CN106908559B - 卡泊三醇中间体l及相关杂质的分离与测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于分析化学领域，具体涉及一种卡泊三醇中间体L及相关杂质的分离与测定方法。所述的分离卡泊三醇中间体L及相关杂质的方法是采用硅胶为固定相，以乙酸乙酯‑正己烷为流动相进行分离，该方法能够实现中间体L及相关杂质的有效分离；所述的测定方法是采用高效液相色谱法，取中间体L及相关杂质对照品分别制备成对照品溶液和供试品溶液，进行高效液相色谱分析，记录色谱图，比较供试品溶液与对照品溶液中对应出峰时间的杂质的峰面积，实现中间体L及相关杂质的有效分离与检测，操作简单，准确度高。
Description
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及一种卡泊三醇中间体L及相关杂质的分离与测定方法。
背景技术
卡泊三醇化学名称为9，10-开环胆甾-24-环丙基-5，7，10(19)，22-四烯-1，3，24三醇，其分子式为C27H40O3，分子量：412.61。卡泊三醇主要用于寻常型银屑病的局部治疗。化合物L是合成卡泊三醇的一个重要的中间体，其结构式如下：
在中间体L的合成过程中，会产生多种杂质如Mb、副产物Mb的20S-异构体、Mc及Mc的20S-异构体等，这些杂质的结构式如下：
上述的杂质中，Mb及其副产物Mb的20S-异构体因含有某些表现为毒性、致突变或致癌等作用的基团因而警示其可能具有基因毒性，所谓基因毒性是指能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致癌作用。具有基因毒性作用的基团一般具有亲电试剂的性质，这些基团在生理条件下同体内核酸、蛋白质或其他重要成分中的亲核中心发生取代反应，使这些成分发生不可逆的损伤，表现为毒性、致突变或致癌等作用。表现为毒性、致突变或致癌等作用的基团举例如下：
| a、惶酰烷酯 | b、芳香硝基 | c、芳香偶氮 |
| d、芳香氮氧-化物 | e、芳香伯胺或者仲胺 | f、烷基肼 |
| g、酯醛基 | h、N-甲醇基 | i、卤代烯烃 |
| j、氮芥基 | k、氯胺 | l、β-内酯 |
| m、乙烯亚胺 | n、卤代烷 | o、乌拉坦 |
| p、N-亚硝基胺 | q、芳胺或酚 | r、环氧基 |
卡泊三醇中间体L在合成过程中产生的上述杂质尤其是Mb及其副产物Mb的20S-异构体除去不完全最终会影响药物的纯度和质量。因此，为了控制中间体L的质量，需要对中间体L及其相关杂质进行分离和测定。但是，目前还没有分离及测定中间体L及其相关杂质的HPLC方法。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种分离卡泊三醇中间体L及相关杂质的方法，该方法能够实现中间体L及相关杂质的有效分离；本发明的目的之二在于提供一种高效液相色谱法分离测定卡泊三醇中间体L及相关杂质的方法，利用高效液相色谱法，能够实现中间体L及相关杂质的有效分离与测定。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
分离卡泊三醇中间体L及相关杂质的方法，所述的方法采用硅胶为固定相，以乙酸乙酯-正己烷为流动相进行分离。
本发明所述的方法适用于上述的卡泊三醇中间体L及相关杂质的分离，可用于单独分离某一种物质，也可同时分离卡泊三醇中间体L及相关杂质。
本发明所述的一种分离卡泊三醇中间体L及相关杂质的方法，优选的，所述相关杂质为Mb、Mb的20S异构体、Mc和Mc的20S异构体中的一种或多种。
一种高效液相色谱法分离测定卡泊三醇中间体L及相关杂质的方法，具体步骤如下：取中间体L及相关杂质对照品加稀释剂溶解制备成已知浓度的对照品溶液，取供试品加稀释剂溶解制备成供试品溶液，分别取对照品溶液及供试品溶液进样，进行高效液相色谱分析，记录色谱图，比较供试品溶液与对照品溶液中对应出峰时间的杂质的峰面积，计算供试品中所含卡泊三醇中间体L及相关杂质的含量；所述高效液相色谱分析采用硅胶为填充剂的色谱柱，以乙酸乙酯-正己烷为流动相进行分析。
本发明所述的高效液相色谱法分离测定卡泊三醇中间体L及相关杂质的方法适用于卡泊三醇中间体L及相关杂质的分离和测定，可用于单独检测某一种物质，也可同时分离和检测卡泊三醇中间体L及相关杂质。
进一步，所述方法还包括如下步骤：分别取中间体L及相关杂质对照品，分别用稀释剂溶解制成中间体L定位溶液及各相关杂质的定位溶液，分别取中间体L定位溶液及各相关杂质的定位溶液进样，进行高效液相色谱分析，确定中间体L及各相关杂质的保留时间。
进一步，所述的一种高效液相色谱法分离测定卡泊三醇中间体L及相关杂质的方法，所述相关杂质为Mb、Mb的20S异构体、Mc和Mc的20S异构体中的一种或多种。
进一步，所述的一种高效液相色谱法分离测定卡泊三醇中间体L及相关杂质的方法，所述稀释剂为流动相乙酸乙酯-正己烷或流动相中的任一种有机溶剂如乙酸乙酯或正己烷。
进一步，所述的一种高效液相色谱法分离测定卡泊三醇中间体L及相关杂质的方法，所述流动相流速为0.5-1.5ml/min，优选1ml/min。
进一步，所述的一种高效液相色谱法分离测定卡泊三醇中间体L及相关杂质的方法，所述流动相中乙酸乙酯与正己烷的体积比为1-4：96-99。
进一步，所述的一种高效液相色谱法分离测定卡泊三醇中间体L及相关杂质的方法，所述高效液相色谱分析采用紫外检测器进行检测，检测波长为272±2nm。
进一步，所述的一种高效液相色谱法分离测定卡泊三醇中间体L及相关杂质的方法，所述色谱柱的规格为4.6×250mm，5μm。
本发明的有益效果在于：(1)本发明的一种分离卡泊三醇中间体L及相关杂质的方法，该方法能够实现卡泊三醇中间体L及相关杂质的有效分离，实现了杂质有效控制，从根本上确定了产品质量，具有简便，快速，准确度高等优点；(2)本发明的一种高效液相色谱法分离测定卡泊三醇中间体L及相关杂质的方法，能够实现卡泊三醇中间体L及相关杂质的有效分离与测定，同时采用高效液相色谱法操作简单，准确度高；(3)本发明所述的方法适用于卡泊三醇中间体L及相关杂质的分离和/或测定，可用于单独分离和/或测定某一种物质，也可同时分离和/或测定卡泊三醇中间体L及相关杂质，与现有技术相比，本发明的方法更快捷，提高了效率，具有显著的进步性。
附图说明
图1为实施例1中稀释剂的HPLC图，图中的色谱峰为稀释剂的色谱峰。
图2为实施例1中Mb的20S异构体的HPLC图，图中的色谱峰为Mb的20S异构体的色谱峰，保留时间为9.2min。
图3为实施例1中Mb的HPLC图，图中的色谱峰为Mb的色谱峰，保留时间为9.8min。
图4为实施例1中Mc的20S异构体的HPLC图，图中的色谱峰为Mc的20S异构体的色谱峰，保留时间为17.2min。
图5为实施例1中Mc的HPLC图，图中的色谱峰为Mc的色谱峰，保留时间为19.3min。
图6为实施例2中混合溶液的HPLC图，图中的色谱峰依次为Mb的20S异构体、Mb、Mc的20S异构体、Mc、中间体L的色谱峰，保留时间依次为：9.4min、9.9min、17.4min、19.8min、82.8min。
图7为实施例3中供试品的HPLC图，图中的色谱峰为供试品的色谱峰，保留时间为81.9min。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例中所涉及的对照品来源：
L：重庆华邦制药有限公司，批号：Cal-L-140903，99.0％；
Mb：重庆华邦制药有限公司，批号：Cal-Mb-140809，96.4％；
Mb的20S-异构体：重庆华邦制药有限公司，批号：140701，97.8％；
Mc：重庆华邦制药有限公司，批号：Cal-Mc-140903，96.3％；
Mc的20S-异构体：重庆华邦制药有限公司，批号：140803-2，92.9％；
以下实施例中，本发明的方法中，采用的仪器及色谱条件如下：
高效液相色谱仪：SHIMADZU LC-2010AHT；
色谱柱：ZORBAX SIL(4.6×250mm，5μm)；
流动相：乙酸乙酯：正己烷(2：98)；
波长：272nm；
柱温：25℃；
流速：1.0ml/min；
进样体积：20μl；
稀释剂：流动相(乙酸乙酯：正己烷(2：98))。
实施例1相关杂质Mb、Mb的20S异构体、Mc、Mc的20S异构体的定位
(1)Mb、Mb的20S异构体、Mc、Mc的20S异构体的定位溶液的配制
Mb定位溶液：称取杂质Mb 15.11mg，置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
Mc定位溶液：称取杂质Mc 15.26mg，置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
Mb的20S异构体定位溶液：称取杂质Mb的20S异构体15.28mg，置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
Mc的20S异构体定位溶液：称取杂质Mc的20S异构体15.22mg，置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
(2)Mb、Mb的20S异构体、Mc、Mc的20S异构体的定位
分别取稀释剂、Mb定位溶液、Mc定位溶液、Mb的20S异构体定位溶液、Mc的20S异构体定位溶液，按上述色谱条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见图1-5，由结果可知，稀释剂不干扰样品的检测，Mb的20S异构体保留时间为9.2min，Mb保留时间为9.8min，Mc的20S异构体保留时间为17.0min，Mc保留时间为19.3min。
实施例2卡泊三醇中间体L及相关杂质Mb、Mb的20S异构体、Mc、Mc的20S异构体的分离
(1)中间体L及相关杂质Mb、Mb的20S异构体、Mc、Mc的20S异构体的混合溶液的制备
分别精密移取实施例1中制备的Mb、Mc、Mb的20S异构体和Mc的20S异构体的定位溶液各3.3ml，置同一100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀得混合定位储备溶液，然后精密称取中间体L对照品10.26mg置10ml量瓶中，加入混合定位储备溶液1.0ml，再加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得混合溶液。
(2)取混合溶液20μl进样，按上述色谱条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见图6，由结果可知，中间体L的保留时间为81.9min，在本发明的分离条件下中间体L与各相关杂质完全分开，Mb的20S异构体与其他杂质的分离度符合要求。中间体L对照品中未检出杂质Mb的20S异构体。
实施例3供试品的分离检测
(1)供试品溶液配制：取供试品约10mg，置10ml量瓶中，加稀释剂使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
(2)分别取供试品溶液、混合溶液20μl进样，按照上述的色谱条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，供试品溶液的色谱图如图7所示，供试品溶液中均未检出相关杂质Mb、Mb的20S异构体、Mc和Mc的20S异构体。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (4)
1.一种高效液相色谱法分离测定卡泊三醇中间体L及相关杂质的方法，其特征在于，具体步骤如下：取中间体L及相关杂质对照品加稀释剂溶解制备成已知浓度的对照品溶液，取供试品加稀释剂溶解制备成供试品溶液，分别取对照品溶液及供试品溶液进样，进行高效液相色谱分析，记录色积，计算供试谱图，比较供试品溶液与对照品溶液中对应出峰时间的杂质的峰面品中所含卡泊三醇中间体L及相关杂质的含量；所述高效液相色谱分析采用硅胶为填充剂的色谱柱，以乙酸乙酯-正己烷为流动相进行分析,具体的色谱条件为：色谱柱：ZORBAX SIL,4.6 ×250mm，5 μm，流动相：乙酸乙酯与正己烷的体积比为2:98，柱温：25℃，流速：1.0 ml/min；所述相关杂质为Mb、Mb的20S异构体、Mc的20S异构体和Mc；所述Mb的20S异构体、Mb、Mc的20S异构体、Mc、中间体L的色谱峰，保留时间依次为：9.4min、9.9min、17.4min、19.8min、82.8min。
2.根据权利要求1所述的一种高效液相色谱法分离测定卡泊三醇中间体L及相关杂质的方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤：分别取中间体L及相关杂质对照品，分别用稀释剂溶解制成中间体L定位溶液及各相关杂质的定位溶液，分别取中间体L定位溶液及各相关杂质的定位溶液进样，进行高效液相色谱分析，确定中间体L及各相关杂质的保留时间。
3.根据权利要求1所述的一种高效液相色谱法分离测定卡泊三醇中间体L及相关杂质的方法，其特征在于，所述稀释剂为流动相乙酸乙酯-正己烷或流动相中的任一种有机溶剂。
4.根据权利要求1所述的一种高效液相色谱法分离测定卡泊三醇中间体L及相关杂质的方法，其特征在于，所述高效液相色谱分析采用紫外检测器进行检测，检测波长为272±2nm。
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