CN106924738B - 预防食管狭窄的药物组合 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种预防食管狭窄的药物组合。本发明的药物组合包括糖皮质激素和黏膜保护成分；其中，所述糖皮质激素包括氢化可的松琥珀酸钠、曲安奈德、地塞米松和强的松中的至少一种，所述黏膜保护成分包括磷酸铝和硫糖铝中的至少一种。本发明的药物组合具有良好的预防食管狭窄的效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合，具体涉及一种预防食管狭窄的药物组合。
背景技术
食管癌是起源于食管黏膜上皮的恶性肿瘤,是临床常见的恶性肿瘤之一,在全球范围内食管癌的发病率在恶性肿瘤中居第8位,死亡率为第6位。我国是食管癌高发国家之一,每年食管癌新发病例超过22万例,死亡约20万例。目前，超过90％的食管癌患者确诊时已进展至中晚期，预后差，生活质量低,总体五年生存率不足20％。因此，要降低食管癌的发病率及病死率，应针对有癌变倾向的早期癌和癌前病变进行有效的识别,从而在早期癌和癌变前阶段进行有效的阻断及治疗。
对仅累及黏膜层和黏膜下浅层的早期食管癌进行内镜下微创治疗，可取得与外科手术相当的疗效，患者五年生存率可超过95％。内镜微创治疗具有创伤小、痛苦少、恢复快等优势，其能够明显提高患者术后的生存质量,减少围手术期的病死率及降低医疗成本，因此食管癌的早期诊断和早期治疗对于提高患者生存率及生活质量非常关键。原则上,无淋巴结转移或淋巴结转移风险极低、残留和复发风险低的病变均适合进行内镜下切除。
目前，内镜黏膜下剥离术(ESD)作为近十几年来发展最快的内镜治疗技术，已被广泛接受用于治疗无局部淋巴结转移的早期食管癌与胃癌。ESD整块切除率为80％-100％，完全切除率为74％-100％，尤其对于病变局限在上皮层、黏膜固有层(M1、M2)或食管黏膜重度异型增生，ESD术可以不受病变大小与形状的限制，实现对较大病变的一次性大块剥离，从而提供完整、准确的病理诊断资料。
ESD治疗早期食管癌的并发症主要包括出血、穿孔、术后食管狭窄、感染等；其中，术后食管狭窄是超过2/3食管环周即大面积ESD术后最为常见和主要的并发症，多在术后一个月出现，主要症状为恶心、呕吐和吞咽困难，少数可导致吸入性肺炎甚至恶液质，严重影响患者生活质量。术后食管狭窄的危险因素包括病变大小、浸润深度及创面的环周比例和纵向长度；其中,切除范围大于3/4环周及浸润深度超过黏膜固有层M2是术后狭窄的独立危险因素，大于3/4环周的病变内镜切除术后狭窄发生率可达88％-100％。
对于发生食管狭窄的主要治疗方式包括内镜下球囊或探条扩张、内镜下食管支架植入、内镜下放射状切开等，然而这些治疗方式存在需要反复接受治疗、有一定复发率、穿孔、出血、肉芽组织长入支架、食管溃疡形成及部分支架支撑力下降及移位甚至不能取出等问题，从而增加了患者术后痛苦及医疗费用。因此，有效预防食管癌ESD术后食管狭窄显得尤为重要。
发明内容
本发明提供一种预防食管狭窄的药物组合，其具有良好的预防食管狭窄的效果。
本发明提供一种预防食管狭窄的药物组合，包括糖皮质激素和黏膜保护成分。
在本发明的药物组合中，糖皮质激素能够抑制局部炎症反应，减少纤维结缔组织形成，从而达到预防食管狭窄的目的；黏膜保护成分能够恢复和保护食管黏膜。本发明人经大量研究发现，包括糖皮质激素和黏膜保护成分的药物组合能够提高食管局部创面的药物浓度，使药物在食管黏膜破损处(局部创面)得到更多的吸收，从而能够预防术后创面修复过快导致的食管狭窄以及预防食管良性狭窄扩张治疗后的食管再狭窄，大大降低了食管狭窄的发生率。
在本发明中，糖皮质激素只要具有抑制局部炎症反应、减少纤维结缔组织形成等作用即可，对其具体种类不作严格限制。具体地，糖皮质激素可以包括氢化可的松琥珀酸钠、曲安奈德、地塞米松和强的松中的至少一种；优选地，糖皮质激素可以为氢化可的松琥珀酸钠，其在创面局部吸收多，且副作用小。
在本发明中，黏膜保护成分只要具有恢复和保护食管黏膜等作用即可，对其具体种类不作严格限制。具体地，黏膜保护成分可以包括磷酸铝和硫糖铝中的至少一种；优选地，黏膜保护成分为磷酸铝，其对食管黏膜的保护作用好，与创面接触时间更长。
在本发明中，糖皮质激素和黏膜保护成分为所述药物组合的药物成分；可以理解的是，所述药物组合还可以包括药学上可接受的载体，可根据所述药物组合的剂型选择适宜的载体。
在一实施方式中，药物组合中的糖皮质激素可以为氢化可的松琥珀酸钠，黏膜保护成分可以为磷酸铝；此时，药物组合包括氢化可的松琥珀酸钠和磷酸铝，其对食管狭窄的预防效果较佳。
本发明对药物组合的设置形式不作严格限制，只要不影响药物组合中糖皮质激素和黏膜保护成分的功效即可。在一实施方式中，药物组合可以为单位制剂；所述单位制剂为满足一次给药所需有效成分的制剂。优选地，所述单位制剂可以为口服制剂；可以依据药物组合中糖皮质激素和黏膜保护成分的具体成分以及各自的性质，采用常规方法将药物组合制成适宜的口服制剂剂型，例如凝胶剂、混悬剂等。
可以理解的是，每单位制剂的药物组合应当含有治疗有效量的糖皮质激素和治疗有效量的黏膜保护成分。
具体地，每单位制剂可以含有40-60mg的氢化可的松琥珀酸钠、60-100mg的曲安奈德、10-20mg的地塞米松或30-50mg的强的松；优选地，每单位制剂含有50mg的氢化可的松琥珀酸钠、80mg的曲安奈德、15mg的地塞米松或40mg的强的松。
此外，每单位制剂含有5-15g的磷酸铝或0.5-1.5g的硫糖铝；优选地，每单位制剂含有11g的磷酸铝或1g的硫糖铝。
在另一实施方式中，所述糖皮质激素和黏膜保护成分可以分别以单位制剂存在；此时，本发明的药物组合包括糖皮质激素单位制剂和黏膜保护成分单位制剂。优选地，糖皮质激素单位制剂和黏膜保护成分单位制剂均为口服制剂，可以根据各单位制剂的具体成分以及性质选择适宜的口服制剂剂型。
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此外，黏膜保护成分单位制剂应当含有治疗有效量的黏膜保护成分；具体地，黏膜保护成分单位制剂可以含有5-15g的磷酸铝或0.5-1.5g的硫糖铝；优选地，黏膜保护成分单位制剂含有11g的磷酸铝或1g的硫糖铝。
在本发明中，黏膜保护成分单位制剂可以为磷酸铝凝胶或硫糖铝混悬液；更具体地，黏膜保护成分单位制剂可以为20g的磷酸铝凝胶或10mL的硫糖铝混悬液；其中，20g的磷酸铝凝胶含有11g的磷酸铝，10mL的硫糖铝混悬液含有1g的硫糖铝。优选地，黏膜保护成分单位制剂为磷酸铝凝胶，其是一种中性缓冲剂，其主要成分磷酸铝可在酸性环境中形成较强的离子缓冲系统，其辅助成分琼脂和果胶的结构与天然黏液相似，在食管中形成类黏液层，从而恢复和保护食管黏膜。
本发明的药物组合在应用时，可以口服方式进行给药；具体地，给药方式可以为：第1-2周每日给药四次；第3-4周每日给药三次；第5-6周每日给药两次；第7-8周每日给药一次；8周后可以停药。
本发明的药物组合可用于预防食管狭窄，例如预防食管早癌大面积内镜黏膜下剥离术后(剥离面积2/3环周及以上)的食管狭窄、食管良性狭窄扩张治疗后的食管再狭窄等。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实施例中使用的各种药物及受试者：
药物：各糖皮质激素和黏膜保护成分均为药用级，可普通市售获得；
受试者：均为北京大学第三医院食管大面积切除患者，切除范围为2/3环周及以上或全周切除，切除创面长度根据病变范围决定。
实施例1
1、药物组合
本实施例的药物组合为凝胶剂(单位制剂)，药物成分为氢化可的松琥珀酸钠和磷酸铝，每单位凝胶剂含有50mg的氢化可的松琥珀酸钠和11g的磷酸铝；可采用本领域常规方式将上述药物成分制成凝胶剂。
2、预防食管狭窄
对多例食管大面积切除患者进行试验，多例食管大面积切除患者中，20％为环周切除患者，30％为大于3/4环周切除患者，50％为2/3-3/4环周切除患者。
试验方法：以口服方式分别对多例食管大面积切除患者给予上述药物组合；给药方式为：第1-2周每日给药四次，间隔6h后进行下次给药；第3-4周每日给药三次，间隔8h后进行下次给药；第5-6周每日给药两次，间隔12h后进行下次给药；第7-8周每日给药一次；8周后停药；其中，每次给药一单位上述凝胶剂。
试验结果表明：多例食管大面积切除患者均未出现食管狭窄。
实施例2
1、药物组合
本实施例的药物组合为氢化可的松琥珀酸钠粉剂和磷酸铝凝胶剂的组合；其中，氢化可的松琥珀酸钠粉剂含有50mg的氢化可的松琥珀酸钠，磷酸铝凝胶剂含有11g的磷酸铝。
2、预防食管狭窄
对多例食管大面积切除患者进行试验，多例食管大面积切除患者中，20％为环周切除患者，30％为大于3/4环周切除患者，50％为2/3-3/4环周切除患者。
试验方法：以口服方式分别对多例食管大面积切除患者给予上述药物组合；给药方式为：第1-2周每日给药四次，间隔6h后进行下次给药；第3-4周每日给药三次，间隔8h后进行下次给药；第5-6周每日给药两次，间隔12h后进行下次给药；第7-8周每日给药一次；8周后停药；其中，每次给药同时给予一单位的氢化可的松琥珀酸钠粉剂和一单位的磷酸铝凝胶剂。具体地，可以将一单位的氢化可的松琥珀酸钠粉剂溶于2mL生理盐水后，与一单位的磷酸铝凝胶剂混匀进行给药。
试验结果表明：多例食管大面积切除患者均未出现食管狭窄。
实施例3
1、药物组合
本实施例的药物组合为混悬剂，药物成分为氢化可的松琥珀酸钠和硫糖铝，每单位混悬剂含有50mg的氢化可的松琥珀酸钠和1g的硫糖铝；可采用本领域常规方式将上述药物成分制成混悬剂。
2、预防食管狭窄
对多例食管大面积切除患者进行试验，多例食管大面积切除患者中，20％为环周切除患者，30％为大于3/4环周切除患者，50％为2/3-3/4环周切除患者。
试验方法：以口服方式分别对多例食管大面积切除患者给予上述药物组合；给药方式为：第1-2周每日给药四次，间隔6h后进行下次给药；第3-4周每日给药三次，间隔8h后进行下次给药；第5-6周每日给药两次，间隔12h后进行下次给药；第7-8周每日给药一次；8周后停药；其中，每次给药一单位上述混悬剂。
试验结果表明：多例食管大面积切除患者均未出现食管狭窄。
实施例4
1、药物组合
本实施例的药物组合为凝胶剂，药物成分为强的松和磷酸铝，每单位凝胶剂含有40mg的强的松和11g的磷酸铝；可采用本领域常规方式将上述药物成分制成凝胶剂。
2、预防食管狭窄
对多例食管大面积切除患者进行试验，多例食管大面积切除患者中，20％为环周切除患者，30％为大于3/4环周切除患者，50％为2/3-3/4环周切除患者。
试验方法：以口服方式分别对多例食管大面积切除患者给予上述药物组合；给药方式为：第1-2周每日给药四次，间隔6h后进行下次给药；第3-4周每日给药三次，间隔8h后进行下次给药；第5-6周每日给药两次，间隔12h后进行下次给药；第7-8周每日给药一次；8周后停药；其中，每次给药一单位上述凝胶剂。
试验结果表明：多例食管大面积切除患者中部分出现食管狭窄。
对照例1
对多例食管大面积切除患者进行试验，多例食管大面积切除患者中，50％为环周切除患者，50％为大于3/4环周切除患者。
试验方法：以口服方式分别对多例食管大面积切除患者给予强的松；其中，给药方式为：第1-2周每日给药一次，每次给药40mg；第3-4周每日给药一次，每次给药20mg；第5-6周每日给药一次，每次给药10mg；第7-8周每日给药一次，每次给药5mg，8周后停药。
试验结果表明：多例食管大面积切除患者均出现明显的食管狭窄。
对照例2
对多例食管大面积切除患者进行试验，多例食管大面积切除患者中，30％为环周切除患者，70％为大于3/4环周切除患者。
试验方法：以创面局部注射方式分别对多例食管大面积切除患者给予曲安奈德，同时以口服方式给予强的松；给药方式为：手术当日局部注射80mg曲安奈德，之后口服给予强的松，具体给药方式为：第1-2周每日给药一次，每次给药40mg；第3-4周每日给药一次，每次给药20mg；第5-6周每日给药一次，每次给药10mg；第7-8周每日给药一次，每次给药5mg，8周后停药。
试验结果表明：多例食管大面积切除患者中66％的患者出现明显的食管狭窄。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (7)
1.一种预防食管狭窄的药物组合产品，其特征在于，由糖皮质激素和黏膜保护成分组成；所述糖皮质激素为氢化可的松琥珀酸钠，所述黏膜保护成分为磷酸铝；所述食管狭窄是指内镜黏膜下剥离术后导致。
2.根据权利要求1所述的药物组合产品，其特征在于，其为单位制剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合产品，其特征在于，所述单位制剂为口服制剂。
4.根据权利要求2或3所述的药物组合产品，其特征在于，每单位制剂含有40-60mg的氢化可的松琥珀酸钠。
5.根据权利要求2或3所述的药物组合产品，其特征在于，每单位制剂含有5-15g的磷酸铝。
6.根据权利要求1所述的药物组合产品，其特征在于，所述糖皮质激素和黏膜保护成分分别以单位制剂存在。
7.根据权利要求6所述的药物组合产品，其特征在于，黏膜保护成分单位制剂为磷酸铝凝胶。
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