CN1056838C - ３－异噻唑酮杀生物剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
从其盐酸盐混合物中制取基本分离的5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮(CMI)和2-甲基-3-异噻唑酮(MI)，或CMI与MI之比更高的特别混合物的方法，包括在有机溶剂中形成CMI·HCl和MI·HCl混合物的浆液，并加热选择性地解离CMI·HCl，MI·HCl基本为完整的固体或仅部分解离。解离的游离碱溶解在有机溶剂中。过滤得到基本纯的MI·HCl固体，滤液蒸发后得到基本纯的CMI或CMI∶MI高于原始混合物中CMI·HCl∶MI·HCl的特别混合物。
Description
本发明涉及3-异噻唑酮(3-isothiazolone)化合物的制备。
3-异噻唑酮化合物是高效杀微生物剂，可防止由微生物引起的某些水产品和非水产品的腐烂，具有很大的商业价值。
一种在商业上特别重要的3-异噻唑酮杀生物剂是5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮(CMI)和2-甲基-3-异噻唑酮(MI)的混合物。每种化合物的所有已知生产方法都生成两者的混合物。因此，为了得到其中一种而基本无另一种，需要分离这种混合物。这样既困难又昂贵，直到本发明为止。
美国专利No.5.028,620公开了通过粗MI·HCl(盐酸盐)重结晶然后中和来制备基本纯的MI，和通过用吡啶部分中和MI·HCl和CMI·HCl的混合物制备基本纯的CMI。美国专利No.5.068,344公开了通过氨气部分中和MI·HCI和CMI·HCl的混合物制备几乎纯的CMI。
这些美国专利教导的部分中和异噻唑酮·HCl混合物的方法需要处理外加组分(吡啶或氨)，并且产生的CMI带有少量MI。基本纯的MI须通过其它方法得到(如盐酸盐重结晶，然后中和)。
制备盐混合物的传统方法包括，例如用卤化试剂环化N，N′-二甲基-3，3′-二硫代丙酰胺或N-甲基-3-巯基丙酰胺。从反应混合物中沉淀盐混合物，过滤分离。过滤后，进一步处理前一般洗涤异噻唑酮盐酸盐。然后，一般用碱中和洗过的CMI·HCl和MI·HCl的混合物。
典型的卤化剂为氯、磺酰氯、N-氯琥珀酰亚胺等。氯和磺酰氯是优选的卤化剂。
卤化-环化是在有机溶剂中进行，特别是芳烃、脂肪烃、卤代脂肪烃、乙酸酯、二醇醚和二醇醚乙酸酯。优选溶剂为甲苯、单氯代苯、乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷、和乙酸丁酯。
通过环化条件、所用反应物比例、和反应物的加入速率的变化，混合物中CMI·HCl与MI·HCl的比例可在4.5-0.02之间变化，这是本领域中熟知的。
日本专利公开平3-095103公开了一种制备不含某些不想要的反应付产物的CMI和MI的混合物的方法，它通过加热3-异噻唑酮·HCl混合物以解离所述盐并得到游离碱CMI和MI的混合物，而不用碱中和。此公开没有公开分离单一异噻唑酮的方法。
本发明的目的是提供一种得到基本纯的CMI或MI、或其特别混合物的改进方法。
这通过从它们的盐酸盐中产生基本分离的CMI或MI，CMI∶MI比大于起始盐酸盐混合物中此比值的CMI和MI的特别混合物的方法来完成，其中制备CMI·HCl和MI·HCl在有机溶剂中的浆液；加热所述起始盐混合物，控制加热时间，使其足以完全解离所述CMI·HCl，形成基本纯的CMI，但不足以完全解离所术CM·HCl。
本发明的方法包括形成CMI·HCl和MI·HCl的混合物在有机溶剂中的浆液，和加热此浆液以选择性地裂解(即解离)CMI·HCl盐，而MI·HCl盐基本完整地作为不溶固体或仅有所希望的一部分被解离。游离碱MCI和可能的从其盐解离出来的一些MI溶解在有机溶剂中。然后过滤混合物，得到基本纯的MI·HCl固体。滤液被蒸去有机溶剂后，得到基本纯的CMI或具有适当CMI∶MI比例的CMI和MI的特别混合物，其中所述比例大于起始混合物中CMI·HCl与MI·HCl之比。
如果基本纯的MI为唯一的目标产物，应用尽可能富含MI·HCl的盐混合物，优选混合物中CMI·HCl与MI·HCl之比为约0.02到0.12。
分离出的MI·HCl可用各种方法中和，例如用各种溶剂重新形成浆液，再用有机碱如吡啶和三乙胺中和，或用优选的碱-氨来中和。过滤除去生成的沉淀碱·HCl。除去溶剂将得到游离碱形式的MI。另外，可将MI·HCl重新形成浆液，并加热此浆液解离，然后除去溶剂，得到基本纯的MI。当解离MI·HCl时，优选用稀浆液，一般低于10％的固体，优选低于5％的固体。
如果想得到如上所定义的特别混合物而不是分离的CMI和MI，如上所述将盐混合物制成浆液，加热完全解离CMI·HCl，但仅部分解离MI·HCl。异噻唑酮的比例取决于盐酸盐混合物的起始比例、盐的解离温度、和解离步持续时间。由于制备HCl盐混合物的方法，在此混合物中CMI·HCl∶MI·HCl的最大实际比例为约4.5。在制备高CMI/MI比的CMI-MI混合物时，本发明优选使用CMI·HCl∶MI·HCl比至少为约2.3的混合物。根据本发明的方法，可得到更高的CMI∶MI比例(至少4，达99)。
在解离步中有用的溶剂为乙酸酯如乙酸乙酯和乙酸丁酯；氯代烃如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二氯丙烷、和氯仿；芳烃如甲苯；和氯代芳烃如单氯苯。优选溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、1，2-1氯乙烷、13，-二氯丙烷、和氯仿。特别优选乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿。最优选乙酸乙酯。
异噻唑酮盐酸盐选择性解离的温度为至少约35℃。优选温度为约35℃到约85℃。在解离步骤中，还优选回流或蒸馏溶剂。解离还可在减压下进行。在高于约85℃温度下，优选减压下进行解离。如果溶剂被蒸馏，必须定期加入新溶剂以在解离步骤中保持浆液的起始浓度。
基本纯的CMI意指纯度至少95％并含低于1％MI的CMI。基本纯的MI意指纯度至少为95％，且含少于0.4％CMI的MI。优选MI纯度为98％。
CMI或MI可在各种溶剂中配制，如水或二醇，如丙二醇、二丙二醇等。还已知在某些溶剂中需要加入稳定剂以防止CMI或MI的分解。适当的稳定剂包括硝酸金属盐如硝酸镁；原酸三烷基酯，如原甲酸三乙酯；酸酐；过氧化物；锑盐；烯烃；等。
实施例1-制备异噻唑酮盐酸盐
在一装有机械搅拌、温度计、气体分散管、和带有氮气入口管的干冰冷凝器的1升、4-颈圆底烧瓶中，放入3-巯基丙酸甲酯(504.7g，4.20mol)。该容器用氮气吹洗，冷却液体至10℃。搅拌下于10°-20℃、一小时内通过气体分散管加入单甲基胺(163.0g，5.25mol)。加入后，20℃下搅拌混合物20小时，以使反应完全。减压(100mmHg)下除去未反应的甲基胺和甲醇付产物。形成的混合物再在旋转蒸发仪上进一步浓缩，得到粗N-甲基-3-巯基丙酰胺(500.8g，100％收率)。
给一个一升的5颈套锅装上搅拌器、烧结玻璃分散管、温度计、连结于尾气吸收瓶的冷凝器和N-甲基-3-巯基丙酰胺浆液的进料管。外套与进行冷却循环的温度控制浴连接。冷却系统保持反应温度在25°-30℃。向此烧瓶中装入59.5g乙酸乙酯。以7.1g/分的速度55分钟内，向此烧瓶中加入N-甲基-3-巯基丙酰胺在乙酸乙酯中(31％)的浆液(398.9g)。同时以4.0g/分的速度加入220g Cl2。N-甲基-3-巯基丙酰胺和Cl2加入完毕后，过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼，得到CMI·HCl和MI·HCl的混合物。实施例2-选择性解离CMI·HCl
向一装有悬置搅拌器、温度计、冷凝器、和温度控制浴的一升加套树脂烧瓶中，加入在340g乙酸乙酯中的60g CMI·HCl和MI·HCl的81∶19混合物(按实施例1制备)。将此浆液(含15％固体)在78-80℃加热2小时。加热后，反应混合物冷却至室温，过滤浆液，固体用乙酸乙酯洗涤。滤液在蒸去溶剂后得到42g基本纯的CMI。滤液中CMI∶MI之比为99.2/0.8。
此固体含96.4％的MI·HCl，仅有1.4％的CMI·HCl。实施例3-解离CMI·HCl和MI·HCl
用更稀(9％)的异噻唑酮盐酸盐混合物的浆液重复实施例2。在78-80℃加热该浆液直到大部分固体消失。然后过滤混合物，蒸发滤液得到比例为80∶20的CMI和MI的混合物，此比值与起始异噻唑酮盐酸盐混合物中的比值基本相同。实施例4-CMI·HCl和MI·HCl的选择性解离
向装有悬置式搅拌器、温度计、装有干燥管的冷凝器、和温度控制浴的一500ml加套烧瓶中，加入在468g二氯甲烷中的31.3g如实施例1制备的CMI·HCl和MI·HCl的82∶18的混合物。在36.5°-37℃下加热此浆液(6.25％固体)。在各个时间点取出等份母液，除去溶剂并分析异噻唑酮游离碱的量。加热16小时后，反应混合物冷至室温，将此浆液过滤，少量固体用二氯甲烷洗。将滤液蒸去溶剂后得到的物质进行游离碱异噻唑酮含量分析。结果示于表1中。
表1
异噻唑酮盐酸盐混合物在二氯甲烷中的解离
| 时间(小时) | CMI(wt％) | MI(wt％) | CMI∶MI |
| 0*1248121516 | 62.0*95.395.392.587.189.088.784.0 | 13.3*1.42.54.37.97.47.79.3 | 82.3∶17.798.5∶1.597.5∶2.595.5∶4.596.1∶3.992.3∶7.792.0∶8.090.0∶10.0 |
*这些数据代表起始的异噻唑酮盐酸盐混合物中的量
表1中的数据清楚地表明可以从两种异噻唑酮盐酸盐的混合物中选择性地解离CMI·HCl，或两种盐都解离产生游离碱异噻唑酮的特别混合物，其中CMI和MI中CMI的比例大于起始混合物中盐的比例。实施例5-CMI·HCl和MI·HCl的选择性解离
向装有悬置式搅拌器、温度计、装有干燥管的冷凝器、和温度控制浴的500ml加套烧瓶中，加入在349.4g乙酸乙酯中的50.6gCMI·HCl和MI·HCl的73∶27混合物(按实施例1制备)。将浆液(10％固体)加热回流，将溶剂部分蒸馏(速率＝20ml/分)，同时向瓶中补充新的乙酸乙酯。在各个时间点取出等份母液。过滤、用乙酸乙酯洗涤固体，分析异噻唑酮含量。将这些等份的滤液蒸发，分析游离碱异噻唑酮的量。回流7小时后，基质上所有固体都已溶解。冷却反应混合物至室温，然后减压蒸去溶剂。结果示于表2中。
表2
异噻唑酮盐酸盐混合物在乙酸乙酯中解离
| 时间(小时) | 滤液 | 固体 | ||||
| Wt％ | CMI∶MI | Wt％ | CMI.HCI∶MI.HCI | |||
| CMI | MI | CMI.HCI | MI.HCI | |||
| -*0**1234567 | -86.990.082.077.276.572.873.669.4 | -1.22.810.814.618.220.020.825.7 | -98.6∶1.497.0∶3.088.4∶11.683.9∶16.180.5∶19.578.4∶21.678.0∶22.073.0∶27.0 | 53.937.20.310.290.42---- | 18.032.464.765.165.2---- | 73∶2753.4∶46.60.5∶99.50.4∶99.60.6∶99.4---- |
*这些数据得自制备浆液时的固体
**0小时样品取目回流开始
表2中的数据令人惊异地表明在回流的第一个小时内CHI·HCl解离的高度选择性，产生基本纯的CMI，仅含少量的MI。重要的是，根据此解离步骤的时间可以得到从99∶1到起始比例73∶27的任何适宜比例的CMI∶MI混合物。实施例6-基本纯的MI·HCl的分离
按照实施例1制备CMI·HCl和MI·HCl的混合物，只是环化反应在45°-50℃下进行，并向装有132.5g乙酸乙酯的烧瓶中2小时内同时加入384.9g 31％的N-甲基-3-巯基丙酰胺在乙酸乙酯中的溶液和138.5g Cl2。然后，将反应混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯洗，得到CMI·HCl和MI·HCl的9∶91的混合物。
用400g该CMI·HCl和MI·HCl的9∶91混合物在乙酸乙酯中的20％浆液重复实施例2。加热回流此浆液1小时。冷却混合物至室温并过滤。滤饼用100g乙酸乙酯洗，干燥，得到基本纯的MI·HCl(87.4g)，仅含痕量的CMI·HCl，CMI∶MI比为0.2∶99.8。实施例7-基本纯的MI的分离
通过将实施例6制得的MI·HCl在乙酸乙酯中形成浆液(20％固体)，并用氨中和来制备基本纯的MI。滤去固体，滤液减压浓缩(50℃/20mmHg)，得到仅含少量CMI(0.12％)的基本纯的MI(99.0％)。CMI∶MI比为0.4∶99.6。实施例8-基本纯的MI的分离
按照实施例2的步骤，将基本纯的MI·HCl解离产生MI。将实施例6的MI·HCl(4.4g)在345.6g乙酸乙酯中形成浆液(1.25％固体)，加热回流2小时，然后进行蒸馏30分钟。让混合物冷却，过滤剩余固体。减压浓缩滤液(50℃/20mmHg)得到一种油。此油为仅含0.21％CMI的基本纯的MI。实施例9-基本纯的MI·HCl的分离
用CMI·HCl和MI·HCl的2∶98的混合物重复实施例6，得到基本相同的CMI∶MI比例。本实施例具有仅损失少量CMI的优点。
Claims (11)
1.一种从CMI和MI盐酸盐混合物生产(a)基本分离的CMI和MI，或(b)其CMI∶MI比高于它们的所述盐酸盐混合物中此比例的CMI和MI的特别混合物的方法，包括制备CMI·HCl和MI·HCl在选自乙酸酯、卤代脂肪烃、芳香烃和卤代芳香烃的有机溶剂中的浆液状混合物；约35℃到85℃加热所述CMI·HCl和MI·HCl的混合物并控制加热时间，使足以完全解离CMI·HCl，但不足以完全解离MI·HCl；过滤分离形成的解离的CMI和不溶的MI·HCl，然后
(1)中和所述不溶的MI·HCl形成基本纯的MI；
(2)从滤液中除去溶剂得到基本纯的CMI或具有所述CMI∶MI比例的CMI和MI的特别混合物；或
(3)将所述不溶的MI·HCl重新形成浆液，加热形成的MI·HCl浆液至所述MI·HCl基本解离，得到MI溶液，然后除去溶剂，得到基本纯的MI。
2.权利要求1的方法，其中所述溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二氯丙烷和氯仿。
3.权利要求1的方法，其中所述加热时间小于1小时。
4.权利要求1的方法，其中还包括向分离的CMI或向CMI和MI的特别混合物，或向其溶液中，加入CMI的稳定剂。
5.权利要求1的方法，其中所述有机溶剂为乙酸乙酯，所述加热时间为0.5-1.5小时。
6.权利要求1的方法，其中加热温度为所述混合物的回流温度。
7.权利要求1的方法，其中所述加热在减压下进行。
8.权利要求1的方法，其中所述CMI·HCl和MI·HCl的混合物的CMI·HCl∶MI·HCl比至少为2.3，当制备特别混合物时，其中所述CMI∶MI比为4-99。
9.权利要求8的方法，其中所述CMI·HCl∶MI·HCl之比为2.3-4.5，所述CMI∶MI比高于前者，为4-99。
10.权利要求1(3)的方法，其中MI·HCl在形成的浆液中的浓度小于5％。
11.权利要求1(3)的方法，其中在所述混合物中CMI·HCl与MI·HCl之比为0.02到0.12。
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