CN105517543A - 含有比索洛尔的贴剂及其包装体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有支撑体和形成在该支撑体的至少单面上的含有比索洛尔的粘合剂层且该粘合剂层的含水率为10,000ppm以下的含有比索洛尔的贴剂以及在耐透湿性袋体中封入有该含有比索洛尔的贴剂的含有比索洛尔的贴剂的包装体。对于本发明的含有比索洛尔的贴剂而言，粘合剂层中所含的比索洛尔的经时稳定性优良。另外，本发明的含有比索洛尔的贴剂的包装体的使用性和便携性优良。

Description

含有比索洛尔的贴剂及其包装体
技术领域
本发明涉及含有比索洛尔的贴剂及其包装体。
背景技术
近年来，作为将药物向生物体内给药的手段，采用将含有药物的粘合片粘贴于皮肤的贴剂。对于这样的贴剂而言，在聚酯、聚乙烯等塑料制的支撑体的单面上层叠含有经皮吸收性药物的粘合剂层，并且该粘合剂层的露出的面被剥离衬垫覆盖。通常，为了防止所含有的经皮吸收性药物的挥发、湿度的影响，这样的贴剂用不透水性的包装材料单独包装。
作为交感神经的β1受体的高选择性拮抗药(β阻滞剂)的比索洛尔被用于改善原发性高血压、心绞痛、心律失常，其富马酸盐以片剂的形式口服给药。但是，在口服给药的情况下，存在效果的持续性差、给药后观察到暂时的血药浓度过度升高、容易引起副作用等缺点，为了改善上述问题，期望使用比索洛尔的贴剂。
关于上述含有比索洛尔的贴剂，在专利文献1中公开了一种装有贴剂的包装袋，其中，为了抑制比索洛尔的水解反应、提高其保存稳定性，将该贴剂收容于包装袋内，并且将上述包装袋的内部的25℃下的相对湿度保持在25％以下。但是，上述包装袋需要干燥剂，形成包装体时体积大，携带、使用上不方便。
另外，在专利文献2中公开了一种贴剂，其中，出于防止粘合剂层的着色、抑制多奈哌齐的释放性变差的目的，使粘合剂层的含水率为1,000ppm～8,000ppm。但是，上述专利文献并没有启示贴剂中所含的比索洛尔的经时稳定性的提高，并且关于应用于含有比索洛尔的贴剂的可能性也没有任何启示。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2005/072716号
专利文献2：国际公开第2009/145177号
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的目的在于提供一种粘合剂层中所含的比索洛尔的经时稳定性优良的含有比索洛尔的贴剂、以及提供一种使用性及便携性优良的含有比索洛尔的贴剂的包装体。
用于解决问题的手段
本发明人为了实现提高含有比索洛尔的贴剂的粘合剂层中的比索洛尔的经时稳定性进行了深入研究，结果发现，比索洛尔的经时稳定性与含水率存在明显的相关关系，发现通过适当地控制粘合剂层的含水率，在含有比索洛尔的贴剂的包装时，即使不使用干燥剂也能够抑制比索洛尔的经时水解反应，从而完成了本发明。
即，本发明如下所述。
(1)一种含有比索洛尔的贴剂，其具有支撑体和形成在该支撑体的至少单面上的含有比索洛尔的粘合剂层，该粘合剂层的含水率为10,000ppm以下。
(2)如(1)所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，上述粘合剂层的含水率为200ppm～10,000ppm。
(3)如(1)或(2)所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，上述粘合剂层含有选自由丙烯酸类粘合剂和橡胶类粘合剂组成的组中的一种或两种以上的粘合剂。
(4)如(1)～(3)中任一项所述的含有比索洛尔的贴剂，其还具备暂时粘贴在上述粘合剂层的粘合面上的剥离衬垫。
(5)一种含有比索洛尔的贴剂的包装体，其中，在耐透湿性袋体中封入有(1)～(4)中任一项所述的含有比索洛尔的贴剂。
(6)如(5)所述的包装体，其中，上述耐透湿性袋体通过将丙烯腈类树脂层和不透水层层叠而成的包装材料以该丙烯腈类树脂层位于上述含有比索洛尔的贴剂的邻近侧的方式密封而得到。
(7)如(5)或(6)所述的包装体，其中，在上述耐透湿性袋体内未封入干燥剂。
(8)如(5)～(7)中任一项所述的包装体，其中，上述耐透湿性袋体由不含有干燥剂的包装材料形成。
发明效果
根据本发明，能够在含有比索洛尔的贴剂的包装时不使用干燥剂的情况下抑制粘合剂层中的比索洛尔的经时水解，因此能够实现提高了经时稳定性和可靠性的含有比索洛尔的贴剂，另外，可以提供使用性和便携性优良的含有比索洛尔的贴剂的包装体。由此，患者的QOL(生活质量)和经济性提高。
具体实施方式
本发明的含有比索洛尔的贴剂具有支撑体和形成在支撑体的至少单面上的含有比索洛尔的粘合剂层。需要说明的是，下述中，有时将本发明的含有比索洛尔的贴剂称为“本发明的贴剂”或简称为“贴剂”。
作为可以在本发明中使用的支撑体没有特别限定，优选为实质上对药物等具有不透过性的支撑体，即作为活性成分的比索洛尔、添加剂等粘合剂层中所含的成分不会穿过支撑体中从背面流失而引起含量降低的支撑体。具体而言，可以使用例如：聚酯、聚酰胺、聚偏二氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、离聚物树脂、金属箔等的单独薄膜或它们的层叠薄膜等。支撑体的厚度通常为5μm～500μm、优选为10μm～200μm。
这些之中，为了使支撑体与粘合剂层的胶粘性(锚固性)良好，优选支撑体为包含上述材质的无孔塑料薄膜与多孔薄膜的层叠薄膜。在这种情况下，优选粘合剂层形成于多孔薄膜侧。
作为上述多孔薄膜，采用使与粘合剂层的锚固性提高的多孔薄膜，具体而言，可以列举：纸、织布、无纺布、针织布、实施了机械穿孔处理的片材等。
这些之中，从操作性等观点出发，特别优选纸、织布、无纺布。从提高锚固性、贴剂整体的柔软性和粘贴操作性等观点出发，多孔薄膜优选采用具有10μm～200μm的范围的厚度的多孔薄膜。在膏药型、粘合带型这样的薄的贴剂的情况下，优选采用具有10μm～100μm的范围的厚度的多孔薄膜。
另外，使用织布、无纺布作为多孔薄膜的情况下，它们的单位面积重量优选为5g/m2～30g/m2、更优选为6g/m2～15g/m2。作为最优选的支撑体，可以列举厚度为1.5μm～6μm的聚酯薄膜(优选为聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜)与单位面积重量为6g/m2～15g/m2的聚酯(优选为聚对苯二甲酸乙二醇酯)制无纺布的层叠薄膜。
在本发明的贴剂中，粘合剂层含有比索洛尔。比索洛尔已经以口服剂的形式市售，在片剂的情况下，以富马酸比索洛尔等盐的形式含有。在本发明的贴剂中，比索洛尔不仅可以以游离体(游离碱)的形式，还可以以药学上容许的盐的形式含有在粘合剂层中，与游离体相比，盐形式的比索洛尔的皮肤透过性更低，因此从皮肤透过性的观点出发，比索洛尔优选以游离体的形式含有在粘合剂层中。
本发明的贴剂中的比索洛尔的含量以游离体换算相对于粘合剂层的总重量优选为0.5重量％～40重量％、更优选为0.5重量％～30重量％。
比索洛尔的含量为0.5重量％以上时，能够期待释放对治疗有效的量的药物。另一方面，比索洛尔的含量为40重量％以下时，能够得到充分的治疗效果并且在经济上是有利的，比索洛尔的含量为30重量％以下时，在经济方面更有利。
在本发明的贴剂中，作为形成粘合剂层的粘合剂，从为了控制粘合剂层的含水率以及皮肤胶粘性的观点出发，优选为疏水性粘合剂，优选形成非含水型粘合剂层。作为该疏水性的非含水型粘合剂，可以举出例如：包含丙烯酸类聚合物的丙烯酸类粘合剂；苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(例如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物等)、聚异戊二烯、聚异丁烯、丁基橡胶、聚丁二烯等橡胶类粘合剂；硅橡胶、二甲基硅氧烷型、二苯基硅氧烷型等聚硅氧烷类粘合剂；聚乙烯基甲醚、聚乙烯基乙醚、聚乙烯基异丁醚等乙烯基醚类粘合剂；乙酸乙烯酯-乙烯共聚物等乙烯基酯类粘合剂；包含对苯二甲酸二甲酯、间苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二甲酯等羧酸成分与乙二醇等多元醇成分的聚酯类粘合剂等，更优选使用丙烯酸类粘合剂和橡胶类粘合剂。在本发明的贴剂中，优选使用选自由丙烯酸类粘合剂和橡胶类粘合剂组成的组中的一种或两种以上。
从透湿性和药物溶解性的观点出发也优选丙烯酸类粘合剂。为了对粘合剂层赋予充分的皮肤胶粘性，丙烯酸类粘合剂相对于粘合剂层的总重量优选含有30重量％～75重量％、更优选含有35重量％～70重量％、进一步优选含有40重量％～65重量％。
作为丙烯酸类粘合剂，可以列举以包含烷基的碳原子数为2～18的(甲基)丙烯酸烷基酯作为第一单体的聚合物作为主要成分的丙烯酸酯类粘合剂。作为该丙烯酸类聚合物，可以列举：(甲基)丙烯酸烷基酯的均聚物或它们的共聚物。在此，作为上述(甲基)丙烯酸烷基酯中的碳原子数为2～18的烷基，优选碳原子数为4～12的直链烷基或支链烷基。作为该(甲基)丙烯酸烷基酯，具体而言，可以列举：(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸异壬酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸十一烷基酯、(甲基)丙烯酸十二烷基酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯等。
上述(甲基)丙烯酸烷基酯在聚合的单体成分中优选以50重量％以上、更优选以60重量％以上的比例含有。
另外，上述丙烯酸类聚合物可以为含有能够与上述(甲基)丙烯酸烷基酯共聚的第二单体并聚合而成的共聚物，作为该第二单体，可以列举具有在使用交联剂时能够成为交联点的官能团的单体。具体而言，可以列举既不具有羧基也不具有磺酰基的单体、例如(甲基)丙烯酸羟乙酯(例如，(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯)、(甲基)丙烯酸羟丙酯、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯、乙二醇二丙烯酸酯、羟乙基(甲基)丙烯酰胺等；具有羧基的单体、例如(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、中康酸、柠康酸、戊烯二酸等。这些第二单体可以使用一种或组合使用两种以上。
此外，根据需要，可以为除第二单体以外还含有第三单体而得到的聚合物。这些第三单体可以用于调节粘合剂层的凝聚力、调节比索洛尔的溶解性和释放性。作为该第三单体，可以列举例如：乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯等乙烯基酯类；甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚等乙烯基醚类；N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺等乙烯基酰胺类；(甲基)丙烯酸烷基酯；(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺等含有酰胺基的单体；(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯(例如，丙烯酸2-甲氧基乙酯)、(甲基)丙烯酸乙氧基乙酯等含有烷氧基的单体；苯乙烯、乙烯基吡啶、乙烯基咪唑、乙烯基吗啉等乙烯基单体；丙烯酰胺类(例如，N-羟甲基丙烯酰胺、N,N-二甲基氨基丙基丙烯酰胺)；甲氧基九乙二醇丙烯酸酯；丙烯酰吗啉；苯氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯等。这些第三单体可以使用一种或组合使用两种以上。
上述丙烯酸类聚合物中，从能够容易调节皮肤胶粘力的观点出发，优选例如将第一单体(特别是丙烯酸2-乙基己酯)、第二单体(特别是丙烯酸)和第三单体(特别是N-乙烯基-2-吡咯烷酮)以约40～99.9：0.1～10：0～30的重量比配合并共聚而得到的丙烯酸类聚合物。
另外，根据需要，可以对上述丙烯酸类粘合剂实施利用紫外线照射、电子射线照射等放射线照射的物理性交联；使用三官能异氰酸酯等异氰酸酯类化合物、有机过氧化物、有机金属盐、金属醇盐、金属螯合物、多官能化合物(多官能外部交联剂；二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯等多官能内部交联用单体等)等各种交联剂的化学性交联处理。
另一方面，橡胶类粘合剂在从含有该粘合剂的粘合剂层的药物释放性特别高、容易控制药物释放的方面、以及没有残留反应性官能团的可能性、药物的稳定性高的方面是有利的。橡胶类粘合剂的含量相对于粘合剂层的总重量优选为15重量％～60重量％、更优选为15重量％～55重量％。
作为橡胶类粘合剂没有特别限定，可以列举例如：以选自聚异丁烯、聚异戊二烯、丁基橡胶和苯乙烯-二烯-苯乙烯共聚物中的至少一种作为主要成分的橡胶类粘合剂。其中，从药物稳定性高、能够兼顾必要的胶粘力和凝聚力的观点出发，优选使用聚异丁烯，在这种情况下，聚异丁烯可以单独使用一种，也可以使用分子量不同的两种以上的聚异丁烯。
在粘合剂层中含有单独一种聚异丁烯的情况下，聚异丁烯的含量相对于粘合剂层的总重量优选为15重量％～60重量％、更优选为15重量％～55重量％。相对于粘合剂层的总重量，聚异丁烯的含量小于15重量％时，有可能难以对粘合剂层赋予必要的内部凝聚力，另一方面，大于60重量％时，有可能粘合剂层的皮肤胶粘性、粘性降低。
另外，在粘合剂层中含有单独一种聚异丁烯的情况下，聚异丁烯的分子量没有特别限定，粘均分子量优选为40,000～5,500,000、更优选为45,000～5,000,000。粘均分子量小于40,000时，有可能难以对粘合剂层赋予必要的内部凝聚力，另一方面，大于5,500,000时，有可能粘合剂层的皮肤胶粘性、粘性降低。
为了容易兼顾适当的凝聚力与适当的柔软性和皮肤胶粘性，优选在粘合剂层中含有分子量不同的两种以上的聚异丁烯。在本说明书中，“分子量不同的两种以上的聚异丁烯”是指在两个以上的独立区域中具有通过凝胶渗透色谱(GPC)测定的分子量分布的峰的聚异丁烯。需要说明的是，各聚异丁烯的分子量分布的峰通常为一个。因此，在“分子量不同的两种以上的聚异丁烯”中例如含有粘均分子量不同的两种以上的聚异丁烯。聚异丁烯例如优选由第一聚异丁烯和与第一聚异丁烯相比分子量相对较低的第二聚异丁烯构成。上述第一聚异丁烯能够对粘合剂层赋予适当的凝聚力，并且第二聚异丁烯能够对粘合剂层赋予适当的柔软性和皮肤胶粘性。
上述第一聚异丁烯和第二聚异丁烯的各分子量没有特别限定，为了得到良好的皮肤胶粘性、比索洛尔的充分释放性，第一聚异丁烯的粘均分子量优选为1,800,000～5,500,000、更优选为2,000,000～5,000,000，并且第二聚异丁烯的粘均分子量优选为40,000～85,000、更优选为45,000～65,000。第一聚异丁烯的粘均分子量小于1,800,000时，有可能难以对粘合剂层赋予必要的内部凝聚力，另一方面，第一聚异丁烯的粘均分子量大于5,500,000时，有可能粘合剂层的皮肤胶粘性、粘性降低。另外，第二聚异丁烯的粘均分子量小于40,000时，有可能在粘合剂层中表现出粘连感或者污染皮肤表面，另一方面，第二聚异丁烯的粘均分子量大于85,000时，有可能粘合剂层的皮肤胶粘性、粘性降低。需要说明的是，第一聚异丁烯和第二聚异丁烯可以在各自的分子量分布的范围内组合使用两种以上。
需要说明的是，在本说明书中，粘均分子量是指如下所述的值：根据乌氏粘度计的毛细管的20℃下的流动时间，通过舒兹-布拉施克(Schulz-Blaschke)公式(下述式(1))计算出施陶丁格指数(Staudingerindex)(J0)，使用该J0值通过下式(2)求出的值。
J0＝ηSP/c(1+0.31ηSP)(cm3/g)(舒兹-布拉施克公式)…(1)
ηSP＝t/t0-1
t：溶液的流动时间(基于哈根巴赫-库埃特(Hagenbach-Couette)校正公式)
t0：溶剂的流动时间(基于哈根巴赫-库埃特校正公式)
c：溶液的浓度(g/cm3)
J0＝3.06×10-2Mv0.65…(2)
Mv：粘均分子量
粘合剂层含有分子量不同的两种以上的聚异丁烯的情况下，聚异丁烯的合计含量相对于粘合剂层的总重量优选为15重量％～60重量％、更优选为15重量％～55重量％。聚异丁烯的合计含量小于15重量％时，有可能难以对粘合剂层赋予必要的内部凝聚力，另一方面，聚异丁烯的合计含量大于60重量％时，有可能粘合剂层的皮肤胶粘性、粘性降低。
另外，粘合剂层含有分子量不同的两种聚异丁烯的情况下，第一聚异丁烯(a)与第二聚异丁烯(b)的配合重量比(a：b)优选为1：0.1～1：3、更优选为1：0.1～1：2.5、进一步优选为1：0.3～1：2。这两种聚异丁烯中，第二聚异丁烯(b)相对于第一聚异丁烯(a)的配合重量比(b/a)大于3时，有可能粘合剂层的内部凝聚力的降低增大，另一方面，第二聚异丁烯(b)相对于第一聚异丁烯(a)的配合重量比(b/a)小于0.1时，有可能粘合剂层的皮肤胶粘力的降低增大。
作为粘合剂层中所含的粘合剂，在使用橡胶类粘合剂的情况下，优选适当选择含有在贴剂领域中公知的增粘剂。作为该增粘剂，可以列举例如：石油类树脂(例如，芳香族石油树脂、脂肪族石油树脂)、萜烯类树脂、松香类树脂、香豆酮-茚树脂、苯乙烯类树脂(例如，苯乙烯树脂、α-甲基苯乙烯树脂)、氢化石油树脂(例如，脂环族饱和烃树脂)等。其中，脂环族饱和烃树脂使比索洛尔的保存稳定性变得良好，因此是优选的。
增粘剂可以使用一种或组合使用两种以上，组合使用两种以上的情况下，例如，可以组合树脂的种类、软化点不同的树脂。
增粘剂的含量相对于粘合剂层的总重量优选为10重量％～55重量％、更优选为10重量％～50重量％、特别优选为10重量％～45重量％。增粘剂的含量小于10重量％时，有时粘性和凝聚力差，另一方面，增粘剂的含量大于55重量％时，具有粘合剂层变硬、皮肤胶粘性降低的倾向。
需要说明的是，增粘剂的软化点优选为90℃～150℃、更优选为95℃～145℃。软化点为90℃～150℃时，具有与粘合剂层的各含有成分的相容性良好且容易均匀混合的倾向。需要说明的是，本发明中的软化点是通过环球法测定的值。
在粘合剂层中可以含有在常温(25℃)下具有流动性的有机液态成分。作为有机液态成分，是除了作为药物的比索洛尔以外添加的液态有机成分，只要是能够与粘合剂层的其它构成成分(例如，粘合剂、增粘剂)相容的有机液态成分就没有特别限定。作为有机液态成分，从大大有助于促进比索洛尔的吸收和提高比索洛尔在粘合剂层中的溶解性的观点出发，优选使用脂肪酸烷基酯、长链醇。有机液态成分可以单独使用一种或者组合使用两种以上。
作为上述脂肪酸烷基酯，可以列举例如：碳原子数12～16、优选碳原子数12～14的高级脂肪酸与碳原子数1～4的低级一元醇形成的脂肪酸烷基酯。作为优选的高级脂肪酸，可以列举：月桂酸(碳原子数12)、肉豆蔻酸(碳原子数14)、棕榈酸(碳原子数16)，进一步优选为肉豆蔻酸。作为上述一元醇，可以列举：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等，优选为异丙醇。因此，作为脂肪酸烷基酯，最优选肉豆蔻酸异丙酯，通过使用该化合物能够促进比索洛尔的吸收、提高溶解性和以高水平实现药物利用率。
另外，作为上述长链醇，可以列举例如碳原子数12～28、优选碳原子数12～24的饱和或不饱和的长链醇，从保存稳定性的方面出发，优选使用饱和的长链醇。另外，作为上述长链醇，可以列举：直链长链醇或支链长链醇，它们可以混合使用。作为该直链醇，可以列举1-十二醇、1-十四醇、1-十六醇、硬脂醇等，其中，从与聚异丁烯的相容性、比索洛尔的稳定化优良的方面出发，优选1-十二醇。另外，在难以得到与聚异丁烯的相容性的情况下，可以使用例如碳原子数16～28、优选碳原子数18～24的支链长链醇。具体而言，可以列举：2-己基癸醇、异硬脂醇、2-辛基十二醇、2-癸基十四醇等，其中，从与聚异丁烯的相容性优良并且能够使比索洛尔的溶解性提高的方面出发，优选2-辛基十二醇。
作为有机液态成分，即使单独使用脂肪酸烷基酯也能够充分得到上述效果，但组合使用脂肪酸烷基酯和长链醇时，比索洛尔的透过性和溶解性、以及粘合剂层的皮肤胶粘性进一步提高，从这方面出发是优选的。脂肪酸烷基酯(c)与长链醇(d)的配合重量比(c：d)优选为1：0.01～1：0.5、更优选为1：0.01～1：0.4、进一步优选为1：0.05～1：0.4。这两种有机液态成分中，长链醇(d)相对于脂肪酸烷基酯(c)的配合重量比(d/c)为0.01以上时，可观察到比索洛尔的透过性和溶解性、以及粘合剂层的皮肤胶粘性的提高，长链醇(d)相对于脂肪酸烷基酯(c)的配合重量比(d/c)大于0.5时，脂肪酸烷基酯(c)的配合比例相对减少，因此有可能难以以高水平持续促进经皮吸收。
如上所述，多数情况下有机液态成分作为透过促进剂有效地发挥作用，此时通过使有机液态成分的含量增加，比索洛尔的皮肤透过性提高。即，通过使粘合剂层中含有大量有机液态成分，皮肤透过性更高，并且形成容易控制皮肤透过性的组成，因此可以说是作为贴剂理想的粘合剂的组成。另外，通过使粘合剂层中含有有机液态成分，可以对粘合剂层赋予适当的柔软性和皮肤胶粘性。
使用有机液态成分的情况下，为了防止有机液态成分从粘合剂层渗出，有机液态成分的含量相对于粘合剂层的总重量优选为5重量％～70重量％、更优选为10重量％～65重量％、进一步优选为20重量％～50重量％。
在本发明的贴剂中，可以在粘合剂层中适当添加除上述以外的成分。例如，为了进一步提高比索洛尔在粘合剂层中的溶解性、得到更良好的皮肤低刺激性，可以根据需要在粘合剂层中配合除上述以外的包含液态或糊状的有机成分的溶解助剂。该溶解助剂只要是与粘合剂的相容性优良、充分地溶解比索洛尔、比索洛尔从粘合剂层渗出(渗料)的可能性小、对粘合特性及药物释放性不会带来不良影响的溶解助剂即可。具体而言，可以列举：油酸、肉豆蔻酸、癸酸等脂肪酸、己二酸、癸二酸等二元羧酸等有机酸、与乙醇、2-丙醇等醇类的酯类；甘油、丙二醇等多元醇或它们的二酯类、三酯类；多元醇与三乙酸甘油酯等有机酸的酯类；聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯氢化蓖麻油等聚醚类；以及克罗米通等。
另外，为了提高粘合剂层的凝聚力，可以根据需要使粘合剂层含有适当的填充剂。作为这样的填充剂，没有特别限定，可以列举：二氧化硅、氧化钛、氧化锌、氧化镁、氧化铁、氢氧化铝、滑石、高岭土、膨润土、硫酸钡、碳酸钙等的无机微粒、乳糖、炭黑、聚乙烯基吡咯烷酮、聚酯、聚烯烃、聚氨酯、聚酰胺、纤维素类、丙烯酸类树脂等的有机微粒、以及聚酯、聚烯烃、聚氨酯、聚酰胺、纤维素类、丙烯酸类树脂、玻璃等的纤维。
此外，根据需要，通过使粘合剂层含有适当的软化剂，可以对粘合剂层赋予适当的皮肤胶粘力、粘性。作为这样的软化剂没有特别限定，可以列举：液态聚丁烯、液态聚异戊二烯等液态橡胶，在有机液态成分中也可以列举液体石蜡、角鲨烷、角鲨烯等液态烃等。此外，可以根据需要以覆盖本发明的贴剂的一部分或整个面的方式粘贴盖带等从而增强皮肤胶粘性、补充对皮肤的粘附性。
在本发明中，在使用第一聚异丁烯作为粘合剂的情况下，可以含有大量有机液态成分，其结果是可以充分地得到由有机液态成分带来的药物的吸收促进效果和溶解性提高效果。由此，能够抑制凝聚力的降低、制成无胶糊残留等的贴剂。此外，对于增粘剂，通过使用在上述软化点的温度范围内软化点较高的增粘剂，不仅能够实现凝聚力的提高，而且还能够同时实现皮肤胶粘性的提高。需要说明的是，粘合剂层的厚度通常为10μm～300μm、优选为10μm～250μm、进一步优选为15μm～250μm。
为了使比索洛尔的经时稳定性提高，粘合剂层的含水率为10,000ppm以下、优选为200ppm～10,000ppm。
从制造贴剂时的水分控制的可能性的观点出发，粘合剂层的含水率的优选范围的下限值例如可以为200ppm、300ppm、400ppm、500ppm、600ppm、700ppm、800ppm、900ppm、1,000ppm、1,500ppm、2,000ppm、2,500ppm、3,000ppm、3,500ppm或4,000ppm。从比索洛尔的稳定性的观点出发，粘合剂层的含水率的优选范围的上限值例如可以为10,000ppm、9,500ppm、9,000ppm、8,500ppm、8,000ppm、7,500ppm、7,000ppm、6,500ppm、6,000ppm、5,500ppm或5,000ppm。在此，粘合剂层的含水率是指通过卡尔费休库仑滴定法测定的、粘合剂层中所含的水的重量的比例(相对于粘合剂层的总重量的水的重量的比例)，在本说明书中，是在后述的实施例中记载的测定条件下测定的值。
贴剂的粘合剂层的含水率依赖于外部环境(气氛)的相对湿度而发生变动，随着时间的推移，收敛于其温度和湿度下的平衡含水率。即，外部环境(气氛)的相对湿度高时，粘合剂层吸收、吸附水分等而使得粘合剂层的含水率升高。相反，外部环境(气氛)的相对湿度低时，水分在粘合剂层中的吸附被抑制，并且从粘合剂层释放水分等，粘合剂层的含水率减少。因此，通过调节外部环境(气氛)的温度和/或相对湿度，可以控制粘合剂层的含水率。需要说明的是，外部环境(气氛)的温度及相对湿度的调节可以通过公知的空调设备适当进行。
例如，在含有比索洛尔的贴剂的制造工序中，将冲裁加工、包装阶段的气氛保持于温度＝20±10℃及相对湿度＝30±10％，在这样的环境下，将贴剂保持30分钟～48小时，由此能够将粘合剂层的含水率控制在上述范围内。
在本发明的贴剂中，为了在直到使用时之前保护粘合剂层的粘合面，可以在粘合面上层叠剥离衬垫。作为该剥离衬垫，没有特别限定，例如，可以使用通过在与粘合剂层的接触面上涂布聚硅氧烷树脂、含氟树脂等而实施了易剥离处理的、聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等的薄膜、高级纸、玻璃纸等纸、或者高级纸或玻璃纸等与聚烯烃的层压薄膜等。剥离衬垫的厚度优选为10μm～200μm、更优选为25μm～150μm。
出于本发明的目的，作为剥离衬垫，从阻隔性、价格等观点出发，优选包含聚酯(特别是聚对苯二甲酸乙二醇酯)树脂的剥离衬垫。此外，在这种情况下，从操作性的观点出发，优选具有约25μm～约100μm厚度的剥离衬垫。
作为本发明的贴剂的形状，没有特别限定，例如包括带状、片状。
本发明的贴剂可以如下制造：例如，将包含粘合剂、比索洛尔、根据需要的增粘剂、有机液态成分等的粘合剂组合物溶解于甲苯等适当的溶剂中，将得到的溶液涂布于剥离衬垫上，进行干燥而形成粘合剂层，然后在粘合剂层上层叠支撑体，由此制造。另外，例如，可以通过将上述粘合剂溶液直接涂布于支撑体上，并进行干燥从而在支撑体上形成粘合剂层来制造。需要说明的是，在形成粘合剂层时，如果将粘合剂组合物的溶液一次性地涂布得较厚，则有时难以均匀地干燥，因此为了使粘合剂层的厚度变得充分，可以分成两次以上涂布。
需要说明的是，为了防止粘合剂层的含有成分从贴剂侧面渗出，也可以对贴剂的周围部加压，制成周围部的粘合剂层的厚度减小的形状。
本发明的贴剂优选在直到使用时之前被封入耐透湿性袋体中，以包装体的方式保存或搬运。作为该包装体的形成方法，可以列举如下方法：例如，利用构成耐透湿性袋体的包装材料将一片贴剂或多片重叠的贴剂包装，并对其周围进行热封从而进行密封的方法。作为上述包装材料，可以列举例如片状或薄膜状的包装材料，从控制粘合剂层的含水率以及包装的容易性、气密性的观点出发，优选为显示出不透水性且能够热封的包装材料。具体而言，优选使用在聚乙烯、离聚物树脂、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、聚丙烯腈类共聚物、聚乙烯醇类共聚物等具有热封性的塑料片上层叠聚酯薄膜、金属箔等不透气性或不透水性薄膜而得到的包装材料。通过使用不透气性或不透水性薄膜，无需在包装体内封入干燥剂或者使包装材料自身含有干燥剂，而能够如上所述地控制粘合剂层的水分含量。
作为上述包装材料，通常使用厚度为10μm～200μm的包装材料。
需要说明的是，作为上述包装材料，更优选在最内层(将含有比索洛尔的贴剂封入耐透湿性袋体中时，位于含有比索洛尔的贴剂的邻近侧的层)使用阻隔性高的丙烯腈类树脂。从丙烯腈类树脂层的性状均匀性的观点出发，丙烯腈类树脂优选为以丙烯腈作为主要结构单元的共聚物，该共聚物优选为至少包含丙烯腈、和丁二烯等橡胶成分、和/或烷基的碳原子数为1～6的(甲基)丙烯酸烷基酯作为结构单元的共聚物。另外，在该共聚物中，丙烯腈的含量优选为50重量％～90重量％，特别优选的共聚物是使具有50重量％～90重量％的丙烯腈、2重量％～12重量％的丁二烯等橡胶成分、8重量％～38重量％的烷基的碳原子数为1～6的(甲基)丙烯酸烷基酯的组成的单体成分共聚而得到的共聚物。另外，该共聚物的共聚形式可以为无规共聚、嵌段共聚、接枝共聚，优选能够有效地兼具对生理活性成分的非吸附性优良的聚丙烯腈的特征和冲击吸收性优良的橡胶成分的特征的接枝共聚形式，只要是不阻碍上述特征的程度也可以适当加以无规共聚、嵌段共聚。
需要说明的是，本发明中的丙烯腈类树脂的组成分析利用下述方法进行。
即，对于从包装材料切削出丙烯腈类树脂层而得到的试样，进行CHN元素分析，并通过含氮量计算出丙烯腈的含量。此外，通过1H-NMR和13C-NMR(氘代二甲基亚砜(DMSO)中、80℃)的谱图求出橡胶成分和烷基的碳原子数为1～6的(甲基)丙烯酸烷基酯成分的分子结构和重量比，并求出上述三种成分的重量比。
丙烯腈类树脂层的厚度可以根据贴剂的种类等适当设定，没有特别限定，从良好地发挥对贴剂中的生理活性成分的非透过性和非吸附性、并且在具有不透水性的同时确保作为贴剂的包装材料的适当的柔软性和刚性的观点出发，优选为5μm～100μm、更优选为5μm～80μm、最优选为5μm～50μm。
此外，在发生从贴剂的侧面流出粘合成分等的情况下，有可能从包装体取出等操作性变差，因此优选对包装材料实施压花加工、或者使上述剥离衬垫部分比贴剂主体略大的干式边缘加工、加工使得接触面积减小的泡罩成型等对包装形态进行设计。
本发明的贴剂可以通过在即将使用前破坏上述包装体等从而取出贴剂后剥去剥离衬垫并将露出的粘合面粘贴于皮肤表面上而使用。
本发明的贴剂的用法根据患者的年龄、体重、症状等而不同。
为了在采用上述比索洛尔在人体皮肤中的透过速度的最大值的同时实现有效量的比索洛尔的给药，可以考虑本发明的贴剂的粘贴面积。贴剂的粘贴面积优选为3cm2～50cm2、更优选为3cm2～48cm2、进一步优选为4cm2～45cm2。
贴剂的粘贴面积小于3cm2时，有可能使得粘贴操作变得困难，贴剂的粘贴面积大于50cm2时，有可能在粘贴时给患者带来压力。在需要强的药效的情况下，也可以同时粘贴两片以上。
对于本发明的含有比索洛尔的贴剂而言，控制使得从刚粘贴至皮肤后到经过24小时为止的比索洛尔释放速度的最大值为30μg/cm2/小时以下、并且粘贴至皮肤后经过24小时时的比索洛尔释放速度为10μg/cm2/小时以下。
实施例
下面通过实施例对本发明更详细地进行说明，本发明并不限定于这些实施例。后述中，“份”或者“％”是指“重量份”或者“重量％”。
[实施例1]
将高分子量聚异丁烯(粘均分子量＝4,000,000)15.1份、中分子量聚异丁烯(粘均分子量＝55,000)26.1份、脂环族饱和烃树脂(增粘剂)27.4份、肉豆蔻酸异丙酯(有机液态成分)30.0份、比索洛尔(游离体)1.4份在甲苯中混合，从而制备出粘合剂组合物的粘稠甲苯溶液。将所得到的溶液涂布在聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制的剥离衬垫(厚度为75μm)上使得干燥后的厚度为160μm，并将其在热风循环式干燥机中在100℃下干燥5分钟从而形成粘合剂层。
使该粘合剂层贴合于厚度为2μm的作为PET制薄膜与PET制无纺布(单位面积重量＝12g/m2)的层叠薄膜的支撑体的无纺布侧，冲裁成36cm2(6cm×6cm)的大小，然后对贴剂的周围部进行加压(4.9MPa)从而得到含有比索洛尔的贴剂。
在含有比索洛尔的贴剂的制造工序中，将上述冲裁加工时的气氛保持于温度＝20±10℃及相对湿度＝30±10％，在该环境下保持24小时，由此调节贴剂的粘合剂层的水分含量。
利用经由干式层压将PET制薄膜(厚度＝12μm)/铝箔(厚度＝9μm)/丙烯腈类树脂薄膜(厚度＝30μm)层叠而成的包装材料在温度＝20±10℃及相对湿度＝30±10％的气氛下将所得到的含有比索洛尔的贴剂密封，从而得到含有比索洛尔的贴剂的包装体(9cm×9cm)。
[实施例2]
在惰性气体气氛下，使丙烯酸2-乙基己酯70.0份、羟乙基丙烯酰胺5.0份和N-乙烯基-2-吡咯烷酮25.0份以及作为聚合引发剂的偶氮二异丁腈0.2份在乙酸乙酯中在60℃下进行溶液聚合从而制备丙烯酸类粘合剂溶液。将该丙烯酸类粘合剂溶液65.0份、作为有机液态成分的肉豆蔻酸异丙酯30.0份和比索洛尔(游离体)5.0份混合，从而制备出粘合剂组合物的粘稠乙酸乙酯溶液。将得到的溶液涂布在聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制的剥离衬垫(厚度为75μm)上使得干燥后的厚度为45μm，并将其在热风循环式干燥机中在100℃下干燥5分钟，从而形成粘合剂层。
使该粘合剂层贴合于厚度为2μm的作为PET制薄膜与PET制无纺布(单位面积重量＝12g/m2)的层叠薄膜的支撑体的无纺布侧，并冲裁成36cm2(6cm×6cm)的大小，从而得到含有比索洛尔的贴剂。
在含有比索洛尔的贴剂的制造工序中，将上述冲裁加工时的气氛保持于温度＝20±10℃及相对湿度＝30±10％，在该环境下保持24小时，由此调节贴剂的粘合剂层的水分含量。
利用经由干式层压将PET制薄膜(厚度＝12μm)/铝箔(厚度＝9μm)/丙烯腈类树脂薄膜(厚度＝30μm)层叠而成的包装材料在温度＝20±10℃及相对湿度＝30±10％的气氛下将所得到的含有比索洛尔的贴剂密封，从而得到含有比索洛尔的贴剂的包装体(9cm×9cm)。
[比较例1]
将上述实施例2的贴剂的制备中使用的丙烯酸类粘合剂溶液60.0份、作为有机液态成分的上述肉豆蔻酸异丙酯30.0份、聚乙烯基吡咯烷酮5.0份和上述比索洛尔(游离体)5.0份混合，从而制备出粘合剂组合物的粘稠乙酸乙酯溶液。将得到的溶液涂布在聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制的剥离衬垫(厚度为75μm)上使得干燥后的厚度为45μm，并将其在热风循环式干燥机中在100℃下干燥5分钟从而形成粘合剂层。使该粘合剂层贴合于厚度为2μm的作为PET制薄膜与PET制无纺布(单位面积重量＝12g/m2)的层叠薄膜的支撑体的无纺布侧，冲裁成36cm2(6cm×6cm)的大小，然后与上述实施例1的情况同样地对贴剂的周围部进行加压，从而得到含有比索洛尔的贴剂。
利用经由干式层压将PET制薄膜(厚度＝12μm)/铝箔(厚度＝9μm)/丙烯腈类树脂薄膜(厚度＝30μm)层叠而成的包装材料将所得到的含有比索洛尔的贴剂密封，从而得到含有比索洛尔的贴剂的包装体(9cm×9cm)。
需要说明的是，在本比较例的含有比索洛尔的贴剂的制造工序中，未进行冲裁加工时和包装时的贴剂的水分含量的调节。
[比较例2]
将在上述实施例2的贴剂的制备中使用的丙烯酸类粘合剂溶液55.0份、作为有机液态成分的上述肉豆蔻酸异丙酯30.0份、上述聚乙烯基吡咯烷酮10.0份和上述比索洛尔(游离体)5.0份混合，从而制备出粘合剂组合物的粘稠乙酸乙酯溶液。将所得到的溶液涂布在聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制的剥离衬垫(厚度75μm)上使得干燥后的厚度为45μm，并将其在热风循环式干燥机中在100℃下干燥5分钟从而形成粘合剂层。使该粘合剂层贴合于厚度为2μm的作为PET制薄膜与PET制无纺布(单位面积重量＝12g/m2)的层叠薄膜的支撑体的无纺布侧，冲裁成36cm2(6cm×6cm)的大小，然后与上述实施例1的情况同样地对贴剂的周围部加压，从而得到含有比索洛尔的贴剂。
利用经由干式层压将PET制薄膜(厚度＝12μm)/铝箔(厚度＝9μm)/丙烯腈类树脂薄膜(厚度＝30μm)层叠而成的包装材料将所得到的含有比索洛尔的贴剂密封，从而得到含有比索洛尔的贴剂的包装体(9cm×9cm)。
需要说明的是，在本比较例的含有比索洛尔的贴剂的制造工序中，未进行冲裁加工时和包装时的贴剂的水分含量的调节。
[试验例1]粘合剂层的含水率
在控制成温度23±2℃及相对湿度40±5％的环境下，将上述各实施例和比较例的包装体开封，将取出的各含有比索洛尔的贴剂分别冲裁成7.5cm2，从而制作出试验片。然后，从试验片除去剥离衬垫后投入至水分气化装置中。需要说明的是，上述处理在包装体开封后1分钟以内完成。
在水分气化装置内将试验片在140℃下进行加热，将由此产生的水分以氮气作为载体导入至滴定烧瓶中，通过卡尔费休库仑滴定法测定粘合剂层的含水率(水分的重量相对于粘合剂层的总重量的比例(ppm))。
[试验例2]比索洛尔的稳定性
将实施例1、2和比较例1、2的包装体在控制为50±5℃的恒温机内保存一个月。从保存前和保存一个月后的贴剂中，对于实施例1的贴剂利用四氢呋喃提取，对于实施例2、比较例1和2的贴剂利用甲醇提取，并通过高效液相色谱(HPLC)对得到的提取液进行分析。对于在HPLC中检测出的、推断是因比索洛尔的分解或改性而生成的有关物质，计算出上述有关物质的总峰面积相对于比索洛尔的峰面积的面积比，表示为有关物质含量(％)。
(HPLC的测定条件)
色谱柱：在内径为4.6mm、长度为15cm的不锈钢管中填充粒径为3μm的液相色谱用辛基甲硅烷基化硅胶而得到的色谱柱
柱温：40℃
流动相：
流动相A(磷酸缓冲液(pH2.5))
流动相B(磷酸缓冲液(pH2.5)/乙腈＝1/4)
洗脱条件：通过改变流动相A和流动相B的混合比来进行浓度梯度控制
流量：1.2mL/分钟
检测器：紫外分光光度计(波长：225nm)
将试验例1、2的结果示于表1中。
[表1]
如表1所示，对于本发明的实施例1、2的贴剂而言，粘合剂层的含水率分别为395ppm和6,740ppm，试样刚制备后的有关物质含量低至0.5％以下，在50℃下保存一个月后，有关物质含量也保持在低至1.0％以下的水平。
与此相对，对于比较例1、2的贴剂而言，粘合剂层中的含水率大于10,000ppm，在50℃下保存一个月后，有关物质含量为2.0％以上，显示出贴剂中的比索洛尔的稳定性差。
参照特定的方式对本发明详细地进行了说明，但对于本领域技术人员而言显而易见的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种各样的变更和修改。
需要说明的是，本申请基于2013年9月6日申请的日本专利申请(日本特愿2013-185598)，其整体通过引用援引于此。
产业实用性
根据本发明，可以提供一种在含有比索洛尔的贴剂的包装时即使不使用干燥剂也能够抑制粘合剂层中的比索洛尔的经时水解、经时稳定性和可靠性提高的含有比索洛尔的贴剂。另外，可以提供一种使用性和便携性优良的含有比索洛尔的贴剂的包装体。

Claims (8)

1.一种含有比索洛尔的贴剂，其具有支撑体和形成在该支撑体的至少单面上的含有比索洛尔的粘合剂层，该粘合剂层的含水率为10,000ppm以下。
2.如权利要求1所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，所述粘合剂层的含水率为200ppm～10,000ppm。
3.如权利要求1或2所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，所述粘合剂层含有选自由丙烯酸类粘合剂和橡胶类粘合剂组成的组中的一种或两种以上的粘合剂。
4.如权利要求1～3中任一项所述的含有比索洛尔的贴剂，其还具备暂时粘贴在所述粘合剂层的粘合面上的剥离衬垫。
5.一种含有比索洛尔的贴剂的包装体，其中，在耐透湿性袋体中封入有权利要求1～4中任一项所述的含有比索洛尔的贴剂。
6.如权利要求5所述的包装体，其中，所述耐透湿性袋体通过将丙烯腈类树脂层和不透水层层叠而成的包装材料以该丙烯腈类树脂层位于所述含有比索洛尔的贴剂的邻近侧的方式密封而得到。
7.如权利要求5或6所述的包装体，其中，在所述耐透湿性袋体内未封入干燥剂。
8.如权利要求5～7中任一项所述的包装体，其中，所述耐透湿性袋体由不含有干燥剂的包装材料形成。
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