该反应溶液小心地滴加到饱和碳酸氢钠水溶液，分离各相和将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将粗产物接收在四氢呋喃 (40.0 ml)，和将15.5 ml (15.5 mmol)的四正丁基氟化铵溶液 (1.0 M，在四氢呋喃中)加入。将反应溶液在室温下过夜搅拌且然后在减压下浓缩。将残余物接收在二氯甲烷和用水洗涤和将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：2.74 g (74%，基于理论值，纯度：29%)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]+。
实施例 162A
2-[4-苯甲基-5-(氟甲基)-2-甲基吗啉-2-基]乙醇 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将2.74 g (2.87 mmol，纯度：29%)的4-苯甲基-5-(氟甲基)-2-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在四氢呋喃 (29.1 ml)，将5.74 ml (11.5 mmol)的在四氢呋喃中的2 M 硼烷/二甲基硫络合物溶液在氩气下添加和将该混合物在回流下搅拌3 h。将该混合物随后冷却到0℃，将甲醇 (7.5 ml)小心地加入和将混合物在回流下搅拌30 min。然后将该混合物在减压下完全浓缩且将残余物如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水, 等度)。产率：769 mg (97%，基于理论值，非对映异构体比例：约3:2)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.63 min (非对映异构体 1, 2个异构体), Rt = 0.65 min (非对映异构体 2, 2个异构体).
MS (ESIpos): m/z = 268 [M+H]+。
实施例 163A
2-[5-(氟甲基)-2-甲基吗啉-2-基]乙醇 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将769 mg (2.80 mmol)的4-苯甲基-5-(氟甲基)-2-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在乙醇 (41.8 ml)，将154 mg的钯碳 (10%)和77.0 mg的氢氧化钯/碳 (20%)在氩气下加入，和然后将该混合物在氢气气氛和标准压力下搅拌4 h。将所述反应溶液通过硅藻土过滤和将过滤残余物用乙醇洗涤。将滤液在减压下浓缩和用二氯甲烷反复共蒸发，且将产物在高真空下干燥。产率：521 mg (99%，基于理论值)。
MS (方法1C): m/z = 178 [M+H]+。
实施例 164A
4-苯甲基-2-[2-(苯甲基氧基)乙基]-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
在氩气下，将20.5 g (31.3 mmol，纯度：60%)的4-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (205 ml)，和将1.12 g (46.9 mmol, 60%在石蜡油中的悬浮液)的氢化钠在0℃下添加。然后滴加4.09 ml (5.88 g, 34.4 mmol)的苯甲基溴，和将该混合物在室温下过夜搅拌。将另外的560 mg (23.4 mmol, 60%在石蜡油中的悬浮液)的氢化钠、2.04 ml (2.96 g, 17.2 mmol)的苯甲基溴和催化剂量的四正丁基碘化铵 (大约50 mg)加入和将该混合物在室温下搅拌2 h。然后将该混合物在50℃下搅拌1 h，将另外的560 mg (23.4 mmol, 60%在石蜡油中的悬浮液)的氢化钠加入和将混合物在50℃下搅拌1 h。将反应混合物在减压下浓缩且将残余物接收在乙酸乙酯中和用水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将粗产物如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：7.19 g (44%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+。
实施例 165A
4-苯甲基-2-[2-(苯甲基氧基)乙基]-5-(羟基甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将7.19 g (13.7 mmol)的4-苯甲基-2-[2-(苯甲基氧基)乙基]-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在四氢呋喃 (100 ml)，和将34.3 ml (34.3 mmol)的四正丁基氟化铵溶液 (1.0 M，在四氢呋喃中)在室温下加入。将反应溶液在室温下搅拌4 h且然后将该反应溶液在减压下浓缩。将残余物接收在乙酸乙酯和用水洗涤和将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将粗产物然后如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：4.83 g (93%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+。
实施例 166A
4-苯甲基-6-[2-(苯甲基氧基)乙基]-6-甲基-5-氧代吗啉-3-甲醛 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
在-78℃下，将在二氯甲烷 (4.0 ml)中的4.40 g (4.00 ml, 56.3 mmol)的二甲基亚砜缓慢加入到在二氯甲烷 (8.0 ml)中的4.09 g (2.81 ml, 32.2 mmol)的草酰氯。然后加入在二氯甲烷 (8.0 ml)中的3.66 g (9.71 mmol)的4-苯甲基-2-[2-(苯甲基氧基)乙基]-5-(羟基甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]。将10.8 g (14.9 ml, 107 mmol)的三乙胺缓慢地加入到冷的反应混合物中，和将反应混合物加热到室温和过夜搅拌。将反应混合物浇到水中，和在相分离之后将有机相用水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将所获得的粗产物如下纯化：硅胶色谱法 (环己烷/乙酸乙酯 2:1)。产率：3.54 g (86%，基于理论值，纯度：86%)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.94 min (水合物), Rt = 1.11 min (醛)
MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+。
实施例 167A
4-苯甲基-2-[2-(苯甲基氧基)乙基]-5-(二氟甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将3.18 g (8.65 mmol)的4-苯甲基-6-[2-(苯甲基氧基)乙基]-6-甲基-5-氧代吗啉-3-甲醛 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在二氯甲烷 (127 ml)，和将8.0 ml (18.6 mmol)的双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫 (Deoxofluor, 在四氢呋喃中的50%浓度溶液)在室温下缓慢加入。然后加入一滴甲醇和将该混合物随后在室温下过夜搅拌。将另外的8.0 ml (18.6 mmol)的双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫 (Deoxofluor, 在四氢呋喃中的50%浓度溶液)加入和将该混合物在室温下搅拌48 h。将该反应溶液小心地滴加到饱和碳酸氢钠水溶液和将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：4.29 g (91%，基于理论值，纯度：71%, 非对映异构体比例约2:1)。
LC-MS (方法1A): Rt = 1.22 min (非对映异构体 1, 2个异构体), Rt = 1.24 min (非对映异构体 2, 2个异构体).
MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+。
实施例 168A
4-苯甲基-2-[2-(苯甲基氧基)乙基]-5-(二氟甲基)-2-甲基吗啉 [非对映异构体 1, 2个异构体 + 非对映异构体 2, 2个异构体]
将4.29 g (7.90 mmol，纯度：71%)的4-苯甲基-2-[2-(苯甲基氧基)乙基]-5-(二氟甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在四氢呋喃 (80.0 ml)，将15.8 ml (31.6 mmol)的在四氢呋喃中的2 M 硼烷/二甲基硫络合物溶液在氩气下添加和将该混合物在回流下搅拌3 h。将另外的6.0 ml (12.0 mmol)的在四氢呋喃中的2 M 硼烷/二甲基硫络合物溶液加入和将混合物在回流下搅拌1 h。然后小心地将甲醇 (40 ml) 加入和将该混合物在回流下搅拌30 min。将所述混合物在减压下完全浓缩和将残余物在非手性相上根据方法2G纯化且分离成两种非对映异构体。产率：514 mg (17%，基于理论值，非对映异构体 1, 2个异构体, 次要异构体); 935 mg (31%，基于理论值，非对映异构体 2, 2个异构体, 主要异构体)。
非对映异构体 1, 2个异构体, 次要异构体:
非对映异构体 2, 2个异构体, 主要异构体:
。
实施例 169A
2-[5-(二氟甲基)-2-甲基吗啉-2-基]乙醇 [非对映异构体 1, 2个异构体]
将510 g (1.36 mmol)的4-苯甲基-2-[2-(苯甲基氧基)乙基]-5-(二氟甲基)-2-甲基吗啉 [非对映异构体 1, 2个异构体, 实施例168A]预先加入在乙醇 (63.8 ml)，将130 mg的钯碳 (10%)和65.0 mg的氢氧化钯/碳 (20%)在氩气下加入，和然后将该混合物在氢气气氛和标准压力下过夜搅拌。将所述反应溶液通过硅藻土过滤和将过滤残余物用乙醇洗涤。将滤液在减压下浓缩且然后将产物在高真空下干燥。产率：281 mg (99%，基于理论值)。
两个质子被隐藏。
实施例 170A
4-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(2-羟基丙基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 8个异构体]
将10.0 g (17.9 mmol，纯度：70%)的[4-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-甲基)-2-甲基-3-氧代吗啉-2-基]乙醛 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在四氢呋喃 (75.4 ml)，和将26.8 ml (26.8 mmol)的在四氢呋喃中的1 M甲基溴化镁溶液在-78℃下加入。将所述混合物在-78℃下搅拌15 min且然后加热到室温。将饱和氯化铵水溶液然后小心地加入到反应溶液，将大部分的四氢呋喃在减压下除去且将残余物接收在二氯甲烷。在分离各相之后，将有机相用水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：9.65 g的粗产物。
LC-MS (方法1A): Rt = 1.25 min (非对映异构体 1), Rt = 1.27 min (非对映异构体 2), 1.39 (非对映异构体 3), 一个非对映异构体被隐藏.
MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+。
实施例 171A
4-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丙基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 8个异构体]
将9.65 g (22.0 mmol)的4-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(2-羟基丙基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 8个异构体]、3.00 g (44.0 mmol)的咪唑和134 mg (1.10 mmol)的4-(二甲基氨基)吡啶预先加入在二氯甲烷 (500 ml)，和将6.66 g (6.30 ml, 24.2 mmol)的叔丁基二苯基甲硅烷基氯在0℃下添加。将该混合物搅拌48 h和在此期间加热至室温。然后将该混合物在40℃下搅拌24 h。在添加另外1.06 g (1.00 ml, 4.06 mmol)之后，将该混合物在40℃下搅拌直至完全反应。随后，将反应溶液用二氯甲烷稀释和将有机相用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：17.2 g的粗产物。
LC-MS (方法1A): Rt = 1.82 min (非对映异构体 1+2, 4个异构体), Rt = 1.87 min (非对映异构体 3+4, 4个异构体)
MS (ESIpos): m/z = 647 [M+H]+。
实施例 172A
4-苯甲基-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丙基)-5-(羟基甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 8个异构体]
将17.2 g (大约6.12 mmol, 粗产物)的4-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丙基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 8个异构体]溶解在浓缩乙酸 (111 ml)、四氢呋喃 (36.0 ml)和水 (36.0 ml)中，和将该混合物在室温下搅拌5天。将所述反应溶液然后用乙酸乙酯稀释和用水洗涤一次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将所获得的粗产物如下纯化：硅胶色谱法 (环己烷/乙酸乙酯 20:1 - 1:1)。产率：2.22 g (68%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+。
实施例 173A
4-苯甲基-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丙基)-5-(氟甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 8个异构体]
将2.10 g (3.95 mmol)的4-苯甲基-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丙基)-5-(羟基甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 8个异构体]预先加入在四氢呋喃 (105 ml)，和将11.7 ml (27.1 mmol)的双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫 (Deoxofluor, 在四氢呋喃中的50%浓度溶液)在室温下缓慢加入。然后加入两滴乙醇和将该混合物在回流下搅拌5 h。将该反应溶液小心地滴加到饱和碳酸氢钠水溶液和将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：3.73 g (定量，纯度：82%)。
LC-MS (方法1A): Rt = 1.63min; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+。
实施例 174A
4-苯甲基-5-(氟甲基)-2-(2-羟基丙基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 8个异构体]
将3.70 g (5.68 mmol，纯度：82%)的4-苯甲基-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丙基)-5-(氟甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 8个异构体]预先加入在四氢呋喃 (124 ml)，和将19.7 ml (19.7 mmol)的四正丁基氟化铵溶液 (1.0 M，在四氢呋喃中)在室温下加入。将反应溶液在室温下过夜搅拌且然后在减压下浓缩。将残余物接收在二氯甲烷和用水洗涤和将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将粗产物如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：728 mg (43%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.85 min (非对映异构体 1+2, 4个异构体), Rt = 0.86 min (非对映异构体 3+4, 4个异构体)
MS (ESIpos): m/z = 296 [M+H]+。
实施例 175A
1-[4-苯甲基-5-(氟甲基)-2-甲基吗啉-2-基]丙-2-醇 三氟乙酸盐 [非对映异构体 1, 2个异构体 + 非对映异构体 2, 2个异构体 + 非对映异构体 3, 2个异构体 + 非对映异构体 4, 2个异构体]
将728 mg (2.46 mmol)的4-苯甲基-5-(氟甲基)-2-(2-羟基丙基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 8个异构体]预先加入在四氢呋喃 (24.2 ml)，将4.93 ml (9.86 mmol)的在四氢呋喃中的2 M 硼烷/二甲基硫络合物溶液在氩气下添加和然后将该混合物在回流下搅拌2 h。然后将甲醇 (10 ml) 小心地在0℃下加入和将该混合物在回流下搅拌30 min。将所述混合物在减压下完全浓缩且将残余物如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。然后将异构体混合物(262 mg)根据方法3G在非手性相上分离成4个非对映异构体。产率：15.2 mg (2%，基于理论值，非对映异构体 1, 2个异构体)；166 mg (23%，基于理论值，非对映异构体 2, 2个异构体)；44.7 mg (6%，基于理论值，非对映异构体 3, 2个异构体)；92.5 mg (13%，基于理论值，非对映异构体 4, 2个异构体)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.68 min (非对映异构体 1, 2个异构体), Rt = 0.69 min (非对映异构体 2, 2个异构体), 0.73 min (非对映异构体 3, 2个异构体), Rt = 0.68 min (非对映异构体 4, 2个异构体).
MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H-TFA]+。
实施例 176A
1-[5-(氟甲基)-2-甲基吗啉-2-基]丙-2-醇 三氟乙酸盐 [非对映异构体 2, 2个异构体]
将166 mg (0.421 mmol)的1-[4-苯甲基-5-(氟甲基)-2-甲基吗啉-2-基]丙-2-醇 三氟乙酸盐 [非对映异构体 2, 2个异构体, 实施例175A]预先加入在乙醇 (4.23 ml)，将17.0 mg的钯碳 (10%)和8.0 mg的氢氧化钯/碳 (20%)在氩气下加入，和然后将该混合物在氢气气氛和标准压力下过夜搅拌。将所述反应溶液通过硅藻土过滤和将过滤残余物用乙醇洗涤。将滤液在减压下浓缩且然后将产物在高真空下干燥。产率：126 mg (98%，基于理论值)。
GC-MS (方法2B): Rt = 3.97 min。
实施例 177A
1-苯甲基2-甲基(4R)-4-(2,2-二氟乙氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯 [非对映异构体混合物，2个异构体]
在氩气下，将8.20 g (24.7 mmol，纯度：84%)的1-苯甲基2-甲基(4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸酯和5.81 g (27.1 mmol)的2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (200 ml)，和将1.28 g (32.1 mmol, 60%在石蜡油中的悬浮液)的氢化钠在0℃下添加。将该混合物加热到室温和搅拌1 h。将所述反应混合物在减压下浓缩，且将残余物接收在二氯甲烷且然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将粗产物如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：6.55 g (69%，基于理论值，纯度：90%, 非对映异构体比例：约5:4)。
LC-MS (方法2A): Rt = 0.98 min (对映异构体纯的异构体 1), Rt = 0.99 min (对映异构体纯的异构体 2);
MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+。
实施例 178A
苯甲基(4R)-4-(2,2-二氟乙氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯 [非对映异构体混合物，2个异构体]
将6.50 g (17.0 mmol，纯度：90%)的1-苯甲基2-甲基(4R)-4-(2,2-二氟乙氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯 [非对映异构体混合物，2个异构体]预先加入在四氢呋喃 (200 ml)，和将1.11 g (51.1 mmol)的硼氢化锂在0℃下添加。将该反应混合物加热到室温且然后过夜搅拌。将水 (50 ml)小心地添加到所述反应混合物且在减压下除去所述四氢呋喃。将残余物接收在二氯甲烷和用1M的碳酸钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将粗产物如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：4.25 g (79%，基于理论值，非对映异构体比例：约1:1)。
LC-MS (方法2A): Rt = 0.87 min (对映异构体纯的异构体 1), Rt = 0.88 min (对映异构体纯的异构体 2);
MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+。
实施例 179A
苯甲基(4R)-4-(2,2-二氟乙氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯 [对映异构体纯的异构体 1]
将1.06 g的实施例178A化合物的非对映异构体在手性相上分离（根据方法27D）得到447 mg的实施例179A (对映异构体纯的异构体 1)和510 mg的实施例180A (对映异构体纯的异构体 2)。
HPLC (方法25E): Rt = 1.90 min, >99.0% de;
LC-MS (方法2A): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+。
实施例 180A
苯甲基(4R)-4-(2,2-二氟乙氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯 [对映异构体纯的异构体 2]
将1.06 g的实施例178A化合物的非对映异构体在手性相上分离（根据方法27D）得到447 mg的实施例179A (对映异构体纯的异构体 1)和510 mg的实施例180A (对映异构体纯的异构体 2)。
HPLC (方法25E): Rt = 2.97 min, >99.0% de;
LC-MS (方法2A): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+。
实施例 181A
[(4R)-4-(2,2-二氟乙氧基)吡咯烷-2-基]甲醇 [对映异构体纯的异构体 2]
将510 mg (1.62 mmol)的苯甲基(4R)-4-(2,2-二氟乙氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯 [对映异构体纯的异构体 2, 实施例180A]预先加入在甲醇 (10.4 ml)，将52.0 mg的钯碳 (10%)在氩气下添加且将该混合物在氢气气氛下在标准压力下搅拌直至结束了氢气吸收。将所述反应溶液通过硅藻土过滤，将滤饼通过甲醇洗涤且将滤液通过减压浓缩。产率：299 mg (定量)。
MS (方法2C): m/z = 182 [M+H]+。
实施例 182A
1-苯甲基2-甲基(4R)-4-[(1,1-2H2)乙基氧基]吡咯烷-1,2-二甲酸酯 [非对映异构体混合物，2个异构体]
在氩气和0℃下，将1.35 g (33.8 mmol, 60%在石蜡油中的悬浮液)的氢化钠加入到在N,N-二甲基甲酰胺 (100 ml)中的6.29 g (22.5 mmol)的1-苯甲基2-甲基(4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸酯。将该混合物搅拌30 min，将5.00 g (9.37 ml, 45.1 mmol)的1-溴(2,2-2H2)丙烷和832 mg (2.25 mmol)的四正丁基碘化铵加入和将该混合物加热到室温和搅拌3 h。小心加入水，然后将所述反应混合物在减压下浓缩。将残余物接收在乙酸乙酯和用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：5.07 g (60%，基于理论值，纯度：83%, 非对映异构体比例：约4:5)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.98 min (对映异构体纯的异构体 1), Rt = 0.99 min (对映异构体纯的异构体 2);
MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+。
实施例 183A
苯甲基(4R)-4-[(1,1-2H2)乙基氧基]-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯 [非对映异构体混合物，2个异构体]
将4.00 g (10.8 mmol，纯度：83%)的1-苯甲基2-甲基(4R)-4-[(1,1-2H2)乙基氧基]吡咯烷-1,2-二甲酸酯 [非对映异构体混合物，2个异构体]预先加入在四氢呋喃 (26.0 ml)，和将270 mg (12.4 mmol)的硼氢化锂在0℃下添加。将该反应混合物加热到室温且然后过夜搅拌。然后将水小心地加入且将该混合物接着用2N的盐酸酸化。将水相用乙酸乙酯反复地萃取和将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：1.01 g (29%，基于理论值，纯度：88%, 非对映异构体比例：约1:1)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.81 min (对映异构体纯的异构体 1), Rt = 0.84 min (对映异构体纯的异构体 2);
MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]+。
实施例 184A
{(4R)-4-[(1,1-2H2)乙基氧基]吡咯烷-2-基}甲醇 [非对映异构体混合物，2个异构体]
将1.00 g (3.55 mmol)的苯甲基(4R)-4-[(1,1-2H2)乙基氧基]-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯 [非对映异构体混合物，2个异构体]预先加入在甲醇 (23.0 ml)，将110 mg的钯碳 (10%)和55.0 mg的氧化铂(IV)在氩气下添加，然后将该混合物在氢气气氛下在标准压力下搅拌直至结束了氢气吸收。将所述反应溶液通过硅藻土过滤，将滤饼通过甲醇洗涤且将滤液通过减压浓缩。产率：576 mg (定量)。
MS (方法2C): m/z = 148 [M+H]+。
实施例 185A
4-苯甲基-5-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将15.0 g (63.8 mmol)的4-苯甲基-5-(羟基甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (600 ml)，和将5.10 g (128 mmol, 60%在石蜡油中的悬浮液)的氢化钠和22.6 g (9.92 ml, 159 mmol)的碘甲烷加入。将该混合物搅拌2 h和将该反应然后通过缓慢地加入水(30 ml)而终止。将所述混合物在减压下浓缩，且将残余物接收在水中和用乙酸乙酯反复萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将残余物接收在甲苯和用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将粗产物如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：16.7 g (96%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 250 [M+H]+。
实施例 186A
2-烯丙基-4-苯甲基-5-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将4.00 g (15.5 mmol)的4-苯甲基-5-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在四氢呋喃 (200 ml)，将21.7 ml (21.7 mmol)的在四氢呋喃中的1 M 双三甲基硅基氨基锂溶液在氩气和-78℃下添加和然后将该反应混合物搅拌15 min。随后，在-78℃下，加入3.12 g (1.70 ml, 18.6 mmol)的烯丙基碘，和将该反应混合物加热到室温和过夜搅拌。通过添加饱和的氯化铵水溶液结束反应和将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：5.26 g (99%，基于理论值，纯度：84%)。
LC-MS (方法1A): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 290 [M+H]+。
实施例 187A
[4-苯甲基-5-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代吗啉-2-基]乙醛 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将5.26 g (15.4 mmol，纯度：84%)的2-烯丙基-4-苯甲基-5-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在四氢呋喃 (333 ml)和水 (199 ml)，和将3.87 ml (1.42 mmol)的在叔丁醇中的2.5%四氧化锇溶液和9.88 g (46.2 mmol)的高碘酸钠在0℃下添加。然后将该混合物加热到室温和搅拌20 h。将所述反应溶液通过硅藻土过滤且在减压下除去所述四氢呋喃。将水相用乙酸乙酯萃取和将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：5.06 g (91%，基于理论值，纯度：81%)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.85 min (非对映异构体 1, 2个异构体), Rt = 0.88 min (非对映异构体 2, 2个异构体);
MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]+。
实施例 188A
4-苯甲基-2-(2-羟基乙基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将5.00 g (13.7 mmol，纯度：80%)的[4-苯甲基-5-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代吗啉-2-基]乙醛 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在甲醇 (102 ml)，和将1.56 g (41.2 mmol)的硼氢化钠在0℃下添加。然后将该混合物加热到室温和搅拌30 min。加入水，和将反应溶液用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：4.84 g (65%，基于理论值，纯度：54%)。
LC-MS (方法2A): Rt = 0.74 min (非对映异构体 1, 2个异构体), Rt = 0.75 min (非对映异构体 2, 2个异构体);
MS (ESIpos): m/z = 294 [M+H]+。
实施例 189A
2-[4-苯甲基-5-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉-2-基]乙醇 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将4.84 g (18.9 mmol，纯度：54%)的4-苯甲基-2-(2-羟基乙基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在四氢呋喃 (88 ml)，将44.6 ml (89.2 mmol)的在四氢呋喃中的2 M 硼烷/二甲基硫络合物溶液在氩气下添加和将该混合物在回流下搅拌1 h。随后将该混合物冷却到室温，将乙醇 (40 ml)小心地加入和将混合物在回流下搅拌1 h。然后将该混合物在减压下完全浓缩，且将残余物接收在乙腈且如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水, 等度)。产率：2.65 g (定量，非对映异构体比例约3:2)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.49 min (非对映异构体 1, 2个异构体), Rt = 0.53 min (非对映异构体 2, 2个异构体);
MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]+。
实施例 190A
2-[5-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉-2-基]乙醇 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将2.65 g (9.49 mmol)的2-[4-苯甲基-5-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉-2-基)乙醇 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在乙醇 (37.9 ml)，将250 mg的钯碳 (10%)和125 mg的氢氧化钯/碳 (20%)在氩气下加入，和将混合物在氢气气氛和标准压力下搅拌20 h。将所述反应溶液通过硅藻土过滤且用甲醇洗涤过滤残余物。将滤液在减压下浓缩且将产物在高真空下干燥。产率：1.75 g (92%，基于理论值)。
MS (方法2C): m/z = 190 [M+H]+。
实施例 191A
N-苯甲基-2-氯-N-[(2R)-1-羟基丁-2-基]丙酰胺 [非对映异构体混合物，2个异构体]
将39.24 g (219 mmol)的(2R)-2-(苯甲基氨基)丁-1-醇 [文献：P. Deniz等, Tetrahedron 2011, 67, 6227-6232]预先加入在异丙醇 (500 ml)，和将46.5 g (64.0 ml, 459 mmol)的三乙胺加入。然后滴加30.5 g (23.4 ml, 109 mmol)的2-氯丙酰氯 [外消旋体]和将反应溶液在室温下搅拌4 h。然后将该混合物在减压下浓缩，将水加入到残余物和将所述混合物用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：49.0 g (83%，基于理论值，非对映异构体比例约1:1)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.86 min (对映异构体纯的异构体 1), Rt = 0.88 min (对映异构体纯的异构体 2);
MS (ESIpos): m/z = 270 [M+H]+。
实施例 192A
(5R)-4-苯甲基-5-乙基-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物，2个异构体]
将25.0 g (92.7 mmol)的N-苯甲基-2-氯-N-[(2R)-1-羟基丁-2-基]丙酰胺 [非对映异构体混合物，2个异构体]预先加入在异丙醇 (400 ml)，将该混合物冷却到0℃和将34.3 g (306 mmol)的叔丁醇钾然后一次性加入。将所述混合物逐渐地加热到室温和过夜搅拌。将大部分的异丙醇在减压下除去且将残余物接收在乙酸乙酯中。将有机相用水洗涤两次，用1 N 盐酸洗涤一次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：19.5 g (90%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 234 [M+H]+。
实施例 193A
(5R)-2-烯丙基-4-苯甲基-5-乙基-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物，2个异构体]
将17.5 g (75.0 mmol)的(5R)-4-苯甲基-5-乙基-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物，2个异构体]预先加入在四氢呋喃 (320 ml)，将82.5 ml (82.5 mmol)的在四氢呋喃中的1 M 双三甲基硅基氨基锂溶液在氩气和-78℃下添加和将该混合物搅拌30 min。随后，在-78℃下，滴加10.9 g (7.79 ml, 90.0 mmol)的烯丙基溴（在四氢呋喃(20 ml)中)。将该反应混合物加热到室温和过夜搅拌。所述反应通过添加水结束和然后将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。将粗产物如下纯化：在硅胶上的色谱法 (环己烷/乙酸乙酯 梯度)。产率：13.5 g (65%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 274 [M+H]+。
实施例 194A
[(5R)-4-苯甲基-5-乙基-2-甲基-3-氧代吗啉-2-基]乙醛 [非对映异构体混合物，2个异构体]
将10.5 g (38.4 mmol)的(5R)-2-烯丙基-4-苯甲基-5-乙基-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物，2个异构体]预先加入在甲醇 (300 ml)，和将含有臭氧的氧气然后在-78℃下导入所述溶液30 min (臭氧发生器LAB2B，出自Triogen/Degrémont Technologies Ltd., 臭氧浓度：约30-50 mg/l)。为了除去过量臭氧，然后将纯氧导入所述反应溶液几分钟。在-78℃下，将23.9 g (28.2 ml, 384 mmol)的二甲基硫加入和将反应溶液过夜搅拌且使其升温到室温。将所述反应溶液在减压下浓缩且将残余物接收在乙酸乙酯中和用水、1 N 盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。产率：10.1 g的粗产物。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+。
实施例 195A
(5R)-4-苯甲基-5-乙基-2-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物，2个异构体]
将9.80 g (大约35.6 mmol, 粗产物)的[(5R)-4-苯甲基-5-乙基-2-甲基-3-氧代吗啉-2-基]乙醛 [非对映异构体混合物，2个异构体]预先加入在甲醇 (100 ml)，和将1.41 g (37.4 mmol)的硼氢化钠在0℃下添加。然后将该混合物加热至室温和搅拌30 min。加入水并且用乙酸乙酯萃取该反应溶液。将有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。将粗产物如下纯化：在硅胶上的色谱法 (环己烷/乙酸乙酯 梯度)。产率：9.79 g (99%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H]+。
实施例 196A
2-[(5R)-4-苯甲基-5-乙基-2-甲基吗啉-2-基]乙醇 [非对映异构体混合物，2个异构体]
将9.79 g (35.3 mmol)的(5R)-4-苯甲基-5-乙基-2-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物，2个异构体]预先加入在四氢呋喃 (180 ml)，将106 ml (212 mmol)的在四氢呋喃中的2 M 硼烷/二甲基硫络合物溶液在氩气下添加和将该混合物在室温下过夜搅拌。加入乙醇直至不再产生气体和将该混合物在回流下搅拌30 min。然后将该混合物在减压下完全浓缩，且将残余物接收在乙腈和直接如下纯化：在硅胶上的快速色谱法 (环己烷/乙酸乙酯 梯度)。产率：8.60 g (92%，基于理论值，非对映异构体比例约2:1)。
LC-MS (方法2A): Rt = 0.46 min (对映异构体纯的异构体 1), Rt = 0.49 min (对映异构体纯的异构体 2);
MS (ESIpos): m/z = 274 [M+H]+。
实施例 197A
2-[(5R)-5-乙基-2-甲基吗啉-2-基]乙醇 [非对映异构体混合物，2个异构体]
将4.00 g (15.2 mmol)的2-[(5R)-4-苯甲基-5-乙基-2-甲基吗啉-2-基]乙醇 [非对映异构体混合物，2个异构体]预先加入在乙醇 (150 ml)，将400 mg的钯碳 (10%)和200 mg的氢氧化钯/碳 (20%)在氩气下加入，和将混合物在氢气气氛和标准压力下搅拌40 h。将所述反应溶液通过硅藻土过滤和将过滤残余物用乙醇洗涤。将滤液在减压下浓缩且将产物在高真空下干燥。产率：2.55 g (90%，基于理论值)。
MS (方法1C): m/z = 174 [M+H]+。
实施例 198A
叔丁基2-{[(1-甲氧基-1-氧代丁-2-基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酸酯 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将1.80 g (9.66 mmol)的叔丁基2-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯 [外消旋体]溶解在25 ml的二氯甲烷，将1.62 ml (1.17 g, 11.6 mmol)的三乙胺和1.11 ml (1.75 g, 9.66 mmol)的2-溴丁酸甲酯 [外消旋体]加入和将混合物在回流下过夜搅拌。加入1.35 ml (0.98 g, 9.66 mmol)的三乙胺和0.89 ml (1.40 g, 7.73 mmol)的2-溴丁酸甲酯 [外消旋体]，和将该混合物在回流下过夜搅拌。在冷却到室温之后，加入水和分离各相。将水相用二氯甲烷萃取两次和将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤且然后在减压下除去溶剂。这样得到2.64 g (83%，基于理论值，纯度：87%)的理想产物。
LC-MS (方法6A): Rt = 2.16 min (非对映异构体 1, 2个异构体), Rt = 2.22 min (非对映异构体 2, 2个异构体);
MS (ESIpos): m/z = 287 [M+H]+。
实施例 199A
叔丁基2-({[(苯甲基氧基)羰基](1-甲氧基-1-氧代丁-2-基)氨基}甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
在0℃下，将1.88 ml (2.25 g, 13.2 mmol)的氯甲酸苄酯在7 ml的甲苯中的溶液缓慢滴加到在100 ml的THF中的3.75 g (8.77 mmol)的叔丁基2-{[(1-甲氧基-1-氧代丁-2-基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酸酯 [非对映异构体混合物, 4个异构体]。将2.20 ml (1.59 g, 15.8 mmol)的三乙胺在10 ml的THF中的溶液缓慢滴加和将该混合物在室温下过夜搅拌。将所述混合物在减压下浓缩，和将水和乙酸乙酯加入到残余物。在相分离之后，将水相用乙酸乙酯萃取两次，和将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。将所述混合物通过硫酸钠干燥和过滤，将滤液在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥。然后将环己烷和乙酸乙酯加入到残余物和将产物如下纯化：硅胶色谱法 (环己烷/乙酸乙酯 10:3)。这样得到2.31 g (38%，基于理论值，纯度：62%)的理想产物。
实施例 200A
甲基2-{(氮杂环丁-2-基甲基)[(苯甲基氧基)羰基]氨基}丁酸酯 三氟乙酸盐 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将2.62 ml (3.88 g, 34.1 mmol)的三氟乙酸加入到在45 ml的二氯甲烷中的2.31 g (3.41 mmol，纯度：62%)的叔丁基2-({[(苯甲基氧基)羰基](1-甲氧基-1-氧代丁-2-基)氨基}甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯 [非对映异构体混合物, 4个异构体]，和将该混合物过夜搅拌。然后将该混合物在减压下浓缩，将二氯甲烷和水加入到残余物和分离各相。将水相用二氯甲烷萃取两次和将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。在通过硫酸钠干燥之后，将混合物在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥。这样得到1.41 g (28%，基于理论值，纯度：29%)的理想产物。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H-TFA]+。
实施例 201A
苯甲基3-乙基-2-氧代-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-4-甲酸酯 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将0.65 g (4.71 mmol)的碳酸钾加入到在30 ml的甲醇中的1.41 g (0.94 mmol，纯度：29%)的甲基2-{(氮杂环丁-2-基甲基)[(苯甲基氧基)羰基]氨基}丁酸酯 三氟乙酸盐 [非对映异构体混合物, 4个异构体]，和将该混合物在室温下过夜搅拌。然后将该混合物在减压下浓缩，将水和乙酸乙酯加入到残余物和分离各相。将水相用乙酸乙酯萃取两次和将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。在通过硫酸钠干燥之后，将混合物在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥。将残余物溶解在甲醇和水中且如下纯化：制备型HPLC (RP18柱, 流动相: 乙腈/水 梯度)。这样得到383 mg (定量)的理想产物。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]+。
实施例 202A
3-乙基-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛-2-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
在氩气下，将424 mg (0.39 mmol)的在活性炭上的10%钯加入到在30 ml的甲醇中的383 mg (0.78 mmol，纯度：60%)的苯甲基3-乙基-2-氧代-1,4-二氮杂双环[4.2.0]-辛烷-4-甲酸酯 [非对映异构体混合物, 4个异构体, 实施例201A]，和将该混合物在室温和标准压力下氢化4 h。然后将该混合物过滤，将滤液在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥。这样得到74.8 mg (61%，基于理论值)的理想产物。
MS (方法1C): m/z = 155 [M+H]+。
实施例 203A
叔丁基2-{[(1,3-二甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酸酯[非对映异构体混合物, 4个异构体]
将3.00 g (16.1 mmol)的叔丁基2-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯 [外消旋体]溶解在40 ml的二氯甲烷，将2.69 ml (1.96 g, 19.3 mmol)的三乙胺和3.17 g (16.1 mmol)的甲基2-溴-3-甲氧基丙酸酯 [外消旋体]加入和将混合物在室温下过夜搅拌。将1.12 ml (0.82 g, 8.05 mmol)的三乙胺和0.90 g (4.59 mmol)的甲基2-溴-3-甲氧基丙酸酯 [外消旋体]加入和将混合物在回流下过夜搅拌。然后加入2.69 ml (1.96 g, 19.3 mmol)的三乙胺和3.17 g (16.1 mmol)的甲基2-溴-3-甲氧基丙酸酯 [外消旋体]和将该混合物在回流下过夜搅拌。在冷却之后，将沉淀物过滤掉，将水加入到滤液和分离各相。将水相用二氯甲烷萃取两次和将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。在通过硫酸钠干燥之后，将混合物在减压下除去溶剂和将残余物在高真空下干燥。这样得到6.89 g (94%，基于理论值，纯度：67%)的理想产物。
LC-MS (方法6A): 1.91 min (非对映异构体 1, 2个异构体), Rt = 1.96 min (非对映异构体 2, 2个异构体);
MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+。
实施例 204A
甲基N-(氮杂环丁-2-基甲基)-N-[(苯甲基氧基)羰基]-O-甲基丝氨酸酯 三氟乙酸盐 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将17.6 ml (25.9 g, 227 mmol)的三氟乙酸加入到在150 ml的二氯甲烷中的6.89 g (15.26 mmol，纯度：67%)的叔丁基2-{[(1,3-二甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酸酯 [非对映异构体混合物, 4个异构体]，和将该混合物过夜搅拌。在添加8.8 ml (12.9 g, 113 mmol)的三氟乙酸之后，将混合物在室温下过夜搅拌且然后在减压下浓缩和将残余物溶解在二氯甲烷中。将该溶液在减压下浓缩和将获得的残余物再溶解在二氯甲烷且然后在减压下除去溶剂。在高真空下干燥之后，将获得的粗产物未经纯化而进一步用于实施例205A。
实施例 205A
3-(甲氧基甲基)-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛-2-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将11.4 g (82.7 mmol)的碳酸钾加入到在150 ml的甲醇中的10.9 g (20.6 mmol，纯度：60%)的甲基N-(氮杂环丁-2-基甲基)-N-[(苯甲基氧基)羰基]-O-甲基丝氨酸酯 三氟乙酸盐 [非对映异构体混合物, 4个异构体]，和将该混合物在室温下过夜搅拌。然后将该混合物在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥。这样得到22.5 g的粗产物，其未经进一步纯化而用于实施例206A。
MS (方法1C): m/z = 171 [M+H]+。
实施例 206A
苯甲基3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-4-甲酸酯 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
在0℃下，将2.82 ml (3.38 g, 19.8 mmol)的氯甲酸苄酯在6.5 ml的甲苯中的溶液滴加到在200 ml的THF中的22.48 g (19.8 mmol，纯度：19%)的3-(甲氧基甲基)-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛-2-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]。将3.13 ml (2.41 g, 23.8 mmol)的三乙胺在10 ml的THF中的溶液缓慢滴加和将该混合物在室温下过夜搅拌。然后将该混合物冷却到0℃，首先滴加1.69 ml (2.03 g, 11.9 mmol)的氯甲酸苄酯在4 ml 甲苯中的溶液和然后缓慢地滴加1.93 ml (1.40 g, 13.9 mmol)的三乙胺在10 ml的THF中的溶液，和将该混合物在室温下过夜搅拌。在过滤之后，将滤液在减压下浓缩，和然后加入水和乙酸乙酯。在相分离之后，将水相用乙酸乙酯萃取两次，和将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。将所述混合物通过硫酸钠干燥和过滤，将滤液在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥。残余物溶解在乙腈和水中且如下纯化：制备型HPLC (RP18柱, 流动相: 乙腈/水 梯度)。这样得到1.08 g (18%，基于理论值)的理想产物。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 305 [M+H]+。
实施例 207A
苯甲基3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-4-甲酸酯 [对映异构体纯的异构体 3]
将1.08 g的苯甲基3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-4-甲酸酯 [非对映异构体混合物, 4个异构体] (实施例206A) 在手性相上分离成异构体 [方法28D]。
产率：对映异构体纯的异构体 3: 266.5 mg (99.8% ee)
对映异构体纯的异构体 3: Rt = 9.74 min [方法26E].
LC-MS (方法1A): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 305 [M+H]+。
实施例 208A
3-(甲氧基甲基)-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛-2-酮 [对映异构体纯的异构体 3]
在氩气下，将465 mg (0.44 mmol)的在活性炭上的10%钯加入到在25 ml的甲醇中的266.5 mg的苯甲基3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-4-甲酸酯 [对映异构体纯的异构体 3, 实施例207A]，和将该混合物在室温和标准压力下过夜氢化。然后将该混合物过滤，将滤液在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥。这样得到138 mg (92%，基于理论值)的理想产物。
MS (方法1C): m/z = 171 [M+H]+。
实施例 209A
叔丁基4-苯甲基-5-氧代-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸酯
在氩气和0℃下，将2.47 g (61.9 mmol)的氢化钠每次少许加入到在80 ml的THF中的2.50 g (8.84 mmol)的叔丁基5-氧代-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸酯，和将该混合物在0℃下搅拌30 min。然后滴加1.26 ml (1.81 g, 10.6 mmol)的苯甲基溴，和将该混合物在室温下过夜搅拌。然后将该混合物冷却到0℃，将1.24 g (30.9 mmol)的氢化钠加入和将混合物在0℃下搅拌30 min。滴加0.63 ml (0.91 g, 5.3 mmol)的苯甲基溴，和将该混合物在室温下过夜搅拌。随后，在0℃下，首先将乙醇且然后将水和乙酸乙酯加入。在相分离之后，将水相用乙酸乙酯萃取两次和将合并的有机相通过硫酸钠干燥。在过滤之后，将滤液在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥且如下纯化：硅胶色谱法 (环己烷/乙酸乙酯 10:1)且然后制备型HPLC (RP18柱, 流动相: 乙腈/水 梯度)。这样得到1.98 g (71%，基于理论值)的理想产物。
实施例 210A
叔丁基4-苯甲基-6-甲基-5-氧代-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸酯 [外消旋体]
在-78℃和氩气下，将11.38 ml (11.38 mmol)的双三甲基硅基氨基锂在THF中的1 M溶液滴加到在48 ml的THF中的1.20 g (3.79 mmol)的叔丁基4-苯甲基-5-氧代-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸酯，和将该混合物在-78℃下搅拌30 min。然后滴加0.47 ml (7.59 mmol)的碘甲烷，和将该混合物搅拌1.5 h。在0℃下，首先将饱和氯化铵水溶液且然后将乙酸乙酯加入。在相分离之后，将水相用乙酸乙酯萃取两次，和将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤且然后通过硫酸钠干燥。在过滤之后，将滤液在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥，然后溶解在乙腈和水中且如下纯化：制备型HPLC (RP18柱, 流动相: 乙腈/水 梯度)。这样得到0.54 g (41%，基于理论值)的理想产物。
实施例 211A
叔丁基6-甲基-5-氧代-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸酯 [外消旋体]
在-78℃下，将107 mg (15.5 mmol)的锂加入到大约10 ml的氨，和将该混合物搅拌几分钟。然后滴加在5 ml的THF中的540 mg (1.55 mmol)的叔丁基4-苯甲基-6-甲基-5-氧代-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸酯 [外消旋体]，和将该混合物缓慢地加热到室温且然后在室温下过夜搅拌。在0℃下，首先将饱和氯化铵水溶液且然后将乙酸乙酯加入。在相分离之后，将水相用乙酸乙酯萃取两次，和将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤且然后通过硫酸钠干燥。在过滤之后，将滤液在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥。这样得到353 mg的粗产物，其未经进一步纯化而使用。
MS (方法1C): m/z = 241 [M+H]+。
实施例 212A
6-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛-5-酮 [外消旋体]
将1.06 ml (1.57 g, 13.8 mmol)的三氟乙酸加入到在10 ml的二氯甲烷中的331 mg (1.38 mmol)的叔丁基6-甲基-5-氧代-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸酯 [外消旋体]，和将该混合物在室温下搅拌2 h。然后将该混合物在减压下浓缩和将残余物溶解在二氯甲烷中。将该溶液在减压下浓缩和将获得的残余物再溶解在二氯甲烷中，在减压下除去溶剂且在高真空下干燥。将获得的粗产物 (605 mg) 未经进一步纯化而使用。
MS (方法1C): m/z = 141 [M+H]+。
实施例 213A
[(叔丁氧基羰基){2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}氨基]乙酸
在0℃下，将33.9 g (177 mmol)的N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺 盐酸盐每次少许加入到在N,N-二甲基甲酰胺 (250 ml)中的35 g (150 mmol)的2,2'-[(叔丁氧基羰基)亚氨基]二乙酸，和将该混合物在室温下搅拌1 h。将混合物冷却到0℃，和将17.3 g (177 mmol)的N,O-二甲基羟基胺 盐酸盐和22.8 g (30.8 ml, 177 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺在150 ml的二甲基甲酰胺中的溶液在0-5℃下滴加。将所述混合物在室温下过夜搅拌。然后将该混合物加入到冰和1 M盐酸的混合物中，然后加入乙酸乙酯。在相分离之后，将水相用乙酸乙酯萃取两次和将合并的有机相用1 M盐酸洗涤两次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次和通过硫酸钠干燥。在过滤之后，将滤液在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥。将乙醚加入到残余物和将该混合物在超声浴中处理20 min。将形成的固体过滤掉且在高真空下干燥。这样得到27.8 g (64%，基于理论值)的理想产物。
实施例 214A
N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-氧代丙基)甘氨酸
在0℃下，将75.2 ml (26.9 g, 225 mmol)的甲基溴化镁在乙醚中的3 M溶液缓慢地滴加到在260 ml的THF中的13 g (45 mmol)的[(叔丁氧基羰基){2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}氨基]乙酸。将所述混合物在室温下搅拌2 h。在0℃下，然后滴加78 ml的饱和氯化铵水溶液和78 ml的水，和将该混合物缓慢地加热到室温。加入乙醚，和在相分离之后将有机相用1 N 氢氧化钠水溶液洗涤。将水相冷却到0℃，用浓缩氯化氢溶液酸化和用乙醚稀释。分离各相和将水相用乙酸乙酯洗涤两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤和通过硫酸钠干燥。在过滤之后，将滤液在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥。这样得到8.85 g (64%，基于理论值，纯度：75%)的粗产物，其未经进一步纯化而使用。
实施例 215A
叔丁基4-苯甲基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-甲酸酯 [外消旋体]
i) N-[2-(苯甲基氨基)丙基]-N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸
将1.76 g (1.81 ml, 16.5 mmol)的苯甲基胺、1.53 g (1.46 ml, 25 mmol)的浓缩乙酸和7.02 g (16.6 mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠加入到在160 ml的1,2-二氯乙烷中的8.8 g (25 mmol，纯度：67%)的N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-氧代丙基)甘氨酸，和将该混合物在室温下过夜搅拌。然后将该混合物在减压下浓缩。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 323 [M+H]+
ii) 叔丁基4-苯甲基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-甲酸酯
将来自i)的粗产物 N-[2-(苯甲基氨基)丙基]-N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸溶解在132 ml的DMF，和将4.88 g (25 mmol)的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 盐酸盐加入。将所述混合物在室温下过夜搅拌，将2.44 g (12.7 mmol)的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 盐酸盐加入和将混合物再一次过夜搅拌。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤和通过硫酸钠干燥。在过滤之后，将滤液在减压下浓缩，将残余物在高真空下干燥且如下纯化：硅胶色谱法 (二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇 100:2)。这样得到6.64 g (79%，基于理论值)的理想产物。
LC-MS (方法1A): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 305 [M+H]+。
实施例 216A
叔丁基4-苯甲基-2-乙基-5-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
在-78℃和氩气下，将5.91 ml (5.91 mmol)的双三甲基硅基氨基锂在THF中的1 M溶液滴加到在24 ml的THF中的600 mg (1.97 mmol)的叔丁基4-苯甲基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-甲酸酯 [外消旋体]，和将该混合物在-78℃下搅拌30 min。然后滴加0.51 ml (3.94 mmol)的乙基三氟甲磺酸酯，和将该混合物搅拌2 h。然后将该混合物加入到饱和氯化铵水溶液，和加入乙酸乙酯。在相分离之后，将水相用乙酸乙酯萃取两次，和将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤和通过硫酸钠干燥。在过滤之后，将滤液在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥。这样得到821 mg (87%，基于理论值; 纯度：70%)的理想粗产物。
LC-MS (方法1A): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]+。
实施例 217A
叔丁基2-乙基-5-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯 [非对映异构体混合物]
在-78℃下，将120 mg (17.3 mmol)的锂加入到18 ml的氨，和将该混合物搅拌几分钟。然后滴加在6 ml的THF中的821 mg (1.72 mmol)的叔丁基4-苯甲基-2-乙基-5-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯 [非对映异构体混合物, 4个异构体, 实施例216A]，和将该混合物缓慢地加热到室温和在室温下过夜搅拌。随后，首先将饱和氯化铵水溶液且然后将乙酸乙酯加入。在相分离之后，将水相用乙酸乙酯萃取两次，和将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤和通过硫酸钠干燥。在过滤之后，将滤液在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥。这样得到240 mg的粗产物，其未经进一步纯化而使用。
MS (方法1C): m/z = 243 [M+H]+。
实施例 218A
3-乙基-6-甲基哌嗪-2-酮 三氟乙酸盐[非对映异构体混合物, 4个异构体]
将1.46 ml (2.16 g, 18.9 mmol)的三氟乙酸加入到在22 ml的二氯甲烷中的657 mg (2.71 mmol)的叔丁基2-乙基-5-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯 [非对映异构体混合物, 4个异构体, 实施例217A]，和将该混合物在室温下过夜搅拌。然后将该混合物在减压下浓缩和将残余物溶解在二氯甲烷中。将该溶液在减压下浓缩和将获得的残余物溶解在二氯甲烷且然后在减压下除去溶剂且在高真空下干燥。将获得的粗产物 (1.00 g) 未经进一步纯化而使用。
MS (方法1C): m/z = 142 [M+H]+。
实施例 219A
苯甲基2-乙基-5-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
在0℃下，将0.31 ml (0.37 g, 2.18 mmol)的氯甲酸苄酯在1.2 ml的甲苯中的溶液滴加到在1 ml的THF中的1.55 g (2.18 mmol，纯度：20%)的3-乙基-6-甲基哌嗪-2-酮 三氟乙酸盐 [非对映异构体混合物, 4个异构体]。将0.36 ml (0.26 g, 2.62 mmol)的三乙胺在0.5 ml的THF中的溶液缓慢滴加，将混合物在室温下过夜搅拌和然后加入水和乙酸乙酯。在相分离之后，将水相用乙酸乙酯萃取两次，和将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。将所述混合物通过硫酸钠干燥和过滤，将滤液在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥，溶解在甲醇和水中且如下纯化：制备型HPLC (RP18柱, 流动相: 乙腈/水 梯度)。这样得到84 mg (14%，基于理论值)的理想产物。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 277 [M+H]+。
实施例 220A
3-乙基-6-甲基哌嗪-2-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
在氩气下，将97 mg (0.09 mmol)的在活性炭上的10%钯加入到在10 ml的甲醇中的84 mg的苯甲基2-乙基-5-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯 [非对映异构体混合物, 4个异构体,实施例219A]，和将该混合物在室温和标准压力下氢化4 h。然后将该混合物过滤，将滤液在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥。这样得到41 mg (95%，基于理论值)的理想产物。
MS (方法1C): m/z = 143 [M+H]+。
实施例 221A
乙基 (5-甲基吡啶-2-基)乙酸酯
在-50℃下，将179 ml (287 mmol)的正丁基锂在己烷中的1.6 M溶液滴加到在115 ml的THF中的40.2 ml (29.1 g, 287 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和14.0 ml (10.8 g, 92.8 mmol)的N,N,N,N-四甲基亚乙基二胺，和将该混合物在-50℃下搅拌1 h。然后滴加15.1 ml (14.0 g, 130 mmol)的2,5-二甲基吡啶，和将该混合物在0℃下搅拌1 h。然后在-78℃下滴加12.5 ml (14.2 g, 131 mmol)的氯甲酸乙酯，和将该混合物在室温下过夜搅拌。在0℃下，首先滴加40 ml的饱和氯化铵水溶液且然后滴加30 ml的饱和氯化钠水溶液。在室温下，加入乙酸乙酯，分离各相，将水相用乙酸乙酯萃取两次和将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤和通过硫酸钠干燥。在过滤之后，将滤液在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥，溶解在环己烷/乙酸乙酯且如下纯化：硅胶色谱法 (环己烷/乙酸乙酯 10:1 – 10:5)。这样得到6.12 g (26%，基于理论值)的理想产物。
LC-MS (方法8A): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 180 [M+H]+。
实施例 222A
乙基 (5-甲基哌啶-2-基)乙酸酯 盐酸盐 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
在氩气下，将51 mg (0.21 mmol)的氧化铂(IV) 水合物加入到在66 ml的乙酸中的2.56 g (13.9 mmol)的乙基 (5-甲基吡啶-2-基)乙酸酯 (实施例221A)，和将该混合物在室温和标准压力下过夜搅拌。然后将该混合物通过硅胶过滤，将滤液在减压下浓缩和将100 ml的1 N 盐酸加入到残余物。将所述混合物在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥。这样得到2.44 g (78%，基于理论值)的理想产物。
MS (方法1C): m/z = 223 [M+H]+。
实施例 223A
2-(5-甲基哌啶-2-基)乙醇 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
在0℃下，将2.71 ml (2.71 mmol)的氢化铝锂在THF中的1.0 M溶液滴加到在16 ml的THF中的400 mg (1.80 mmol)的乙基 (5-甲基哌啶-2-基)乙酸酯 盐酸盐 [非对映异构体混合物, 4个异构体]，和将该混合物在室温下过夜搅拌。然后在0℃下滴加1.44 ml (1.44 mmol)的氢化铝锂在THF中的1.0 M溶液，和将混合物在室温下过夜搅拌。在0℃下，将144 µl的水、156 µl的3 M 氢氧化钠水溶液和另外的372 µl的水加入和将形成的沉淀过滤掉。将滤液在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥。这样得到275 mg (定量)的理想产物。
MS (方法1C): m/z = 144 [M+H]+。
实施例 224A
5-甲基哌啶-2-甲酰胺 乙酸盐 [非对映异构体混合物]
在氩气下，将26 mg (0.11 mmol)的氧化铂(IV) 水合物和115 mg (0.11 mmol)的在活性炭上的10%钯加入到在50 ml的乙酸中的1.00 g (7.19 mmol)的5-甲基吡啶-2-甲酰胺，和将该混合物在室温和标准压力下过夜氢化。将26 mg (0.11 mmol)的氧化铂(IV) 水合物和115 mg (0.11 mmol)的在活性炭上的10%钯加入和将混合物在室温和标准压力下氢化3天。然后加入26 mg (0.11 mmol)的氧化铂(IV) 水合物和115 mg (0.11 mmol)的在活性炭上的10%钯和将该混合物在室温和标准压力下过夜氢化。将所述混合物通过硅胶过滤，将滤液在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥。这样得到2.09 g的理想粗产物。
MS (方法1C): m/z = 143 [M+H]+。
实施例 225A
4-苯甲基-6,6-二甲基-5-氧代吗啉-3-甲酸[外消旋体]
在室温下，将37.65 g (165 mmol)的高碘酸加入到在1200 ml的乙腈中的19.5 g (43.8 mmol)的4-苯甲基-5-(羟基甲基)-2,2-二甲基吗啉-3-酮 [外消旋体]，和将该混合物搅拌15 min。在0℃下，然后加入在45 ml 乙腈中的647 mg (3.00 mmol)的氯铬酸吡啶鎓和将该混合物在0℃下搅拌2 h。将混合物在减压下浓缩，然后将水加入到残余物和将该混合物用乙酸乙酯洗涤。在分离各相之后，将有机相通过硫酸钠干燥。在过滤之后，将滤液在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥。这样得到18.4 g (56%，基于理论值，纯度：60%)的理想粗产物。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+。
实施例 226A
甲基4-苯甲基-6,6-二甲基-5-氧代吗啉-3-甲酸酯 [外消旋体]
在0℃下，将12.2 ml (16.7 g, 141 mmol)的亚硫酰氯缓慢地滴加到在232 ml的甲醇中的18.5 g (70.4 mmol，纯度：60%)的4-苯甲基-6,6-二甲基-5-氧代吗啉-3-甲酸[外消旋体]。在搅拌下，然后将该混合物在回流下加热2 h。将混合物在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥。这样得到18.4 g (80%，基于理论值，纯度：85%)的理想粗产物。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H]+。
实施例 227A
4-苯甲基-5-(2-羟基丙-2-基)-2,2-二甲基吗啉-3-酮 [外消旋体]
在0℃下，将32.5 ml (97.6 mmol)的在乙醚中的3 M甲基溴化镁溶液缓慢地滴加到在507 ml的THF中的9.1 g (27.9 mmol，纯度：85%)的甲基4-苯甲基-6,6-二甲基-5-氧代吗啉-3-甲酸酯 [外消旋体]。随后，将混合物在0℃下搅拌1 h且然后在室温下过夜搅拌。在0℃下，将16.7 ml (50.2 mmol)的在乙醚中的3 M甲基溴化镁溶液加入和将混合物在室温下过夜搅拌。在0℃下，然后加入饱和氯化铵水溶液和将该混合物在减压下除去THF。将二氯甲烷和水加入到残余物，分离各相和将有机相用水洗涤两次。然后将水相用二氯甲烷洗涤。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤且然后通过硫酸钠干燥。在过滤之后，将滤液在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥且如下纯化：制备型HPLC (RP18柱, 流动相: 乙腈/水 梯度)。这样得到3.36 g (43%，基于理论值)的理想产物。
实施例 228A
2-(4-苯甲基-6,6-二甲基吗啉-3-基)丙-2-醇 [外消旋体]
在室温下，将59.3 ml (118 mmol)的在THF中的2 M二甲基硫/硼烷配合物溶液缓慢地滴加到在421 ml的甲醇中的3.36 g (11.8 mmol)的4-苯甲基-5-(2-羟基丙-2-基)-2,2-二甲基吗啉-3-酮 [外消旋体]。将所述混合物在室温下过夜搅拌且然后回流7 h。随后，在室温下缓慢加入300 ml的甲醇和将该混合物在搅拌下在回流下加热4 h。随后，将混合物浓缩和将残余物在高真空下干燥且如下纯化：制备型HPLC (RP18柱, 流动相: 乙腈/水 梯度)。这样得到1.51 g (48%，基于理论值)的理想产物。
实施例 229A
2-(4-苯甲基-6,6-二甲基吗啉-3-基)丙-2-醇 [对映异构体纯的异构体 1]
将1.51 g的2-(4-苯甲基-6,6-二甲基吗啉-3-基)丙-2-醇 [外消旋体, 实施例228A]在手性相上分离成对映异构体 [方法29D]。
产率：对映异构体纯的异构体 1: 448 mg (100% ee)
对映异构体纯的异构体 1: Rt = 5.40 min [方法27E]。
实施例 230A
2-(6,6-二甲基吗啉-3-基)丙-2-醇 [对映异构体纯的异构体 1]
在氩气下，将60 mg (0.56 mmol)的在活性炭上的10%钯和30 mg (0.21 mmol)的氢氧化钯(II)加入到在20 ml的乙醇中的477 mg (1.81 mmol)的2-(4-苯甲基-6,6-二甲基吗啉-3-基)丙-2-醇][对映异构体纯的异构体 1]，和将该混合物在室温和标准压力下过夜氢化。然后将该混合物通过硅胶过滤，将滤液在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥。这样得到307 mg (98%，基于理论值)的理想产物。
实施例 231A
4-苯甲基-5-(1-羟基环丙基)-2,2-二甲基吗啉-3-酮 [外消旋体]
在室温下，将0.83 ml (0.79 g, 2.79 mmol)的钛(IV)酸四异丙酯且然后19.7 ml (59.1 mmol)的在乙醚中的3 M乙基溴化镁溶液缓慢地滴加到在350 ml的乙醚中的9.1 g (27.9 mmol，纯度：85%)的甲基4-苯甲基-6,6-二甲基-5-氧代吗啉-3-甲酸酯 [外消旋体]。将所述混合物在室温下过夜搅拌，和将0.83 ml (0.79 g, 2.79 mmol)的钛(IV)酸四异丙酯和19.7 ml (59.1 mmol)的在乙醚中的3 M乙基溴化镁溶液然后缓慢地滴加，和将该混合物过夜搅拌。将0.21 ml (0.19 g, 0.69 mmol)的钛(IV)酸四异丙酯和4.92 ml (14.7 mmol)的在乙醚中的3 M乙基溴化镁溶液然后缓慢地滴加，和将该混合物在室温下搅拌4 h。将混合物加入到冷却的10%浓度硫酸水溶液和用乙醚稀释。分离各相，将水相用乙醚洗涤两次和将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤且然后通过硫酸钠干燥。在过滤之后，将滤液在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥且如下纯化：制备型HPLC (RP18柱, 流动相: 乙腈/水 梯度)。这样得到1.67 g (20%，基于理论值)的理想产物。
实施例 232A
1-(4-苯甲基-6,6-二甲基吗啉-3-基)环丙醇 [外消旋体]
在室温下，将26.8 ml (53.6 mmol)的在THF中的2 M二甲基硫/硼烷配合物溶液缓慢地滴加到在300 ml的甲醇中的1.57 g (5.36 mmol)的4-苯甲基-5-(1-羟基环丙基)-2,2-二甲基吗啉-3-酮 [外消旋体]。将所述混合物在室温下过夜搅拌且然后回流2 h。随后，在室温下缓慢加入300 ml的甲醇和将该混合物在回流下加热4 h。然后将该混合物浓缩且将残余物如下纯化：制备型HPLC (RP18柱, 流动相: 乙腈/水 梯度)。这样得到1.08 g (77%，基于理论值)的理想产物。
实施例 233A
1-(4-苯甲基-6,6-二甲基吗啉-3-基)环丙醇 [对映异构体纯的异构体 1]
将1.08 g的1-(4-苯甲基-6,6-二甲基吗啉-3-基)环丙醇 [外消旋体, 实施例232A]在手性相上分离成对映异构体 [方法30D]。
产率：对映异构体纯的异构体 1: 340 mg (100% ee)
对映异构体纯的异构体 1: Rt = 4.53 min [方法27E]。
实施例 234A
1-(6,6-二甲基吗啉-3-基)环丙醇 [对映异构体纯的异构体 1]
在氩气下，将43 mg (0.40 mmol)的在活性炭上的10%钯和21 mg (0.15 mmol)的氢氧化钯(II)加入到在15 ml的乙醇中的339 mg (1.29 mmol)的1-(4-苯甲基-6,6-二甲基吗啉-3-基)环丙醇][对映异构体纯的异构体 1]，和将该混合物在室温和标准压力下过夜氢化。然后将该混合物通过硅胶过滤，将滤液在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥。这样得到217 mg (98%，基于理论值)的理想产物。
MS (方法1C): m/z = 172 [M+H]+。
实施例 235A
4-苯甲基-6,6-二甲基-5-氧代吗啉-3-甲醛 [外消旋体]
在-50℃下，将2.42 ml (2.67 g, 34.2 mmol)的DMSO在35 ml的二氯甲烷中的溶液缓慢滴加到在195 ml的二氯甲烷中的1.67 ml (2.43 g, 19 mmol)的草酰氯，和将该混合物在-50℃下搅拌10 min。将3.48 g (13.7 mmol)的4-苯甲基-5-(羟基甲基)-2,2-二甲基吗啉-3-酮 [外消旋体]在45 ml的二氯甲烷中的溶液然后缓慢地滴加，和将该混合物在-50℃下搅拌10 min。在-78℃下，滴加9.53 ml (6.92 g, 68.3 mmol)的三乙胺在25 ml的二氯甲烷中的溶液。将所述混合物在-78℃下搅拌2 h且然后使其缓慢地加热到室温。将饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷加入和分离各相。将水相用二氯甲烷洗涤两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤且然后通过硫酸钠干燥。在过滤之后，将滤液在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥。这样得到3.86 g (纯度：47%)的理想粗产物。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 248 [M+H]+。
实施例 236A
4-苯甲基-5-(1-羟基乙基)-2,2-二甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
在0℃下，将15.6 ml (46.8 mmol)的在乙醚中的3 M甲基溴化镁溶液缓慢地滴加到在50 ml的THF中的3.86 g (15.6 mmol)的4-苯甲基-6,6-二甲基-5-氧代吗啉-3-甲醛 [外消旋体]，和将该混合物在室温下搅拌1.5 h。将饱和氯化铵水溶液加入和将该混合物在减压下除去THF。将二氯甲烷和水加入到残余物和分离各相。将有机相用水洗涤和通过硫酸钠干燥。在过滤之后，将滤液在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥。这样得到3.65 g (82%，基于理论值，纯度：92%)的理想产物。
实施例 237A
1-(4-苯甲基-6,6-二甲基吗啉-3-基)乙醇 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
在室温下，将64.5 ml (129 mmol)的在THF中的2 M二甲基硫/硼烷配合物溶液缓慢地滴加到在400 ml的甲醇中的3.65 g (12.9 mmol，纯度：92%)的4-苯甲基-5-(1-羟基乙基)-2,2-二甲基吗啉-3-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]。将所述混合物在室温下过夜搅拌且然后回流2 h。随后，在室温下缓慢加入400 ml的甲醇和然后将该混合物在回流下加热4 h。在浓缩之后，将残余物如下纯化：硅胶色谱法 (二氯甲烷/甲醇 100:2 - 100:3)。这样得到2.11 g (65%，基于理论值)的理想产物。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.50 min; MS (ESIpos): m/z = 250 [M+H]+。
实施例 238A
1-(4-苯甲基-6,6-二甲基吗啉-3-基)乙醇 [对映异构体纯的异构体 2]
将2.11 g的1-(4-苯甲基-6,6-二甲基吗啉-3-基)乙醇 [非对映异构体混合物, 4个异构体, 实施例237A]在手性相上分离成对映异构体 [方法31D]。
产率：对映异构体纯的异构体 2: 577 mg (100% ee)
对映异构体纯的异构体 2: Rt = 6.55 min [方法28E]。
实施例 239A
1-(6,6-二甲基吗啉-3-基)乙醇 [对映异构体纯的异构体 2]
在氩气下，将76 mg (0.71 mmol)的在活性炭上的10%钯和38 mg (0.27 mmol)的氢氧化钯(II)加入到在26 ml的乙醇中的575 mg (2.31 mmol)的1-(4-苯甲基-6,6-二甲基吗啉-3-基)乙醇][对映异构体纯的异构体 2]，和将该混合物在室温和标准压力下过夜氢化。然后将该混合物通过硅胶过滤，将滤液在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥。这样得到217 mg (98%，基于理论值)的理想产物。
实施例 240A
叔丁基2-[(苯甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯 [外消旋体]
将在100 ml的甲醇中的10.0 g (53.7 mmol)的叔丁基2-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯和2.03 g (37.8 mmol)的苯甲醛加热回流2.5 h。然后将该混合物冷却到0℃，和将硼氢化钠在该温度下经过15 min缓慢地加入。将所述混合物在室温下过夜搅拌。然后将该混合物在减压下浓缩，将二氯甲烷和水加入到残余物，分离各相和将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥和过滤，且将滤液通过减压浓缩。将二氯甲烷加入到获得的残余物中，和将产物如下纯化：硅胶色谱法 (二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇 = 100:4)。产率：7.43 g (50%，基于理论值)。
LC-MS (方法6A): Rt = 2.41 min; MS (ESIpos): m/z = 277 [M+H]+。
实施例 241A
叔丁基2-{[苯甲基(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酸酯 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将2.50 g (9.05 mmol)的叔丁基2-[(苯甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯 [外消旋体]溶解在二氯甲烷 (150 ml)，将5.55 ml (4.03 g, 39.8 mmol)的三乙胺和3.04 ml (4.53 g, 27.1 mmol)的甲基2-溴丙酸酯 [外消旋体]加入和将混合物在室温下过夜搅拌。加入5.55 ml (4.03 g, 39.8 mmol)的三乙胺和3.04 ml (4.53 g, 27.1 mmol)的甲基2-溴丙酸酯 [外消旋体]，和将该混合物在40℃下过夜搅拌。然后加入另外的5.55 ml (4.03 g, 39.8 mmol)的三乙胺和3.04 ml (4.53 g, 27.1 mmol)的甲基2-溴丙酸酯 [外消旋体]，和将该混合物在40℃下过夜搅拌。在冷却到室温之后，将混合物用水和二氯甲烷稀释，和分离各相。将水相用二氯甲烷萃取两次和将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤且然后在减压下除去溶剂。将所获得的粗产物如下纯化：硅胶色谱法 (二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇 = 100:1)。产率：3.22 g (94%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 1.00 min (非对映异构体 1), Rt = 1.13 min (非对映异构体 2);
。
实施例 242A
甲基N-(氮杂环丁-2-基甲基)-N-苯甲基丙氨酸酯盐酸盐 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将14.9 ml (59.7 mmol)的在1,4-二噁烷中的4 N氯化氢溶液加入到在二噁烷 (74 ml)中的3.2 g (8.5 mmol)的叔丁基2-{[苯甲基(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基]甲基}-氮杂环丁烷-1-甲酸酯 [非对映异构体混合物, 4个异构体]，和将该混合物在室温下过夜搅拌。然后加入另外的14 ml (59.7 mmol)的在1,4-二噁烷中的4 N氯化氢溶液，和将该混合物在室温下过夜搅拌。然后将该混合物在减压下浓缩且将产物在高真空下干燥。产率：3.13 g (98%，基于理论值，纯度：80%)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.68 min (非对映异构体 1, 2个异构体), Rt = 0.70 min (非对映异构体 2, 2个异构体);
MS (ESIpos): m/z = 263 [M+H-HCl]+。
实施例 243A
4-苯甲基-3-甲基-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛-2-酮 [对映异构体纯的异构体 3]
将21.8 g (51.0 mmol，纯度：70%)的甲基N-(氮杂环丁-2-基甲基)-N-苯甲基丙氨酸酯 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在甲醇 (562 ml)，将28.2 g (204 mmol)的碳酸钾加入和然后将该混合物在室温下搅拌2.5天。将反应溶液过滤且将大部分的溶剂在20℃和减压下除去。将残余物接收在水中和反复地用二氯甲烷和氯仿/异丙醇 (7:3)萃取。将收集的有机相通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。使用方法7D，将粗产物 (12.1 g) 分离成相应的异构体。在此，目标化合物作为第三组分洗脱。产率：2.47 g (21%，基于理论值)。
HPLC (方法6E): Rt = 7.49 min, 99.0% ee;
LC-MS (方法1A): Rt = 0.50 min; MS (ESIpos): m/z = 231 [M+H]+。
实施例 244A
3-甲基-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛-2-酮 [对映异构体纯的异构体 3]
将2.40 g (10.4 mmol)的4-苯甲基-3-甲基-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛-2-酮 [对映异构体纯的异构体 3]预先加入在乙醇 (85 ml)，将250 mg的钯碳 (10%)和130 mg的氢氧化钯/碳 (20%)在氩气下添加，然后将该混合物在氢气气氛下在标准压力下过夜搅拌。将所述反应溶液通过硅藻土过滤且将过滤残余物用热乙醇洗涤 (100 ml)。将滤液在减压下浓缩且将产物在高真空下干燥。产率：1.56 g (定量)。
操作实施例
实施例 1
4-[(2-{[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)羰基]-3-甲基-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛-2-酮 [对映异构体纯的异构体]
将46.1 mg (0.133 mmol)的2-{[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸[对映异构体纯的异构体]和28.0 mg (0.199 mmol)的3-甲基-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛-2-酮 [对映异构体纯的异构体 3, 实施例23A]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (1.50 ml)，和将68.7 mg (93 µl, 0.532 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。随后，将60.7 mg (0.160 mmol)的HATU在室温下加入和将该混合物过夜搅拌。未经进一步的后处理，将反应溶液如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：40.6 mg (65%，基于理论值)。
一个质子被隐藏。
实施例 2
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(3-羟基环丁基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将100 mg (0.301 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸和61.8 mg (0.361 mmol)的3-(6-甲基吗啉-3-基)环丁醇 [4个异构体]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (1.38 ml)，和将136 mg (183 µl, 1.05 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。随后，将137 mg (0.361 mmol)的HATU在室温下加入和将该混合物过夜搅拌。未经进一步的后处理，然后将该反应溶液如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：97.6 mg (67%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+。
实施例 3
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(3-羟基环丁基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [非对映异构体 1 + 非对映异构体 2]
将93.0 mg的实施例2化合物的非对映异构体在手性相上分离（根据方法12D）得到30.2 mg的实施例3 (非对映异构体 1 + 非对映异构体 2)和34.8 mg的实施例4 (非对映异构体 3 + 非对映异构体 4)。
HPLC (方法12E): Rt = 11.5 min;
LC-MS (方法1A): Rt = 0.87 min (非对映异构体 1), Rt = 0.88 min (非对映异构体 2);
MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+。
实施例 4
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(3-羟基环丁基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [非对映异构体 3 + 非对映异构体 4]
将93.0 mg的实施例2化合物的非对映异构体在手性相上分离（根据方法12D）得到30.2 mg的实施例3 (非对映异构体 1 + 非对映异构体 2)和34.8 mg的实施例4 (非对映异构体 3 + 非对映异构体 4)。
HPLC (方法12E): Rt = 25.0 min;
LC-MS (方法1A): Rt = 0.87 min (非对映异构体 3), Rt = 0.88 min (非对映异构体 4);
MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+。
实施例 5
(2-{[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)[(5R)-2,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体]
将190 mg (0.513 mmol)的(2-溴-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)[(5R)-2,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体]、129 mg (0.616 mmol)的1-(3-氯苯基)-2-氟乙胺 盐酸盐 [对映异构体纯的异构体 2]、157 mg (873 µl, 1.75 mmol, 2 M溶液，在四氢呋喃中)的叔丁醇钠、44.3 mg (0.077 mmol)的双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)和44.5 mg (0.077 mmol)的4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨 (XantPhos)预先加入在微波管中的脱气1,4-二噁烷 (7.58 ml)。密封该管和将反应混合物随后在微波炉(Biotage Synthesizer)中在160℃下搅拌1 h。将反应溶液浇到水中和用二氯甲烷萃取，和将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将残余物首先如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)且然后根据方法2F再纯化。产率：11.2 mg (5%，基于理论值)。
实施例 6
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[(5R)-2-(2-羟基乙基)-2,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体]
将100 mg (0.301 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸和57.4 mg (0.361 mmol)的2-[(5R)-2,5-二甲基吗啉-2-基]乙醇 [对映异构体纯的异构体 2]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (1.38 ml)，和将136 mg (183 µl, 1.05 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。随后，将137 mg (0.361 mmol)的HATU在室温下加入和将该混合物过夜搅拌。未经进一步的后处理，然后将该反应溶液如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：97.6 mg (67%，基于理论值)。
实施例 7
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[(5R)-5-(2-羟基乙基)-2,2-二甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体混合物, 2个异构体]
将70.0 mg (0.210 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸和40.2 mg (0.252 mmol)的2-[(3R)-6,6-二甲基吗啉-3-基]乙醇 [对映异构体混合物, 2个异构体]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (1.00 ml)，和将95.1 mg (128 µl, 0.736 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。将96.0 mg (0.252 mmol)的HATU然后在室温下加入，和将该混合物搅拌1 h。未经进一步的后处理，然后将该反应溶液如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：86.2 mg (85%，基于理论值, 对映异构体比例约85:15).
三个质子被隐藏。
实施例 8
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(羟基甲基)-2,2,5-三甲基吗啉-4-基]甲酮 [外消旋体]
将120 mg (0.361 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸和68.9 mg (0.433 mmol)的(3,6,6-三甲基吗啉-3-基)甲醇 [外消旋体]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (1.11 ml)，和将163 mg (220 µl, 1.26 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。随后，将165 mg (0.433 mmol)的HATU在室温下加入和将该混合物过夜搅拌。未经进一步的后处理，然后将该反应溶液如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：61.1 mg (36%，基于理论值)。
实施例 9
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(羟基甲基)-2,2,5-三甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 1]
将143 mg的实施例8化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法13D）得到47.8 mg的实施例9 (对映异构体纯的异构体 1)和58.0 mg的实施例10 (对映异构体纯的异构体 2)。
实施例 10
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(羟基甲基)-2,2,5-三甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 2]
将143 mg的实施例8化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法13D）得到47.8 mg的实施例9 (对映异构体纯的异构体 1)和58.0 mg的实施例10 (对映异构体纯的异构体 2)。
实施例 11
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基吗啉-4-基]甲酮 [外消旋体]
将120 mg (0.361 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸和68.9 mg (0.433 mmol)的5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基吗啉 [外消旋体]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (1.66 ml)，和将163 mg (220 µl, 1.26 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。随后，将165 mg (0.433 mmol)的HATU在室温下加入和将该混合物过夜搅拌。未经进一步的后处理，将反应溶液如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：160 mg (93%，基于理论值)。
两个质子被隐藏。
实施例 12
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(氟甲基)-2,2-二甲基吗啉-4-基]甲酮 [外消旋体]
将80.0 mg (0.240 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸和42.5 mg (0.289 mmol)的5-(氟甲基)-2,2-二甲基吗啉 [外消旋体]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (1.11 ml)，和将109 mg (147 µl, 0.841 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。随后，将110 mg (0.289 mmol)的HATU在室温下加入和将该混合物过夜搅拌。未经进一步的后处理，将反应溶液如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：64.8 mg (54%，基于理论值)。
两个质子被隐藏。
实施例 13
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(氟甲基)-2,2-二甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 1]
将60.0 mg的实施例12化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法14D）得到24.8 mg的实施例13 (对映异构体纯的异构体 1)和23.4 mg的实施例14 (对映异构体纯的异构体 2)。
实施例 14
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(氟甲基)-2,2-二甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 2]
将60.0 mg的实施例12化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法14D）得到24.8 mg的实施例13 (对映异构体纯的异构体 1)和23.4 mg的实施例14 (对映异构体纯的异构体 2)。
实施例 15
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [外消旋体]
将120 mg (0.361 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸和62.8 mg (0.433 mmol)的2-(6-甲基吗啉-3-基)乙醇 [外消旋体]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (1.66 ml)，和将163 mg (220 µl, 1.26 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。随后，将165 mg (0.433 mmol)的HATU在室温下加入和将该混合物过夜搅拌。未经进一步的后处理，将反应溶液如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：143 mg (86%，基于理论值)。
实施例 16
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 1]
将138 mg的实施例15化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法15D）得到35.2 mg的实施例16 (对映异构体纯的异构体 1)和35.9 mg的实施例17 (对映异构体纯的异构体 2)。
实施例 17
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 2]
将138 mg的实施例15化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法15D）得到35.2 mg的实施例16 (对映异构体纯的异构体 1)和35.9 mg的实施例17 (对映异构体纯的异构体 2)。
实施例 18
(2-{[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)[5-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 1]
将24.1 mg的实施例76化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法16D）得到7.90 mg的实施例18 (对映异构体纯的异构体 1)和9.00 mg的实施例19 (对映异构体纯的异构体 2)。
实施例 19
(2-{[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)[5-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 2]
将24.1 mg的实施例76化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法16D）得到7.90 mg的实施例18 (对映异构体纯的异构体 1)和9.00 mg的实施例19 (对映异构体纯的异构体 2)。
实施例 20
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[(顺式)-2-羟基-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 1]
将60.0 mg (0.180 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸和41.9 mg (0.216 mmol)的顺式-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-2-醇 盐酸盐 [对映异构体纯的异构体 1, 实施例101A]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (0.83 ml)，和将81.6 mg (110 µl, 0.631 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。随后，将82.2 mg (0.216 mmol)的HATU在室温下加入和将该混合物过夜搅拌。未经进一步的后处理，将反应溶液如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：49.9 mg (58%，基于理论值)。
实施例 21
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[(反式)-2-羟基-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 1]
将60.0 mg (0.180 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸和41.9 mg (0.216 mmol)的反式-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-2-醇 盐酸盐 [对映异构体纯的异构体 1, 实施例103A]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (0.83 ml)，和将81.6 mg (110 µl, 0.631 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。随后，将82.2 mg (0.216 mmol)的HATU在室温下加入和将该混合物过夜搅拌。未经进一步的后处理，将反应溶液如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：51.2 mg (60%，基于理论值)。
实施例 22
(2-{[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)[(顺式)-2-羟基-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 1]
将150 mg (0.411 mmol)的2-{[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸[对映异构体纯的异构体]和159 mg (0.822 mmol)的顺式-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-2-醇 盐酸盐 [对映异构体纯的异构体 1, 实施例101A]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (2.74 ml)，和将372 mg (500 µl, 2.88 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。将188 mg (0.493 mmol)的HATU然后在室温下加入，和将该混合物搅拌2 h。未经进一步的后处理，将反应溶液如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：113 mg (54%，基于理论值)。
实施例 23
(2-{[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)[(顺式)-2-羟基-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 2]
将150 mg (0.411 mmol)的2-{[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸[对映异构体纯的异构体]和159 mg (0.822 mmol)的顺式-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-2-醇 盐酸盐 [对映异构体纯的异构体 2, 实施例102A]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (2.74 ml)，和将372 mg (500 µl, 2.88 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。将188 mg (0.493 mmol)的HATU然后在室温下加入，和将该混合物搅拌60 h。未经进一步的后处理，将反应溶液如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：154 mg (74%，基于理论值)。
实施例 24
(2-{[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)[(反式)-2-羟基-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 1]
将150 mg (0.411 mmol)的2-{[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸[对映异构体纯的异构体]和159 mg (0.822 mmol)的反式-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-2-醇 盐酸盐 [对映异构体纯的异构体 1, 实施例103A]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (2.74 ml)，和将372 mg (500 µl, 2.88 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。将188 mg (0.493 mmol)的HATU然后在室温下加入，和将该混合物搅拌60 h。未经进一步的后处理，将反应溶液如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：89.9 mg (43%，基于理论值)。
实施例 25
(2-{[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)[(反式)-2-羟基-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 2]
将150 mg (0.411 mmol)的2-{[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸[对映异构体纯的异构体]和159 mg (0.822 mmol)的反式-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-2-醇 盐酸盐 [对映异构体纯的异构体 2, 实施例104A]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (2.74 ml)，和将372 mg (500 µl, 2.88 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。将188 mg (0.493 mmol)的HATU然后在室温下加入，和将该混合物搅拌60 h。未经进一步的后处理，然后将该反应溶液直接如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：131 mg (63%，基于理论值)。
实施例 26
2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}(2,5,5-三甲基吗啉-4-基)甲酮 [外消旋体]
将120 mg (0.361 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸和55.9 mg (0.433 mmol)的2,5,5-三甲基吗啉 [外消旋体]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (1.66 ml)，和将163 mg (220 µl, 1.26 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。随后，将165 mg (0.433 mmol)的HATU在室温下加入和将该混合物过夜搅拌。未经进一步的后处理，将反应溶液如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：160 mg (96%，基于理论值)。
实施例 27
2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}(2,5,5-三甲基吗啉-4-基)甲酮 [对映异构体纯的异构体 1]
将151 mg的实施例26化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法17D）得到35.4 mg的实施例27 (对映异构体纯的异构体 1)和42.5 mg的实施例28 (对映异构体纯的异构体 2)。
实施例 28
2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}(2,5,5-三甲基吗啉-4-基)甲酮 [对映异构体纯的异构体 2]
将151 mg的实施例26化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法17D）得到35.4 mg的实施例27 (对映异构体纯的异构体 1)和42.5 mg的实施例28 (对映异构体纯的异构体 2)。
实施例 29
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(羟基甲基)-2,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 1]
将60.0 mg (0.180 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸和31.4 mg (0.216 mmol)的(3,6-二甲基吗啉-3-基)甲醇 [对映异构体纯的异构体 1, 实施例116A]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (0.83 ml)，和将81.6 mg (110 µl, 0.631 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。随后，将82.3 mg (0.216 mmol)的HATU在室温下加入和将该混合物过夜搅拌。未经进一步的后处理，将反应溶液如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：43.2 mg (52%，基于理论值)。
实施例 30
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(羟基甲基)-2,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 4]
将60.0 mg (0.180 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸和31.4 mg (0.216 mmol)的(3,6-二甲基吗啉-3-基)甲醇 [对映异构体纯的异构体 4, 实施例117A]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (0.83 ml)，和将81.6 mg (110 µl, 0.631 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。随后，将82.3 mg (0.216 mmol)的HATU在室温下加入和将该混合物过夜搅拌。未经进一步的后处理，将反应溶液如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：46.2 mg (55%，基于理论值)。
实施例 31
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[2-(2-羟基乙基)-2,5,5-三甲基吗啉-4-基]甲酮 [外消旋体]
将120 mg (0.361 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸和75.0 mg (0.433 mmol)的2-(2,5,5-三甲基吗啉-2-基)乙醇 [外消旋体]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (1.66 ml)，和将163 mg (220 µl, 1.26 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。随后，将165 mg (0.433 mmol)的HATU在室温下加入和将该混合物过夜搅拌。未经进一步的后处理，将反应溶液如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：74.3 mg (42%，基于理论值)。
实施例 32
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[2-(2-羟基乙基)-2,5,5-三甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 1]
将68 mg的实施例31化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法19D）得到33.0 mg的实施例32 (对映异构体纯的异构体 1)和34.0 mg的实施例33 (对映异构体纯的异构体 2)。
实施例 33
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[2-(2-羟基乙基)-2,5,5-三甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 2]
将68 mg的实施例31化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法19D）得到33.0 mg的实施例32 (对映异构体纯的异构体 1)和34.0 mg的实施例33 (对映异构体纯的异构体 2)。
实施例 34
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[2-(2-羟基丙基)-2,5,5-三甲基吗啉-4-基]甲酮 [非对映异构体 1, 2个异构体]
将120 mg (0.361 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸和75.0 mg (0.433 mmol)的1-(2,5,5-三甲基吗啉-2-基)丙-2-醇 [非对映异构体 1, 2个异构体, 实施例125A]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (1.66 ml)，和将163 mg (220 µl, 1.26 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。随后，将165 mg (0.433 mmol)的HATU在室温下加入和将该混合物过夜搅拌。未经进一步的后处理，将反应溶液如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：108 mg (59%，基于理论值)。
实施例 35
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[2-(2-羟基丙基)-2,5,5-三甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 1]
将102 mg的实施例34化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法20D）得到23.6 mg的实施例35 (对映异构体纯的异构体 1)和27.7 mg的实施例36 (对映异构体纯的异构体 2)。
实施例 36
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[2-(2-羟基丙基)-2,5,5-三甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 2]
将102 mg的实施例34化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法20D）得到23.6 mg的实施例35 (对映异构体纯的异构体 1)和27.7 mg的实施例36 (对映异构体纯的异构体 2)。
实施例 37
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[2-(2-羟基丙基)-2,5,5-三甲基吗啉-4-基]甲酮 [非对映异构体 2, 2个异构体]
将100 mg (0.301 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸和67.5 mg (0.361 mmol)的1-(2,5,5-三甲基吗啉-2-基)丙-2-醇 [非对映异构体 2, 2个异构体, 实施例126A]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (1.38 ml)，和将136 mg (183 µl, 1.05 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。随后，将137 mg (0.361 mmol)的HATU在室温下加入和将该混合物过夜搅拌。未经后处理，将反应溶液直接如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：101 mg (67%，基于理论值)。
实施例 38
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[2-(2-羟基丙基)-2,5,5-三甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 1]
将96.0 mg的实施例37化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法21D）得到44.0 mg的实施例38 (对映异构体纯的异构体 1)和42.2 mg的实施例39 (对映异构体纯的异构体 2)。
实施例 39
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[2-(2-羟基丙基)-2,5,5-三甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 2]
将96.0 mg的实施例37化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法21D）得到44.0 mg的实施例38 (对映异构体纯的异构体 1)和42.2 mg的实施例39 (对映异构体纯的异构体 2)。
实施例 40
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 1]
将81.8 mg (0.246 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸和47.0 mg (0.295 mmol)的2-(6-甲基吗啉-3-基)丙-2-醇 [对映异构体纯的异构体 1, 实施例135A]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (1.13 ml)，和将111 mg (150 µl, 0.861 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。随后，将112 mg (0.295 mmol)的HATU在室温下加入和将该混合物过夜搅拌。未经进一步的后处理，将反应溶液如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：85.8 mg (73%，基于理论值)。
实施例 41
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[(5R)-2-(2-羟基丙基)-2,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体]
将80.0 mg (0.240 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸和50.0 mg (0.289 mmol)的1-[(5R)-2,5-二甲基吗啉-2-基]丙-2-醇 [对映异构体纯的异构体 3, 实施例143A]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (1.11 ml)，和将109 mg (147 µl, 0.841 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。随后，将110 mg (0.289 mmol)的HATU在室温下加入和将该混合物过夜搅拌。未经进一步的后处理，将反应溶液如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：104 mg (89%，基于理论值)。
一个质子被隐藏。
实施例 42
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [外消旋体]
将59.2 mg (0.178 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸和37.0 mg (0.214 mmol)的2-甲基-1-(6-甲基吗啉-3-基)丙-2-醇 [非对映异构体 2, 2个异构体, 实施例151A]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (0.82 ml)，和将80.5 mg (108 µl, 0.623 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。随后，将81.2 mg (0.214 mmol)的HATU在室温下加入和将该混合物过夜搅拌。未经进一步的后处理，将反应溶液如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：76.7 mg (88%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+。
实施例 43
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 1]
将70.0 mg的实施例42化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法23D）得到31.0 mg的实施例43 (对映异构体纯的异构体 1)和34.0 mg的实施例44 (对映异构体纯的异构体 2)。
HPLC (方法4E): Rt = 5.11 min, >99.9% ee;
LC-MS (方法1A): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+。
实施例 44
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 2]
将70.0 mg的实施例42化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法23D）得到31.0 mg的实施例43 (对映异构体纯的异构体 1)和34.0 mg的实施例44 (对映异构体纯的异构体 2)。
HPLC (方法4E): Rt = 6.51 min, >99.9% ee;
LC-MS (方法1A): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+。
实施例 45
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(2-羟基丙基)-2,2-二甲基吗啉-4-基]甲酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将150 mg (0.451 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸和93.7 mg (0.541 mmol)的1-[6,6-二甲基吗啉-3-基]丙-2-醇 [非对映异构体混合物, 4个异构体, 实施例154A]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (2.15 ml)，和将204 mg (275 µl, 1.58 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。将206 mg (0.541 mmol)的HATU然后在室温下加入，和将该混合物搅拌1 h。未经进一步的后处理，将反应溶液如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：185 mg (83%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.91 min (非对映异构体 1, 2个异构体), Rt = 0.92 min (非对映异构体 2, 2个异构体);
MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+。
实施例 46
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(2-羟基丙基)-2,2-二甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 1]
将175 mg的实施例45化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法24D）得到24.5 mg的实施例46 (对映异构体纯的异构体 1)、24.0 mg的实施例47 (对映异构体纯的异构体 2)、30.0 mg的实施例48 (对映异构体纯的异构体 3)和41.4 mg的实施例49 (对映异构体纯的异构体 4)。
三个质子被隐藏。
实施例 47
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(2-羟基丙基)-2,2-二甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 2]
将175 mg的实施例45化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法24D）得到24.5 mg的实施例46 (对映异构体纯的异构体 1)、24.0 mg的实施例47 (对映异构体纯的异构体 2)、30.0 mg的实施例48 (对映异构体纯的异构体 3)和41.4 mg的实施例49 (对映异构体纯的异构体 4)。
三个质子被隐藏。
实施例 48
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(2-羟基丙基)-2,2-二甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 3]
将175 mg的实施例45化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法24D）得到24.5 mg的实施例46 (对映异构体纯的异构体 1)、24.0 mg的实施例47 (对映异构体纯的异构体 2)、30.0 mg的实施例48 (对映异构体纯的异构体 3)和41.4 mg的实施例49 (对映异构体纯的异构体 4)。
三个质子被隐藏。
实施例 49
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(2-羟基丙基)-2,2-二甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 4]
将175 mg的实施例45化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法24D）得到24.5 mg的实施例46 (对映异构体纯的异构体 1)、24.0 mg的实施例47 (对映异构体纯的异构体 2)、30.0 mg的实施例48 (对映异构体纯的异构体 3)和41.4 mg的实施例49 (对映异构体纯的异构体 4)。
三个质子被隐藏。
实施例 50
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(氟甲基)-2-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将200 mg (0.601 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸和128 mg (0.721 mmol)的2-[5-(氟甲基)-2-甲基吗啉-2-基]乙醇 [非对映异构体混合物, 4个异构体]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (2.87 ml)，和将272 mg (366 µl, 2.10 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。将274 mg (0.742 mmol)的HATU然后在室温下加入，和将该混合物搅拌1 h。未经进一步的后处理，将反应溶液如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：221 mg (74%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+。
实施例 51
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(氟甲基)-2-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 1]
将215 mg的实施例50化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法25D）和随后在非手性相上纯化（根据方法1F）得到17.9 mg的实施例51 (对映异构体纯的异构体 1)、16.4 mg的实施例52 (对映异构体纯的异构体 2)、15.6 mg的实施例53 (对映异构体纯的异构体 3)和8.1 mg的实施例54 (对映异构体纯的异构体 4)。
实施例 52
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(氟甲基)-2-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 2]
将215 mg的实施例50化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法25D）和随后在非手性相上纯化（根据方法1F）得到17.9 mg的实施例51 (对映异构体纯的异构体 1)、16.4 mg的实施例52 (对映异构体纯的异构体 2)、15.6 mg的实施例53 (对映异构体纯的异构体 3)和8.1 mg的实施例54 (对映异构体纯的异构体 4)。
实施例 53
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(氟甲基)-2-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 3]
将215 mg的实施例50化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法25D）和随后在非手性相上纯化（根据方法1F）得到17.9 mg的实施例51 (对映异构体纯的异构体 1)、16.4 mg的实施例52 (对映异构体纯的异构体 2)、15.6 mg的实施例53 (对映异构体纯的异构体 3)和8.1 mg的实施例54 (对映异构体纯的异构体 4)。
实施例 54
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(氟甲基)-2-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 4]
将215 mg的实施例50化合物的对映异构体在手性相上分离（根据方法25D）和随后在非手性相上纯化（根据方法1F）得到17.9 mg的实施例51 (对映异构体纯的异构体 1)、16.4 mg的实施例52 (对映异构体纯的异构体 2)、15.6 mg的实施例53 (对映异构体纯的异构体 3)和8.1 mg的实施例54 (对映异构体纯的异构体 4)。
实施例 55
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(二氟甲基)-2-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [非对映异构体 1, 2个异构体]
将100 mg (0.282 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸和70.4 mg (0.339 mmol)的2-[5-(二氟甲基)-2-甲基吗啉-2-基]乙醇 [非对映异构体 1, 2个异构体, 实施例169A]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (1.35 ml)，和将128 mg (172 µl, 0.99 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。随后，将129 mg (0.339 mmol)的HATU在室温下加入和将该混合物过夜搅拌。将反应溶液加热到60℃和搅拌3 h，然后冷却到室温和过夜搅拌。未经进一步的后处理，将反应溶液如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：10.8 mg (7.5%，基于理论值)。
实施例 56
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(氟甲基)-2-(2-羟基丙基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 1]
将91.8 mg (0.276 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸和63.3 mg (0.331 mmol)的1-[5-(氟甲基)-2-甲基吗啉-2-基]丙-2-醇 [非对映异构体 2, 2个异构体, 实施例176A]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (1.27 ml)，和将125 mg (168 µl, 0.965 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。随后，将126 mg (0.331 mmol)的HATU在室温下加入和将该混合物过夜搅拌。未经进一步的后处理，将反应溶液如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。将55.8 mg的对映异构体在手性相上分离（根据方法26D）和随后在非手性相上纯化得到14.6 mg的实施例56 (对映异构体纯的异构体 1)和15.8 mg的实施例57 (对映异构体纯的异构体 2)。
HPLC (方法24E): Rt = 6.01 min, >99.9% ee;
LC-MS (方法1A): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+。
实施例 57
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(氟甲基)-2-(2-羟基丙基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 2]
将91.8 mg (0.276 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸和63.3 mg (0.331 mmol)的1-[5-(氟甲基)-2-甲基吗啉-2-基]丙-2-醇 [非对映异构体 2, 2个异构体, 实施例176A]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (1.27 ml)，和将125 mg (168 µl, 0.965 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。随后，将126 mg (0.331 mmol)的HATU在室温下加入和将该混合物过夜搅拌。未经进一步的后处理，然后将该反应溶液直接如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。将55.8 mg的对映异构体在手性相上分离（根据方法26D）和随后在非手性相上纯化得到14.6 mg的实施例56 (对映异构体纯的异构体 1)和15.8 mg的实施例57 (对映异构体纯的异构体 2)。
HPLC (方法24E): Rt = 8.13 min, >99.9% ee;
LC-MS (方法1A): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+。
实施例 58
4-({2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}羰基)-3-乙基-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛-2-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将440 mg (592 μl, 3.40 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和443 mg (1.17 mmol)的HATU加入到在N,N-二甲基甲酰胺 (10 ml)中的323 mg (0.973 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸，和将该混合物在室温下搅拌20 min。加入300 mg (1.95 mmol)的3-乙基-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛-2-酮 [非对映异构体混合物]，和将该混合物在室温下搅拌1.5 h。将混合物在减压下浓缩，和将残余物溶解在甲醇和水中且如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。这样得到313 mg (68%，基于理论值)的目标化合物。
两个质子很可能隐藏在DMSO信号中。
实施例 59
4-({2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}羰基)-3-乙基-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛-2-酮 [对映异构体纯的异构体 3]
将300 mg的4-({2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}羰基)-3-乙基-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛-2-酮 [非对映异构体混合物, 实施例58]在手性相上分离成非对映异构体 [方法32D]。
产率：对映异构体纯的异构体 3: 23.8 mg (100% ee)
对映异构体纯的异构体 3: Rt = 11.26 min [方法29E]。
实施例 60
4-({2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}羰基)-3-(甲氧基甲基)-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛-2-酮 [对映异构体纯的异构体 3]
将91 mg (0.12 ml, 0.71 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和92 mg (0.41 mmol)的HATU加入到在N,N-二甲基甲酰胺 (2 ml)中的67 mg (0.20 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸，和将该混合物在室温下搅拌20 min。然后加入69 mg (0.41 mmol)的3-(甲氧基甲基)-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛-2-酮 [对映异构体纯的异构体 3, 实施例208A]，和将该混合物在室温下过夜搅拌。将所述混合物在减压下浓缩，和将残余物溶解在甲醇和水中且如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。这样得到66 mg (67%，基于理论值)的目标化合物。
一个质子很可能被隐藏在DMSO信号中。
实施例 61
4-({2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}羰基)-3-甲基-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛-2-酮 [对映异构体纯的异构体]
将120 mg (0.361 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸和75.8 mg (0.541 mmol)的甲基1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛-2-酮 [对映异构体纯的异构体 3, 实施例24A]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (1.66 ml)，和将186 mg (251 µl, 1.44 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。随后，将165 mg (0.433 mmol)的HATU在室温下加入和将该混合物过夜搅拌。未经进一步的后处理，将反应溶液如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：160 mg (97%，基于理论值)。
实施例 62
7-({2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}羰基)-6-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛-5-酮 [对映异构体纯的异构体 1]
将203 mg (274 μl, 1.57 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和144 mg (0.38 mmol)的HATU加入到在N,N-二甲基甲酰胺 (3 ml)中的104 mg (0.315 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸，和将该混合物在室温下搅拌20 min。将200 mg (0.63 mmol)的6-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛-5-酮 [外消旋体, 实施例212A]加入和将混合物在室温下过夜搅拌。将所述混合物在减压下浓缩，和将残余物溶解在甲醇和水中且如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。这样得到89 mg (63 %，基于理论值)的目标化合物，作为外消旋体。
一个质子很可能被隐藏在DMSO信号中。
将所述外消旋体在手性相上分离成对映异构体 [方法33D].
产率：对映异构体纯的异构体 1: 46 mg (100% ee)
对映异构体纯的异构体 1: Rt = 5.72 min [方法30E].
一个质子很可能被隐藏在DMSO信号中。
实施例 63
4-({2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}羰基)-3-乙基-6-甲基哌嗪-2-酮 [对映异构体纯的异构体 4]
将72 mg (96 μl, 0.56 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和72 mg (0.19 mmol)的HATU加入到在N,N-二甲基甲酰胺 (2 ml)中的52.8 mg (0.159 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸，和将该混合物在室温下搅拌20 min。加入45 mg (0.63 mmol)的3-乙基-6-甲基哌嗪-2-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体, 实施例220A]，和将该混合物在室温下搅拌2.5 h。将混合物在减压下浓缩，和将残余物溶解在甲醇和水中且如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。这样得到50 mg (69 %，基于理论值)的作为非对映异构体混合物的目标化合物。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.86 min (非对映异构体 1, 2个异构体), Rt = 0.87 min (非对映异构体 2, 2个异构体);
一个质子很可能被隐藏在DMSO信号中.
将所述非对映异构体混合物（4个异构体）在手性相上分离成对映异构体 [方法34D].
产率：对映异构体纯的异构体 4: 5 mg (97% ee)
对映异构体纯的异构体 4: Rt = 19.8 min [方法31E].
LC-MS (方法1A): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+。
实施例 64
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[2-(2-羟基乙基)-5-甲基哌啶-1-基]甲酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将299 mg (403 μl, 2.31 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和301 mg (0.793 mmol)的HATU加入到在N,N-二甲基甲酰胺 (7 ml)中的220 mg (0.661 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸，和将该混合物在室温下搅拌20 min。加入113 mg (0.793 mmol)的3-乙基-6-甲基哌嗪-2-酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体, 实施例223A]，和将该混合物在室温下搅拌3 h。将混合物在减压下浓缩，和将残余物溶解在甲醇和水中且如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。这样得到46 mg (14%，基于理论值)的目标化合物，作为非对映异构体混合物，4个异构体。
四个质子很可能被隐藏在DMSO信号中。
实施例 65
1-({2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}羰基)-5-甲基哌啶-2-甲酰胺 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将680 mg (916 μl, 5.26 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和480 mg (1.26 mmol)的HATU加入到在N,N-二甲基甲酰胺 (10.5 ml)中的350 mg (1.05 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸，和将该混合物在室温下搅拌20 min。然后加入1.27 g (6.31 mmol)的5-甲基哌啶-2-甲酰胺 乙酸盐 [非对映异构体混合物, 4个异构体, 实施例224A]，和将该混合物在室温下过夜搅拌。将所述混合物在减压下浓缩，和将残余物溶解在乙腈和水中且如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。这样得到310 mg (58%，基于理论值)的目标化合物，作为非对映异构体混合物，4个异构体。
两个质子很可能隐藏在DMSO信号中。
实施例 66
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(2-羟基丙-2-基)-2,2-二甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 1]
将130 mg (176 μl, 1.01 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和131 mg (0.35 mmol)的HATU加入到在N,N-二甲基甲酰胺 (1.8 ml)中的96 mg (0.29 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸，和将该混合物在室温下搅拌20 min。然后加入100 mg (0.577 mmol)的2-(6,6-二甲基吗啉-3-基)丙-2-醇 [对映异构体纯的异构体 1, 实施例230A]，和将该混合物在室温下过夜搅拌。将所述混合物在减压下浓缩，将残余物溶解在乙酸乙酯和水中和分离各相。将水相用乙酸乙酯洗涤两次和将合并的有机相通过硫酸钠干燥。在过滤之后，将滤液在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥且如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。这样得到24.3 mg (17%，基于理论值)的目标化合物。
实施例 67
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(1-羟基环丙基)-2,2-二甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 1]
将237 mg (320 μl, 1.84 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和239 mg (0.631 mmol)的HATU加入到在N,N-二甲基甲酰胺 (3.3 ml)中的174 mg (0.526 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸，和将该混合物在室温下搅拌20 min。然后加入108 mg (0.631 mmol)的1-(6,6-二甲基吗啉-3-基)环丙醇 [对映异构体纯的异构体 1, 实施例234A]，和将该混合物在室温下过夜搅拌。将所述混合物在减压下浓缩，将残余物溶解在乙酸乙酯和水中和分离各相。将水相用乙酸乙酯洗涤两次和将合并的有机相通过硫酸钠干燥。在过滤之后，将滤液在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥且如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。这样得到99.8 mg (39%，基于理论值)的目标化合物。
三个质子很可能被隐藏在DMSO信号中。
实施例 68
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(1-羟基乙基)-2,2-二甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 2]
将142 mg (191 μl, 1.09 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和143 mg (0.377 mmol)的HATU加入到在N,N-二甲基甲酰胺 (2.0 ml)中的104 mg (0.314 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸，和将该混合物在室温下搅拌20 min。然后加入100 mg (0.628 mmol)的1-(6,6-二甲基吗啉-3-基)乙醇 [对映异构体纯的异构体 2, 实施例239A]，和将该混合物在室温下过夜搅拌。将所述混合物在减压下浓缩，将残余物溶解在乙酸乙酯和水中和分离各相。将水相用乙酸乙酯洗涤两次和将合并的有机相通过硫酸钠干燥。在过滤之后，将滤液在减压下浓缩和将残余物在高真空下干燥且如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。这样得到125 mg (83%，基于理论值)的目标化合物。
两个质子很可能隐藏在DMSO信号中。
实施例 69
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[(5R)-5-乙基-2-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [非对映异构体混合物，2个异构体]
将122 mg (165 μl, 0.95 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和123 mg (0.325 mmol)的HATU加入到在N,N-二甲基甲酰胺 (5.0 ml)中的180 mg (0.270 mmol，纯度：50%)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸和56 mg (0.325 mmol)的2-(5-乙基-2-甲基吗啉-2-基)乙醇 [非对映异构体混合物，2个异构体, 实施例197A]，和将该混合物在室温下过夜搅拌。将所述混合物在减压下浓缩，和将残余物溶解在甲醇和水中且如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。这样得到49.9 mg (38%，基于理论值)的目标化合物。
LC-MS (方法8A): Rt = 0.91 min (非对映异构体 1), Rt = 0.92 min (非对映异构体 2);
三个质子很可能被隐藏在DMSO信号中。
实施例 70
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[(5R)-5-乙基-2-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 1]
将实施例69的非对映异构体混合物 (2个异构体) 在手性相上分离成对映异构体 [方法35D]。
产率：对映异构体纯的异构体 1: 19 mg (100% ee)
对映异构体纯的异构体 1: Rt = 4.45 min [方法32E].
三个质子很可能被隐藏在DMSO信号中。
实施例 71
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[2-(2-羟基乙基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [非对映异构体混合物, 4个异构体]
将298 mg (403 μl, 2.31 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和301 mg (0.793 mmol)的HATU加入到在N,N-二甲基甲酰胺 (7.0 ml)中的219 mg (0.660 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸，和将该混合物在室温下搅拌20 min。然后加入150 mg (0.793 mmol)的2-[5-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉-2-基]乙醇 [非对映异构体混合物, 4个异构体, 实施例190A]，和将该混合物在室温下过夜搅拌。将所述混合物在减压下浓缩，和将残余物溶解在甲醇和水中且如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。这样得到158 mg (48%，基于理论值)的目标化合物。
两个质子很可能隐藏在DMSO信号中。
实施例 72
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[2-(2-羟基乙基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 2]
将实施例71的非对映异构体混合物 (4个异构体) 在手性相上分离成对映异构体 [方法36D]。
产率：对映异构体纯的异构体 2: 26 mg (96% ee)
对映异构体纯的异构体 2: Rt = 7.05 min [方法33E].
两个质子很可能隐藏在DMSO信号中。
实施例 73
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[(4R)-4-[(1,1-2H2)乙基氧基]-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲酮 [非对映异构体混合物，2个异构体]
将136 mg (183 μl, 1.05 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和380 mg (0.361 mmol)的HATU加入到在N,N-二甲基甲酰胺 (1.5 ml)中的200 mg (0.301 mmol，纯度：50%)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸和53 mg (0.36 mmol)的{(4R)-4-[(1,1-2H2)乙基氧基]吡咯烷-2-基}甲醇 [非对映异构体混合物，2个异构体, 实施例184A]，和将该混合物在室温下过夜搅拌。将所述混合物在减压下浓缩，和将残余物溶解在甲醇和水中且如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。这样得到69 mg (49%，基于理论值)的目标化合物。
LC-MS (方法2A): Rt = 0.84 min (非对映异构体 1), Rt = 0.86 min (非对映异构体 2);
两个质子很可能隐藏在DMSO信号中。
实施例 74
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[(4R)-4-[(1,1-2H2)乙基氧基]-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 2]
将实施例73的非对映异构体混合物 (2个异构体) 在手性相上分离 [方法37D]。
产率：对映异构体纯的异构体 2: 21 mg (96% ee)
对映异构体纯的异构体 2: Rt = 6.31 min [方法34E].
两个质子很可能隐藏在DMSO信号中。
实施例 75
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[(4R)-4-(2,2-二氟乙氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体]
将125 mg (168 μl, 0.966 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和126 mg (0.331 mmol)的HATU加入到在N,N-二甲基甲酰胺 (2.5 ml)中的91.8 mg (0.276 mmol)的2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸，和将该混合物在室温下搅拌20 min。然后加入60 mg (0.33 mmol)的[(4R)-4-(2,2-二氟乙氧基)吡咯烷-2-基]甲醇 [对映异构体纯的异构体 2, 实施例181A]，和将该混合物在室温下过夜搅拌。将所述混合物在减压下浓缩，和将残余物溶解在甲醇和水中且如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。这样得到29.9 mg (20%，基于理论值)的目标化合物。
实施例 76
(2-{[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)[5-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [非对映异构体混合物，2个异构体]
将50.1 mg (0.077 mmol)的(2-{[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基}-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)(2-甲基-5-{2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙基}吗啉-4-基)甲酮 [非对映异构体混合物，2个异构体]预先加入在四氢呋喃 (3.44 ml)，和将268 µl (0.268 mmol)的四正丁基氟化铵溶液 (1.0 M，在四氢呋喃中)在室温下加入。将反应溶液在室温下搅拌2 h且然后用二氯甲烷稀释和用水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将残余物接收在乙酸乙酯和用水洗涤和将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将粗产物如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：24.1 mg (63%，基于理论值)。
LC-MS (方法1A): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+。
实施例 77
4-[(2-{[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)羰基]-3-甲基-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛-2-酮 [对映异构体纯的异构体]
将150 mg (0.411 mmol)的2-{[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸[对映异构体纯的异构体]和86.5 mg (0.620 mmol)的3-甲基-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛-2-酮 [对映异构体纯的异构体 3]预先加入在N,N-二甲基甲酰胺 (2.74 ml)，和将213 mg (287 µl, 1.65 mmol)的N,N-二异丙基乙基胺加入。将188 mg (0.493 mmol)的HATU然后在室温下加入，和将该混合物搅拌2 h。未经进一步的后处理，将反应溶液如下纯化：制备型RP-HPLC (乙腈/水)。产率：160 mg (79%，基于理论值)。
B) 生理效力评估
根据本发明的化合物用于治疗血栓栓塞性疾病的适用性可以下列分析系统证明：
a ）测试描述（体外）
a.1 ）凝血酶抑制在缓冲液的测定
为了测定上述物质的凝血酶抑制，构造生化测试体系，其中利用凝血酶底物的反应以确定人类凝血酶的酶活性。在此情况下，凝血酶从肽底物氨基甲基香豆素裂解，测定其荧光。在微量滴定板上进行测定。
将试验物质以不同的浓度溶解于二甲亚砜中，且使用人类凝血酶(0.06 nmol/l, 溶解于50 mmol/l的Tris缓冲液 [C,C,C-三(羟基甲基)氨基甲烷], 100 mmol/l的氯化钠, 0.1% BSA [牛血清白蛋白], pH 7.4)在22℃下温育15 min。然后加入底物(5 µmol/l Boc-Asp(OBzl)-Pro-Arg-AMC, 来自Bachem)。温育30 min后，将该试样在360 nm的波长下激发且在460 nm的发射下测量。将具有试验物质的试验批次的测得发射与没有试验物质的对照批次(仅用二甲亚砜替代在二甲亚砜中的试验物质)进行比较，并从浓度/活性关系计算IC50值。得自此测试的代表性活性数据列于下表1中（部分作为各次测定的平均值）：
表 1
实施例 No. IC50 [nM] 实施例 No. IC50 [nM]
1 34 2 19
3 70 4 9.4
6 8.7 7 20
8 20 9 55
10 39 11 63
12 35 13 420
14 24 15 53
16 52 17 95
18 27 19 11
20 35 21 43
22 26 23 29
24 9.9 25 28
26 88 27 62
28 180 29 54
30 45 31 11
32 230 33 4.5
34 3.9 35 2.4
36 54 37 67
38 2800 39 30
40 31 41 1.3
42 37 43 81
44 29 45 33
46 190 47 180
48 39 49 19
50 18 51 3500
52 1200 53 6.9
54 100 55 9.6
56 1.3 57 1000
58 36 59 8.3
60 26 61 23
62 17 63 9.8
64 25 65 8.9
66 25 67 48
68 49 69 25
70 6.1 71 35
72 13 74 19
75 23 77 6.4
a.2 ）选择性的测定
为了证明物质就凝血酶抑制而言的选择性，检查试验物质的对其它人丝氨酸蛋白酶(诸如Xa因子、XIIa因子、XIa因子、胰蛋白酶和纤维蛋白溶酶)的抑制。为了测定因子Xa(来自Kordia的1.3 nmol/L)、因子XIIa(来自Kordia的10 nmol/L)、因子XIa(来自Kordia的0.4 nmol/L)、胰蛋白酶(来自Sigma的83 mU/ml)和纤维蛋白溶酶(来自Kordia的0.1 µg/ml)的酶活性，将这些酶溶解(50 mmol/l Tris缓冲液[C,C,C-三(羟甲基)氨基甲烷]、100 mmol/l氯化钠、0.1%BSA[牛血清白蛋白]、5 mmol/l氯化钙，pH 7.4)中，并与在二甲亚砜中的各种浓度的试验物质以及与没有试验物质的二甲亚砜温育15 min。然后以添加适当底物(5 µMol/l的来自Bachem的Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC用于FXa，5 µMol/l的来自Bachem的H-Pro-Phe-Arg-AMC用于XIIa因子，5 µMol/l的来自Bachem的Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC用于胰蛋白酶，5 µMol/l的来自Bachem的Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC用于XIa因子，50 µMol/l的来自Bachem的MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC用于纤维蛋白溶酶)开始酶反应。在22℃下30分钟的温育时间后，测量荧光(激发：360nm，发射：460nm)。将具有试验物质的试验批次的测得发射与没有试验物质的对照批次(仅用二甲亚砜替代在二甲亚砜中的试验物质)进行比较，并从浓度/活性关系计算IC50值。
a.3) 血浆样品中的潜在抑制剂的凝血酶抑制活性的测定
为了确定凝血酶在血浆样品中的抑制，将在血浆中存在的凝血酶原酶通过Ecarin激活。然后，凝血酶的活性或抑制通过潜在的抑制剂借助添加底物而进行荧光测量。
将待测试的物质以不同的浓度溶解在二甲亚砜中和用水稀释。在白色的96孔平底板中，将20 μl的物质稀释液与20 μl的Ecarin溶液（Ecarin试剂，来自Sigma E-0504，终浓度为每批次20 mU）在钙缓冲液（200 mM Hepes + 560 mM氯化钠 + 10 mM氯化钙 + 0.4％ PEG）中或用20 μl Ca缓冲液（作为未刺激的对照）混合。此外，加入20 μl发荧光的凝血酶底物（Bachem I-1120，终浓度为50 µmol/l）和20μl 柠檬酸盐血浆（Octapharma），并且将混合物搅拌均匀。该板在SpectraFluorplus读取器中采用360 nm激发过滤器和465 nm发射过滤器跨20分钟而每分钟测量。当达到（大约12分钟）约70％的最大信号时，测定IC50值。得自此测试的代表性活性数据列于下表2中（部分作为各次测定的平均值）：
表 2
实施例 No. IC50 [nM] 实施例 No. IC50 [nM]
1 33 2 20
3 70 4 23
5 87 6 25
7 24 8 29
9 79 10 41
11 64 12 56
14 57 15 75
16 77 17 119
18 15 19 10
20 70 21 67
22 86 23 34
24 19 25 55
27 56 29 67
30 51 31 15
33 11 34 19
35 8.7 36 325
37 112 39 34
40 75 41 4.1
42 54 45 34
49 24 50 122
53 24 54 611
55 65 56 5.9
58 39 59 11
60 23 61 17
62 39 63 24
64 63 65 102
66 24 67 90
68 106 69 39
70 35 71 87
72 34 73 39
74 19 75 74
77 5.9
a.4) 凝血酶产生分析（凝血酶产生曲线）
在体外人类血浆(来自Octapharma的Octaplas®)中测定试验物质对凝血酶产生曲线(根据Hemker的凝血酶产生分析)的效果。在根据Hemker的凝血酶产生分析中，凝血酶在凝结血浆中的活性是通过测量底物I-1140 (Z-Gly-Gly-Arg-AMC, Bachem)的荧光裂解产物来测定的。为了开始该凝结反应，使用来自Thrombinoscope的试剂(PPP试剂: 30 pM重组组织因子，在HEPES中的24µM磷脂)。该反应在不同浓度的试验物质或对应溶剂的存在下进行。此外，使用来自Thrombinoscope的凝血酶校正剂，其酰胺水解活性是计算血浆样品中的凝血酶活性所需的。
根据制造商(Thrombinoscope BV)的说明进行该试验：在37℃下温育4µl试验物质或溶剂、76µl血浆和20µl PPP试剂或凝血酶校正剂5分钟。添加20µl在20mM HEPES、60mg/ml BSA、102mM氯化钙中的2.5mM凝血酶底物后，在 120分钟时间内每20秒测量凝血酶的产生。使用来自Thermo Electron的配有390/460nM滤镜对及分配器的荧光计(Fluoroskan Ascent)进行测量。使用Thrombinoscope软件，计算凝血酶产生曲线且以图形呈现。计算下列参数：延迟时间、达到峰值的时间、峰值、ETP(内源凝血酶潜力)及起始尾部(start tail)。
a.5) 抗凝血活性的测定
在体外于人类血浆、家兔血浆及大鼠血浆中测定试验物质的抗凝血活性。为此目的，使用0.11 M柠檬酸钠溶液作为接受器，以柠檬酸钠/血液1/9的混合比例抽出血液。抽出血液后，立即将其彻底混合并以约4000 g离心15分钟，用吸量管将上清液取出。
凝血酶原 (prothrombin) 时间(PT，同义字：凝血活酶(thromboplastin)时间，快速试验)是在不同浓度的试验物质或对应溶剂的存在下使用商业试验试剂盒(来自Boehringer Mannheim的Neoplastin®或来自Instrumentation Laboratory的Hemoliance® RecombiPlastin)测定。将试验化合物与血浆在37℃下温育3分钟，然后通过添加凝血活酶开始凝结作用，且测定发生凝结时的时间。测定试验物质造成双倍凝血酶原时间的浓度。得自此测试的代表性活性数据列于下表3中（部分作为各次测定的平均值）：
表 3
实施例 No. IC50 [µM] 实施例 No. IC50 [µM]
4 2.48 6 2.14
7 2.94 8 2.92
10 3.38 22 5.48
23 2.31 24 2.17
25 3.78 27 7.47
31 2.84 33 2.06
34 2.39 35 1.19
41 0.8 44 4.55
45 4.66 49 2.82
53 1.6 55 2.99
59 2.08 60 3.57
61 2.75 62 4.31
63 2.59 64 4.66
70 1.87 72 2.04
74 2.84 75 4.84
凝血酶时间(TT)是在不同浓度的试验物质或对应溶剂的存在下使用商业试验试剂盒(来自Roche的凝血酶试剂)来测定的。将试验化合物与血浆在37℃下温育3分钟。然后通过添加凝血酶试剂开始凝结作用，且测定发生凝结的时间。测定试验物质造成双倍凝血酶时间的浓度。
活化部分凝血活酶时间 (APTT)是在不同浓度的试验物质或对应溶剂的存在下使用商业试验试剂盒(来自Roche的PTT试剂)来测定的。将试验化合物与血浆及PTT试剂(脑磷脂(cephalin)，高岭土)在37℃下温育3分钟。然后通过添加25 mM氯化钙开始凝结作用，且测定发生凝结的时间。测定试验物质产生APTT双倍的浓度。
a.6) 凝血弹性描记法（血栓弹力图）
借助来自Pentapharm的凝血弹性描记器ROTEM及其配件杯和销进行凝血弹性描记法。在预先取出到来自Sarstedt的柠檬酸钠分析采血器(monovettes)中的全血中进行测量。使用摇振器使分析采血器中的血液保持运动并在37℃下预培养30分钟。
制备氯化钙在水中的2摩尔储液。这用0.9%氯化钠水溶液稀释1:10。对于该测量，首先将20微升这种200 mM氯化钙溶液装载到杯中（最终浓度12.5 mM氯化钙）。加入3.2微升物质或溶剂。通过添加300微升全血，引发该测量。在该添加后，使用吸移管的尖端，将该混合物短暂吸入吸移管中并再释放，不生成气泡。该测量进行2.5小时或在纤维蛋白溶解开始时停止。为了评估，测定下列参数：CT（凝固时间/[sec.]）、CFT（凝血形成时间/[sec.]）, MCF（最大凝块硬度/[mm]）和α角[°]。每3秒测定测量点并以图形呈现，y轴代表MCF [mm]且x轴代表时间[sec.]。
a.7) 结合到血栓上的凝血因子凝血酶的抑制
在用抗凝剂治疗开始前、在无治疗期间或尽管治疗时形成的血凝块含有大量可能促进进行性血栓形成的凝血因子。这些凝血因子牢固结合到血栓上并且无法被洗出。在某些临床情形中，这可能对患者造成危险。使用下列试验，可以在人血栓中证实凝血酶和FXa都具有生物（促凝）活性。
体外形成的血栓
由人血浆体外形成血栓并检查结合的凝血因子凝血酶和FXa的活性。为此，将300微升血浆、30微升脂囊泡和30微升氯化钙水溶液在48 MTP板中混合并培养30分钟。这一步骤和随后的步骤在37℃下和在不断搅拌（300 rpm）下进行。将形成的血栓转移到新的48 MTP板中并在0.9%氯化钠溶液中洗涤10分钟两次，在洗涤步骤之间在滤纸上轻抹该血栓。将血栓转移到缓冲液B（Owren's Veronal缓冲液，1% BSA）中并培养15分钟，在滤纸上轻抹并在缓冲液B中各种浓度的受试物质中培养30分钟。然后将凝块如上所述洗涤两次。将血栓轻抹并转移到缓冲液D：（240微升Owren's Veronal缓冲液、1% BSA和15.6 mM氯化钙）中并用或不含0.6 µM凝血酶原培养45分钟。用75微升1% EDTA溶液停止该反应。在缓冲液A（7.5 mM Na2EDTAx2H2O、175 mM氯化钠、1% BSA，pH 8.4）中或在来自最后一个步骤的上清液中分别测量血栓中的凝血酶活性。为此，以50 µM的最终浓度使用a.1)中所用的凝血酶底物并在荧光读板仪（360/465nm）中测量所产生的荧光。
a.8) 凝血酶抑制剂在贫血小板血浆中对溶栓的作用
在组织纤溶酶原激活剂（tPA）存在下测试受试物质在贫血小板血浆中对体外溶栓的作用。为此，在通过浊度测量（在405纳米下的UV吸收）监测下，首先在微量滴定板中在人血浆中通过添加组织因子形成凝块，并通过同时添加组织纤溶酶原激活剂（tPA）将凝块的溶解调节到一定时间窗。不同量的受试物质的同时添加可能导致溶栓时间（其从最大浊度到恢复基线所花的时间）缩短。
在384孔微量滴定板中，将0.7微升包含各种浓度的各种受试物质的乙醇/水混合物(1:1)、1.7微升人血栓调节蛋白溶液（最终浓度10 nM）和1.7微升人组织纤溶酶原激活剂溶液（Actilyse®，最终浓度3 nM）添加到63微升人血浆（German Red Cross，在该试验中相当于90%血浆）中。在37℃下通过添加3.5微升含组织因子的溶液（Recombiplastin 2G，1:100稀释在0.2M氯化钙溶液中）引发凝血。然后立即开始以1分钟为间隔测量浊度（在405纳米下的UV吸收测量）。作为其从最大浊度到恢复基线所花的时间计算溶栓时间。
b) 抗血栓作用的测定（体内）
b.1) 动静脉分流和出血模型（combi-model大鼠）
使用仲丁硫巴比妥（150–180 mg/kg）麻醉体重300-350克的禁食雄性大鼠（品系：HSD CPB:WU）。根据Christopher N. Berry等人, Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214描述的方法在动静脉分流中引发血栓形成。为此，暴露出左颈静脉和右颈动脉。使用长度10厘米的聚乙烯管（PE 60）通过体外分流连接两根血管。在中间，将这一聚乙烯管连接到另一长度3厘米的聚乙烯管（PE 160）上，其含有布置成环的粗糙化尼龙线以形成血栓形成表面。使体外循环保持15分钟。然后去除分流并立即将带有血栓的尼龙线称重。在开始实验前测定尼龙线本身的重量。
为了测定出血时间，在打开分流循环后立即使用刀片将大鼠尾尖剪断3毫米。然后将尾巴置于保持在37℃的生理盐水中，并观察来自切口的出血15分钟。通过收集的血红蛋白的光度测定法测定到出血停止至少30秒的时间（最初出血时间）、在15分钟内的总出血时间（累积出血时间）和定量失血。
在建立体外循环并剪断尾尖前，将受试物质作为单一胶块剂（Bolus）经侧颈静脉施用于醒着的动物，或作为胶块剂施用并随后连续输液，或使用咽管经口施用。
b.2) 氯化铁(II)损伤和出血模型（combi-model II，大鼠）
用仲丁硫巴比妥（180 mg/kg）腹腔麻醉体重300克-325克的雄性大鼠（品系：HsdRCCHan:Wist）。在颈动脉中使用氯化铁(II)引发血栓形成。为此，暴露出右颈动脉。然后连接流量探针头并记录血流10分钟。然后使动脉和周围干燥。将Parafilm（10 x 8 mm）和滤纸（10 x 6 mm，折叠）置于颈动脉下并用20微升氯化铁(II)溶液（制备四水合氯化铁(II)试剂plus 99%, Sigma, 5%水溶液）。将一小块滤纸置于颈动脉上，也用氯化铁(II)溶液润湿。由此制备的颈动脉用湿拭纸覆盖并放置5分钟。然后移除Parafilm和滤纸并用生理氯化钠溶液冲洗动脉。再连接流量探针头并记录血流30分钟。然后停止测量并用组织镊夹紧和切除颈动脉的暴露段。借助一把镊子从血管中除去位于血管中的血栓并立即称重。
为了测定出血时间，在损伤和再连接流量探针头后，使用刀片将大鼠尾尖剪断3毫米。然后将尾巴置于保持在37℃的水中，并观察来自切口的出血15分钟。通过收集的血红蛋白的光度测定法测定到出血停止至少30秒的时间（最初出血时间）、在15分钟内的总出血时间（累积出血时间）和定量失血。
在实验开始前直接作为单一胶块剂或作为胶块剂（在开始前）并随后连续输液，经颈静脉静脉内施用受试物质。
b.3) 兔静脉再灌注和出血模型（combi-model兔）
使用肌肉内氯胺酮/Rompun胶块剂注射将体重2.8-3.4公斤的雄性新西兰兔麻醉。然后在需要手术的位置将该动物剃毛。使用留置导管经左耳静脉连续输注麻醉剂（氯胺酮/Rompun）。用聚乙烯管（PE50）在左和右股静脉和右股动脉插入导管。然后小心暴露出颈静脉以使血管尽可能小地受压和受损并且在血管中不再存在脂肪。使用适合测量流量的装置（Powerlab, Transonic TS420包括流量探针头），记录颈静脉中的流量（Lab Chart Software）。在实验开始前，经股动脉从兔子中取出1.4毫升柠檬酸盐血两次，并测定耳缘的基底出血时间。一旦存在来自颈静脉的恒流10分钟（在准备后血管完全再生），使用小血管钳夹断2厘米的静脉段。在陪替氏培养皿中，将之前取出的柠檬酸盐血（300微升）与氯化钙（0.25 M, 90微升）和凝血酶（25 U/ml, 60微升）混合。将180微升血液/氯化钙/凝血酶混合物快速吸入1毫升注射器中并经27G插管注射到夹断的血管段中。用一把镊子夹紧注射点1分钟以使没有血液流出。在血栓注射后2分钟，经左股静脉导管以胶块剂和输液形式施用受试物质。在血栓注射后14分钟，在右股静脉以胶块剂和输液（Actilyse®, 20µg/kg 胶块剂 & 150 µg/kg/h输液）形式施用组织纤溶酶原激活剂。在血栓注射后15分钟，打开该闭塞（stasis）并连接流量探针头。记录血管中的血流120分钟并在此期间用温0.9%氯化钠水溶液使血管保持湿润。在再灌注105分钟后，再测定耳出血时间。在实验结束时，在再灌注120分钟后，取出1.4毫升柠檬酸盐血，通过胶块剂注射1.5毫升T61使该动物安乐死并测定颈静脉中的血栓重量。使用实验前和后取出的血液获得血浆并测定离体凝固时间。
计算血流/时间曲线下的面积（AUC）并与由实验前的血流和时间（120分钟）计算出的最大可实现面积相关联。从使用各自的物质和剂量实现的面积中扣除仅用组织纤溶酶原激活剂可获得的面积。所得面积是由受试物质带来的再灌注改进的量度。
c) 药代动力学的测定
c.1) 受试物质的静脉给药后的药代动力学
将雄性Wistar大鼠麻醉并将导管置于其颈静脉中。第二天，将指定剂量的受试物质以溶液形式通过注射施加到尾静脉中。通过导管经7小时（9个时间点）收集血样。
将指定剂量的受试物质以溶液形式经头静脉通过15分钟输液施用于雌性比格犬。通过导管经7小时（12个时间点）在头静脉中收集血样。
血液在肝素管中离心。为了沉淀蛋白质，加入乙腈并将血浆样品离心。通过LC/MS-MS量化上清液中的受试物质。使用测定的受试物质血浆浓度计算药代动力学参数，如AUC（血浆浓度/时间曲线下的面积）、Vss（分布体积）、Cmax（给药后血浆中的受试物质最高浓度）、t1/2（半衰期）和CL（血浆中的受试物质总清除率）。为了计算血液清除率，通过在血液中培养受试物质，测定血液/血浆分布。在通过离心除去血浆后，通过LC/MS-MS测定血浆中的受试物质浓度。
c.2) 受试物质的口服给药后的药代动力学
将雄性Wistar大鼠麻醉并将导管置于其颈静脉中。第二天，口服给予指定剂量的受试物质。通过导管经24小时（9个时间点）收集血样。
将指定剂量的受试物质口服给予雌性比格犬。在头静脉中通过导管经24小时（9个时间点）收集血样。
血液在肝素管中离心。为了沉淀蛋白质，加入乙腈并将血浆样品离心。通过LC/MS-MS量化上清液中的受试物质。使用测定的受试物质血浆浓度计算药代动力学参数，如AUC（血浆浓度/时间曲线下的面积）、Cmax（给药后血浆中的受试物质最高浓度）、t1/2（半衰期）和F（生物利用度）。
c.3) Caco-2通透性检测
使用用于预测透过胃肠道的通透性的既定体外系统测定受试物质透过Caco-2细胞单层的体外通透性[1]。将CaCo-2细胞（ACC No. 169, DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen, Brunswick, Germany）播种在24孔板中并培养14至16天。将受试物质溶解在DMSO中并在输送缓冲液（HBSS, Hanks Buffered Salt Solution, Gibco/Invitrogen，补充了葡萄糖（最终浓度19.9 mM）和HEPES（最终浓度9.8 mM））中稀释至2 µM的浓度。为了测定从顶点到基底外侧的通透性（Papp A-B），在顶面上添加受试物质并在细胞单层的基底外侧添加输送缓冲液。为了测定从基底外侧到顶点的通透性（Papp B-A），在基底外侧添加受试物质并在细胞单层的顶面添加输送缓冲液。在实验开始时，从供体隔室提取样品以测定质量平衡。在37℃下2小时的培养时间后，从两个隔室提取样品。通过LC-MS/MS量化样品并计算通透性系数。对于各细胞单层，测定荧光黄的通透性以确保细胞单层完整性。在各批细胞中，也测定阿替洛尔（低通透性标记物）和柳氮磺胺吡啶（活性分泌物的标记物）的通透性以检查细胞的品质。
文献: Artursson, P.和Karlsson, J. (1991). Correlation between oral drug absorption in humans和apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells. Biochem. Biophys.175 (3), 880-885。
c.4)使用肝细胞的体外清除率测定
在摇振的同时用改良Janus®机器人(Perkin Elmer)在1.5毫升总体积中在37℃下用新鲜原代肝细胞进行培养。该培养通常含有1百万活肝细胞/毫升、~ 1 µM底物和0.05 M磷酸钾缓冲液（pH = 7.4）。培养中的最终ACN浓度≤ 1%。
在2、10、20、30、50、70和90分钟后从培养中提取125微升等分试样并转移到96孔过滤板（0.45 µm低结合亲水PTFE；Millipore: MultiScreen Solvinert）中。这些各自含有250微升ACN以终止反应。在离心后，通过MS/MS（通常API 3000）分析滤液。
使用下列方程由物质降解的半衰期计算体外清除率：
　CL'固有 [ml/(min·kg)] = (0.693 /体外t1/2 [min]) · (肝重量[g肝/kg体重]) · (细胞数[1.1·10^8] / 肝重量[g]) / (细胞数[1·10^6] / 培养体积[ml])
通过下列方程计算CL血液，不计入游离部分（“非受限充分搅拌模型”）：
　CL血液 充分搅拌 [l/(h·kg)] = (QH [l/(h·kg)]·CL'固有 [l/(h·kg)]) / (QH [l/(h·kg)] + CL'固有 [l/(h·kg)])。
用于该计算的物种特异性外推因子概括在下表4中：
表4
雄性(m)/雌性(f) 小鼠m 小鼠f 大鼠m/f 狗m/f Cyno f 人m/f
细胞数/ g 肝[细胞的百万数] 110 110 110 110 110 110
肝[g] /kg体重 50 43 32 39 30 21
肝血流量[l/(h·kg)] 5.4 5.4 4.2 2.1 2.5 1.3
指定最大可能的生物利用度 - 基于肝提取率 - 的Fmax值如下计算：
Fmax 充分搅拌[%]= (1-(CL血液 充分搅拌 [l/(h·kg)]/ QH [l/(h·kg)])) · 100。
c.5) CYP抑制试验
活性化合物对人体器官的细胞色素P450（CYP）的抑制性质可能导致大量临床效应（药物相互作用），因为大多数处方药被这些酶降解（代谢）。1A和2C家族的CYP同工酶、CYP2D6和以几乎50%的比例的CYP3A4特别参与此。为了排除或使这些可能的药物相互作用最小化（药物-药物相互作用，DDI），使用人肝微粒体（来自各种个体的集合体）研究物质抑制人体中的CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4的能力。这通过测量由标准底物，例如非那西丁、阿莫地喹、双氯芬酸、右美沙芬、咪达唑仑和睾酮形成的CYP同工型特异性代谢物进行。在受试化合物的六种不同浓度（1.5、3.1、6.3、12.5、25和50 µM作为最大浓度或0.6、1.3、2.5、5、10和20 µM作为最大浓度）下研究抑制作用，与不存在受试化合物的情况下标准底物的CYP同工型特异性代谢物形成程度相比较，并计算相应的IC50值。CYP同工型特异性标准抑制剂，例如呋拉茶碱、孟鲁司特、磺胺苯吡唑、氟西汀和酮康唑充当所得结果的对照。为了获得对CYP3A4的可能的机理性抑制剂（MBI）的指示，在添加咪达唑仑或睾酮作为CYP3A4的标准底物之前，将人肝微粒体在待研究的抑制剂存在下培养30分钟。与没有预培养的混合物相比获得的IC50值的降低充当机理性抑制的指征。米贝地尔充当阳性对照。
程序: 在工作站（Tecan, Genesis；Hamiltion, MICROLAB STARLET）上在96孔板中在37℃下在受试化合物（作为潜在抑制剂）存在下用人肝微粒体（14-100 µg/ml）培养标准底物。培养时间为10-15分钟。优选将受试化合物溶解在乙腈（1.0、2.0或2.5、5.0 mM储液）中。通过相继添加NADP+、EDTA、葡萄糖6-磷酸和葡萄糖6-磷酸脱氢酶在磷酸盐缓冲液（pH 7.4）中的储液、受试化合物以及标准底物和人肝微粒体在磷酸盐缓冲液（pH 7.4）中的溶液，准备96孔板。总体积为200微升。在该96孔板上也进行用和不用标准抑制剂的相应对照培养。在各自的培养时间后，通过添加100微升包含合适的内标的乙腈，停止培养。通过离心（3000 rpm，10分钟，10℃）除去沉淀的蛋白质。将各个板的所得上清液合并在板上并通过LC-MS/MS分析。由所得测量数据，生成IC50值并用于评估受试化合物的抑制潜力。
c.6) 用于测定原代人肝细胞中的药物降解性细胞色素酶（CYP）诱导的细胞体外试验
酶诱导是使活性化合物的广泛和安全使用成问题的不想要的药物性质。酶诱导的后果是药物在肝中的加速降解（代谢）。酶诱导剂和其它药剂，例如免疫抑制剂、凝血剂或避孕药的联合摄入可能造成药物的完全无效。
该研究的目的是提供没有这种不想要的药物相互作用的物质。在长期培养中借助原代人肝细胞识别酶诱导剂。为了培养细胞，将肝细胞置于胶原I层上（密度100000个细胞/平方厘米），然后用第二胶原层覆盖生长的细胞（夹层技术）（Kern A, Bader A, Pichlmayr R和Sewing KF, Biochem Pharmacol., 54, 761-772 (1997)）。为了获得受试物质对肝酶调节的作用，在长期培养中用活性化合物将肝细胞培养几天。
试验程序: 在2天再生期后，在Williams Medium E、10% FCS、泼尼松龙、胰岛素、胰高血糖素和L-谷氨酰胺、青霉素和链霉素中用受试物质处理细胞。为此，制备活性化合物在乙腈或甲醇中的1 mg/ml浓度的储液，并在细胞培养基中的8个稀释步骤(1:3)中，吸移到细胞培养物中，然后在细胞培养器（96%大气湿度，5% v/v二氧化碳，37℃）中培养大约5天。每天更换细胞培养基。在这一培养期后，细胞培养物用细胞色素P450(CYP)特异性底物培养以测定肝酶CYP1A2、CYP3A4、CYP2B6和CYP2C19的活性。由此终止的样品直接分析或储存在-20℃下直至分析。
为此，使用合适的C18反相柱和乙腈与10 mM甲酸铵的可变混合物色谱分析细胞培养物的培养基（HPLC-MS/MS）。
质谱数据用于量化底物周转率并由其推导，计算肝酶活性。不再进一步检测在肝酶调节方面具有不利性质的活性化合物。
C ）药物组合物的操作实施例
根据本发明的物质可如下转化成药物制剂：
片剂：
组成：
100 mg实施例1的化合物、50mg乳糖(单水合物)、50mg玉米淀粉、10mg聚乙烯吡咯啶酮(PVP 25)(来自BASF，德国)与2mg硬脂酸镁。
片剂重量212mg，直径8mm，弯曲半径12mm。
制备：
用PVP在水中的5%浓度溶液(m/m)将实施例1的化合物、乳糖与淀粉的混合物制粒。干燥后，使颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。用传统压片机(片剂大小见上)压缩该混合物。
口服悬浮液：
组成：
1000 mg实施例1的化合物、1000 mg乙醇(96%)、400mg Rhodigel(黄原胶)(来自FMC，USA)和99g水。
100 mg的根据本发明的化合物的单剂量对应于10 ml的口服悬浮液。
制备：
将Rhodigel悬浮于乙醇中，将实施例1的化合物加至悬浮液中。加水同时搅拌。搅拌混合物约6 h，直到Rhodigel完全膨胀为止。
可通过静脉注射施用的溶液：
组成：
1 mg实施例1的化合物、15 g聚乙二醇 400和250 g的水用于注射目的。
制备：
将实施例1的化合物与聚乙二醇400一起在搅拌下溶解在水中。将该溶液无菌过滤（孔直径0.22 μm）且在无菌条件下装填到经热杀菌的输液瓶中。将该输液瓶用输液塞和卷边瓶盖封闭。

Claims (14)

1.式(I)的化合物
(I)
其中
R1 表示下式的基团
或 或 或
其中*是连接羰基的位点，
X 表示氧原子、硫原子或CH-R6，
其中
R6 表示氢或羟基，
R2 表示氢、氨基羰基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或苯基，
其中烷基和环烷基可以被如下的取代基取代：羟基、甲氧基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、甲基磺酰基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
或
其中烷基和环烷基可以被1至3个氟取代基取代，
R3 表示氢或C1-C4-烷基，
或
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环、环丁基环或环戊基环，
其中所述环丁基环和环戊基环可以被羟基取代基取代，
R4 表示氢或C1-C6-烷基，
其中烷基可以被羟基取代基取代，
或
其中烷基可以被1至3个氟取代基取代，
R5 表示C1-C4-烷基，
或
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环、环丁基环或环戊基环，
其中所述环丁基环和环戊基环可以被羟基取代基取代，
R7 表示氢或C1-C6-烷基，
其中烷基可以被如下的取代基取代：氰基、羟基和甲氧基，
或
其中烷基可以被1至3个氟取代基取代，
R8 表示氢，
R9 表示氢或C1-C6-烷基，
其中烷基可以被如下的取代基取代：羟基和氰基，
或
其中烷基可以被1至3个氟取代基取代，
R10 表示氢，
R11 表示C1-C4-烷基，
其中烷基可以被羟基取代基取代，
R12 表示氢或C1-C4-烷基，
或
R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环、环丁基环或环戊基环，
其中所述环丁基环和环戊基环可以被羟基取代基取代，
R13 表示羟基甲基或羟基乙基，
R14 表示甲氧基或乙氧基，
其中甲氧基和乙氧基可以被1至3个如下的取代基取代：氘和氟，
且
R15 表示氢、甲基或氟甲基，
或其盐类、其溶剂合物或其盐类的溶剂合物之一。
2.权利要求1的化合物，其特征在于，
R1 表示下式的基团
或 或 或
其中*是连接羰基的位点，
X 表示氧原子或CH-R6，
其中
R6 表示氢，
R2 表示氨基羰基、C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基，
其中烷基和环烷基可以被如下的取代基取代：羟基、甲氧基和羟基羰基，
或
其中烷基可以被1至3个氟取代基取代，
R3 表示氢或C1-C4-烷基，
或
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丁基环，
其中所述环丁基环可以被羟基取代基取代，
R4 表示氢或C1-C4-烷基，
其中烷基可以被羟基取代基取代，
R5 表示C1-C4-烷基，
R7 表示C1-C4-烷基，
其中烷基可以被甲氧基取代基取代，
R8 表示氢，
R9 表示C1-C4-烷基，
R10 表示氢，
R11 表示C1-C4-烷基，
R12 表示氢，
或
R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，
R13 表示羟基甲基，
R14 表示乙氧基，
其中乙氧基可以被1至3个如下的取代基取代：氘和氟，
且
R15 表示氢、甲基或氟甲基，
或其盐类、其溶剂合物或其盐类的溶剂合物之一。
3.权利要求1或2任一项的化合物，其特征在于，
R1 表示下式的基团
或
其中*是连接羰基的位点，
X 表示氧原子，
R2 表示C1-C4-烷基或环丁基，
其中烷基被羟基取代基取代，
且
其中环丁基被羟基取代基取代，
R3 表示氢，
R4 表示氢或甲基，
且
R5 表示甲基，
或
R2 表示甲基，
其中甲基可以被1或2个氟取代基取代，
R3 表示氢或甲基，
R4 表示C1-C4-烷基，
其中烷基被羟基取代基取代，
且
R5 表示甲基，
或
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丁基环，
其中所述环丁基环被羟基取代基取代，
R4 表示氢，
且
R5 表示甲基，
R7 表示甲基，
R8 表示氢，
且
R15 表示氢、甲基或氟甲基，
或其盐类、其溶剂合物或其盐类的溶剂合物之一。
4.权利要求1至3任一项的化合物，其特征在于，
R1 表示下式的基团
其中*是连接羰基的位点，
X 表示氧原子，
R2 表示C1-C4-烷基或环丁基，
其中烷基被羟基取代基取代，
且
其中环丁基被羟基取代基取代，
R3 表示氢，
R4 表示氢或甲基，
且
R5 表示甲基，
或
R2 表示甲基，
其中甲基可以被1或2个氟取代基取代，
R3 表示氢或甲基，
R4 表示C1-C4-烷基，
其中烷基被羟基取代基取代，
且
R5 表示甲基，
或
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丁基环，
其中所述环丁基环被羟基取代基取代，
R4 表示氢，
且
R5 表示甲基，
且
R15 表示氢、甲基或氟甲基，
或其盐类、其溶剂合物或其盐类的溶剂合物之一。
5.权利要求1至4任一项的化合物，其特征在于，
R1 表示下式的基团
其中*是连接羰基的位点，
X 表示氧原子，
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丁基环，
其中所述环丁基环被羟基取代基取代，
R4 表示氢，
且
R5 表示甲基，
且
R15 表示氢、甲基或氟甲基，
或其盐类、其溶剂合物或其盐类的溶剂合物之一。
6.权利要求1的化合物，其特征在于，所述化合物是
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[5-(3-羟基环丁基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [非对映异构体 3 + 非对映异构体 4]
或
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[(5R)-2-(2-羟基乙基)-2,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体]
或
(2-{[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)[5-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 2]
或
(2-{[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)[(顺式)-2-羟基-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 1]
或
(2-{[1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基}-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)[(顺式)-2-羟基-7-甲基-8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体 2]
或
{2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}[(5R)-2-(2-羟基丙基)-2,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮 [对映异构体纯的异构体]
或
4-({2-[(3-氯苯甲基)氨基]-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}羰基)-3-甲基-1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛-2-酮 [对映异构体纯的异构体]
或这些化合物的盐类、溶剂合物或盐类的溶剂合物之一。
7.制备权利要求1的式(I)的化合物或其盐类、其溶剂合物或其盐类的溶剂合物之一的方法，其特征在于，或者
[A] 式(II)的化合物
(II)
其中
R15具有权利要求1中给出的含义，
与式(III)的化合物
(III)
其中
R1具有权利要求1中给出的含义，
在脱水试剂的存在下反应；
或
[B] 式(IV)的化合物
(IV)
其中
R1具有权利要求1中给出的含义，
与式(V)的化合物
(V)
其中
R15具有权利要求1中给出的含义，
在钯催化剂的存在下反应。
8.权利要求1至6任一项所述的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
9.权利要求1至6任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病。
10.权利要求1至6任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防血栓栓塞病症。
11.权利要求1至6任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物在外科干预的情况下，特别是在患有癌症的病人中的外科干预的情况下用于治疗和/或预防急性冠状动脉综合征（ACS）、静脉血栓栓塞、静脉血栓形成，特别是在深腿部静脉和肾静脉、肺动脉栓塞，中风和/或血栓形成预防。
12.包含权利要求1至6任一项所述的化合物和惰性、无毒、药学上适合的赋形剂的组合的药物。
13.权利要求12所述的药物，其用于治疗和/或预防血栓栓塞病症。
14.通过给药治疗有效量的权利要求1至6任一项所述的至少一种化合物、给药权利要求12所述的药物或给药根据权利要求9、10或11获得的药物，以在人类和动物中治疗血栓栓塞病症的方法。
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