CN106102741A - 包含抗菌剂的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了药物组合物，所述药物组合物包含头孢吡肟或其药学可接受的衍生物，以及式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物。

Description

包含抗菌剂的药物组合物
相关专利申请
本申请要求于2013年10月22日提交的印度专利申请第3309/MUM/2013号的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文，如同在本文完全改写。
发明领域
本发明涉及用于治疗或预防细菌感染的抗菌组合物和方法。
发明背景
细菌感染依然是贡献于人类疾病的主要原因之一。治疗细菌感染的关键挑战之一是随着时间细菌产生针对一种或多种抗菌剂的耐药性的能力。已对典型的抗菌剂产生耐药性的此类细菌的实例包括：耐青霉素的肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，耐万古霉素的肠球菌(Enterococci)以及耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)。通常通过更换为更新的抗菌剂解决在细菌中出现药物抗性的问题，这可能会更昂贵且有时毒性更大。此外，这不是永久的解决方案，因为在适当的时候，细菌通常也对更新的抗菌剂产生耐药性。大体上，细菌在产生耐药性方面尤其高效，因为它们具有非常迅速地繁殖且随着它们复制传递抗性基因的能力。
治疗由耐药细菌引起的感染对临床医生大众来说依然是关键挑战。此类激发病原体的一个实例是鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)，其为卫生保健中日益重要且需求的物种。这种病原体的耐多药性质及其不可预知的易感性模式使得经验和治疗决策更困难。鲍氏不动杆菌与感染相关，如肺炎、菌血症、伤口感染、尿道感染和脑膜炎。
因此，需要发展更新的方法来治疗对已知的疗法和方法正形成抗性的感染。意外地，已发现，包含头孢吡肟(cefepime)和某些含氮二环化合物(公开于PCT/IB2012/054290)的组合物甚至针对高度耐药的细菌菌株展现出出乎意料地协同抗菌活性。
发明概述
因此，提供包含以下的药物组合物：(a)头孢吡肟或其药学可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物：
在一个总的方面，提供包含以下的药物组合物：(a)头孢吡肟或其药学可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物；其中式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物以每克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物约0.25克至约4克的量在组合物中存在。
而在另一总的方面，提供用于治疗或预防个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的包含以下的药物组合物：(a)头孢吡肟或其药学可接受的衍生物；以及(b)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物。
在另一总的方面，提供用于治疗或预防个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的包含以下的药物组合物：(a)头孢吡肟或其药学可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物；其中式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物以每克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物约0.25克至约4克的量在组合物中存在。
而在另一总的方面，提供用于治疗或预防个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的：(a)头孢吡肟或其药学可接受的衍生物；以及(b)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物。
在另一总的方面，提供用于治疗或预防个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的：(a)头孢吡肟或其药学可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物；其中式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物以每克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物约0.25克至约4克的量施用。
下文的说明书中示出本发明的一个或多个实施方案的细节。根据下述说明书(包括权利要求书)，本发明的其它特征、目标和优势显而易见。
发明详述
现在将参考示例性实施方案，并且将在本文使用特定语言以对此进行描述。然而，应当理解，并非由此意图对本发明的范围进行限制。相关领域以及掌握该公开内容的技术人员所想到的对本文所描述的本发明的特征的改变和进一步修饰应被认为在本发明的范围内。必须注意的是，除非文中另有明确规定，否则在本说明书和所附的权利要求中使用的单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“所述(the)”包括复数指示物。说明书中引用的所有参考文献(包括专利、专利申请和文献)通过引用整体明确地并入本文，如同在本文完全改写。
发明人意外地发现，包含以下的药物组合物甚至针对高度耐药的细菌(包括产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌)展现出出乎意料的改善的抗菌功效：(a)头孢吡肟或其药学可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物。
本文使用的术语“感染”或“细菌感染”包括个体内或个体表面上细菌的存在，如果它的生长被抑制，则导致对所述个体的益处。同样地，术语“感染”除了指细菌的存在之外，还指不是所期望的其他菌群(floras)的存在。术语“感染”包括由细菌引起的感染。
本文使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指出于预防性和/或治疗性目的施用药物，包括药物组合物或一种或多种药学活性成分。术语“预防性治疗”指治疗尚未被感染但是易于或原本处于感染风险下的个体(预防细菌感染)。术语“治疗性治疗”指向已经患有感染的个体施用治疗。本文使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”也指在有或没有其它药学活性成分或惰性成分的情况下，施用本文所讨论的组合物或一种或多种药学活性成分，以便：(i)减轻或消除细菌感染，或者细菌感染的一个或多个症状，或者(ii)阻止细菌感染，或者细菌感染的一个或多个症状的进展，或者(iii)降低细菌感染，或者细菌感染的一个或多个症状的严重性，或者(iv)抑制细菌感染的临床表现，或者(v)抑制细菌感染的不良症状的表现。
本文使用的术语“药学有效量”或“治疗有效量”或“有效量”指具有治疗效果的量或在个体中产生治疗效果所需的量。例如，抗菌剂或药物组合物的“治疗有效量”或“药学有效量”或“有效量”为产生期望治疗效果所需的抗菌剂或药物组合物的量，如可通过临床试验结果、模型动物感染研究和/或体外实验(如在琼脂或肉汤培养基中)来判断。此类有效量取决于多种因素，包括但不限于，涉及的微生物(如细菌)、个体的特性(例如身高、体重、性别、年龄和病史)、感染的严重性和使用的具体类型的抗菌剂。对于预防性治疗，预防有效量为将有效预防细菌感染的量。
术语“施用(administration)”或“施用(administering)”指且涉及包括例如通过任何合适的方法将组合物或者一种或多种药学活性成分递送至个体，其用来将组合物或其活性成分或者其它药学活性成分递送至感染部位。施用的方法可根据不同的因素而发生改变，如例如，药物组合物的组分或者药学活性成分或惰性成分的类型/性质、可能或实际感染的部位、涉及的微生物、感染的严重性、个体的年龄和身体状况等等。根据本发明向个体施用组合物或药学活性成分的方式的一些非限制性实例包括口服施用、静脉内施用、局部施用、呼吸道内施用、腹膜内施用、肌肉内施用、肠胃外施用、舌下施用、经皮施用、鼻内施用、气雾剂施用、眼内施用、气管内施用、直肠内施用、阴道施用、基因枪、皮肤贴剂、滴眼剂和洗口药。在药物组合物包含多种成分(活性或惰性)的情况下，施用此类组合物的方式之一是将所述成分混合(如以合适的单位剂型的形式，如片剂、胶囊、溶液、粉末等)，并且然后施用所述剂型。可选地，还可将所述成分分开(同时或相继地)施用，只要这些成分能达到有益的治疗水平，使得组合物作为整体提供协同和/或期望的效果。
本文使用的术语“生长”指一种或多种微生物的生长，并且包括微生物(如细菌)的繁殖或群体扩增。术语“生长”还包括持续的微生物代谢过程的维持，包括保持微生物有活力的过程。
本文使用的术语“效力(effectiveness)”指组合物或一种或多种药学活性成分在个体中产生期望的生物学效应的治疗能力。例如，术语组合物或抗菌剂的“抗菌效力”指组合物或抗菌剂预防或治疗个体中细菌感染的能力。
本文使用的术语“协同的”或“协同作用”指两种或更多种药剂相互作用使它们的组合效果优于它们各自的效果。
本文使用的术语“抗菌剂”指能够：(i)抑制、降低或预防细菌的生长；(ii)抑制或降低细菌在个体中产生感染的能力；或者(iii)抑制或降低细菌在环境中繁殖或保留传染性的能力的任何物质、化合物、物质的组合或化合物的组合。术语“抗菌剂”还指能够降低细菌的传染性或毒力的化合物。
本文使用的术语“β-内酰胺抗菌剂”指具有抗菌特性且在它们的分子结构中含有β-内酰胺核心的化合物。
本文使用的术语“β-内酰胺酶(beta-lactamase)”或“β-内酰胺酶(beta-lactamase enzyme)”指分解β-内酰胺环的任何酶或蛋白或任何其它物质。术语“β-内酰胺酶”包括由细菌产生且具有部分或完全地水解β-内酰胺化合物中β-内酰胺环的能力的酶。
本文使用的术语“超广谱β-内酰胺酶”(ESBL)包括能够赋予对不同的β-内酰胺抗菌剂如青霉素类、头孢菌素类、氨曲南等细菌耐药性的那些β-内酰胺酶。
本文使用的术语“β-内酰胺酶抑制剂”指能够部分或完全地抑制一种或多种β-内酰胺酶的活性的化合物。
本文使用的术语“菌落形成单位”或“CFU”指每毫升样本中活菌细胞数的估计。通常，“细菌的菌落”指单个细菌生长在一起的菌块。
术语“药学惰性成分”或“载体”或“赋形剂”指且包括被用来促进化合物的施用，例如被用来增加化合物的溶解性的化合物或材料。固体载体的典型非限制性实例包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、蔗糖和高岭土。液体载体的典型非限制性实例包括无菌水、盐水、缓冲液、非离子表面活性剂以及食用油。此外，也还包括本领域通常使用的各种佐剂。这些和其它的此类化合物在文献中，例如在默克索引(Merck Index)(Merck&Company,Rahway,N.J.)中有描述。对于在药物组合物中包含不同组分的考虑在例如Gilman等人(Goodman and Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics,第8版,Pergamon Press.,1990)中有描述，其以引用的方式整体并入本文。
本文使用的术语“个体”指脊椎动物或无脊椎动物，包括哺乳动物。术语“个体”包括人、动物、鸟、鱼或两栖动物。“个体”的典型非限制性实例包括人、猫、狗、马、羊、牛、猪、羔羊、大鼠、小鼠和豚鼠。
本文使用的术语“药学可接受的衍生物”指且包括本文所描述的化合物的任何药学可接受的盐、前药、代谢物、酯类、醚类、水合物、多形体、溶剂化物、复合物以及加合物，当向个体施用时，其能够(直接地或间接地)提供母体化合物。例如，术语“抗菌剂或其药学可接受的衍生物”包括抗菌剂的所有衍生物(如盐、前药、代谢物、酯类、醚类、水合物、多形体、溶剂化物、复合物以及加合物)，当向个体施用时，其能够(直接地或间接地)提供抗菌剂。
本文使用的术语“药学可接受的盐”指指定化合物的一种或多种盐，其具有游离化合物的期望的药理学活性，并且其在生物学上或其它方面均无不良效果。大体上，术语“药学可接受的盐”指适合用于与人和动物的组织接触而无不适当的毒性、刺激、过敏性应答等的盐，并且其与合理的益处/风险比例相称。药学可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等人(J.Pharmaceutical Sciences,66；1-19,1977)详细描述了各种药学可接受的盐，将其以引用的方式整体并入本文。
本文使用的术语“立体异构体”指且包括具有相同的分子式但空间中原子和/或功能团的位置不同的同分异构分子。可将立体异构体进一步分类为对映体(其中不同的同分异构体互为镜像)和非对映体(其中不同的同分异构体不是互为镜像的)。非对映体包括诸如构象异构体、内消旋化合物、顺反(E-Z)异构体以及非对映的旋光异构体的异构体。
本领域技术人员将理解，本文所描述的各种化合物(包括，例如式(I)的化合物和头孢吡肟)可以以其药学可接受的衍生物(如盐、前药、代谢物、酯类、醚类、水合物、多形体、溶剂化物、复合物和加合物)的形式存在和使用。
在一个总的方面，提供包含以下的药物组合物：(a)头孢吡肟或其药学可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物：
本文所述的式(I)的化合物可以以多种方式使用，包括如其立体异构体或药学可接受的衍生物。式(I)的化合物(CAS登记号：1436861-97-0)还可以以包括下述的不同化学名称而知名：(a)“反-硫酸单-[2-(N'-[(R)-哌啶-3-羰基]-肼羰基)-7-氧代-l,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基]酯”，(b)“(2S，5R)-硫酸单-[2-(N'-[(R)-哌啶-3-羰基]-肼羰基)-7-氧代-l,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基]酯”，或(c)“(lR,2S,5R)-l,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸，7-氧代-6-(磺氧基)-，2-[2-[(3R)-3-哌啶基羰基]酰肼]”。提及“式(I)的化合物”旨在包括以化学方法命名为：(a)“反-硫酸单-[2-(N'-[(R)-哌啶-3-羰基]-肼羰基)-7-氧代-l,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基]酯”，(b)(2S，5R)-硫酸单-[2-(N'-[(R)-哌啶-3-羰基]-肼羰基)-7-氧代-l,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基]酯”，以及(c)“(lR,2S,5R)-l,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸，7-氧代-6-(磺氧基)-，2-[2-[(3R)-3-哌啶基羰基]酰肼]”的化合物。
式(I)的化合物还可以以其立体异构体或药学可接受的衍生物的形式使用。式(I)的化合物的立体异构体形式的典型非限制性实例包括下述：
(a)(lR,2S,5R)-l,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸，7-氧代-6-(磺氧基)-，2-[2-(3-哌啶基羰基)酰肼]；
(b)(2S,5R)-l,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸，7-氧代-6-(磺氧基)-，2-[2-[(3S)-3-哌啶基羰基]酰肼]；
(c)(2S,5R)-l,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸，7-氧代-6-(磺氧基)-，2-[2-(3-哌啶基羰基)酰肼]；以及
(d)(lR,2S,5R)-l,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸，7-氧代-6-(磺氧基)-，2-[2-[(3R)-3-哌啶基羰基]酰肼]。
式(I)的化合物的合适的药学可接受的衍生物的典型非限制性实例包括其各种盐，如钠盐、钾盐或任何其它盐。
在另一总的方面，提供包含以下的药物组合物：(a)头孢吡肟或其药学可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物；其中式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物以每克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物约0.25克至约4克的量在组合物中存在。
头孢吡肟和式(I)的化合物均可以以它们游离形式或以它们药学可接受的衍生物(如盐、前药、代谢物、酯类、醚类、水合物、多形体、溶剂化物、复合物或加合物)的形式在组合物中存在。
组合物中的式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及头孢吡肟或其药学可接受的衍生物的各自的量可以根据临床需求而发生变化。在一些实施方案中，组合物中的式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物以约0.01克至约10克的量存在。在一些其它实施方案中，组合物中的头孢吡肟或其药学可接受的衍生物以约0.01克至约10克的量存在。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物包含约1克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约2克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，本发明所述的药物组合物包含约2克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约2克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物包含约0.5克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约2克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物包含约0.25克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物包含约0.5克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物包含约1克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物包含约2克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，本发明所述的药物组合物包含约1克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约0.5克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物。
本发明所述的药物组合物可包含一种或多种药学可接受的载体或赋形剂等。此类载体或赋形剂的典型非限制性实例包括甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁、润湿剂、乳化剂、增溶剂、缓冲剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、结合剂等等。
可将本发明所述的药物组合物或活性成分配制成各种剂型，如固体、半固体、液体以及气雾剂的剂型。一些剂型的典型非限制性实例包括片剂、胶囊、粉末、溶液、悬液、栓剂、气雾剂、粒剂、乳剂、糖浆、酏剂等等。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物是粉末或溶液的形式。在一些其它实施方案中，本发明所述的药物组合物以粉末或溶液的形式存在，在施用之前通过添加兼容的复溶稀释液可以将其复溶。在一些其它实施方案中，本发明所述的药物组合物为结冰组合物的形式，在施用之前可以用兼容的复溶稀释液将其稀释。合适的兼容的复溶稀释液的典型非限制性实例包括水。
在一些其它实施方案中，本发明所述的药物组合物以随时可用于肠胃外施用的形式存在。
可以将本发明所述的组合物配制成其中活性成分和/或赋形剂可以一起(如作为混合物)或以分开的组分存在的各种剂型。当组合物中的各种成分被配制为混合物时，可以通过利用任何合适的施用途径向个体施用此类混合物来递送此类组合物。可选地，也可以将本发明所述的药物组合物配制成其中一种或多种成分(如活性或非活性成分)以分开的组分存在的剂型。对于其中所述成分不以混合物的形式出现而是以分开组分的形式出现的组合物或剂型，可以以多种方式施用此类组合物/剂型。在一种可能的方式中，可将所述成分以期望的比例混合，并且将混合物在合适的复溶稀释液中复溶，且然后根据需要施用。可选地，可将所述组分或所述成分(活性的或惰性的)以适当比例分开施用(同时地或相继地)以便实现与通过施用等同的混合物实现的治疗水平或效果相同或等同。
在一些实施方案中，可将本发明所述的药物组合物配制成使式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及头孢吡肟或其药学可接受的衍生物以混合物或以分开组分的形式在组合物中存在的剂型。在一些其它实施方案中，可将本发明所述的药物组合物配制成使式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及头孢吡肟或其药学可接受的衍生物以分开组分的形式在组合物中存在的剂型。
在一个总的方面，本发明所述的药物组合物被用于治疗或预防细菌感染。
在另一总的方面，提供用于治疗或预防个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本发明所述的药物组合物。在其中式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及头孢吡肟或其药学可接受的衍生物以分开组分的形式在组合物中存在的剂型的情况下；可将式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物在头孢吡肟或其药学可接受的衍生物的施用之前、之后施用或者与头孢吡肟或其药学可接受的衍生物的施用同时施用。
而在另一总的方面，提供用于治疗或预防个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的：(a)头孢吡肟或其药学可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物：
在另一总的方面，提供用于治疗或预防个体中的细菌感染的方法，所述方法包括包括向所述个体施用有效量的：(a)头孢吡肟或其药学可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物；其中所施用的式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物的量为每克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物约0.25克至约4克。
在一些实施方案中，提供用于治疗或预防个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用任意下述量的：(a)头孢吡肟或其药学可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物：
(i)约1克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约2克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物；
(ii)约2克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约2克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物；
(iii)约0.5克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约2克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物；
(iv)约0.25克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物；
(v)约0.5克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物；
(vi)约1克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物；
(vii)约2克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物；或者
(viii)约1克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约0.5克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物.
在本发明所述的方法的一些实施方案中，将式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物以约0.01克至约10克的量施用。在本发明所述的方法的一些其它实施方案中，将头孢吡肟或其药学可接受的衍生物以约0.01克至约10克的量施用。
在本发明所述的方法的一些实施方案中，可将式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物在头孢吡肟或其药学可接受的衍生物的施用之前、之后施用或者与头孢吡肟或其药学可接受的衍生物的施用同时施用。
在本发明所述的方法中，可以通过任何合适的方法施用本文所公开的药物组合物和/或其它药学活性成分，所述适当的方法用来将组合物或其组成或者活性成分递送至期望的部位。施用的方法可根据多种因素而发生改变，如例如，药物组合物的组分和活性成分的性质、可能感染或实际感染的部位、涉及的微生物(如细菌)、感染的严重性、个体的年龄和身体状况。本发明所述的向个体施用组合物的一些非限制性实例包括口服施用、静脉内施用、局部施用、呼吸道内施用、腹膜内施用、肌肉内施用、肠胃外施用、舌下施用、经皮施用、鼻内施用、气雾剂、眼内施用、气管内施用、直肠内施用、阴道施用、基因枪、皮肤贴剂、滴眼剂、滴耳剂或洗口药。在一些实施方案中，本发明所述的组合物或一种或多种活性成分在肠胃外施用。
在本发明所述的组合物和方法的一些实施方案中，式(I)的化合物是“反-硫酸单-[2-(N'-[(R)-哌啶-3-羰基]-肼羰基)-7-氧代-l,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基]酯”。在本发明所述的组合物和方法的一些其它实施方案中，式(I)的化合物是：“(lR,2S,5R)-l,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸，7-氧代-6-(磺氧基)-，2-[2-[(3R)-3-哌啶基羰基]酰肼]”。在本发明所述的组合物和方法的一些其它实施方案中，式(I)的化合物是：“(2S，5R)-硫酸单-[2-(N'-[(R)-哌啶-3-羰基]-肼羰基)-7-氧代-l,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基]酯”。在本发明所述的组合物和方法的一些实施方案中，式(I)的化合物以“(1R,2S,5R)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸，7-氧代-6-(磺氧基)-，2-[2-[(3R)-3-哌啶基羰基]酰肼]”的钠盐或钾盐的形式存在。
在一些实施方案中，提供用于提高头孢吡肟或其药学可接受的衍生物在个体中的抗菌效力的方法，所述方法包括将头孢吡肟或其药学可接受的衍生物，与式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物共同施用。在一些其它实施方案中，提供用于提高头孢吡肟或其药学可接受的衍生物在个体中的抗菌效力的方法，所述方法包括将头孢吡肟或其药学可接受的衍生物，与式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物共同施用，其中式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物的量为每克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物约0.25克至约4克。
可利用本发明所述的组合物和方法治疗或预防多种多样的细菌感染。可利用本发明所述的方法和/或药物组合物治疗或预防的细菌感染的典型非限制性实例包括大肠杆菌感染、鼠疫耶尔辛杆菌(Yersinia pestis)(肺鼠疫)感染、葡萄球菌感染、分枝杆菌感染、细菌性肺炎、痢疾志贺氏菌(Shigella dysentery)感染、沙雷氏菌属(Serratia)感染、念珠菌属(Candida)感染、隐球菌(Cryptococcal)感染、炭疽、肺结核或者由绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、鲍氏不动杆菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aurues)(MRSA)等引起的感染。
本发明所述的药物组合物和方法在数种感染的治疗或预防中是有益的，所述感染包括例如，皮肤和软组织的感染、粒细胞减少性发热、尿道感染、腹内感染、呼吸道感染、肺炎(nosocomial)、菌血症、脑膜炎、外科手术感染等等。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物和方法被用于治疗或预防由耐药细菌引起的感染。在一些其它实施方案中，本发明所述的组合物和方法被用于治疗或预防由产一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起的感染。
大体上，本文所公开的药物组合物和方法还在预防或治疗由被认为对一种或多种已知的抗菌剂或其已知的组合物较不易或不易受影响的细菌引起的感染中有效。已知已对各种抗菌剂产生耐药性的此类细菌的一些非限制性实例包括不动杆菌属(Acinetobacter)、大肠杆菌(Escherichia coli)、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、肠杆菌属(Enterobacter)、克雷伯氏杆菌属(Klebsiella)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)等等。
实施例
下述实施例阐述目前已知最好的本发明的实施方案。然而，应当理解，下述实施例仅示例或阐明本发明的原理的应用。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，通过本领域技术人员可设计对组合物、方法和系统的多种改进和替代。所附的权利要求书旨在涵盖此类修饰和安排。因此，虽然上文已具体描述了本发明，但是下述实施例提供关于目前被认为是本发明最实用的实施方案的进一步细节。
针对各种细菌菌株研究了本发明所述组合的抗菌活性。在典型的研究中，根据临床和实验室标准协会(CLSI)的推荐(临床和实验室标准协会(CLSI)，抗微生物药物敏感性试验执行标准，第20版信息增刊，M 100-S20，30卷，1期，2010)，利用MuUer Hinton琼脂(MHA)(BD，USA)确定最低抑菌浓度(MIC)。简言之，将接种物调整至用多点接种器(AppliedQuality Services，UK)每点递送约104个菌落形成单位(CFU)。用含本发明所述的双倍浓度范围的测试组合的MHA倒板。对板进行接种并于35℃下孵育18小时。MIC被解读为完全抑制细菌生长的药物的最低浓度。
通过进行典型的时间杀菌研究来研究本发明所述组合的协同杀菌效应。通常，将新鲜生长的培养物在阳离子调节的Muller Hinton肉汤培养基(BD，USA)中稀释至所需的细胞密度(初始接种物)。将所需浓度的抗菌剂以单独或组合的方式加入含培养物的培养基中。将样本在37℃的振动条件下(120rpm)孵育。通过在生理盐水中稀释并接种至胰蛋白胨大豆琼脂板上(BD，USA)，每2小时进行活菌数的计算。将所述板孵育24小时以得到活菌数。这些结果以每ml Log CFU之方式表示。施用本发明的组合之后，与最初的细菌数相比1个Log CFU/ml的降低相当于杀死90％的细菌。同理，2个Log CFU/ml的减少相当于杀死99％的细菌，以及3个Log CFU/ml的减少等于杀死99.9％的细菌。
实施例1
表1中给出头孢吡肟、美罗培南(meropenem)、粘菌素、阿米卡星(amikacin)和式(I)的化合物针对高度耐药的大肠杆菌(E.coli)、肺炎克雷伯菌(K.pneumonia)和绿脓杆菌菌株的抗菌活性的结果。可以看出，头孢吡肟、美罗培南和阿米卡星(MIC是16-64mcg/ml)似乎对耐药的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和绿脓杆菌菌株无效。从数据可以看出，选择用于研究的细菌菌株是高度耐药的，并且仅可被一种市售药物粘菌素抑制(MIC是0.5-2mcg/ml)。然而，意外地，看出式(I)的化合物针对大多数大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的菌株展现出显著的抗菌活性(MIC是0.1-0.5mcg/ml)。式(I)的化合物针对大多数耐药的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌菌株显示出比粘菌素更好的抗菌活性。同样，与头孢吡肟、美罗培南和阿米卡星相比，式(I)的化合物针对耐药的绿脓杆菌菌株显示出提高的抗菌活性。
实施例2
表2中给出头孢吡肟和式(I)的化合物的组合针对高度耐药的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和绿脓杆菌菌株的抗菌活性的结果。可以看出，表2中的数据揭示了在式(I)的化合物(8mcg/ml)的存在下，头孢吡肟的MIC值显著降低。在式(I)的化合物(8mcg/ml)的存在下，头孢吡肟的MIC值从16-64mcg/ml降低至约0.015-1mcg/ml。还研究了在阿维巴坦(avibactam)(4mcg/ml)的存在下头孢他啶(ceftazidime)的MIC值，并且可以看出头孢他啶的MIC值更高(在大多数的情况下，大于16mcg/ml)。头孢吡肟和式(I)的化合物的组合的较低MIC值揭示了它们与头孢他啶和阿维巴坦相比有效的抗菌活性。
实施例3
表3中给出头孢吡肟和式(I)的化合物(单独和彼此组合)针对临床分离的产金属β-内酰胺酶[SHV，TEM，NDM-1]的肺炎克雷伯菌B 88的抗菌活性结果。如可从表3的数据看出，当头孢吡肟、美罗培南和式(I)的化合物单独使用时(浓度8mcg/ml)，甚至在6小时结束时没有观察到细菌数的减少。然而，意外地，在6小时结束时头孢吡肟和式(I)的化合物的组合(各8mcg/ml)可将细菌数从6.18Log CFU/ml降低至2.64Log CFU/ml。因此，头孢吡肟和式(I)的化合物的组合显示针对肺炎克雷伯菌B 88的增加的抗菌活性。
实施例4
表4中给出头孢吡肟和式(I)的化合物(单独和彼此组合)针对临床分离的产金属β-内酰胺酶[SHV，TEM，NDM-1]的肺炎克雷伯菌S 48的抗菌活性结果。如可从表4的数据看出，当头孢吡肟、亚胺培南或式(I)的化合物单独使用时(浓度8mcg/ml)，在6小时结束时没有观察到细菌数的减少。然而，意外地，在6小时结束时，头孢吡肟和式(I)的化合物(各8mcg/ml)的组合可以将细菌数从6.84Log CFU/ml降低至3.83Log CFU/ml。因此，头孢吡肟和式(I)的化合物的组合显示针对肺炎克雷伯菌S 48的增加的抗菌活性。
表1-4中给出的结果清楚且意外地证明了包含头孢吡肟和式(I)的化合物的组合针对高度耐药的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和绿脓杆菌菌株的有效抗菌活性。因此，头孢吡肟和式(I)的化合物的组合在抑制高度耐药的细菌菌株方面具有非常有益的效果，表明了在治疗由此类病原体引起的感染中的显著治疗进展。

Claims (29)

1.药物组合物，其包含：(a)头孢吡肟或其药学可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物：
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物以每克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物约0.25克至约4克的量在所述组合物中存在。
3.如权利要求1或2任一项所述的药物组合物，其中式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物以约0.01克至约10克的量在所述组合物中存在。
4.如权利要求1或2任一项所述的药物组合物，其中头孢吡肟或其药学可接受的衍生物以约0.01克至约10克的量在所述组合物中存在。
5.如权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其包含任意下述量的：(a)头孢吡肟或其药学可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物：
(i)约1克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约2克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物；
(ii)约2克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约2克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物；
(iii)约0.5克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约2克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物；
(iv)约0.25克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物；
(v)约0.5克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物；
(vi)约1克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物；
(vii)约2克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物；或者
(viii)约1克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约0.5克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物。
6.如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中式(I)的化合物是：“反-硫酸单-[2-(N'-[(R)-哌啶-3-羰基]-肼羰基)-7-氧代-l,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基]酯”。
7.如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中式(I)的化合物是：“(2S，5R)-硫酸单-[2-(N'-[(R)-哌啶-3-羰基]-肼羰基)-7-氧代-l,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基]酯”。
8.如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中式(I)的化合物是：“(lR,2S,5R)-l,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸，7-氧代-6-(磺氧基)-，2-[2-[(3R)-3-哌啶基羰基]酰肼]”。
9.如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中式(I)的化合物以“(1R,2S,5R)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸，7-氧代-6-(磺氧基)-，2-[2-[(3R)-3-哌啶基羰基]酰肼]”的钠盐或钾盐存在。
10.如权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中将所述组合物配制成使式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及头孢吡肟或其药学可接受的衍生物以混合物或分开组分的形式在所述组合物中存在的剂型。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中将所述组合物配制成使式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及头孢吡肟或其药学可接受的衍生物以分开组分的形式在所述组合物中存在的剂型。
12.如权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是粉末或溶液的形式。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述组合物是粉末或溶液的形式，可通过添加用于肠胃外施用的兼容的复溶稀释液将其复溶。
14.用于治疗或预防细菌感染的权利要求1至13中任一项所述的药物组合物。
15.用于治疗或预防细菌感染的权利要求11所述的药物组合物，其中式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物在头孢吡肟或其药学可接受的衍生物的施用之前、之后施用或者与头孢吡肟或其药学可接受的衍生物的施用同时施用。
16.用于治疗个体中细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的权利要求1至13中任一项所述的药物组合物。
17.用于治疗或预防个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的权利要求11所述的药物组合物，其中式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物在头孢吡肟或其药学可接受的衍生物的施用之前、之后施用或者与头孢吡肟或其药学可接受的衍生物的施用同时施用。
18.用于治疗或预防个体中细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的(a)头孢吡肟或其药学可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物：
19.如权利要求18所述的方法，其中所施用的式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物的量为每克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物约0.25克至约4克。
20.如权利要求18或19任一项所述的方法，其中式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物以约0.01克至约10克的量施用。
21.如权利要求18或19任一项所述的方法，其中头孢吡肟或其药学可接受的衍生物以约0.01克至约10克的量施用。
22.如权利要求18至21中任一项所述的方法，其中头孢吡肟或其药学可接受的衍生物，以及式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物以任意下述的量施用：
(i)约1克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约2克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物；
(ii)约2克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约2克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物；
(iii)约0.5克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约2克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物；
(iv)约0.25克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物；
(v)约0.5克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物；
(vi)约1克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物；
(vii)约2克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物；或者
(viii)约1克式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约0.5克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物。
23.如权利要求18至22中任一项所述的方法，其中式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物在头孢吡肟或其药学可接受的衍生物的施用之前、之后施用或者与头孢吡肟或其药学可接受的衍生物的施用同时施用。
24.如权利要求18至23中任一项所述的方法，其中式(I)的化合物是：“反-硫酸单-[2-(N'-[(R)-哌啶-3-羰基]-肼羰基)-7-氧代-l,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基]酯”。
25.如权利要求18至23中任一项所述的方法，其中式(I)的化合物是：“(2S，5R)-硫酸单-[2-(N'-[(R)-哌啶-3-羰基]-肼羰基)-7-氧代-l,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基]酯”。
26.如权利要求18至23中任一项所述的方法，其中式(I)的化合物是：“(lR,2S,5R)-l,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸，7-氧代-6-(磺氧基)-，2-[2-[(3R)-3-哌啶基羰基]酰肼]”。
27.如权利要求18至23中任一项所述的方法，其中式(I)的化合物以“(1R,2S,5R)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸，7-氧代-6-(磺氧基)-，2-[2-[(3R)-3-哌啶基羰基]酰肼]”的钠盐或钾盐存在。
28.用于提高头孢吡肟或其药学可接受的衍生物在个体中的抗菌效力的方法，所述方法包括将头孢吡肟或其药学可接受的衍生物，与式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物共同施用。
29.如权利要求28所述的方法，其中所施用的式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物的量为每克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物约0.25克至约4克。
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