CN1069272A - 制备苯并吡或噻喃并吡唑的方法 - Google Patents

Abstract

制备式I化合物或其可药用盐的方法。式I中 各基团的定义如说明书中所述。式I化合物及其可 药用盐可用作免疫调节剂。

Description

本发明涉及新的治疗剂，具体地讲，〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑或〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑类化合物的制备方法和这些化合物作为免疫调节剂的治疗活性。

本发明涉及具有免疫调节活性的式Ⅰ化合物，

式中X代表氧或硫;

当X代表氧或硫时，R₁代表氢或与R₂一起代表一个键;R₂与R₁和R₃中的一个一起代表一个键;R₃与R₂和R₄中的一个一起代表一个键;R₄代表氢或与R₃一起代表一个键;

或者，当X代表硫时，R₁和R₂代表一个键，R₃代表甲基，而R₄和R₅代表氢;

当X代表氧时，Z代表-CH＝或-N＝;

当X代表硫时，Z代表-CH＝;

当R₃代表甲基时，R₅代表氢;

或者当R₃与R₂和R₄中的一个一起代表一个键时，R₅代表

;

R₆代表氢、卤素、S（O）nY₁、羧基、氨甲酰基、酰基、酯化的羧基或CONR₁₂R₁₃;

R₆′代表氢或甲基;

或者，R₆和R₆′与它们所连的碳原子一起代表环丙基;

R₇代表氢、卤素、三氟甲基、C_1-6烷基、甲氧基或S（O）mY₁;

R₈代表氢、卤素或三氟甲基;

R₈′代表氢、卤素或三氟甲基;

R₉和R₁₀可以相同或不同，代表卤素;或者R₉代表氢，而R₁₀代表氢、卤素、三氟甲基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基或酰氧基;

R₁₂代表甲基、乙基或C_3-8环烷基，R₁₃代表可被氰基、苯基、3～8员非芳族杂环基、5或6员杂环芳基或C_3-8环烷基任意取代的C_1-6烷基;或者R₁₃代表可被C_2-6烷氧羰基或卤素任意取代的苯基;或者

R₁₂和R₁₃与它们所连的氮原子一起代表可被C_2-6酰氧基（C_1-6）烷基取代的3-8员非芳族杂环基;

Y₁代表C_1-6烷基;

n为0、1或2;而m为0或1。

在我们的共同未决专利申请（PCT专利申请号PCT/GB  89/00859和PCT/GB  89/00860）中，描述了一些式A和式B化合物，

上述第一个PCT专利申请还公开了作为中间体化合物、没有任何治疗活性的2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸4-甲氧基苄基酯。

将这些化合物从本发明的范围内排除。

因此，本发明的方法提供了式Ⅰ的新化合物，

式中X代表氧或硫;

当X代表氧或硫时，R₁代表氢或与R₂一起代表一个键;R₂与R₁和R₃中的一个一起代表一个键;R₃与R₂和R₄中的一个一起代表一个键;R₄代表氢或与R₃一起代表一个键;

或者，当X代表硫时，R₁和R₂代表一个键，R₃代表甲基，R₄和R₅代表氢;

当X代表氧时，Z代表-CH＝或-NH＝;

当X代表硫时，Z代表-CH＝;

当R₃代表甲基时，R₅代表氢;

或者当R₃与R₂和R₄中的一个一起代表一个键时，R₅代表

;

R₆代表氢、卤素、S（O）nY₁、羧基、氨甲酰基、酰基、酯化的羧基或CONR₁₂R₁₃;

R₆′代表氢或甲基;

或者，R₆和R₆′与它们所连的碳原子一起代表环丙基;

R₇代表氢、卤素、三氟甲基、C_1-6烷基、甲氧基或S（O）mY₁;

R₈代表氢、卤素或三氟甲基;

R₈′代表氢、卤素或三氟甲基;

R₉和R₁₀可以相同或不同，代表卤素;或者R₉代表氢，而R₁₀代表氢、卤素、三氟甲基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基或酰氧基;

R₁₂代表甲基、乙基或C_3-8环烷基，R₁₃代表可被氰基、苯基、3～8员非芳族杂环基、5或6员杂环芳基或C_3-8环烷基任意取代的C_1-6烷基;或者R₁₃代表可被C_2-6烷氧羰基或卤素任意取代的苯基;或者

R₁₂和R₁₃与它们所连的氮原子一起代表可被C_2-6酰氧基（C_1-6）烷基取代的3-8员非芳族杂环基;

Y₁代表C_1-6烷基;

n为0、1或2;而m为0或1，

条件是：

Ⅰ）当X代表氧;Z代表-CH＝时，并且

a）当R₆代表C_1-6二烷基氨甲酰基时，则R₁₀代表除乙酰氧基以外的酰氧基;或者，

b）当R₆代表氢、卤素、S（O）nY₁、氨甲酰基、羧基、C_2-6烷氧羰基、C_2-6链烷酰基时，或者当R₆和R₆′与它们所连的碳原子一起形成环丙基时，则R₁₀代表除C_2-6链烷酰氧基以外的酰氧基;或者，

c）当R₁和R₂形成一个键，R₃和R₄形成一个键，R₆′、R₈、R₈′、R₉和R₁₀各代表氢，R₇代表氯时，则R₆不代表4-甲氧基苄氧羰基;

Ⅱ）当X代表硫，并且a）R₃代表甲基;或者b）R₆代表氢、羧基、S（O）nY₁、C_2-6烷氧羰基、氨甲酰基或C_1-6二烷基氨甲酰基时，则R₁₀代表除乙酰氧基以外的酰氧基。

应该理解，含有3个或更多个碳原子的链的基团可以是直链或支链的，例如，丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。术语“卤素”包括氟、氯或溴。

在一类式Ⅰ化合物中，R₁和R₂形成一个键，而R₃和R₄形成一个键，该类化合物如式Ⅱ所示：

式中R₆、R₆′、R₇、R₈、R₈′、R₉和R₁₀如上所定义。在另一类式Ⅰ化合物中，R₁代表氢，R₂和R₃形成一个键，而R₄代表氢，该类化合物如式Ⅲ所示：

式中R₆、R₆′、R₇、R₈、R₈′、R₉和R₁₀如上所定义。

在另一类式Ⅰ化合物中，R₁和R₂形成一个键，而R₄和R₅代表氢，该类化合物如式Ⅳ所示：

式中R₇、R₈、R₈′、R₉和R₁₀如本文中所定义。优选的取代基如下所述。更优选地，R₇代表卤素或三氟甲基，R₈代表氢或卤素，R₈′代表氢或卤素，而R₉代表氢。

在式Ⅰ化合物中，优选的是R₆′代表氢。

在某些式Ⅰ化合物中，基团R₆可以是酯化的羧基、酰基或某些叔甲酰胺基团。这些基团可以用式-COR₁₄表示，其中R₁₄代表烷氧基（例如C_1-6）;链烯氧基（例如C_2-6）;环烷氧基（例如C_3-10）;与非芳族杂环基连接的氧原子;碳环芳氧基;杂环芳氧基;烷基（例如C_1-6）;链烯基（例如C_2-6）;环烷基（例如C_3-10）;非芳族杂环基;碳环芳基;或杂环芳基;这些基团中的每一个都可被任意取代。本文所定义的易水解的酯和酰胺以及那些不太容易水解的酯和酰胺都包括在本发明的范围内。本发明还包括某些叔甲酰胺基团。一些式Ⅰ化合物在环体系的4位可以含有取代的乙酰基。在某些优选的式Ⅰ化合物中，基团R₆可以具有下列各式结构：

a） -CO.OR₁₅

b） -CO.R₁₆

c） -CO.NR₁₂R₁₃

式中R₁₂代表甲基、乙基或C_3-8环烷基，R₁₃代表可被氰基、苯基、3-8员非芳族杂环基、5或6员杂环芳基任意取代的C_1-6烷基，或者R₁₃代表可被C_2-6烷氧羰基或卤素任意取代的苯基;或者R₁₂和R₁₃与它们所连的氮原子一起代表可以被C_2-6酰氧基（C_1-6）烷基取代的3-8员非芳族杂环基;R₁₅和R₁₆代表C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_3-10环烷基、3-8员非芳族杂环基、苯基或5或6员杂环芳基，基团R₁₅、R₁₆中的每一个都可被Z任意取代。

Z代表Z₁、Z₂、苯基、3-8员非芳族杂环基（优选含有1或2个选自氧、硫或氮的杂原子）、5-6员杂环芳基（优选含有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子），每个基团都可被Z₁或Z₂任意取代;

Z₁代表卤素、三氟甲基、羟基、羧基或氰基;

Z₂代表C_1-6烷基、C_3-10环烷基、S（O）mY₁、CONR₁₈R₁₉、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧羰基、C_2-6链烷酰基、C_2-6链烷酰氧基、苯氧基、NY₂Y₂′、NHCOY₂或NHSO₂Y₂，并且每个基团都可被Z进一步取代。

Y₂和Y₂′可以相同或不同，各自代表氢、C_1-6烷基或苯基;

R₁₈和R₁₉可以相同或不同，各自代表氢;C_1-6烷基;C_3-10环烷基;C_2-6链烯基;碳环芳基;3-8员非芳族杂环基;5或6员杂环芳基;或者R₁₈和R₁₉与它们所连的氮原子一起形成3-8员非芳族杂环基。

在式Ⅰ化合物中，合适的取代基R₆包括下列基团：氢;卤素（氟、氯或溴），优选的是氟或氯，最优选的是氯;羧基;氨甲酰基;S（O）nY₁，其中Y₁优选为C_1-4烷基，n代表0、1或2（例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基磺酰基），更优选地，Y₁为C_1-2烷基，最优选地，Y₁是甲基;合适的是，n为0或1，n优选为0。最优选的是，R₆为氢或C_2-6烷氧羰基。

在式Ⅰ化合物中，R₆与R₆′和它们所连的碳原子可以一起形成环丙基。

优选地，R₆也包括CONR₁₂R₁₃，其中R₁₂代表甲基或乙基，R₁₃代表可被氰基、苯基、含有1或2个选自氧、硫或氮的杂原子的3-8员非芳族杂环基、含有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6员杂环芳基任意取代的C_1-6烷基;或者R₁₃代表可被C_2-6烷氧羰基（例如甲氧羰基）或卤素（例如氯）任意取代的苯基;或者R₁₂和R₁₃与它们所连的氮原子一起形成可以含有另外的选自氧、硫或氮的杂原子的3-8员非芳族杂环基团，该基团可以被C_2-6酰氧基（C_1-6）烷基（例如丙酰氧基乙基）取代。

优选地，R₆也包括羧酸酯基团，该基团优选地由式-COOR₁₅表示，式中R₁₅代表C_1-6烷基;C_2-6链烯基;C_3-10环烷基;含有1或2个选自氧、硫或氮的杂原子的3-8员非芳族杂环基;碳环芳基;含有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6员杂环芳基;每个基团都可被Z任意取代。优选地，R₁₅代表C_1-6烷基;C_3-8环烷基;含有1或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5-7员非芳族杂环基;苯基;含有1或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6员杂环芳基;每个基团都可被Z任意取代。

优选地，R₆也代表优选由式-CO·R₁₆表示的酰基，式中R₁₆代表C_1-6烷基;C_2-6链烯基;C_3-10环烷基;含有1或2个选自氧、硫或氮的杂原子的3-8员非芳族杂环基;碳环芳基;含有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6员杂环芳基;每个基团都可被Z任意取代。优选地，R₁₆代表C_1-6烷基;C_3-8环烷基;含有1或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5-7员非芳族杂环基;苯基;含有1或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6员杂环芳基;每个基团都可被Z任意取代。

优选地，Z代表Z₁或Z₂。

优选地，Z₁代表卤素（氟、氯或溴），更优选的是氟或氯，最优选的是氯;羟基或氰基;

优选地，Z₂代表下列基团：C_1-6烷基，优选的是C_1-4烷基（例如甲基、乙基或丙基），更优选的是甲基或乙基，而最优选的是甲基;C_3-7环烷基，优选的是C_3-5环烷基;C_1-6烷氧基，优选的是C_1-4烷氧基（例如甲氧基、乙氧基或丙氧基），更优选的是甲氧基或乙氧基，而最优选的是甲氧基;S（O）mY₁，其中Y₁优选为C_1-4烷基，m代表0、1或2（例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基亚硫酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基），更优选地，Y₁为C_1-2烷基，最优选的是甲基，合适的m为0或1，优选为0;C_2-5烷氧羰基（例如甲氧羰基或乙氧羰基）;C_2-5链烷酰基（例如乙酰基或丙酰基）;或C_2-5链烷酰氧基（例如乙酰氧基或丙酰氧基）;CONR₁₈R₁₉，其中R₁₈和R₁₉优选代表氢、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_3-8环烷基、含有1或2个选自氧、硫或氮的杂原子的3-8员非芳族杂环基、苯基、含有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6员杂环芳基;或者R₁₈和R₁₉与它们所连的氮原子一起形成可以含有另外的选自氧、硫或氮的杂原子的3-8员非芳族杂环基，取代基R₁₈、R₁₉中的每一个都可被Z任意取代。

在式Ⅰ化合物中，特别优选的取代基R₆包括氢、羧基或其中R₁₄如上所定义的-CO·R₁₄。

优选的酯化羧基R₆包括：C_2-6烷氧羰基（例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基或戊氧羰基）;C_3-8环烷氧基羰基（例如环丁氧基羰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基）或四氢-2H-吡喃-4-基氧基羰基，这些基团的每一个都可以被下述取代基取代：C_1-6烷基（例如甲基）;C_3-8环烷基（例如环己基、环戊基、环丁基或环丙基）;苯基;含有1或2个选自氧、硫或氮的杂原子的3-8员非芳族杂环基（例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉代、哌啶子基、硫代吗啉代、1-哌嗪基）;含有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6员芳族杂环基（例如吡啶基、噻唑基、噻吩基）;C_2-6烷氧羰基（例如乙氧羰基）;C_2-6链烷酰基（例如乙酰基）;C_1-6烷氧基（例如甲氧基或乙氧基）;S（O）mY₁（例如甲硫基）;C_2-6链烷酰氧基（例如乙酰氧基）;氰基;羟基;乙酰氧基;三氟甲基;卤素。任选的C_1-6烷氧基取代基可以被C_1-6烷氧基（例如甲氧基）或C_2-6链烷酰氧基（例如乙酰氧基）进一步取代。任选的苯基、非芳族杂环基或芳族杂环基取代基可以被C_1-6烷基（例如甲基）、C_1-6烷氧基（例如甲氧基）、卤素（例如氯）进一步取代。

在特别优选的化合物中，R₆代表CO₂（CH₂）_PJ，其中p代表0-3，而J代表氰基、羟基、C_3-8环烷基、C_2-6链烷酰氧基、C_2-6烷氧羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基（C_1-6）烷氧基、C_1-6烷硫基，或J代表含有1或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6员芳族杂环基;含有1或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6员非芳族杂环基;或苯基。这些基团中的每一个都可被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤素任意取代。优选地，p为1或2。

特别优选的取代基R₆也包括可以是C_3-8环烷基羰基的酰基（例如环丙基羰基、环己基羰基）;或可以被苯基或苯氧基取代的C_2-6链烷酰基（例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基），其中的苯基或苯氧基可被卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基任意取代;或者C_2-6链烷酰基可以被下述基团取代：C_2-6烷氧羰基（例如甲氧羰基）、C_2-6烷氧基（例如甲氧基）、C_1-4烷硫基（例如甲硫基）、C_3-8环烷基（例如环戊基）。

在特别优选的化合物中，R₆代表COCH₂K，其中K代表C_1-4烷氧基或苯氧基。

特别优选的取代基R₆也可以包括基团CONR₁₂R₁₃，其中R₁₂代表甲基或乙基，优选甲基，R₁₃包括苯基或被苯基取代的C_1-4烷基（较优选的是甲基或乙基，最优选的是甲基）。最优选的是，R₁₂代表乙基，而R₁₃代表苯基。

尤其优选的取代基R₆包括氢;环丙基甲氧羰基;2-甲氧基苄氧羰基;4-氯苄氧羰基;2-甲基苄氧羰基;3-甲基苄氧羰基;2-乙酰氨基乙氧羰基;2-（2-甲基哌啶子基）乙氧羰基;3-（2-丙酰氧基乙基）-3-氮杂五亚甲基氨甲酰基;甲基（2-甲基苯基）氨甲酰基;甲基（3-甲基苯基）氨甲酰基;甲基（4-甲基苯基）氨甲酰基;甲基（1，3-二氧杂戊环-2-基甲基）氨甲酰基;氯;溴;甲硫基;乙硫基;甲基亚硫酰基;甲磺酰基;羧基;甲氧羰基;乙氧羰基;丙氧羰基;丁氧羰基;戊氧羰基;环丁氧羰基;环戊氧羰基;环己氧羰基;四氢-2H-吡喃-4-基氧基羰基;环丁基甲氧羰基;四氢糠基氧基羰基;苄氧羰基;4-甲氧基苄氧羰基;3-甲氧基苄氧羰基;4-甲基苄氧羰基;2-氯苄氧羰基;3-氯苄氧羰基;2-（苯基）乙氧羰基;2-（4-甲氧基苯基）乙氧羰基;2-（4-氯苯基）乙氧羰基;2-（2-吡啶基）乙氧羰基;2-（4-甲基-5-噻吩基）乙氧羰基;2-（2-噻吩基）乙氧羰基;2-环己基乙氧羰基;2-甲氧基乙氧羰基;2-（甲硫基）乙氧羰基;2-羟基乙氧羰基;2-乙酰氧基乙氧羰基;2-氰基乙氧羰基;2-（乙氧羰基）乙氧羰基;2-（2-甲氧基乙氧基）乙氧羰基;3-氧代丁氧羰基;2-（2-氯苯基）乙氧羰基;2-（3-甲基苯基）乙氧羰基;4，4，4-三氟丁氧羰基;2-吗啉代乙氧羰基;2-哌啶子基乙氧羰基;2-硫代吗啉代乙氧羰基;1-甲基-2-吗啉代乙氧羰基;3-吗啉代丙氧羰基;3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙氧羰基;1-甲基-2-哌啶基甲氧羰基;乙酰基;丙酰基;丁酰基;戊酰基;己酰基;环丙基羰基;环己基羰基;苯氧基乙酰基;苯基乙酰基;3-甲氧羰基丙酰基;氨甲酰基;3-氧杂五亚甲基氨甲酰基;3-（2-乙酰氧基乙基）-3-氮杂五亚甲基氨甲酰基;甲基（2-吗啉代乙基）氨甲酰基;苄基（甲基）氨甲酰基;甲基（3-吡啶基甲基）氨甲酰基;甲苯（2-苯基）乙基氨甲酰基;2-氰基乙基（甲基）氨甲酰基;甲基（苯基）氨甲酰基;乙基（苯基）氨甲酰基;2-苯氧基乙氧羰基;1-苄基乙氧羰基;3-（3-吡啶基）丙氧羰基;2-〔4-（N，N-二甲基氨基）苯基〕乙氧羰基;2-苯基丙氧羰基;3-乙酰氧基丙氧羰基;3-羟基丙氧羰基;4-氯苯基（甲基）氨甲酰基;4-（2-乙酰氧基乙基）哌嗪基羰基;4-（2-丙酰氧基乙基）哌嗪基羰基;4-甲氧羰基苯基（甲基）氨甲酰基;2-（4-甲氧基苯基）丙酰基;4-氯苯氧基乙酰基;环戊基乙酰基;2-（3-甲基苯基）丙酰基;2-甲基苯氧基乙酰基;2-甲硫基丙酰基;甲氧基乙酰基。

在式Ⅰ化合物中，合适的取代基R₇包括氢;卤素（氟、氯、溴），优选氟或氯，更优选氯;三氟甲基;C_1-6烷基，优选C_1-4烷基（例如甲基、乙基或丙基），更优选的是甲基或乙基，最优选的是甲基;甲氧基;S（O）mY₁，其中Y₁优选为C_1-4烷基而m代表0或1，（例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基亚硫酰基），m优选为0，更优选地，Y₁为C_1-2烷基，最优选的是甲基。

在优选的式Ⅰ化合物中，R₈代表氢、氟、氯或三氟甲基，较优选的是氢或氯，而最优选的是氢。

在优选的式Ⅰ化合物中，R₈′代表氢或氯，尤其是氢。

取代基R₉和R₁₀可以位于苯并环的任何位置，即位于苯并环的6、7、8和/或9位上。因此，这里给出的取代基R₉和R₁₀中的每一个都被认为是处在这些位置中的每个位置上。在一组化合物中，R₁₀位于苯并环的6或7位上，特别是6位上。在一组优选的化合物中，R₁₀位于苯并环的8或9位上，特别是8位上。

在优选的式Ⅰ化合物中，R₉代表氢、氟或氯，较优选的是氢或氟，最优选的是氢。

在某些式Ⅰ化合物中，基团R₁₀可以代表酰氧基，并且可以具有下式结构：

式中R₁₇代表烷基（例如C_1-6）;链烯基（例如C_2-6）;环烷基（例如C_3-11）;非芳族杂环基;碳环芳基或杂环芳基;这些基团中的每一个都可以被任意取代。在优选的式Ⅰ化合物中，R₁₇代表C_1-6烷基;C_2-6链烯基;C_3-11环烷基;3-8员非芳族杂环基;碳环芳基;或5或6员杂环芳基;这些基团中的每一个都可被Z任意取代。优选地，R₁₇代表C_1-6烷基;C_2-6链烯基;C_3-10环烷基;含有1或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5-7员非芳族杂环基;苯基;含有1或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6员杂环芳基;每一取代基R₁₇都可被Z₁或Z₂任意取代。本发明的范围内包括易水解的酯以及那些较难水解的酯。优选地，R₁₀代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、硝基、C_1-6烷基（优选C_1-4烷基）、C_1-6烷氧基（优选C_1-4烷氧基）或上述定义的酰氧基。更优选地，R₁₀代表氢、卤素（优选氟或氯）、羟基、C_1-6烷氧基（例如甲氧基）、C_1-6烷基（例如甲基）、硝基或酰氧基。最优选的是，R₁₀代表氢、氟、羟基或酰氧基。

在特别优选的式Ⅰ化合物中，R₁₀包括氢;羟基;C_3-10环烷酰氧基（例如环丙基羰氧基）、环丁基羰氧基或金刚烷基羰氧基）;C_2-6链烷酰氧基（例如乙酰氧基或丙酰氧基）或C_2-6链烯酰氧基，该二基团都可被选自下列的取代基取代：C_2-6链烷酰氧基（例如乙酰氧基）、S（O）mY₁（例如甲硫基）、C_1-6烷氧基（例如甲氧基）、羧基、氯苯基、二（C_1-6烷基）氨基或C_2-6烷氧羰基（例如甲氧羰基或乙氧羰基），并且可以被任意取代的苯基（例如4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基）进一步取代;或者R₁₀代表芳基羰氧基，其中芳基适当地为苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基〔它们本身可以被C_1-6烷基（例如甲基）、C_1-6烷氧基（例如甲氧基）或卤素（例如氯）取代〕。

优选的是其中R₁₀代表OCO（CH₂）_pL的那些化合物，式中，p为0-3，而L代表氢;C_3-11环烷基;二（C_1-6烷基）氨基;C_2-6链烷酰氧基;C_2-6烷氧羰基;C_1-6烷硫基;C_1-6烷氧基;被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤素任意取代的金刚烷基或苯基。

优选的取代基R₁₀包括氯乙酰氧基;4-氯苯甲酰氧基;环戊基羰基氧基;环己基羰基氧基;氢;氟;氯;羟基;乙酰氧基;丙酰氧基;丁酰氧基;戊酰氧基;甲氧羰基乙酰氧基;3-甲氧羰基丙酰氧基;乙酰氧基乙酰氧基;3-（甲硫基）丙酰氧基;苯甲酰氧基;甲氧基乙酰氧基;4-甲氧基苄氧羰基乙酰氧基;乙氧羰基乙酰氧基;丁-2-烯酰氧基;3-乙氧羰基丙酰氧基;羧基乙酰氧基;金刚烷基羰基氧基;3-苯基丙酰基;甲硫基乙酰氧基;苯基乙酰氧基;二甲氨基乙酰氧基;噻吩甲酰氧基;呋喃甲酰氧基;2-甲基苯甲酰氧基;2-甲氧基苯甲酰氧基;4-甲氧基苯甲酰氧基;吡啶基羰基氧基;环丙基羰基氧基;环丁基羰基氧基;4-甲基苯甲酰氧基;3-甲基苯甲酰氧基。

一类更优选的式Ⅰ化合物是由式Ⅴ表示的那些化合物，

式中R₆′、R₇、R₈、R₉、R₁₀和R₁₄及其优选的取代基如在上述式Ⅰ中所述。更优选地，R₆′代表氢，R₁₄代表OR₁₅、R₁₆或NR₁₂R₁₃，其中R₁₂代表甲基或乙基，R₁₃代表可被氰基、苯基、含有1或2个选自氧、硫或氮的杂原子的3-8员非芳族杂环基、含有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6员杂环芳基任意取代的C_1-6烷基，或者R₁₃代表可被C_2-6烷氧基羰基或卤素任意取代的苯基;或者R₁₂和R₁₃与它们所连的氮原子一起形成可以含有另外的选自氧、硫或氮的杂原子的3-8员非芳族杂环，该杂环可以被C_2-6酰氧基（C_1-6）烷基取代;R₁₅和R₁₆可以相同或不同，代表可被任意取代的基团，该基团选自C_1-6烷基;C_2-6链烯基;C_3-10环烷基;含有1或2个选自氧、硫或氮的杂原子的3-8员非芳族杂环基;苯基;含有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6员杂环芳基;R₉代表氢，而R₁₀代表氢、羟基、卤素、C_1-6烷氧基或C_1-6烷基。

另一类更优选的式Ⅰ化合物是由式Ⅵ表示的那些化合物，

式中R₆′、R₇、R₈、R₉、R₁₀和R₁₄及其优选的取代基如对上述式Ⅰ所定义。更优选地，R₆′代表氢，R₁₄代表OR₁₅、R₁₆或NR₁₂R₁₃，其中R₁₂代表甲基或乙基，R₁₃代表可被氰基、苯基、含有1或2个选自氧、硫或氮的杂原子的3-8员非芳族杂环基、含有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6员杂环芳基任意取代的C_1-6烷基，或者R₁₃代表可被C_2-6烷氧羰基或卤素任意取代的苯基;或者R₁₂和R₁₃与它们所连的氮原子一起形成可以含有另外的选自氧、硫或氮的杂原子的3-8员非芳族杂环，该杂环可以被C_2-6酰氧基（C_1-6）烷基取代;R₁₅和R₁₆可以相同或不同，代表可被任意取代的基团，该基团选自C_1-6烷基;C_2-6链烯基;C_3-10环烷基;含有1或2个选自氧、硫或氮的杂原子的3-8员非芳族杂环基;苯基;含有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6员杂环芳基;R₉代表氢，R₁₀代表氢、羟基、卤素、C_1-6烷氧基或C_1-6烷基。

另一类更优选的式Ⅰ化合物是由式Ⅶ表示的那些化合物，

式中R₆、R₆′、R₇、R₈和R₁₇及其优选的取代基如上述对式Ⅰ所定义。优选地，取代基O·CO·R₁₇位于环体系的8位或9位，尤其是8位。更优选地，R₆′代表氢，R₆代表氢、C_2-6烷氧羰基或C_1-6烷硫基，R₁₇代表可任意被取代的选自下列基团的基团：C_1-6烷基;C_2-6链烯基;C_3-11环烷基;含有1或2个选自氧、硫或氮的杂原子的3-8员非芳族杂环基;苯基;含有1或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6员杂环芳基。

另一类更优选的式Ⅰ化合物为由式Ⅷ表示的那些化合物，

式中R₇、R₈和R₁₇及其优选的取代基如对上述式Ⅰ所定义。更优选地，R₁₇代表可被任意取代基团，该基团选自C_1-6烷基;C_2-6链烯基;C_3-11环烷基;含有1或2个选自氧、硫或氮的杂原子的3-8员非芳族杂环基;苯基;含有1或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6员杂环芳基。

另一类更优选的式Ⅰ化合物是由式Ⅸ表示的那些化合物，

式中R₆、R₆′、R₇、R₈、R₈′、R₉和R₁₀及其优选的取代基如上对式Ⅰ所定义。更优选地，R₆′代表氢或甲基;R₆代表氢、卤素、C_2-6链烷酰基、C_2-6烷氧羰基、S（O）nY₁、氨甲酰基、羧基，或者R₅和R₆与它们所连的碳原子一起代表环丙基;R₇代表氢、卤素、三氟甲基、甲氧基、C_1-6烷基、S（O）mY₁;R₈代表氢、卤素或三氟甲基;R₈′代表氢、卤素或三氟甲基;R₉和R₁₀可相同或不同，分别代表卤素;或者R₉代表氢，而R₁₀代表氢、卤素、三氟甲基、羟基、硝基、C_2-6链烷酰氧基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。

在一组优选的化合物中，X代表O。在另一组优选的化合物中，R₆代表COR₁₄，尤其是COOR₁₅，X优选代表O，Z优选代表-CH＝。在另一组优选的化合物中，R₁₀代表OCOR₁₇，X优选代表氧，Z优选代表-CH＝。

具体的式Ⅰ化合物是在本发明的具体实施例中所提供的表A所列的化合物及其可药用的盐，包括作为盐、水合物或溶剂化合物所例举的化合物的游离碱。

式Ⅰ化合物可以含有一个或多个手性中心，所以可以不同的光学活性形式存在。当式Ⅰ化合物含有一个手性中心时，它们存在的两种对映异构体，本发明包括对映体和对映体混合物。对映体可以通过本技术领域的专业人员已知的方法进行拆分，例如通过下述方法进行拆分：形成可通过例如结晶法分离的非对映异构体的盐或配合物;形成可通过例如结晶法、气-液或液相层析法分离的非对映异构体的衍生物;通过与对映体专一性试剂反应，例如酶催氧化或还原反应，对一种对映体进行选择性衍生化;或者在手性环境中例如在手性载体如带有键合的手性配位体的二氧化硅上或在手性溶剂存在下进行气-液或液相层析。另外，特殊的对映体可以通过使用光学活性的试剂、底物、催化剂或溶剂进行不对称合成来制备，也可以通过不对称转化反应将一种对映体转化成另一种对映体来制备。

例如，所有的式Ⅳ化合物都具有手性中心。具体地讲，表A（见下文）中所列的具体3a-甲基取代基的各〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑因此被命名为R或S对映体。此外，下面命名的化合物也可以R或S对映异构体形式存在：2-（4-氯苯基）-3-氧代-1，2，3，4-四氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸2-吗啉代乙基酯。

当式Ⅰ化合物含有一个以上手性中心时，它们可以非对映异构体形式存在。本发明包括每一种非对映异构体和非对映异构体的混合物。非对映异构体可以通过本技术领域专业人员已知的方法例如结晶法或液相层析法分离。

某些式Ⅰ化合物可以不同的互变异构形式或作为不同的几何异构形式存在。

一些式Ⅰ化合物是碱，可以与无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、富马酸、酒石酸和柠檬酸形成酸加成盐。应该理解，如果这些盐是可药用的，则可用它们代替其相应的式Ⅰ化合物用于治疗中。这样的盐可以按常规的方法例如通过使式Ⅰ化合物与合适的酸反应来制备。

某些式Ⅰ化合物可以一种以上结晶形式存在，本发明包括每一种结晶形式及其混合物。

某些式Ⅰ化合物还可以溶剂化物例如水合物的形式存在，本发明包括每一种溶剂化物及其混合物。

本发明还包括含有治疗有效量的式Ⅰ化合物和可药用稀释剂或载体的药物组合物。

如下文所用的，术语“活性化合物”是指式Ⅰ的〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑或〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑。在治疗应用中，可将该活性化合物通过口服、直肠、非胃肠或局部途径给药，优选口服或局部给药。这样，本发明的治疗用组合物可以是已知的供口服、直肠、非胃肠或局部途径给药用的任何药物组合物形式。适于在这样的组合物中使用的可药用载体在药学领域中是众所周知的。本发明的组合物可以含有0.1～90%（重量）的活性化合物。通常将本发明的组合物制成单位剂量形式。在制备这些组合物中所用的赋形剂是在药学领域中已知的赋形剂。

在本发明的组合物中，需要时，可将活性化合物与其它可配伍的具有药理活性的成分结合使用。

式Ⅰ化合物被指明用作免疫调节剂，它们一般为免疫抑制剂，但是，在某些疾病状态下，一些化合物可以呈现出免疫刺激活性。本发明化合物可用于治疗由异常免疫反应引起的疾病。因此，含有治疗有效量的式Ⅰ化合物的药物组合物可用于治疗与免疫有关的疾病例如组织排斥如肾排斥;自体免疫疾病例如类风湿性关节炎和全身性红斑狼疮;皮肤病例如接触过敏、湿疹和牛皮癣;以及瘤例如黑瘤。

在这样的治疗中，每天服用的式Ⅰ化合物的量应该能达到治疗效果，通常为0.1-2000mg，优选1-500mg。

因此，在另一方面，本发明还包括治疗与免疫有关的疾病的方法，包括服用治疗有效量的式Ⅰ化合物。

式Ⅰ化合物的治疗活性已对一般试验动物通过许多试验所证实。这样的试验包括，例如，使BALB/c小鼠口服和通过非胃肠途径给予试验化合物。因此，式Ⅰ化合物可用作免疫调节剂。虽然所服用的活性化合物的确切用量取决于许多因素，例如，病人的年龄、疾病的严重程度以及病史，并且该量总是取决于主治医生的正确判断，但是，哺乳动物（包括人）的合适的口服剂量一般为0.01-40mg/kg/天，更通常为0.2-25mg/kg/天，作为单个剂量或分成多个分剂量给药。对于非胃肠途径给药，合适的剂量一般为0.001-4.0mg/kg/天，更通常为0.005-1mg/kg/天，作为单个剂量或分成多个分剂量给药或通过连续输注给药。合适的局部给药制剂通常所含的活性成分的量为0.01-20%（重量），更通常为0.05-5%（重量）。优选口服给药。

下面将描述式Ⅰ化合物的制备方法。

由式Ⅱ表示的式Ⅰ化合物可以通过例如用氯醌氧化由式Ⅲ表示的式Ⅰ化合物来制备。

由式Ⅱ表示的式Ⅰ化合物可以通过例如在50-200℃下加热，使式Ⅹ化合物或其互变异构体与式Ⅺ化合物反应来制备，

式中R₂₂代表（OQ）₂，R₂₃代表OQ或NQ′₂;或者R₂₂代表（SQ）₂，R₂₃代表SQ或NQ′₂;或者R₂₂代表＝NH，R₂₃代表OQ或SQ;或者R₂₂代表＝O，R₂₃代表离去基团，例如，可被任意取代的1-咪唑基，其中，Q和Q′代表C_1-4烷基或苄基。

由其中R₆′代表氢、R₆代表酰基的式Ⅱ表示的式Ⅰ化合物可以通过例如，在有机液体如二甲苯中在50-200℃的温度下进行加热，使式Ⅹ化合物与式Ⅻa化合物或其互变异构体反应来制备，

式中R₂₄和R₂₅可以相同或不同，各自代表C_1-6烷基或苄基。

由其中R₆代表酰基的式Ⅱ化合物表示的式Ⅰ化合物可以通过例如，在有机液体如二甲苯中在50-250℃的温度下进行加热，使式Ⅹ化合物与式Ⅻb化合物或其互变异构体反应来制备，

式中R₂₄和R₂₅可相同或不同，各自代表C_1-6烷基或苄基。

由其中R₆代表CONR₁₂R₁₃基团或酯化羧基的式Ⅱ表示的式Ⅰ化合物可以通过例如，在0-250℃下，任意地在有机液体（优选的是反应物溶剂）存在下并任意地在反应用催化剂存在下使式Ⅱ′化合物分别与式NHR₁₂R₁₃的胺或例如式R₁₅OH的醇反应来制备，

式中R₁₀′代表R₁₀，Ra代表COA，其中A代表离去基团，例如，羟基、卤素、C_1-6烷氧基、芳氧基、芳基甲氧基、C_1-6酰氧基或C_1-6烷氧羰氧基。

由其中R₆代表被酰氧基取代的基团的式Ⅱ化合物表示的式Ⅰ化合物可通过用酰卤对相应的被羟基取代的式Ⅱ化合物酰化来制备。

由其中R₆代表被羟基取代的基团的式Ⅱ化合物表示的式Ⅰ化合物可通过水解由相应的被酰氧基例如乙酰氧基取代的式Ⅰ化合物来制备。

由其中R₁₀代表酰氧基的式Ⅱ化合物表示的式Ⅰ化合物可通过用酰化剂对其中Ra代表R₆而R₁₀′代表羟基的式Ⅱ′化合物酰化来制备。该酰化反应可以通过在碱存在下在-10℃～40℃的温度下使式Ⅱ′化合物与酰卤例如R₁₇COCl或酸酐（R₁₇CO）₂O反应来进行。该酰化反应可以通过在脱水剂例如二环己基碳化二亚胺存在下、最好在碱例如吡啶存在下使式Ⅱ′化合物与羧酸R₁₇COOH反应来进行。其中R₁₀′代表羟基的式Ⅱ′化合物可以通过其中R₁₀′代表C_1-6烷氧基的式Ⅱ′化合物与路易斯酸例如氯化铝或三溴化硼反应来制备。

由其中R₆和R₆′都代表氢的式Ⅱ表示的式Ⅰ化合物可以如下制备：使其中R₆′代表氢、而R₆代表羧基的式Ⅱ化合物脱羧;或者通过例如与硫酸反应，使其中R₆′代表氢、而R₆代表可水解成羧基的基团例如C_2-6烷氧羰基或氨甲酰基的式Ⅱ化合物水解，然后脱羧。

由其中R₆代表C_1-6烷基亚硫酰基或C_1-6烷基磺酰基的式Ⅱ表示的式Ⅰ化合物可以用例如3-氯过苯甲酸对其中R₆代表C_1-6烷硫基的式Ⅱ化合物进行氧化来制备。

由其中R₆代表羧基的式Ⅱ化合物表示的式Ⅰ化合物可以例如通过在溶剂例如二氯甲烷中用三氟乙酸和苯甲醚处理从其中R₆代表4-甲氧基苄氧羰基的式Ⅱ化合物制备。

由其中R₁₀代表羧基烷基羰氧基例如羧乙酰氧基的式Ⅱ化合物表示的式Ⅰ化合物可以通过在溶剂例如二氯甲烷中用三氟乙酸和苯甲醚处理从其中R₁₀代表4-甲氧基苄氧羰基烷基羰氧基例如4-甲氧基苄氧羰基乙酰氧基的式Ⅱ化合物制备。

由式Ⅱ表示的式Ⅰ化合物可以通过在合适的溶剂如乙醇中使式ⅩⅢ化合物或其互变异构体与碱如哌啶反应来制备，

式中R₂₆代表氢，或R₂₆代表COR₂₈基团，其中R₂₈代表氢、任意取代的C_1-4烷基或苄基，R₂₇代表COCHR₆R₆′。

由式Ⅲ表示的式Ⅰ化合物可以通过例如用硼氢化钠还原由式Ⅱ表示的式Ⅰ化合物来制备。

由式Ⅲ或Ⅳ表示的式Ⅰ化合物可以按与从式Ⅱ′化合物制备式Ⅱ化合物相似的方法从相应的式Ⅰ′化合物制备，

由式Ⅲ表示的式Ⅰ化合物可以通过例如，在乙酸中或在含酸催化剂的惰性有机液体例如含对甲苯磺酸的二甲苯中于50-250℃下加热，使式ⅩⅣ化合物与式ⅩⅤ的肼反应来制备，

式中R₃代表氢，R₅代表CHR₆R₆′，R₂₉代表COOR₃₀或氨甲酰基，R₃₀代表C_1-4烷基或苄基，

由式Ⅳ表示的式Ⅰ化合物可以通过使式ⅩⅣ化合物与其中Z代表-CH＝的式ⅩⅤ化合物反应来制备。在所述式ⅩⅣ化合物中，X代表S，R₃代表甲基，R₅代表氢，R₂₉和R₃₀如上所定义。

由式Ⅴ-Ⅸ表示的式Ⅰ化合物可以如上述制备式Ⅱ-Ⅳ化合物时所述的那样制备。

式Ⅹ化合物可以通过例如在有机液体如甲苯中于50-200℃下加热，使式ⅩⅥ化合物与式ⅩⅤ的肼反应来制备，

式中R₃₁代表氢、C_1-4烷基或苄基。最好是使用比化学计算时过量的式ⅩⅥ化合物。

式Ⅹ化合物可以通过使式ⅩⅦ化合物与酸例如盐酸或与碱例如氢氧化钠溶液反应来制备，

其中R₁₀代表羟基的式Ⅹ化合物可以通过使其中R₁₀代表C_1-6烷氧基的式Ⅹ化合物与路易斯酸例如氯化铝或三溴化硼反应来制备。

其中R₂₂代表（OQ）₂而R₂₃代表OQ的式Ⅺ化合物可以通过例如下述方法制备：a）使其中X为卤素的式R₆′R₆CH-CX₃化合物与其中Q为C_1-4烷基或苄基的式NaOQ的醇钠反应，或者b）在无水酸例如氯化氢存在下使式R₆′R₆CH-CN的化合物与式QOH的醇反应，得到式R₆′R₆CH-C（＝NH）OQ化合物的酸成盐例如盐酸盐，然后使后者与另外的式QOH醇反应。

其中R₂₂代表（SQ）₂而R₂₃代表SQ的式Ⅺ化合物可以通过在路易斯酸例如氯化锌存在下使例如式R₆′R₆CHCOCl化合物与其中Q代表C_1-4烷基或苄基的式QSH硫醇反应，而从式R₆′R₆CHCOCl化合物制备。

其它的式Ⅺ化合物可以通过本技术领域专业人员已知的方法制备。

式Ⅻb化合物或其互变异构体可以通过，例如，在-10℃～50℃的温度下，在惰性溶剂中，在吡啶存在下用酰氯R₁₆-COCl对式ⅩⅨ化合物进行酰化反应来制备，

其中R₂₆代表COR₂₈而R₂₇代表COCHR₆R₆′的式ⅩⅢ化合物可以通过，例如，用式（R₆′R₆CHCO）₂O的酸酐或例如式R₆′R₆CHCOCl的酰卤对其中R₂₆代表COR₂₈、而R₂₇代表氢的式ⅩⅢ化合物酰化来制备。

其中R₂₆代表COR₂₈而R₂₇代表氢的式ⅩⅢ化合物可以通过在相应酸的盐（例如钠盐）存在下例如用式（R₂₈CO）₂O的酸酐对式Ⅹ化合物酰化来制备。

其中R₂₆和R₂₇相同并都代表COCHR₆R₆′的式ⅩⅢ化合物可以通过在相应酸的盐（例如钠盐）存在下例如用式（R₆′R₆CHCO）₂O的酸酐对式Ⅹ化合物酰化来制备。

其中R₂₇代表COCHR₆R₆′而R₂₆代表氢的式ⅩⅢ化合物或其互变异构体可以通过在合适的溶剂例如乙醇中使其中R₂₆代表COR₂₈、R₂₇代表COCHR₆R₆′的式ⅩⅢ化合物与碱如哌啶反应来制备。

其中R₂₉代表COOR₃₀、R₅代表CHR₆R₆′的式ⅩⅣ化合物可以通过将式ⅩⅩ化合物与例如玻璃粉或玻璃棉一起加热来制备，

式中R₃₀代表C_1-4烷基或苄基。

其中R₃代表甲基、R₅代表氢的式ⅩⅣ化合物可以通过在碱例如醇钠如甲醇钠存在下使式ⅩⅧ化合物与甲基化试剂例如甲基卤如甲基碘反应来制备，

其中R₂₉代表氨甲酰基的式ⅩⅣ化合物可以通过本技术领域的技术人员已知的方法从其中R₂₉代表氰基的式ⅩⅣ化合物制备。

式ⅩⅤ化合物可以用本技术领域的普通技术人员已知的方法制备。

其中R₃₁代表氢的式ⅩⅥ化合物可以通过在酰氯例如磷酰氯和路易斯酸例如氯化锌存在下使式ⅩⅪ化合物与丙二酸反应来制备，

式中R₃₃代表氢。

其中R₃₁代表氢的式ⅩⅥ化合物可以通过下述方法制备：使其中R₃₃代表COR₃₄（其中R₃₄代表C_1-5烷基）的式ⅩⅪ化合物与碱例如氢化钠反应，然后用其中Q代表C_1-4烷基或苄基的式（QO）₂CO的碳酸二烷基酯例如碳酸二甲酯处理。

其中R₃₁代表C_1-4烷基或苄基的式ⅩⅥ化合物可以通过使其中R₃₁代表氢的式ⅩⅥ化合物与例如烷基卤或苄基卤进行碱催化剂的烷基化或苄基化反应来制备。

式ⅩⅦ化合物可以通过例如在合适的溶剂如甲苯中于50-200℃下加热，使式ⅩⅥ化合物与式ⅩⅤ的肼反应来制备。当得到的是式Ⅹ和ⅩⅦ化合物的混合物时，可以借助这些化合物在有机液体例如二氯甲烷中的溶解度的不同而将其分离。

式ⅩⅧ-ⅩⅪ化合物可以通过本技术领域的普通技术人员已知的方法制备。

由其中R₁₀代表R₁₇OCO的式Ⅱ表示的式Ⅰ化合物可以通过其中R₁₀代表羟基的式Ⅱ化合物的酰化反应来制备。在此酰化反应期间，可以形成式ⅩⅫ的化合物，

该化合物例如暴露于大气水分中时可以水解成所需的上述式Ⅱ化合物。

相信某些式Ⅹ、Ⅺ、Ⅻa）和b）、ⅩⅢ、ⅩⅣ、ⅩⅤ、ⅩⅥ、ⅩⅦ、ⅩⅧ、ⅩⅨ、ⅩⅩ、ⅩⅪ和ⅩⅫ中间体化合物是新化合物。其中的所有新化合物作为本发明的另一方面而要求保护。

通过下列非限制性实施例说明本发明。在实施例中，份数和百分数均以重量计，混合溶剂的组成以体积给出。通过元素分析和一种或多种下述光谱技术对化合物进行结构确定：核磁共振谱、红外光谱和质谱。

新的式ⅩⅥ化合物的制备

实施例1

在氮气氛下，在搅拌和煮沸回流条件下，用20分钟时间将5′-氟-2′-羟基苯乙酮（10g）在无水甲苯（130ml）中的混合物滴加到氢化钠（6.2g;60%矿物油分散体）在无水甲苯（130ml）中的悬浮液中。再煮沸10分钟后，继续加热，同时用25分钟时间滴加碳酸二乙酯（15.7ml）在无水甲苯（130ml）中的溶液。搅拌该混合物，并加热回流4小时。冷却后，将反应混合物倒到冰冷却的2M盐酸（700ml）中。过滤收集所形成的固体，然后溶于4M氢氧化钠水溶液（325ml）中。将该溶液用乙醚洗涤，然后用5M盐酸酸化。过滤收集产生的固体，用水洗涤，干燥，得到6-氟-4-羟基香豆素，m.p.250-251℃。

新的式ⅩⅣ化合物的制备

实施例2

a）在搅拌下，将草酸二甲酯（1.4g）加到钠（0.3g）在甲醇（10ml）中的溶液中，温热促进溶解。将该溶液冷却到环境温度，用15分钟时间滴加6-甲氧基-4-二氢苯并噻喃酮（1.2g）在甲醇（6ml）中的溶液。将混合物在环境温度下搅拌3小时，然后放置4天。减压下除去溶剂，残留物在水和甲苯之间分配。用2M氢氧化钠溶液碱化水层，分离，并用2M盐酸酸化。过滤收集所形成的固体，用甲醇重结晶，得到6-甲氧基-4-氧代-3-二氢苯并噻喃乙醛酸甲酯，m.p.85-89℃。

b）在搅拌下，将6-甲氧基-4-氧代-3-二氢苯并噻喃乙醛酸甲酯（6.2g）和玻璃粉（2.8g）的混合物在180℃下加热30分钟。将混合物冷却至环境温度，用沸丙酮提取，然后过滤。蒸发滤液，残留物溶于热的异丙醇中，然后趁热过滤，除去焦油。将滤液冷却然后过滤，得到6-甲氧基-4-氧代-3-二氢苯并噻喃羧酸甲酯，m.p.61-65℃。

c）在搅拌下，将6-甲氧基-4-氧代-3-二氢苯并噻喃羧酸甲酯（1.0g）在甲苯（10ml）中的溶液加到钠（0.4g）在无水甲醇（15ml）中的溶液。将混合物煮沸回流10分钟，然后冷却至环境温度，加入甲基碘（1ml）。在搅拌下将混合物煮沸回流3小时，然后在环境温度下放置18小时。用冰乙酸中和该混合物，然后减压蒸发。将残留物加到水中，用甲苯提取。合并甲苯提取液，依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥，减压蒸发。残留物通过闪式硅胶层析进行分离，用乙酸乙酯/石油醚（b.p.60-80℃，1∶4）作为流动相。所得固体用乙酸乙酯/石油醚（b.p.60-80℃）重结晶，得到6-甲氧基-3-甲基-4-氧代-3-二氢苯并噻喃羧酸甲酯，m.p.66-73℃。

实施例3

a）在搅拌下，将4-甲氧基硫酚（20g）、乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（29.3ml）和硫酸氢钾（0.4g）的混合物于160-170℃下加热2小时。向该反应混合物中加入多磷酸（152g），于80-90℃下加热1小时。将反应混合物倒入水中，用乙醚提取，合并乙醚提取液，干燥。除去溶剂后，将所得固体用乙酸乙酯/石油醚（b.p.60-80℃）重结晶，得到6-甲氧基-4-氧代-4H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸乙酯，m.p.102-104℃。

b）在氮气氛下，在-78℃和搅拌条件下，将氯化铜（150mg）加到6-甲氧基-4-氧代-4H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸乙酯（4g）在四氢呋喃（40ml）中的混合物中。将温度维持在-65℃以下，缓慢地加入溴化甲基镁在乙醚（5ml）中的3M溶液，然后将反应混合物温热至环境温度。将反应混合物倒入乙醚/2M盐酸中，用乙醚提取水层，合并醚提取液，干燥，得到粗产物。通过硅胶闪式层析进行纯化，用1%甲醇/二氯甲烷作为流动相，得到6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-3-二氢苯并噻喃羧酸乙酯，为油状物。

新的式Ⅻb化合物的制备

实施例4

在搅拌和0℃的条件下，用3-5分钟时间，将吡啶（12g）滴加到2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮（20g）在二氯甲烷（220ml）中的溶液中。将所产生的溶液在0℃下搅拌10分钟，然后在将温度维持在0-2℃的同时，滴加3-甲氧羰基丙酰氯（22.8g）。加完后，将混合物在0℃下搅拌60分钟，然后允许温热至环境温度，在此温度下保持18小时。将混合物依次用1M盐酸和水洗涤，干燥，蒸发，得到4-（2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二噁烷-5-基）-4-氧代丁酸甲酯，为粘稠油状物。

实施例5-15

按与实施例4中所述相似的方法，如下述表Ⅰ所概括的那样，通过使2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮（ⅩⅨ）与R₁₆COCl（其中R₁₆如表中所定义）反应，制备式Ⅻb化合物。

注释：

（1）产物为粘稠油状物。

（2）用盐酸和水洗涤后，过滤收集固体产物。

（3）反应在氮气氛下进行。

（4）用二氯甲烷作为流动相通过闪式层析纯化粗产物。

（5）粗产物通过用热的工业用甲醇变性酒精研制进行纯化，蒸发后收集固体产物。

（6）用盐酸和水洗涤后，除去溶剂，得到暗黑色固体。

在上述各实施例中制备的化合物如下：

5  2，2-二甲基-5-苯乙酰基-1，3-二噁烷-4，6-二酮

6  2，2-二甲基-5-苯氧基乙酰基-1，3-二噁烷-4，6-二酮

7  5-环己基羰基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮

8  5-环丙基羰基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮

9  2，2-二甲基-5-〔3-（4-甲氧基苯基）丙酰基〕-1，3-二噁烷-4，6-二酮

10  5-（4-氯苯氧基乙酰基）-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮

11  2，2-二甲基-5-〔3-（3-甲基苯基）丙酰基〕-1，3-二噁烷-4，6-二酮

12  5-（2-环戊基-1-羟基亚乙基）-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮

13  5-〔1-羟基-2-（2-甲基苯氧基）亚乙基〕-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮

14  2，2-二甲基-5-（3-甲硫基丙酰基）-1，3-二噁烷-4，6-二酮

15  5-甲氧基乙酰基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮

新的式Ⅺ化合物的制备

实施例16

在搅拌和0-5℃的条件下，将氰基乙酸丙酯（30.5g）、无水丙醇（18.5g）和无水乙醇（134ml）的混合物用氯化氢饱和。使混合物温热至环境温度，在此温度下保持66小时。减压蒸发后，将所得的残留油状物在无水丙醇（180ml）中于45-50℃下搅拌并加热24小时。冷却至环境温度后，加入无水乙醚（200ml），过滤混合物。减压蒸发滤液，得到油状物，减压蒸馏，得到的（丙氧羰基）乙酸三丙酯，b.p.165-175℃（5mmHg）。

实施例17

a）在搅拌和0-5℃的条件下，将氰基乙酸异丙酯（15.0g）和无水甲醇（4.2g）的混合物用氯化氢饱和。向反应混合物中加入无水乙醚（70ml），过滤收集固体产物，用乙醚洗涤，得到异丙氧羰基亚氨乙酸甲酯盐酸盐。

b）将异丙氧羰基亚氨乙酸甲酯盐酸盐（17g）和无水甲醇（52.7ml）的混合物搅拌30分钟。加入无水乙醚（290ml），将混合物于搅拌下加热回流18小时。将反应混合物冷却至0℃，过滤，滤液用10%碳酸钠溶液（300ml）和饱和的碳酸钠溶液（50ml）洗涤，干燥，减压蒸发，得到原（异丙氧羰基）乙酸三甲酯，为油状物。

实施例18

a）在0-5℃下，将甲硫基乙腈（100g）和甲醇（47ml）在无水乙醚（644ml）中的溶液用氯化氢饱和。在16小时期间，将混合物温热至环境温度。过滤收集生成的固体产物，洗涤，干燥，得到甲硫基亚氨乙酸甲酯盐酸盐，为粘性固体。

b）将该甲硫基亚氨乙酸甲酯盐酸盐和甲醇（551ml）的混合物在35-45℃下搅拌3小时，然后在环境温度下放置72小时。过滤混合物，蒸发滤液，得到含少量固体的油状物，通过棉绒过滤除去该少量固体，得到原（甲硫基）乙酸三甲酯，为油状物，b.p.96-104℃（5mmHg）。

新的式Ⅹ化合物的制备

实施例19

a）在搅拌下，将4-羟基-5-甲氧基香豆素（6.5g）、4-氯苯肼（7.3g）和无水甲苯（66ml）的混合物加热回流，同时除去反应中形成的水。冷却后，过滤收集所得的固体，得到4-〔2-（4-氯苯基）肼基〕-5-甲氧基香豆素，m.p.206-209℃。

b）将4-〔2-（4-氯苯基）肼基〕-5-甲氧基香豆素（1.6g）、5M氢氧化钠水溶液（1ml）和工业用甲醇变性酒精（100ml）的混合物煮沸回流4小时。冷却后，将混合物过滤。将滤液蒸发至干，残留物于二氯甲烷和水之间分配。分出二氯甲烷层，干燥，浓缩，过滤后，得到1-（4-氯苯基）-3-（2-羟基-6-甲氧基苯基）-2-吡唑啉-5-酮，m.p.185-188℃。

实施例20

a）在搅拌下，将4-羟基-6-甲氧基香豆素（9.2g）和4-氯苯肼（10.2g）在无水甲苯（82ml）中的混合物加热回流5.5小时，同时除去反应中产生的水。加入另外的4-氯苯肼（5.0g），再将混合物加热回流2小时。将混合物冷却至环境温度，过滤收集形成的固体，得到1-（4-氯苯基）-3-（2-羟基-5-甲氧基苯基）-2-吡唑啉-5-酮，m.p.197-203℃。

b）将1-（4-氯苯基）-3-（2-羟基-5-甲氧基苯基）-2-吡唑啉-5-酮（5.5g）、氯化铝（9.35g）和无水二甲苯（66ml）一起搅拌并于100℃下加热1小时。冷却后，倾出二甲苯，向残留物中加入2M盐酸（90ml）和冰（200g）的混合物。研制后，过滤收集形成的固体，干燥，然后用甲醇重结晶，得到1-（4-氯苯基）-3-（2，5-二羟基苯基）-2-吡唑啉-5-酮，m.p.220-225℃（分解）。

实施例21

a）在搅拌下，将4-羟基-6-甲氧基香豆素（10.0g）、4-三氟甲基苯肼（22.9g）、无水甲苯（375ml）和对甲苯磺酸（0.2g）的混合物回流总共25小时（其间在环境温度下间歇储存共130小时），在此过程中，当回流7.5小时后，加入另外一份对甲苯磺酸（0.2g），然后在回流13小时后，加入另外的4-三氟甲基苯肼（5g）和对甲苯磺酸（0.2g）。冷却至环境温度后，过滤反应混合物，所得固体用乙腈重结晶，趁热过滤。收集固体，与二氯甲烷一起煮沸，并趁热过滤，得到6-甲氧基-4-〔2-（4-三氟甲基苯基）肼基〕香豆素粗品。

b）将6-甲氧基-4-〔2-（4-三氟甲基苯基）肼基〕香豆素粗品（8.5g）、5M盐酸（8.5ml）和工业用甲醇变性酒精（82ml）的混合物在搅拌下煮沸回流29小时。冷却后，过滤收集所得的固体，得到3-（2-羟基-5-甲氧基苯基）-1-（4-三氟甲基苯基）-2-吡唑啉-5-酮，m.p.212-216℃。

c）在搅拌下，将3-（2-羟基-5-甲氧基苯基）-1-（4-三氟甲基苯基）-2-吡唑啉-5-酮（2.0g）和氢溴酸（48%，200ml）的混合物回流2小时。将反应混合物趁热过滤，收集到的固体用工业用甲醇变性酒精进行重结晶，得到1-（4-三氟甲基苯基）-3-（2，5-二羟基苯基）2-吡唑啉酮，m.p.253-257℃。

实施例22

a）在搅拌下，将4-羟基-6-甲氧基香豆素（17.1g）、4-溴苯肼（25.0g）和无水甲苯（160ml）的混合物回流3小时。加入另一份所述肼（25.0g），再继续回流3小时。将反应混合物冷却至环境温度，过滤收集固体，用煮沸的二氯甲烷溶解，然后趁热过滤。浓缩滤液，冷却，过滤，得到1-（4-溴苯基）-3-（2-羟基-5-甲氧基苯基）-2-吡唑啉-5-酮，m.p.197-200℃。

b）在搅拌下，将1-（4-溴苯基）-3-（2-羟基-5-甲氧基苯基）-2-吡唑啉-5-酮（5.4g）、氯化铝（8.2g）和无水二甲苯（60ml）的混合物在蒸汽浴上加热5小时，然后冷却至环境温度，并在此温度下保持18小时。倾出二甲苯，留下胶状物，用稀盐酸（117ml）和冰处理。过滤收集固化的胶状物，用水和石油醚（b.p.60-80℃）洗涤。用甲苯/乙酸（9∶1）作为流动相，通过硅胶闪式层析纯化粗产物。合并适当的洗脱部分，洗涤，干燥，蒸发，得到固体物，用含水的工业用甲醇变性酒精重结晶，得到1-（4-溴苯基）-3-（2，5-二羟基苯基）-2-吡唑啉-5-酮，m.p.237-239℃。

实施例23

a）在搅拌下，将4-羟基-6-甲氧基香豆素（15g）、3，4-二氯苯肼（23.8g）和无水甲苯（200ml）的混合物回流5小时。加入另外一份所述肼（12.4g），再继续回流3小时。将反应混合物冷却至环境温度，过滤收集固体，用二氯甲烷溶解，然后干燥，得到1-（3，4-二氯苯基）-3-（2-羟基-5-甲氧基苯基）-2-吡唑啉-5-酮，m.p.210-211℃。

b）在搅拌下，将1-（3，4-二氯苯基）-3-（2-羟基-5-甲氧基苯基）-2-吡唑啉-5-酮（20g）、氯化铝（34g）和二甲苯（280  ml）的混合物在蒸汽浴上加热6小时。倾出二甲苯，将剩下的混合物于搅拌下倒入冰和1M盐酸的混合物中。将混合物搅拌1小时，在环境温度下储存18小时，过滤，得到1-（3，4-二氯苯基）-3-（2，5-二羟基苯基）-2-吡唑啉-5-酮。

实施例24

在搅拌下，将4-羟基香豆素（14.3g）和4-氯苯肼（18.9g）在无水二甲苯（150  ml）中的混合物加热回流2.5小时，同时除去反应中产生的水。将混合物冷却至环境温度，然后过滤，收集固体产物，得到1-（4-氯苯基）-3-（2-羟基苯基）-2-吡唑啉-5-酮，m.p.183-185℃。

实施例25-34

按照与实施例24中所述相似的方法，如下表2中所概括的那样，通过使式ⅩⅥ化合物（其中X为氧，R₉和R₃₁为氢，R₁₀如表中所定义）与式ⅩⅤ化合物（其中Z为-CH＝，R₈′为氢，R₇和R₈如表中所定义）反应，制备式Ⅹ化合物。

注释：

（1）将过滤收集到的固体与二氯甲烷一起加热，趁热过滤，冷却后，使固体产物沉出。

（2）减压下浓缩滤液，直到产生结晶。

（3）将二氯甲烷提取液蒸发至干。

（4）使反应溶液冷却，将蒸发后得到的固体产物与二氯甲烷一起加热。

（5）用乙腈重结晶。

（6）将过滤收集到的固体产物与工业用甲醇变性酒精/水（3∶1）一起煮沸，冷却，过滤收集固体产物。

在上述各实施例中制备的化合物如下：

25  1-（3，4-二氯苯基）-3-（2-羟基苯基）-2-吡唑啉-5-酮

26  1-（4-氯苯基）-3-（5-氟-2-羟基苯基）-2-吡唑啉-5-酮

27  1-（4-溴苯基）-3-（2-羟基苯基）-2-吡唑啉-5-酮

28  1-（4-氟苯基）-3-（2-羟基苯基）-2-吡唑啉-5-酮

29  1-（4-氯苯基）-3-（2-羟基-5-甲基苯基）-2-吡唑啉-5-酮

30  3-（2-羟基苯基）-1-（4-三氟甲基苯基）-2-吡唑啉-5-酮

31  3-（2-羟基苯基）-1-（4-甲氧基苯基）-2-吡唑啉-5-酮

32  3-（2-羟基苯基）-1-（4-甲基苯基）-2-吡唑啉-5-酮

33  1-（3-氯苯基）-3-（2-羟基苯基）-2-吡唑啉-5-酮

34  1-（4-氯苯基）-3-（2，6-二羟基苯基）-2-吡唑啉-5-酮

实施例35-43

按照与实施例24中所述相似的方法，如下表3中所概括的那样，通过使式ⅩⅥ化合物（其中Ⅹ为氧，R₉和R₃₁为氢，R₁₀如表中所定义）与式ⅩⅤ化合物（其中Z为-N＝，R₇、R₈和R₈′如表中所定义）反应，制备式Ⅹ化合物。

注释：

（1）反应物在下述溶剂中回流：

a）乙酸乙酯

b）甲苯

c）甲苯/乙酸乙酯

d）甲苯

（2）20分钟后，向回流混合物中加入乙酸乙酯（50-100%（体积）的甲苯）。

（3）用乙醇重结晶。

（4）将反应混合物冷却并蒸发。用乙酸乙酯溶解所得固体，趁热过滤。蒸发滤液，用2%甲醇/二氯甲烷作为流动相，通过硅胶闪式层析纯化所得油状物。合并所需洗脱部分，蒸发后，得到固体物，用乙酸乙酯重结晶。

（5）粗产物与乙醇一起煮沸并过滤，重复一次。

（6）3小时后，加入另外一份所述肼（2.0g）。

（7）倾出热的反应混合物，浓缩，过滤。将收集到的固体物悬浮于乙醚（300ml）中，用2.5M氢氧化钠溶液提取。合并提取液，用乙醚洗涤，然后用浓盐酸酸化。过滤收集固体产物，用水洗涤后干燥。

（8）回流后，将甲苯溶液蒸发至干。残留物与二氯甲烷一起煮沸，趁热过滤，浓缩滤液。冷却并刮痕，过滤收集所得的固体产物。

上述各实施例中制备的化合物如下：

35  3-（2-羟基苯基）-1-（5-三氟甲基-2-吡啶基）-2-吡唑啉-5-酮

36  1-（6-氯-2-吡啶基）-3-（2-羟基苯基）-2-吡唑啉-5-酮

37  1-（5-氯-2-吡啶基）-3-（2-羟基苯基）-2-吡唑啉-5-酮

38  3-（2-羟基苯基）-1-（6-三氟甲基-2-吡啶基）-2-吡唑啉-5-酮

39  1-（4-氯-2-吡啶基）-3-（2-羟基苯基）-2-吡唑啉-5-酮

40  1-（6-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基）-3-（2-羟基苯基）-2-吡唑啉-5-酮

41  1-（5-溴-2-吡啶基）-3-（2-羟基苯基）-2-吡唑啉-5-酮

42  1-（5-氯-2-吡啶基）-3-（2，6-二羟基苯基）-2-吡唑啉-5-酮

43  3-（5-氟-2-羟基苯基）-1-（5-三氟甲基-2-吡啶基）-2-吡唑啉-5-酮

实施例44

在氮气氛和搅拌下，将4-羟基硫代香豆素（4.5g）和4-三氟甲基苯肼（7.0g）在无水甲苯（47ml）中的混合物加热回流4.5小时，其间，2小时后，加入另外的所述肼（1.5g），同时除去反应中产生的水。将混合物冷却至环境温度，过滤，滤液在环境温度下储存18小时。蒸发滤液，将固体残余物溶于二氯甲烷中，所得溶液用水洗涤，干燥，浓缩，得到固体用二氯甲烷洗涤，得到3-（2-巯基苯基）-1-（4-三氟甲基苯基）-2-吡唑啉-5-酮，m.p.161-164℃。

新的式Ⅱ′化合物的制备

实施例45

在搅拌下，将1-（4-氯苯基）-3-（2-羟基苯基）-2-吡唑啉-5-酮（2.9g）和原（丙氧羰基）乙酸三丙酯（8.7g）的混合物于145-150℃下加热40分钟。将混合物冷却至100℃以下，用工业用甲醇变性酒精稀释。过滤收集产生的固体，得到2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸丙酯，m.p.138-140℃。

实施例46

以与实施例45相似的方式，将1-（4-氯苯基）-3-（2，5-二羟基苯基）-2-吡唑啉-5-酮（6.6g）和原（异丙氧羰基）乙酸三甲酯（21.9g）的混合物于140℃下加热2小时，然后冷却，过滤，用乙醚洗涤固体产物，得到2-（4-氯苯基）-8-羟基-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸异丙酯，m.p.224-225℃。

实施例47

在搅拌下，将1-（4-氯苯基）-3-（2-羟基苯基）-2-吡唑啉-5-酮（2.9g）和原（乙氧羰基）乙酸三乙酯（7.0g）的混合物在130-135℃下加热10分钟，然后冷却，用乙醚稀释。过滤收集所产生的固体，得到2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯，m.p.159-161℃。

实施例48-60

按照与实施例47中所述相似的方法，如下表4中概括的那样，通过使式Ⅹ化合物（其中Z为-CH＝，R₈′和R₉代表氢，X、R₇、R₈和R₁₀如表中所定义）与原（乙氧羰基）乙酸三乙酯（Ⅺ）反应，制备式Ⅱ′化合物（其中R₆′为氢，Ra为COOC₂H₅）。

表4注释：

（1）加热温度＝140-150℃。

（2）用乙醚稀释和过滤后，将固体产物与二氯甲烷一起搅拌，过滤。蒸发滤液，所得固体与乙醚一起研制。

（3）储存18小时后，加入另外一份所述原酸酯（5g），再将混合物加热60分钟。将混合物与乙醚一起研制，过滤收集固体产物。

上述各实施例中制备的化合物如下：

48  2-（4-氯苯基）-8-羟基-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯

49  2-（4-氯苯基）-8-氟-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯

50  2-（4-氯苯基）-8-甲基-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯

51  2-（3，4-二氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯

52  2-（4-溴苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯

53  2-（4-氟苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯

54  2-（4-氯苯基）-9-羟基-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯

55  3-氧代-2-（4-三氟甲基苯基）-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯

56  2-（4-甲氧基苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯

57  2-（4-甲基苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯

58  2-（3-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯

59  2-（4-氯苯基）-9-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯

60  3-氧代-2-（4-三氟甲基苯基）-2，3-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯

实施例61-65

按照与实施例47中所述相似的方法，如下表5中所概括的那样，通过使式Ⅹ化合物（其中X为氧，Z为-CH＝，R₈′和R₉代表氢，R₇、R₈和R₁₀如表中所定义）与原乙酸三乙酯（Ⅺ）反应，制备式Ⅱ′化合物（其中Ra和R₆′为氢）。

注释：

（1）加热温度＝140-150℃。

上述各实施例中所制备的化合物如下：

61  2-（4-氯苯基）-9-甲氧基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮

62  2-（4-氯苯基）-8-羟基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮

63  2-（3，4-二氯苯基）-8-羟基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮

64  2-（4-溴苯基）-8-羟基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮

65  8-羟基-4-甲基-2-（4-三氟甲基苯基）-〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮

实施例66

将2-（4-氯苯基）-9-甲氧基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮（0.5g）和氯化铝（0.78g）在二甲苯（4.8ml）中的混合物置于已预热的100-110℃油浴中保持35分钟。冷却后，向反应混合物中加入2M盐酸（10ml）和冰。过滤收集所得的黄色固体，得到2-（4-氯苯基）-9-羟基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮，m.p.213-215℃。

实施例67

将3，4-二氯苯肼（3.2g）在二甲苯（75ml）中的溶液加到6-甲氧基-3-甲基-4-氧代-3-二氢苯并噻喃羧酸甲酯（2.0g）和对甲苯磺酸（0.4g）在二甲苯（50ml）中的混合物中。将该混合物于氮气氛下煮沸回流22小时，同时除去反应中形成的水。冷却并减压蒸发混合物。依次用二氯甲烷和二氯甲烷/石油醚（b.p.40-60℃，1∶1）作为流动相，通过两次硅胶闪式层析，分离残留物。所得油状物用异丙醇结晶，得到2-（3，4-二氯苯基）-8-甲氧基-3a-甲基-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮，m.p.73-76℃。

实施例68-71

按照与实施例67中所述相似的方法，如下表6中概括的那样，通过使式ⅩⅣ化合物（已提供了起始化合物的制备实施例）与式ⅩⅤ化合物（其中R₈′代表氢，R₇和R₈如表中所定义）反应，制备式Ⅰ′化合物（其中X为硫，Z为-CH＝，R₉为氢，R₁₀′为8-甲氧基）。在每一种情况下，反应中都使用0.4g对甲苯磺酸。

注释：

（1）用下述a）或b）作为流动相进行一次闪式层析纯化：

a）二氯甲烷

b）二氯甲烷/甲醇（99.5∶0.5）

（2）用异丙醇重结晶。

（3）使用0.2g对甲苯磺酸

（4）将反应混合物过滤，滤液

a）浓缩后，得到固体物，用甲醇结晶;或

b）蒸发后，得到固体物，用甲醇结晶，然后进行闪式层析。

上述各实施例所制备的化合物如下：

68  8-甲氧基-3a-甲基-2-（4-三氟甲基苯基）-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮

69  2-（4-氯苯基）-8-甲氧基-3a-甲基-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮

70  2-（4-氟苯基）-8-甲氧基-3a-甲基-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮

71  8-甲氧基-4-甲基-2-（4-三氟甲基苯基）-〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮

实施例72

在氮气氛、搅拌和-70℃条件下，将三溴化硼（21.4ml，1M二氯甲烷溶液）滴加到8-甲氧基-3a-甲基-2-（4-三氟甲基苯基）-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮（4.2g）在无水二氯甲烷（80ml）中的混合物中。将混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物倒到甲醇（800ml）中，然后减压蒸发。将所得油状物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，然后用10%的碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥乙酸乙酯层，蒸发。固体物用乙酸乙酯/石油醚（b.p.40-60℃）重结晶，得到8-羟基-3a-甲基-2-（4-三氟甲基苯基）-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮，m.p.211-213℃。

实施例73-76

按照与实施例72中所述相似的方法，如下表7中所概括的那样，从式Ⅰ′化合物（其中R₁₀′为8-甲氧基，已给出了起始化合物的制备实施例）制备式Ⅰ′化合物（其中X为硫，Z为-CH＝，R₉为氢，R₁₀′为8-羟基）。在实施例76a中，向冷却至-70℃的反应混合物中加入了另外一份三溴化硼，如表中所示：

注释：

（1）18小时后，加入另外一份BBr₃（5.5ml）。用甲醇处理和用乙酸乙酯和碳酸氢钠重结晶后，用二氯甲烷作为流动相，通过硅胶闪式层析分离所得残留物，得到固体，用乙醚/石油醚（b.p.40-60℃）重结晶。

（2）2小时后，加入另外一份BBr₃（5.2ml）。

（3）滤出将反应混合物倒到甲醇上时产生的固体，干燥，得到产物。

上述各实施例所制备的化合物如下：

73  2-（3，4-二氯苯基）-8-羟基-3a-甲基-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮

74  2-（4-氯苯基）-8-羟基-3a-甲基-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮

75  2-（4-氟苯基）-8-羟基-3a-甲基-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮

76  8-羟基-4-甲基-2-（4-三氟甲基苯基）-〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮

新的式Ⅰ化合物的制备

实施例77-90

按照与实施例47中所述相似的方法，如下表8中所概括的那样，通过使式Ⅹ化合物（其中X为氧，Z为-N＝，R₉为氢，R₇、R₈、R₈′和R₁₀如表中所定义）与原乙酸三乙酯（Ⅺ）反应，制备式Ⅰ化合物。

注释：

（1）加热温度＝140-150℃。

（2）用乙醇/二氯甲烷重结晶。

（3）用4%甲醇在二氯甲烷中的溶液作为流动相，通过硅胶闪式层析纯化粗产物。合并提取液，依次用二氯甲烷/石油醚（b.p.40-60℃）和丙酮研制，然后减压干燥，得到产物。

（4）5分钟后，加入另外一份原乙酸酯（7.2ml）。将由该反应混合物产生的固体用工业用甲醇变性酒精研制。

实施例87

按照与实施例47中所述相似的方法，在搅拌下，将1-（5-氯-2-吡啶基）-3-（2-羟基苯基）-2-吡唑啉-5-酮（1.4g）和原（甲硫基）乙酸三甲酯（2.5ml）的混合物在140-145℃下加热10分钟，然后冷却，用工业用甲醇变性酒精研制，得到2-（5-氯-2-吡啶基）-4-甲硫基甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮，m.p.217-219℃。

实施例88

按照与实施例47中所述相似的方法，将1-（5-氯-2-吡啶基）-3-（2-羟基苯基）-2-吡唑啉-5-酮（3.0g）和原（乙氧羰基）乙酸三乙酯（7.3g）的混合物在140-145℃下搅拌45分钟，其间，在15和30分钟后，各加入另外一份所述原酸酯（3.7g）。冷却反应混合物，用乙醚研制。所得固体溶于二氯甲烷中，用二氯甲烷洗脱通过Florisil

柱。蒸发洗脱液，残留物用乙醚研制，得到2-（5-氯-2-吡啶基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯，m.p.152-154℃。

实施例89

在0℃和搅拌下，将乙酰氯（0.5ml）滴加到2-（5-氯-2-吡啶基）-9-羟基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮（2.0g）、无水四氢呋喃（30ml）和三乙胺（1.0ml）的混合物中。使混合物温热至环境温度，然后搅拌2.5小时。过滤收集固体，用水洗涤，用热乙醇研制，然后干燥，得到2-（5-氯-2-吡啶基）-4-甲基-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-9-基乙酸酯，m.p.252-255℃。

实施例90

在搅拌下，将2-（5-氯-2-吡啶基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯（1.4g）和环丁基甲醇（3.5ml）的混合物在150℃下加热1小时。使反应混合物冷却至环境温度，用乙醚研制，过滤收集固体产物，用乙醚洗涤，得到2-（5-氯-2-吡啶基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸环丁基甲基酯，m.p.157-160℃。

实施例91

将2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸丙酯（1.9g）和2-哌啶子基乙醇（6.4ml）的混合物在150℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水（30ml）中。用二氯甲烷提取该混合物，合并有机提取液，用水充分洗涤，干燥，蒸发。残留油状物溶于无水乙醇中，用氯化氢乙醇溶液处理。将冷却后刮下的固体物通过过滤收集，干燥，得到2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸2-哌啶子基乙酯盐酸盐，m.p.193-197℃（分解）。

实施例92-100

按照与实施例91中所述相似的方法，如下表9中所概括的那样，通过使式Ⅱ′化合物（已给出了该起始酯的制备实施例）与适当的醇反应，制备式Ⅰ化合物。

注释：

（1）用三乙胺将产物转化成其游离碱，然后用二氯甲烷/甲醇（9∶1）作为流动相，通过硅胶闪式层析进行纯化。

（2）在150℃下加热15分钟后，用二氯甲烷（100ml）稀释反应混合物，用水洗涤。过滤收集分离的固体产物。

（3）产物在55℃软化。

实施例101

将2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯（3.0g）和4-甲氧基苄醇（9.6ml）的混合物在150℃下搅拌50分钟。将反应混合物冷却至环境温度，用乙醚稀释，过滤收集产物，得到2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸4-甲氧基苄酯，m.p.152-155℃。

实施例102-134

按照与实施例101中所述相似的方法，如下表10中所概括的那样，通过使2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯（Ⅱ′）与适当的醇反应，制备式Ⅰ化合物。

注释：

（1）冷却后的反应混合物：

a）产生一种固体，过滤收集;

b）产生一种固体，用甲苯和乙醚研制;

c）溶于二氯甲烷中，用水洗涤，干燥，蒸发;

d）溶于二氯甲烷中，用水洗涤，干燥，蒸发，然后用乙醚研制所得胶状物;

e）倒入水中，过滤收集固体。

（2）产物用下述溶剂重结晶：

a）乙腈;

b）乙酸乙酯。

（3）在下述温度下加热反应混合物：

a）120℃;

b）150-160℃;

c）180℃;

d）214℃。

（4）用下述溶剂体系作为流动相，通过硅胶闪式层析，纯化粗产物：

a）甲苯/乙酸（9∶1）;

b）甲苯;

c）乙酸乙酯/乙酸（9∶1）。

蒸发所得各洗脱部分，用乙醚研制后，得到产物。

（5）将冷却后的反应混合物溶于二氯甲烷中，用水洗涤。干燥并浓缩后，用含不断增加的量的丙酮（1～10%）的二氯甲烷作为流动相，通过Florisil

柱层析纯化混合物。用乙醚研制所得物，得到产物。

（6）将反应混合物冷却至大约90℃，然后用下述溶剂稀释：

a）工业用甲醇变性酒精;

b）无水乙醇;

过滤收集产物。

实施例135-141

按照与实施例101中所述相似的方法，如下表11中所概括的那样，通过使式Ⅱ′化合物（已给出了起始酯的制备实施例）与适当的醇反应，制备式Ⅰ化合物。

注释：

（1）循环包括26小时回流和在环境温度下的140小时储存。在13小时回流后加入另外一份所述醇（2g）。

实施例142和143

将2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯（2.0g）、1，2-乙二醇乙酸酯（2.0ml，单和二乙酸酯的大约1∶1混合物）、N-甲基吗啉（0.6ml）和无水二甲苯（20ml）的混合物加热回流6小时。减压蒸发混合物，用甲苯/乙酸（9∶1）作为流动相，通过硅胶闪式层析分离残留物。得到2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸2-乙酰氧基乙酯（实施例142），m.p.136-139℃和2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸2-羟基乙酯（实施例143），m.p.161-162℃。

实施例144

将含4

分子筛的2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯（2.0g）、4-（2-羟基乙基）硫代吗啉（1g）、无水二甲苯（20ml）和N-甲基吗啉（0.6ml）的混合物在搅拌和150℃的条件下加热3小时。再加入另外的4-（2-羟基乙基）硫代吗啉（1.0g），继续加热1小时。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释。从分子筛中倾出后，用水洗涤所得溶液，干燥，减压蒸发。将残留胶状物溶于乙醇中，用氯化氢乙醇溶液处理，然后冷却至0℃。过滤收集形成的固体，干燥，得到2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸2-硫代吗啉代乙基酯盐酸盐，m.p.223-226℃。

实施例145

将2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯（2.00g）、2-甲硫基乙醇（0.5ml）、N-甲基吗啉（0.6ml）和无水二甲苯（40ml）的混合物在170℃下搅拌5小时。减压蒸发反应混合物，残留物用乙腈重结晶两次，得到2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸2-甲硫基乙酯，m.p.113-114℃。

实施例146

将2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯（2.0g）、4，4，4-三氟丁醇（1.3g）、N-甲基吗啉（0.6ml）和无水二甲苯（40ml）的混合物搅拌并煮沸回流5小时。再加入另外的二甲苯（10ml）和另外4，4，4-三氟丁醇（1.5g）。再将混合物煮沸回流2小时，然后减压蒸发。固体残留物用乙腈重结晶两次，得到2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸4，4，4-三氟丁酯，m.p.114-115℃。

实施例147

将2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯（2.0g）、2-氰基乙醇（0.4ml）、N-甲基吗啉（0.6ml）和分子筛（20个）在无水二甲苯（40ml）中的混合物在170℃下搅拌5小时。再加入另外的2-氰基乙醇（0.4ml），将混合物在170℃下搅拌18小时。减压蒸发反应混合物，用二氯甲烷作为流动相在Florisil

短柱上纯化残留油状物。用甲苯/乙酸（9∶1）作为流动相，通过硅胶柱闪式层析，分离所得物将除去溶剂后得到的物质用石油醚（b.p.60-80℃）研制，过滤后得到2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸2-氰基乙酯，m.p.120-122℃。

实施例148

按照与实施例145相似的方法，将2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯（2.0g）、3-羟基丙酸乙酯（1.2ml）、N-甲基吗啉（0.6ml）和无水二甲苯（40ml）的混合物在170℃下加热6小时，用甲苯/乙酸（9∶1）作为流动相，通过硅胶闪式层析后，得到2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸2-乙氧羰基乙酯，m.p.126-129℃。

实施例149

按照与实施例145相似的方法，将2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯（1.1g）、2-苯基-1-丙醇（0.4ml）和N-甲基吗啉（0.3g）在无水二甲苯（3ml）中的混合物搅拌并煮沸回流15小时，14小时后再加入另外的2-苯基-1-丙醇（0.2ml）和N-甲基吗啉（0.2ml）。冷却反应混合物，过滤收集固体物，用乙腈重结晶，得到2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸3-甲基苯乙酯，m.p.86-90℃。

实施例150

将2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯（2.0g）、环己基乙醇（0.7ml）、N-甲基吗啉（0.6ml）和二甲苯（40ml）的混合物加热回流6小时。加入另外一份环己基乙醇（0.7ml），再将混合物加热回流3小时。减压蒸发混合物，残留物用乙腈重结晶两次，得到2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸2-环己基乙酯，m.p.149-151℃。

实施例151

将2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯（1.0g）、1-甲基-2-吗啉代乙酯（0.8ml）和无水甲苯（10ml）的溶液在连续蒸馏的条件下搅拌并加热9小时，同时补加新鲜的甲苯维持初始体积。加入另外的1-甲基-2-吗啉代乙醇（0.8ml），继续加热/蒸馏过程7小时。加入另外的1-甲基-2-吗啉代乙醇（0.8ml），再将混合物加热5小时。将反应混合物冷却至0℃，过滤收集所得的固体产物，用乙醚洗涤，干燥，得到2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸1-甲基-2-吗啉代乙酯，m.p.176-179℃。

实施例152

按照与实施例151相似的方法，将2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯（1.0g）、（1-甲基-2-哌啶基）甲醇（0.7ml）和甲苯（15ml）的混合物反应，然后闪式层析后，得到2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸1-甲基-2-哌啶甲酯，m.p.159-163℃。

实施例153

在搅拌和0-5℃的条件下，用硼氢化钠（0.6g）分批处理2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸2-吗啉代乙酯盐酸盐（1.5g）在无水乙醇（50ml）中的悬浮液。将反应混合物在该温度下搅拌4小时，分别在1小时、3小时和3.5小时后加入另外三份硼氢化钠（0.28g，0.28g，0.14g）。将反应混合物倒入水中，冷却至0-5℃，用冰乙酸中和。用二氯甲烷提取水层。将提取液洗涤，干燥，蒸发，得到2-（4-氯苯基）-3-氧代-1，2，3，4-四氢〔1〕-苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸2-吗啉代乙酯，m.p.125-128℃。

实施例154

在0℃下，向2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸3-羟基丙酯在二氯甲烷（75ml）中的溶液（实施例124）中加入乙酰氯（2.3ml）和三乙胺（1.1ml）。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后洗涤，干燥，过滤，并蒸发滤液。用二氯甲烷作为流动相，使残留混合物通过Florisil

柱。合并所需洗脱部分，蒸发。用乙酸乙酯作为流动相，通过硅胶闪式层析，纯化粗产物。产物用乙酸乙酯重结晶，得到2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸3-乙酰氧基丙酯，m.p.129-131℃。

实施例155

在搅拌下，将2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯（1.9g）（实施例47）、N-甲基苯胺（0.5g）和二甲苯（15ml）的混合物加热回流22小时。加入另外的N-甲基苯胺（0.3g），再将混合物加热回流5小时。冷却混合物，刮痕。过滤收集形成的固体，干燥，得到2-（4-氯苯基）-N-甲基-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酰苯胺，m.p.200-202℃。

实施例156-170

按照与实施例155中所述相似的方法，如下表12中所概括的那样，通过使式Ⅱ′化合物（已给出了起始酯的制备实施例）与适当的胺反应，制备式Ⅰ化合物。

注释：

（1）将固体物用乙腈重结晶。

（2）减压蒸发反应混合物，残留物用二氯甲烷/工业用甲醇变性酒精（33∶1）重结晶。

（3）过滤收集所得的固体，然后溶于二氯甲烷中，过滤，向滤液中加入工业用甲醇变性酒精。减压浓缩该溶液，冷却，过滤收集固体。

（4）固体用丙酮重结晶。

（5）蒸发反应混合物，残留物用乙腈重结晶。

（6）在158℃时软化。

实施例170

a）将2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸丙酯（1.9g）（实施例45）和1-哌嗪乙醇（5.9ml）的混合物于150℃下搅拌并加热1.5小时。将混合物冷却至环境温度，用水稀释，用二氯甲烷提取。合并有机提取液，用水洗涤，干燥，蒸发。残留物溶于乙醇中，用氯化氢乙醇溶液处理。冷却并刮痕后形成固体，过滤收集，得到2-（4-氯苯基）-N，N-〔3-（2-羟基乙基）-3-氮杂五亚甲基〕-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酰胺盐酸盐，200-205℃（分解）。

b）在搅拌下，将2-（4-氯苯基）-N，N-〔3-（2-羟基乙基）-3-氮杂五亚甲基〕-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酰胺盐酸盐（0.7g）在二氯甲烷（28ml）中的溶液冷却至0℃，用三乙胺（0.42ml）处理后，用乙酰氯（0.14ml）处理。将混合物在冰浴中搅拌2小时。再加入另外的乙酰氯（0.07ml），再将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在0℃下放置过夜。将混合物用水洗涤，然后干燥，减压蒸发。所得固体用乙醚研制，过滤收集形成的固体，干燥，得到2-｛4-〔2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酰基〕哌嗪-1-基｝乙基乙酸酯，m.p.162-166℃。

实施例171

在搅拌和0℃条件下，依次用三乙胺（0.5ml）和丙酰氯（0.3ml）处理2-（4-氯苯基）-N，N-〔3-（2-羟基乙基）-3-氮杂五亚甲基〕-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酰胺盐酸盐（0.8g）（实施例170a）和二氯甲烷（45ml）的混合物。将反应混合物在此温度下搅拌3.5小时。用水洗涤混合物，然后干燥，减压蒸发。所得固体用乙醚研制，过滤收集形成的固体，干燥，得到2-｛4-〔2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酰基〕哌嗪-1-基｝乙基丙酸酯，m.p.173-175℃。

实施例172

在搅拌下，将3-氧代-2-（4-三氟甲基苯基）-2，3-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯（0.9g）（实施例60）、吗啉（0.4ml）和无水二甲苯（3.5ml）的混合物加热回流2.3小时。使反应混合物冷却至环境温度，过滤收集固体，用二甲苯和乙醚洗涤后，溶于二氯甲烷中。将该溶液用水洗涤，干燥，蒸发，用乙醚研制并刮痕。过滤收集固体产物，得到N，N-（3-氧杂五亚甲基）-3-氧代-2-（4-三氟甲基苯基）-2，3-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酰胺，m.p.210-212℃。

实施例173

在搅拌下，将3-氧代-2-（4-三氟甲基苯基）-2，3-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯（0.6g）（实施例60）、N-乙基苯胺（0.4ml）和无水二甲苯（2.4ml）的混合物加热回流4小时。加入另外一份N-乙基苯胺（0.1ml），再将反应混合物回流2小时。将反应混合物在环境温度下储存72小时，加入另外一份N-乙基苯胺（0.2ml），再回流3小时。过滤收集固体产物，用二甲苯和乙醚洗涤，得到N-乙基-3-氧代-N-苯基-2-（4-三氟甲基苯基）-2，3-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酰胺，m.p.179-181℃。

实施例174

在氮气氛和搅拌下，将1-（4-氯苯基）-3-（2-羟基苯基）-2-吡唑啉-5-酮（17.0g）和4-（2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-噁烷-5-基）-4-氧代丁酸甲酯（30.0g）（实施例4）在二甲苯（200ml）中的混合物加热回流6小时。将混合物冷却至环境温度，蒸发溶剂，所得固体用异丙醇重结晶，得到5-〔2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-基〕-4-氧代戊酸甲酯，m.p.142-143℃。

实施例175-186

按照与实施例174中所述相似的方法，如下表13中所概括的那样，通过使式Ⅹ化合物（其中X为氧，Z为-CH＝，R₈′和R₉为氢，R₇、R₈和R₁₀如表中所定义）与式Ⅻb化合物（已给出了起始化合物Ⅻb的制备实施例）反应，制备式Ⅰ化合物。

注释：

（1）除去溶剂后，将所得油状物置于异丙醇中。所得溶液用活性炭处理，趁热过滤，浓缩滤液。过滤收集产生的固体，用乙醚洗涤，用异丙醇重结晶。

（2）用工业用甲醇变性酒精重结晶。

（3）用甲醇重结晶。

（4）冷却反应混合物，滤出固体产物。

（5）用乙醚研制固体物，过滤，洗涤，干燥，得到产物。

（6）蒸发反应混合物并刮痕后，得到产物，用热的工业用甲醇变性酒精研制，洗涤，干燥后，得到产物。

（7）将反应混合物冷却至室温后，过滤，得到固体产物。

（8）使反应混合物冷却至环境温度，在此温度下保持18小时。倾出溶液后，冷却，刮痕，得到固体产物。

（9）在18小时内，冷却至环境温度。过滤收集固体产物，用乙酸乙酯重结晶，趁热过滤。

实施例187

在搅拌下，将2-（4-氯苯基）-9-羟基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮（2.0g）（实施例66）、三乙胺（1.4g）和二氯甲烷（20ml）的混合物在冰浴中冷却，同时加入丙二酸单甲酯单酰氯（1.5ml）。加入另外的二氯甲烷（20ml），在18小时内使混合物温热至环境温度。过滤混合物，残留物依次用二氯甲烷和水洗涤。用乙腈重结晶后，得到（2-（4-氯苯基）-4-甲基-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-9-基）（甲基）丙二酸酯，m.p.204-206℃。

实施例188-206

按照与实施例187中所述相似的方法，如下表14中所概括的那样，通过使2-（4-氯苯基）-8-羟基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮（实施例62）与适当的酰氯（R₁₇COCl）反应，制备式Ⅰ化合物。

注释：

（1）减压蒸发滤液。将残留物溶于二氯甲烷中，洗涤，干燥，然后加到Florisil

柱上，用二氯甲烷洗脱后得到产物。

（2）将反应混合物洗涤，干燥，蒸发。

（3）将残留物洗涤，用乙醚研制，过滤，得到固体产物。

（4）反应混合物中包括吡啶（0.4ml）和起始原料。过滤后，将收集的固体用三乙胺/水（1∶6）研制，过滤，用异丙醇和乙醚洗涤，得到产物。

（5）蒸发掉溶剂，得到产物，然后在沸乙酸乙酯中加热。

（6）将过滤后收集的固体物用水/三乙胺（6∶1）研制，然后过滤，得到产物。

实施例207-220

按照与实施例187中所述相似的方法，如下表15中所概括的那样，通过使式Ⅱ′化合物（已给出了起始酯的制备实施例）与适当的酰氯（R₁₇COCl）反应，制备式Ⅰ化合物。

注释：

（1）将反应混合物蒸发至干，固体物用乙酸乙酯研制，然后过滤。收集到的固体物用工业用甲醇变性酒精重结晶。

（2）将反应混合物用水洗涤，然后蒸发至干。

（3）所得产物用乙醚研制。

（4）12小时后，加入另外一份酰氯（0.2ml）和三乙胺（0.3ml），再在环境温度下将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物洗涤，干燥，浓缩，得到固体。

（5）用二氯甲烷作为流动相，通过硅胶闪式层析，纯化固体物。产物用乙酸乙酯重结晶。

（6）固体物用三乙胺水溶液洗涤，过滤，用水、异丙醇和乙醚洗涤。

（7）固体产物用乙酸乙酯重结晶。

（8）过滤反应混合物，产物用二噁烷重结晶。

（9）将反应混合物加到乙醚中，过滤，将滤液蒸发至干，用工业用甲醇变性酒精重结晶。

（10）将反应混合物用稀盐酸洗涤，然后用水洗涤，干燥，蒸发。所得固体用异丙醇重结晶。

（11）用乙腈重结晶。

（12）20小时后，加入另外的酰氯（0.6ml）和三乙胺（0.6ml）。蒸掉溶剂，得到油状物，将其溶于二氯甲烷中，用稀盐酸和水洗涤，干燥，蒸发，得到胶状物，用乙醚研制后，得到产物。

（13）化合物在129℃时软化。

实施例221

将2-（4-氯苯基）-8-羟基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮（1.95g）（实施例62）在无水吡啶（58ml）中的溶液在冰浴中搅拌，并用琥珀酸单甲酯单酰氯（1.6ml）处理。在18小时内使反应混合物温热至环境温度，然后在环境温度下再搅拌24小时。将反应混合物加到水中，用乙酸乙酯提取。合并有机提取液，用水洗涤，干燥，减压蒸发。残留物溶于二氯甲烷中，加到干装的Florisil

柱上，该柱用二氯甲烷/丙酮（99∶1）洗脱。蒸发所需洗脱部分，残留物用乙醚研制，得到（2-（4-氯苯基）-4-甲基-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-8-基）（甲基）琥珀酸酯，m.p.152-153℃。

实施例222-225

按照与实施例221中所述相似的方法，如在表16中所概括的那样，通过使2-（4-氯苯基）-8-羟基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮（Ⅱ′）（实施例62）与适当的酰氯（R₁₇COCl）反应，制备式Ⅰ化合物。在实施例223、224和225中，加入了另外一份酰氯，将混合物搅拌了另外一段时间，如所示。

注释：

（1）该柱用二氯甲烷洗脱。

（2）粗产物中有些物质不溶于二氯甲烷中，过滤除去该物质。该柱用二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷/丙酮（99∶1）洗脱。

（3）过滤收集不溶于乙酸乙酯/水混合物中的物质，干燥，无需层析而直接得到产物。

实施例226

在搅拌下，用苯甲酰氯（0.8ml）处理2-（4-氯苯基）-9-羟基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮（2g）（实施例66）和吡啶（20ml）的混合物，并在环境温度下搅拌48小时。将反应混合物倒入水中，过滤。所得固体用甲苯重结晶，得到2-（4-氯苯基）-4-甲基-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-9-基苯甲酸酯，m.p.218-222℃。

实施例227

将2-（4-氯苯基）-8-羟基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮（实施例62）（1.5g）和烟酰氯盐酸盐（1.6g）在吡啶（45ml）和三乙胺（2.55ml）的混合物中的溶液于环境温度下搅拌18小时。将反应混合物在环境温度下放置48小时，然后加到水中，过滤，得到2-（4-氯苯基）-4-甲基-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-8-基烟酸酯，m.p.230-235℃。

实施例228

将2-（4-氯苯基）-8-羟基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮（实施例62）（1.8g）和丙二酸单4-甲氧基苄酯（2.0g）在无水吡啶（18ml）中的混合物在冷水浴中搅拌。用5分钟时间分批加入1，3-二环己基碳化二亚胺（1.6g）。将混合物在环境温度下搅拌18小时，然后倒入水中。用乙酸乙酯提取混合物，合并有机提取液，用水洗涤，干燥，蒸发。残留物用乙醚研制，过滤收集固体，然后与二氯甲烷一起搅拌。过滤除去一些不溶物后，将二氯甲烷溶液加到Florisil

柱上。用二氯甲烷洗脱，得到固体物，用乙醚研制，过滤后，得到（2-（4-氯苯基）-4-甲基-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-8-基）（4-甲氧基苄基）丙二酸酯，m.p.162-163℃。

实施例229

在冰浴中，将（2-（4-氯苯基）-4-甲基-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-8-基）（4-甲氧基苄基）丙二酸酯（实施例228）（0.7g）与二氯甲烷（3ml）一起搅拌，并用苯甲醚（0.14ml）和三氟乙酸（1.54ml）处理。将该溶液在0℃下搅拌2.5小时，然后用水洗涤，随后有固体析出。过滤收集固体，用二氯甲烷洗涤，干燥，得到丙二酸单（2-（4-氯苯基）-4-甲基-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-8-基酯，m.p.166℃。

实施例230

按照与实施例227相似的方法，将2-（4-氯苯基）-8-羟基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮（实施例62）（1.5g）、N，N-二甲基甘氨酸（0.78g）和无水吡啶（15ml）的混合物在环境温度下进行搅拌。加入1，3-二环己基碳化二亚胺（1.35g），将反应混合物在环境温度下搅拌两天，用二氯甲烷/丙酮（99∶1）作为流动相层析后，得到（2-（4-氯苯基）-4-甲基-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-8-基）二甲氨基乙酸酯，m.p.174-176℃。

实施例231

按照与实施例227相似的方法，在搅拌和环境温度下，用1，3-二环己基碳化二亚胺（1.35g）处理2-（4-氯苯基）-8-羟基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮（实施例62）（1.5g）、甲硫基乙酸（0.6ml）和无水吡啶（15ml）的混合物。将混合物在环境温度下搅拌两天，层析后，得到（2-（4-氯苯基）-4-甲基-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-8-基）甲硫基乙酸酯，m.p.163-166℃。

实施例232

在0℃下，对2-（4-氯苯基）-8-羟基-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯（2.0g）（实施例48）在无水二氯甲烷（60ml）中的混合物进行搅拌，同时加入三乙胺（1.6ml），接着加入乙酰氧基乙酰氯（1.2ml）。在30分钟内使混合物温热至环境温度，然后用水洗涤，干燥并蒸发。将固体残留物用乙醚研制，过滤，得到3，8-二（乙酰氧乙酰氧基）-2-（4-氯苯基）-2，4-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-亚基乙酸乙酯，在空气中放置后，水解成了含有1摩尔乙酰氧基乙酸的8-乙酰氧乙酰氧基-2-（4-氯苯基）-3-氧代-2，3-二氢〔1〕苯并吡喃并〔4，3-c〕吡唑-4-乙酸乙酯半水合物，m.p.157-160℃。

实施例233

在搅拌下，用丙二酸单乙酯单酰氯（0.56ml）对2-（3，4-二氯苯基）-8-羟基-3a-甲基-3a，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-3（2H）-酮（1.50g）（实施例73）、三乙胺（0.61ml）和二氯甲烷（30ml）的混合物进行滴加处理。将混合物在环境温度下搅拌2小时，然后减压蒸发。残留物在乙醚（50ml）和水（50ml）之间分配。分出有机层，用乙醚提取水层。合并醚提取液，干燥，蒸发，得到固体物，用乙酸乙酯重结晶后，得到（2-（3，4-二氯苯基）-3a-甲基-3-氧代-2，3，3a，4-四氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-c〕吡唑-8-基）（乙基）丙二酸酯，m.p.139-141℃。

实施例234-251

按照与实施例233中所述相似的方法，如下表17中所概括的那样，通过使式Ⅰ′化合物（已给出了起始化合物的制备实施例）与酰氯R₁₇COCl反应，制备式Ⅰ化合物。

注释：

（1）用下述溶剂重结晶：

a）乙醚

b）乙醇

c）乙酸乙酯/石油醚（b.p.60-80℃）

d）甲醇

e）乙酸乙酯

f）异丙醇

（2）蒸发醚提取液，然后向残留物中加入水。用乙酸乙酯提取，接着用乙酸乙酯重结晶两次，得到产物。

（3）1小时后，加入另一等份量的三乙胺和酰氯。

（4）开始时向反应混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺（2ml）。16小时后加入另外一份三乙胺（0.3ml）和乙酰氧乙酰氯（0.3ml）。

（5）用二氯甲烷作为流动相通过硅胶闪式层析，纯化粗产物。

下列化合物具有手性碳原子，可以以R-和S-对映异构体形式存在：

实施例111、133、149、151、152、153

实施例252

在胶囊剂的制备中，将10份（重量）活性化合物和240份（重量）乳糖粉碎并充分混合。将该混合物填充到硬明胶胶囊中，每个胶囊含有10mg活性化合物。

实施例253

在胶囊剂的制备中，将50份（重量）活性化合物、300份（重量）乳糖和3份（重量）硬脂酸镁粉碎，并充分混合。将该混合物填充到硬明胶胶囊中，每粒含有50  mg  活性成份。

实施例254

由下述成份制备片剂：

份数（重量）

活性化合物  10

乳糖  190

玉米淀粉  22

聚乙烯基吡咯烷酮  10

硬脂酸镁  3

将活性化合物、乳糖和一部分淀粉粉碎并充分混合，用聚乙烯基吡咯烷酮的乙醇溶液将所得混合物制粒。将该干燥的颗粒与硬脂酸镁及剩余的淀粉混合。然后用压片机将该混合物压片，得到分别含有a）10mg，b）100mg，c）500mg活性化合物的片剂。

实施例255

按实施例254的方法制备片剂。以常规的方法，采用浓度为20%的乙酸邻苯二甲酸纤维素及3%邻苯二甲酸二乙酯在乙醇/二氯甲烷（1∶1）中的溶液给片剂肠溶包衣。

实施例256

在栓剂的制备中，将100份（重量）活性化合物掺入1300份（重量）用作栓剂基质的半合成甘油酯中，并将该混合物制成每粒含有100mg活性成份的栓剂。

实施例257

在软膏剂的制备中，通过匀化作用将活性化合物掺入基质中，直到药物分布均匀为止。将该软膏剂装入带有带衬的螺旋盖的10g琥珀色广口瓶中，

活性化合物  0.1g

软白蜡  加至10g

本发明化合物是免疫调节剂，分别是免疫抑制剂，并且，它们在200mg/kg或更低的剂量时即可呈现治疗活性。本发明中优选化合物在50mg/kg或更低的剂量时即可呈现活性。通过皮肤过敏试验（CH试验）证实了本发明优选化合物的治疗活性，在该试验中，将化合物通过非胃肠途径给予BALB/c小鼠。用下述方法实施该试验。

取体重为16-24g的雌性BALB/c小鼠，以八只为一组。将每只小鼠的腹部脱毛，并在脱毛的部位涂以20μl致敏剂溶液（5%W/V  4-乙氧基亚甲基-2-苯基-2-噁唑啉-5-酮（噁唑酮）的丙酮/乙醇（1∶1，体积比）溶液）。致敏后，立即按下文给出的剂量之一腹膜内注射受试化合物的悬浮液〔受试化合物的含1.5%V/V脱水山梨醇酯（商品名为吐温-80）的无菌水（100μl）溶液〕。在以后的7天中，每隔24小时以同样的方式注射100μl同样的悬浮液。所采用的剂量选用下述数值：50、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03或0.01mg/kg。

每一试验同时采用至少为八只BALB/c小鼠的两组动物作为对照组，以类似于前文所述的方式处理，不同之处是每天的注射液中不含受试化合物。

致敏后第七天，将10μl  1%W/V噁唑酮的丙醇/橄榄油（3∶1  V/V）溶液涂于每只受试鼠和对照鼠的一只耳朵（称之为受试耳）上。（在少数情况下，要采用较大的试验剂量：1.5%W/V噁唑酮的丙酮/橄榄油溶液）。24小时后，用技术人员用的螺纹规测微仪测量同一动物受试耳和非受试耳的厚度。每只动物两只耳朵之间的厚度差别即为该动物对噁唑酮反应的量度。将接受受试化合物小鼠的反应和接受对照处理的小鼠的反应之间作一比较，即可表明受试化合物作为免疫调节剂的效力。如果在某一具体剂量下，三组CH试验中至少有两组（或者，在多于三组的CH试验中大部分试验），其耳朵水肿减轻20%或更多（按照Dunnett检验，为统计学显著（p＜0.05）），则认为在该剂量下化合物是有效的（参见：例如，Int，Arch.Allergy，38，p  246-259（1970））。

除另有说明（参见表后注释）外，下文表A列出的所有式Ⅰ化合物在3组50mg/kg的试验中至少有2组在50mg/kg时为活性的。表A中给出了每一化合物的最小有效剂量。化合物旁边列出的实施例编号指明在该实施例中给出了该化合物的制备方法。

表A

实施例    化合物名称    最小有效剂量（mg/kg)

77    4－甲基－2－（5－三氟甲    3

基－2－吡啶基）［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

3（2H）－酮

78    2－（5－氯－2－吡啶基－    3

4－甲基［1］苯并吡喃并

［4，3－c］吡唑－3（2H）

－酮

79    2－（6－氯－2－吡啶基－    50

4－甲基［1］苯并吡喃并

［4，3－c］吡唑－3（2H）

－酮

80    4－甲基－2－（6－三氟甲    50

基－2－吡啶基）［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

3（2H）－酮

81    2－（4－氯－2－吡啶基）    ≤3

－4－甲基［1］苯并吡喃并

［4，3－c］吡唑－3（2H）

－酮

82    2－（6－氯－5－三氟甲基    3

－2－吡啶基）－4－甲基

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－3（2H）－酮

83    2－（5－溴－2－吡啶基）    50

－4－甲基［1］苯并吡喃并

［4，3－c］吡唑－3（2H）

－酮

84    2－（5－氯－2－吡啶基）    50

－9－羟基）－4－甲基［1］

苯并吡喃并［4，3－c］吡

唑－3（2H）－酮

85    8－氟－4－甲基－2－（5－    ≤50

三氟甲基－2－吡啶基）［1］

苯并吡喃并［4，3－c］吡

唑－3（2H）－酮

86    2－（5－氯－2－吡啶基）    50

－8－氟－4－甲基［1］苯

并吡喃并［4，3－c］吡唑

－3（2H）－酮

87    2－（5－氯－2－吡啶基）    50

－4－甲硫基甲基［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

3（2H）－酮

88    2－（5－氯－2－吡啶基）    ≤3（a）

－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，

3－c］吡唑－4－乙酸乙酯

89    （2－（5－氯－2－吡啶基）    ≤3（a）

－4－甲基－3－氧代－2，

3－二氢［1］苯并吡喃并

［4，3－c］吡唑－9－基）

乙酸酯

90    2－（5－氯－2－吡啶基）    50

－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－4－乙酸酯

91    2－（4－氯苯基）－3－氧    50

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸2－哌啶子基乙基酯

盐酸盐0.4水合物

92    2－（4－氯苯基）－3－氧    50

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸3－（4－甲基－1－

哌嗪基）丙基酯·2.5盐酸

盐二水合物

93    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤3

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸2－吗啉代乙基酯盐

酸盐半水合物

94    2－（3，4－二氯苯基）－    ≤50

3－氧代－2，3－二氢［1］

苯并吡喃并［4，3－c］吡

唑－4－乙酸2－吗啉代乙基

酯

95    2－（4－氯苯基）－8－羟    50

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－4－乙酸2－吗啉代乙

基酯

96    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤3

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸3－吗啉代丙基酯盐

酸盐单水合物

97    2－（4－溴苯基）－3－氧    ≤50

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸2－吗啉代乙基酯盐

酸盐半水合物

98    2－（4－氟苯基）－3－氧    ≤50

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸2－吗啉代乙基酯盐

酸盐

99    2－（4－氯苯基）－8－氟    ≤50

－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－4－乙酸2－吗啉代乙

基酯盐酸盐·0.4水合物

100    2－（4－氯苯基）－9－甲    50

氧基－3－氧代－2，3－二

氢［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－4－乙酸2－吗啉代乙

基酯盐酸盐

101    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤1

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸4－甲氧基苄基酯

102    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤3

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸苄酯

103    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤3

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸苯乙基酯

104    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤3

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸环戊基酯

105    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤3

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸2－甲氧基乙基酯

106    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤3

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸2－（2－噻吩基）

乙基酯

107    2－（4－氯苯基）－3－氧    3

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸环丁基甲基酯

108    2－（4－氯苯基）－3－氧    50

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸2－（2－吡啶基）

乙基酯

109    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤3

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸环丁基酯

110    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤3

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸2－（2－甲氧基乙

氧基）乙基酯

111    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤3

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸四氢糠基酯

112    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤3

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸四氢－2H－吡喃－

4－基酯

113    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤3

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸2－（4－甲基－5－

噻唑基）乙基酯

114    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤3

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸3－甲氧基苄基酯

115    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤3

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸4－甲基苄基酯

116    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤3

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸4－甲氧基苯乙基酯

117    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤3

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸4－氯苯乙基酯

118    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤50

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸2－氯苄基酯

119    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤50

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸3－氧代丁基酯

120    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤50

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸2－氯苯乙基酯

121    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤50

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸3－甲基苯乙基酯

122    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤50

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸环己基酯

123    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤50

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸3－氯苄基酯

124    2－（4－氯苯基）－3－氧    50

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸3－羟基丙基酯

125    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤50

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸2－苯氧基乙基酯

126    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤50

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸4－二甲氨基苯乙基

酯

127    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤50

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸2－乙酰氨基乙基酯

128    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤50

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸3－甲基苄基酯

129    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤50

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸2－甲基苄基酯

130    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤50

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸4－氯苄基酯

131    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤50

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸2－甲氧基苄基酯

132    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤50

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸3－（3－吡啶基）

丙基酯

133    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤50

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸α－甲基苯乙基酯

134    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤3

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸环丙基甲基酯

135    3－氧代－2－（4－三氟甲    ≤50

基苯基）－2，3－二氢［1］

苯并吡喃并［4，3－c］吡

唑－4－乙酸环丁基甲基酯

136    2－（4－氯苯基）－8－甲    ≤50

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－4－乙酸环丁基甲基酯

137    2－（4－甲氧基苯基）－3－    ≤50

氧代－2，3－二氢［1］苯

并吡喃并［4，3－c］吡唑

－4－乙酸环丁基甲基酯

138    2－（4－甲基苯基）－3－    ≤50

氧代－2，3－二氢［1］苯

并吡喃并［4，3－c］吡唑

－4－乙酸环丁基甲基酯

139    2－（3－氯苯基）－3－氧    ≤50

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸环丁基甲基酯

140    2－（4－氯苯基）－9－羟    ≤50

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－4－乙酸环丁基甲基酯

142    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤3

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸2－乙酰氧基乙基酯

143    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤3

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸2－羟基乙基酯

144    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤3

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸2－硫代吗啉代乙基

酯盐酸盐

145    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤3

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸2－甲硫基乙基酯

146    2－（4－氯苯基）－3－氧    50

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸4，4，4－三氟丁

基酯

147    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤3

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸2－氰基乙基酯

148    2－（4－氯苯基）－3－氧    50

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸2－乙氧羰基乙基酯

149    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤50

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸β－甲基苯乙基酯

150    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤3

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸2－环己基乙基酯

151    2－（4－氯苯基）－3－氧    50

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸1－甲基－2－吗啉

代乙基酯

152    2－（4－氯苯基）－3－氧    50

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸1－甲基－2－哌啶

基甲基酯

153    2－（4－氯苯基）－3－氧    50

代－1，2，3，4－四氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－4－乙酸2－吗啉代乙

基酯

154    2－（4－氯苯基）－3－氧    ≤50

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸3－乙酰氧基丙基酯

155    2－（4－氯苯基）－N－甲    50

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－4－乙酰苯胺

156    N－苄基－2－（4－氯苯基）    50

－N－甲基－3－氧代－2，

3－二氢［1］苯并吡喃并

［4，3－c］吡唑－4－乙

酰胺

157    2－（4－氯苯基）－N－甲    50

基－N－（2－吗啉代乙基）

－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－4－乙酰胺

158    2－（4－氯苯基）－N－甲    50

基－3－氧代－N－（3－吡

啶基甲基）－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－4－乙酰胺

159    2－（4－氯苯基）－N－乙    3

基－3－氧代－N－苯基－2，

3－二氢［1］苯并吡喃并

［4，3－c］吡唑－4－乙

酰胺

160    N－苄基－2－（4－溴苯基）    50

－N－甲基－3－氧代－2，

3－二氢［1］苯并吡喃并

［4，3－c］吡唑－4－乙

酰胺

161    N－苄基－2－（3，4－二    50

氯苯基）－N－甲基－3－氧

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酰胺

162    N－苄基－2－（4－氯苯基）    50

－8－氟－N－甲基－3－氧

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酰胺

163    2－（4－氯苯基）－N－甲    50

基－3－氧代－N－苯乙基－

2，3－二氢［1］苯并吡喃

并［4，3－c］吡唑－4－

乙酰胺

164    2－（4－氯苯基）－N－    50

（2－氰基乙基）－N－甲基

－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－4－乙酰胺

165    2－（4－氯苯基）－N，N－    50

（3－氧杂五亚甲基）－3－

氧代－2，3－二氢［1］苯

并吡喃并［4，3－c］吡唑

－4－乙酰胺

166    4′－氯－2－（4－氯苯基）    50

－N－甲基－3－氧代－2，

3－二氢［1］苯并吡喃并

［4，3－c］吡唑－4－乙

酰苯胺

167    N－苄基－2－（4－氟苯基）    50

－N－甲基－3－氧代－2，

3－二氢［1］苯并吡喃并

［4，3－c］吡唑－4－乙

酰胺

168    2－（4－氯苯基）－N－    50

（1，3－二氧杂戊环－2－

基甲基）－N－甲基－3－氧

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酰胺

169    4－［2－（4－氯苯基）－    50

N－甲基－3－氧代－2，3－

二氢［1］苯并吡喃并［4，

3－c］吡唑－4－乙酰氨基］

苯甲酸甲酯

170    2－｛4－［2－（4－氯苯    50

基）－3－氧代－2，3－二

氢［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－4－乙酰基］哌嗪－1－

基｝乙基乙酸酯

171    2－｛4－［2－（4－氯苯    50

基）－3－氧代－2，3－二

氢［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－4－乙酰基］哌嗪－1－

乙基丙酸酯

172    N，N－（3－氧杂五亚甲基）    ≤50

－3－氧代－2－（4－（三

氟甲基苯基）－2，3－二氢

［1］苯并噻喃并［4，3－c］

吡唑－4－乙酰胺

173    N－乙基－3－氧代－N－苯    ≤50

基－2－（4－三氟甲基苯基）

－2，3－二氢［1］苯并噻

喃并［4，3－c］吡唑－4－

乙酰胺

174    5－［2－（4－氯苯基）－    50

3－氧代－2，3－二氢［1］

苯并吡喃并［4，3－c］吡

唑－4－基］－4－氧代戊酸

甲酯

175    2－（4－氯苯基）－4－    50

（2－氧代－3－苯基丙基）

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－3（2H）－酮

176    2－（4－氯苯基）－4－    3

（2－氧代－3－苯氧基丙基）

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－3（2H）－酮

177    2－（4－氯苯基）－4－    50

（2－环己基－2－氧代乙基）

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－3（2H）－酮

178    2－（4－氯苯基）－4－    50

（2－环丙基－2－氧代乙基）

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－3（2H）－酮

179    2－（4－氯苯基）－4－    ≤50

［4－（4－甲氧基苯基）－

2－氧代丁基］［1］苯并吡

喃并［4，3－c］吡唑－

3（2H）－酮

180    4－［3－（4－氯苯氧基）    ≤3

－2－氧代丙基］－2－（4－

氯苯基）［1］苯并吡喃并

［4，3－c］吡唑－3（2H）

－酮

181    2－（4－氯苯基）－4－    ≤50

［4－（3－甲基苯基）－2－

氧代丁基］［1］苯并吡喃并

［4，3－c］吡唑－3（2H）

－酮

182    2－（4－氯苯基）－4－    ≤50

（3－环戊基－2－氧代丙基）

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－3（2H）－酮

183    2－（4－氯苯基）－4－    ≤50

［3－（2－甲基苯氧基）－

2－氧代丙基［1］苯并吡喃

并［4，3－c］吡唑－

3（2H）－酮

184    2－（4－氯苯基）－4－    ≤50

（4－甲硫基－2－氧代丁基］

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－3（2H）－酮

185    2－（3，4－二氯苯基）－    ≤50

4－（2－氧代－3－苯氧基

丙基）［1］苯并吡喃并［4，

3－c］吡唑－3（2H）－

酮

186    2－（4－氯苯基）－4－    ≤3（a）

（3－甲氧基－2－氧代丙基）

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－3（2H）－酮

187    （2－（4－氯苯基）－4－    ≤3

甲基－3－氧代－2，3－二

氢［1］苯并吡喃并［4，

3－c］吡唑－9－基）（甲

基）丙二酸酯

188    （2－（4－氯苯基）－4－    ≤1

甲基－3－氧代－2，3－二

氢［1］苯并吡喃并［4，

3－c］吡唑－8－基）（乙

基）丙二酸酯

189    2－（4－氯苯基）－4－    ≤3（a）

甲基－3－氧代－2，3－二

氢［1］苯并吡喃并［4，

3－c］吡唑－8－基甲氧基

乙酸酯

190    2－（4－氯苯基）－4－甲    50

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－8－基环丙烷羧酸酯

191    2－（4－氯苯基）－4－甲    ≤3

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－8－基1－金刚烷羧酸

酯

192    2－（4－氯苯基）－4－甲    50

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－8－基3－苯基丙酸酯

193    2－（4－氯苯基）－4－甲    50

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－8－基苯乙酸酯

194    2－（4－氯苯基）－4－甲    50

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－8－基2－甲氧基苯甲

酸酯

195    2－（4－氯苯基）－4－甲    50

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－8－基2－呋喃甲酸酯

196    2－（4－氯苯基）－4－甲    50

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－8－基2－噻吩甲酸酯

197    2－（4－氯苯基）－4－甲    ≤3

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－8－基环丁烷羧酸酯

198    2－（4－氯苯基）－4－甲    ≤50

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－8－基2－甲基苯甲酸

酯

199    2－（4－氯苯基）－4－甲    ≤50

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－8－基4－氯苯甲酸酯

200    2－（4－氯苯基）－4－甲    50

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－8－基丁烯酸酯

201    2－（4－氯苯基）－4－甲    ≤50

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－8－基4－甲氧基苯甲

酸酯

202    2－（4－氯苯基）－4－甲    ≤50

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－8－基4－甲基苯甲酸

酯

203    2－（4－氯苯基）－4－甲    50

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－8－基环戊烷羧酸酯

204    2－（4－氯苯基）－4－甲    50

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－8－基环己烷羧酸酯

205    2－（4－氯苯基）－4－甲    50

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－8－基3－甲基苯甲酸

酯

206    2－（4－氯苯基）－4－甲    ≤50

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－8－基异烟酸酯

207    2－（4－氯苯基）－3－氧    50

代－8－苯基乙酰氧基－2，

3－二氢［1］苯并吡喃并

［4，3－c］吡唑－4－乙

酸乙酯

208    2－（4－氯苯基）－8－甲    50

氧基乙酰氧基－3－氧代－2，

3－二氢［1］苯并吡喃并

［4，3－c］吡唑－4－乙

酸乙酯·0.3甲氧基乙酸溶剂

化物

209    （2－（4－氯苯基）－4－    50

乙氧羰基甲基－3－氧代－2，

3－二氢［1］苯并吡喃并

［4，3－c］吡唑－8－基）

（甲基）琥珀酸酯

210    4－甲基－3－氧代－2－    ≤50

（4－三氟甲基苯基）－2，

3－二氢［1］苯并吡喃并

［4，3－c］吡唑－8－基

乙酰氧乙酸酯

211    2－（4－溴苯基）－4－甲    ≤50

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－8－基乙酰氧乙酸酯

212    2－（3，4－二氯苯基）－    ≤50

4－甲基－3－氧代－2，3－

二氢［1］苯并吡喃并［4，

3－c］吡唑－8－基甲氧乙

酸酯

213    2－（3，4－二氯苯基）－    ≤50

4－甲基－3－氧代－2，3－

二氢［1］苯并吡喃并［4，

3－c］吡唑－8－基3－

（甲硫基）丙酸酯

214    2－（3，4－二氯苯基）－    50

4－甲基－3－氧代－2，3－

二氢［1］苯并吡喃并［4，

3－c］吡唑－8－基乙酰氧

基乙酸酯

215    （2－（3，4－二氯苯基）    ≤50

－4－甲基－3－氧代－2，

3－二氢［1］苯并吡喃并

［4，3－c］吡唑－8－基）

（甲基）琥珀酸酯

216    2－（4－氯苯基）－4－甲    50

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－9－基甲氧乙酸酯

217    9－乙酰氧乙酰氧基－2－    ≤50

（4－氯苯基）－3－氧代－

2，3－二氢［1］苯并吡喃

并［4，3－c］吡唑－4－

乙酸环丁基甲基酯

218    8－乙酰氧乙酰氧基－2－    ≤50

（4－氯苯基）－3－氧代－

2，3－二氢［1］苯并吡喃

并［4，3－c］吡唑－4－

乙酸环丁基甲基酯·0.5水合

物·0.35乙酰氧乙酸溶剂化

物

219    8－乙酰氧乙酰氧基－2－    ≤50

（4－氯苯基）－3－氧代－

2，3－二氢［1］苯并吡喃

并［4，3－c］吡唑－4－

乙酸异丙基酯·0.2水合物·

0.5乙酰氧乙酸溶剂化物

220    （2－（4－氯苯基）－4－    ≤3

甲基－3－氧代－2，3－二

氢［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－9－基）（甲基）琥珀

酸酯

221    （2－（4－氯苯基）－4－    ≤1

甲基－3－氧代－2，3－二

氢［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－8－基）（甲基）琥珀酸

酯

222    2－（4－氯苯基）－4－甲    ≤1

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－8－基乙酰氧乙酸酯

223    2－（4－氯苯基）－4－甲    3

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－8－基3－（甲硫基）

丙酸酯

224    （2－（4－氯苯基）－4－    50

甲基－3－氧代－2，3－二

氢［1］苯并吡喃并［4，

3－c］吡唑－8－基）（乙

基）琥珀酸酯

225    2－（4－氯苯基）－4－甲    3

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－8－基苯甲酸酯

226    2－（4－氯苯基）－4－甲    50

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－9－基苯甲酸酯

227    2－（4－氯苯基）－4－甲    50

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－8－基烟酸酯

228    （2－（4－氯苯基）－4－    50

甲基－3－氧代－2，3－二

氢［1］苯并吡喃并［4，

3－c］吡唑－8－基）（4－

甲氧基苄基）丙二酸酯

229    （2－（4－氯苯基）－4－    50

甲基－3－氧代－2，3－二

氢［1］苯并吡喃并［4，

3－c］吡唑－8－基）丙二

酸单酯

230    2－（4－氯苯基）－4－甲    ≤3

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－8－基二甲氨基乙酸酯

231    2－（4－氯苯基）－4－甲    50

基－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－8－基（甲硫基）乙酸

酯

232    8－乙酰氧乙酰氧基－2－    3

（4－氯苯基）－3－氧代－

2，3－二氢［1］苯并吡喃

并［4，3－c］吡唑－4－

乙酸乙酯半水合物乙酰氧乙酸

溶剂化物

233    （2－（3，4－二氯苯基）    ≤3

－3a－甲基－3－氧代－2，

3，3a，4－四氢［1］苯

并噻喃并［4，3－c］吡唑

－8－基）（乙基）丙二酸酯

234    （2－（3，4－二氯苯基）    ≤3

－3a－甲基－3－氧代－2，

3，3a，4－四氢［1］苯

并噻喃并［4，3－c］吡唑

－8－基甲氧乙酸酯

235    2－（3，4－二氯苯基）－    ≤3

3a－甲基－3－氧代－2，

3，3a，4－四氢［1］苯

并噻喃并［4，3－c］吡唑

－8－基乙酰氧乙酸酯

236    2－（3，4－二氯苯基）－    ≤3

3a－甲基－3－氧代－2，

3，3a，4－四氢［1］苯

并噻喃并［4，3－c］吡唑

－8－基苯乙酸酯

237    2－（3，4－二氯苯基）－    ≤1

3a－甲基－3－氧代－2，

3，3a，4－四氢［1］苯

并噻喃并［4，3－c］吡唑

－8－基苯甲酸酯

238    （2－（3，4－二氯苯基）    ≤1

－3a－甲基－3－氧代－2，

3，3a，4－四氢［1］苯

并噻喃并［4，3－c］吡唑

－8－基）（甲基）琥珀酸酯

239    2－（3，4－二氯苯基）－    ≤50

3a－甲基－3－氧代－2，

3，3a，4－四氢［1］苯

并噻喃并［4，3－c］吡唑

－8－基丁烯酸酯

240    2－（3，4－二氯苯基）－    ≤50

3a－甲基－3－氧代－2，

3，3a，4－四氢［1］苯

并噻喃并［4，3－c］吡唑

－8－基丙酸酯

241    2－（3，4－二氯苯基）－    50

4－甲基－3－氧代－2，3－

二氢［1］苯并噻喃并［4，

3－c］吡唑－8－基乙酰氧

乙酸酯

242    3a－甲基－3－氧代－2－    ≤50

（4－三氟甲基苯基）－2，

3，3a，4－四氢［1］苯

并噻喃并［4，3－c］吡唑

－8－基乙酰氧乙酸酯

243    2－（4－氯苯基）－3a－    ≤50

甲基－3－氧代－2，3，

3a，4－四氢［1］苯并噻

喃并［4，3－c］吡唑－8－

基甲氧乙酸酯

244    2－（4－氟苯基）－3a－    ≤50

甲基－3－氧代－2，3，

3a，4－四氢［1］苯并噻

喃并［4，3－c］吡唑－8－

基乙酰氧乙酸酯

245    （2－（4－氟苯基）－3a    ≤50

－甲基－3－氧代－2，3，

3a，4－四氢［1］苯并噻

喃并［4，3－c］吡唑－8－

基）（乙基）丙二酸酯

246    3a－甲基－3－氧代－2－    ≤3

（4－三氟甲基苯基）－2，

3，3a，4－四氢［1］苯

并噻喃并［4，3－c］吡唑

－8－基甲氧乙酸酯

247    2－（4－氟苯基）－3a－    50

甲基－3－氧代－2，3，

3a，4－四氢［1］苯并噻

喃并［4，3－c］吡唑－8－

基甲氧乙酸酯

248    2－（4－氯苯基）－3a－    ≤50

甲基－3－氧代－2，3，

3a，4－四氢［1］苯并噻

喃并［4，3－c］吡唑－8－

基乙酰氧乙酸酯

249    （乙基）（3a－甲基－3－    ≤50

氧代－2－（4－三氟甲基苯

基）－2，3，3a，4－四

氢［1］苯并噻喃并［4，

3－c］吡唑－8－基）丙二

酸酯

250    4－甲基－3－氧代－2－    ≤50

（4－三氟甲基苯基）－2，

3－二氢［1］苯并噻喃并

［4，3－c］吡唑－8－基

乙酰氧乙酸酯

251    （乙基）（4－甲基－3－氧    ≤50

代－2－（4－三氟甲基苯基）

－2，3－二氢［1］苯并噻

喃并［4，3－c］吡唑－8－

基）丙二酸酯

注释  两次试验均在3mg/kg时呈现活性。

本发明化合物在多种其他体内筛选中也呈现出活性，表明可将这些化合物用作免疫调节剂，特别是用于抑制免疫反应。可采用口服或非经胃肠道途径给予本发明化合物。在测试受试化合物对体液免疫的影响的试验（具体方法是：在前述噁唑酮诱导皮肤过敏试验（CH试验）结束时收集血清，测定血清中产生的抗噁唑酮抗体的量的改变，以此确定受试化合物对体液免疫的影响）和类似于Smith  S.R.，Terminelli  C.，Kipilman  C.T.，和Smith  Y.（J.Immunopharmacology，1981;3（2），133-170）所采用的Graft  versus  Host试验中，发现一些化合物是活性的。

例如，在前述抗体试验中发现，以50mg/kg的剂量以非经胃肠道途径给药后，下文所述实施例制得的化合物也是活性的。如果将某一化合物按50mg/kg剂量给药时，通过酶连接免疫吸收测定法（ELISA）测定的、按下述公式计算的血清抗噁唑酮抗体的相对浓度降低0.5或更多的话，则认为该化合物活性的。所述公式为：

(O.D(C₁)-O.D.(T₁))/(O.D.(C₁)-O.D.(C₂))

其中，O.D.（C₁）是按1/128稀释后，对照血清的光密度，

O.D.（C₂）是按1/256稀释后，对照血清的光密度，

O.D.（T₁）是按1/128稀释后，受试血清的光密度。

用含有0.05%V/V  吐温20（商品名）的磷酸盐缓冲液（pH  7.3）稀释对照血清和受试血清。

在前述试验中呈活性反应的化合物是：实施例77-79、81-137、139-140、142-159、161、164、166-7、169-197、199-240、242-251。

下述化合物在或低于如本文所限定的50mg/kg剂量时具有活性，这些化合物以相似于本文所述的方法制备：

实施例    化合物名称    熔点（℃）

258    4－吗啉代甲基苯甲酸2－    115－188

（4－氯苯基）－4－甲基－    （分解）

3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－8－基酯

259    5－［3－氧代－2－（4－    140－143

三氟甲基苯基）－2，3－二

氢［1］苯并噻喃并［4，

3－c］吡唑－4－基］－4－

氧代戊酸甲酯

260    2－（3，4－二氯苯基）－    191－193

3a－甲基－3－氧代－2，

3，3a，4－四氢［1］苯

并噻喃并［4，3－c］吡唑

－8－基2－噻吩甲酸酯

261    2－（3，4－二氯苯基）－    149－150

3a－甲基－3－氧代－2，

3，3a，4－四氢［1］苯

并噻喃并［4，3－c］吡唑

－8－基烟酸酯

262    2－（3，4－二氯苯基）－    132－135

3a－甲基－3－氧代－2，

3，3a，4－四氢［1］苯

并噻喃并［4，3－c］吡唑

－8－基3－甲基苯甲酸酯

263    2－（5－氯－2－吡啶基）    258－265

－8－羟基－3－氧代－2，    （分解）

3－二氢［1］苯并吡喃并

［4，3－c］吡唑－4－乙

酸乙酯

264    2－（4－氯苯基）－3－氧    210－213

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸2－（2－甲基哌啶

子基）乙基酯盐酸盐

265    2－［4，5－二（三氟甲基）    235－238

－2－吡啶基］－4－甲基

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－3（2H）－酮

266    2－（5－氯－2－吡啶基）    181－184

－N－乙基－3－氧代－N－

苯基－2，3－二氢［1］苯

并吡喃并［4，3－c］吡唑

－4－乙酰胺

267    2－（5－氯－2－吡啶基）    157－160

－3－氧代－2，3－二氢

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－4－乙酸环丁基甲基酯

268    4－［3－（3－氯苯氧基）    193－195

－2－氧代丙基］－2－（4－

氯苯基）［1］苯并吡喃并

［4，3－c］吡唑－3（2H）

－酮

269    4－［3－（2－氯苯氧基）    215－217

－2－氧代丙基］－2－（4－

氯苯基）［1］苯并吡喃并

［4，3－c］吡唑－3（2H）

－酮

270    4－（4－甲基哌嗪－1－基    153－156

甲基）苯甲酸2－（4－氯苯

基）－4－甲基－3－氧代－

2，3－二氢［1］苯并吡喃

并［4，3－c］吡唑－8－

基酯盐酸盐水合物

271    2－（3，4－二氯苯基）－    188－190

3－氧代－2，3－二氢［1］

苯并噻喃并［4，3－c］吡

唑－4－乙酸4－甲氧基苄基

酯

272    2－（4－氯苯基）－3－氧    131

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

4－乙酸2－乙酰氧乙酰氧基

乙基酯

273    4－二乙氨基甲基苯甲酸2－    147－151

（4－氯苯基）－4－甲基－

3－氧代－2，3－二氢［1］

苯并吡喃并［4，3－c］吡

唑－8－基

274    2－（4－氯苯基）－4－甲    305－310

基－3－氧代－2，3－二氢    （分解）

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－8－基甘氨酸酯（0.9）

盐酸盐

275    4－（2－氧代－3－苯基丙    173－175

基）－2－（4－三氟甲基苯

基）［1］苯并噻喃并［4，

3－c］吡唑－3（2H）－

酮

276    3－氧代－2－（4－三氟甲    137－138

基苯基）－2，3－二氢［1］

苯并噻喃并［4，3－c］吡

唑－4－乙酸4－甲氧基苄基

酯

277    2－（5－氯－2－吡啶基）    254－256

－9－甲氧基－4－甲基［1］

苯并吡喃并［4，3－c］吡

唑－3（2H）－酮

278    2－（4－氯苯基）－4－    221－223

（4－甲磺酰基－2－氧代丁

基［1］苯并吡喃并［4，

3－c］吡唑－3（2H）－

酮

279    叔丁氧羰基氨基乙酸2－（4－    192－193

氯苯基）－4－甲基－3－氧

代－2，3－二氢［1］苯并

吡喃并［4，3－c］吡唑－

8－基酯

280    4－［3－（4－甲氧苯基）    184－187

－2－氧代丙基］－2－（4－

三氟甲基苯基）［1］苯并噻

喃并［4，3－c］吡唑－

3（2H）－酮

281    2－（4－氯苯基）－4－    178－180

［3－（4－甲氧基苯基）－

2－氧代丙基］［1］苯并吡

喃并［4，3－c］吡唑－

3（2H）－酮

282    2－（3，4－二氯苯基）－    141－142

3a－甲基－3－氧代－2，

3，3a，4－四氢［1］苯

并噻喃并［4，3－c］吡唑

－8－基4－甲氧基苯甲酸酯

283    2－（3，4－二氯苯基）－    189－190

3a－甲基－3－氧代－2，

3，3a，4－四氢［1］苯

并噻喃并［4，3－c］吡唑

－8－基2－呋喃甲酸酯

284    2－（3，4－二氯苯基）－    170－173

3a－甲基－3－氧代－2，

3，3a，4－四氢［1］苯

并噻喃并［4，3－c］吡唑

－8－基4－氯苯甲酸酯

285    2－（3，4－二氯苯基）－    97－99

3a－甲基－3－氧代－2，

3，3a，4－四氢［1］苯

并噻喃并［4，3－c］吡唑

－8－基3－（甲硫基）丙酸

酯

286    3－氧代－2－（4－三氟甲    144－146

基苯基）－2，3－二氢［1］

苯并噻喃并［4，3－c］吡

唑－4－乙酸2－（2－噻吩

基）乙基酯

288    4－（2－氧代－3－苯氧基    205－208

丙基）－2－（4－三氟甲基

苯基）［1］苯并噻喃并［4，

3－c］吡唑－3（2H）－

酮

289    3－氧代－2－（4－三氟甲    134－137

基苯基）－2，3－二氢［1］

苯并噻喃并［4，3－c］吡

唑－4－乙酸2－甲氧基乙基

酯

290    3－氧代－2－（4－三氟甲    154－156

基苯基）－2，3－二氢［1］

苯并噻喃并［4，3－c］吡

唑－4－乙酸2－吗啉代乙基

酯

291    4－（3－甲氧基－2－氧代    148－150

丙基）－2－（4－三氟甲基

苯基）［1］苯并噻喃并［4，

3－c］吡唑－3（2H）－

酮

292    4－［2－氧代－3－（2－    169－179

噻吩基）丙基］－2－（4－

三氟甲基苯基）［1］苯并噻

喃并［4，3－c］吡唑－

3（2H）－酮

293    3－氧代－2－（4－三氟甲    172－175

基苯基）－2，3－二氢［1］

苯并噻喃并［4，3－c］吡

唑－4－乙酸四氢－2H－吡

喃－4－基酯

294    2－（3，4－二氯苯基）－    123－126

3a－甲基－3－氧代－2，

3，3a，4－四氢［1］苯

并噻喃并［4，3－c］吡唑

－6－基丙酸酯

295    2－（3，4－二氯苯基）－    113

3a－甲基－3－氧代－2，

3，3a，4－四氢［1］苯

并噻喃并［4，3－c］吡唑

－6－基乙酰氧乙酸酯

296    2－（4－氯苯基）－4－    135－138

［2－氧代－3－（2－噻吩

基）丙基］［1］苯并吡喃并

［4，3－c］吡唑－3（2H）

－酮

297    2－（4－氯苯基）－N－环    160－162

丙基－N－环丙基甲基－3－

氧代－2，3－二氢［1］苯

并吡喃并［4，3－c］吡唑

－4－乙酸酯

298    2－（4－氯苯基）－4－    166－168

［4－（2－氯苯基）－2－

氧代丁基］［1］苯并吡喃并

［4，3－c］吡唑－3（2H）

－酮

299    2－（4－氯苯基）－6－甲    164－166

氧基－3－氧代－2，3－二

氢［1］苯并吡喃并［4，

3－c］吡唑－4－乙酸环丁

基甲基酯

300    N－苄基－2－（4－氯苯基）    197－199

－N－环戊基－3－氧代－2，

3－二氢［1］苯并吡喃并

［4，3－c］吡唑－4－乙

酰胺

301    2－（5－氯－2－吡啶基）    218－223

－6，8－二氟－4－甲基

［1］苯并吡喃并［4，3－c］

吡唑－3（2H）－酮

302    （乙基）（4－甲基－3－氧    146－147

代－2－（4－三氟甲基苯基）

－2，3－二氢［1］苯并噻

喃并［4，3－c］吡唑－8－

基）丙二酸酯

Claims (3)

1、制备式Ⅰ化合物或其可药用盐的方法，

式中X代表氧或硫；

R₁和R₂一起代表一个键；R₃和R₄一起代表一个键；

当X代表氧时，Z代表-CH=或-N=；

当X代表硫时，Z代表-CH=；

R₅代表

-R₆′；

R₆代表氢、卤素、S(O)nY₁、羧基、氨甲酰基、酰基、酯化的羧基或CONR₁₂R₁₃；

R₆′代表氢或甲基；

或者，R₆和R₆′与它们所连的碳原子一起代表环丙基；

R₇代表氢、卤素、三氟甲基、C_1-6烷基、甲氧基或S(O)mY₁；

R₈代表氢、卤素或三氟甲基；

R₈′代表氢、卤素或三氟甲基；

R₉和R₁₀可以相同或不同，代表卤素；或者R₉代表氢，而R₁₀代表氢、卤素、三氟甲基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基或酰氧基；

R₁₂代表甲基、乙基或C_3-8环烷基，R₁₃代表可被氰基、苯基、3～8员非芳族杂环基、5或6员杂环芳基或C_3-8环烷基任意取代的C_1-6烷基，或者R₁₃代表可被C_2-6烷氧羰基或卤素任意取代的苯基；或者

R₁₂和R₁₃与它们所连的氮原子一起代表可被C_2-6酰氧基(C_1-6)烷基取代的3-8员非芳族杂环基；

Y₁代表C_1-6烷基；

n为0、1或2；而m为0或1，

条件是：

Ⅰ)当X代表氧，Z代表-CH=时，并且

a)当R₆代表C_1-6二烷基氨甲酰基时，则R₁₀代表除乙酰氧基以外的酰氧基；或者，

b)当R₆代表氢、卤素、S(O)nY₁、氨甲酰基、羧基、C_2-6烷氧羰基、C_2-6链烷酰基时，或者当R₆和R₆′与它们所连的碳原子一起形成环丙基时，则R₁₀代表除C_2-6链烷酰氧基以外的酰氧基；或者，

c)当R₁和R₂形成一个键，R₃和R₄形成一个键，R₆′、R₈、R₈′、R₉和R₁₀各代表氢，R₇代表氯时，则R₆不代表4-甲氧基苄氧羰基；或者，

Ⅱ)当X代表硫，R₆代表氢、羧基、S(O)nY₁、C_2-6烷氧羰基、氨甲酰基或C_1-6二烷基氨甲酰基时，则R₁₀代表除乙酰氧基以外的酰氧基，

所述方法

a)包括对其中R₁代表氢、R₂和R₃代表一个键、R₄代表氢、而X、Z、R₅、R₇、R₈、R₈′、R₉和R₁₀如上所定义的式Ⅰ化合物进行氧化；

b)包括使式X化合物或其互变异构体与式Ⅺ化合物反应，

式中R₂₂代表(OQ)₂、而R₂₃代表OQ或NQ′₂；或者R₂₂代表(SQ)₂、而R₂₃代表SQ或NQ′₂；或者R₂₂代表=NH、而R₂₃代表OQ或SQ；或者R₂₂代表=O、而R₂₃代表离去基团；Q和Q′代表C_1-4烷基或苄基；

c)其中R₆选自酰基时，包括使式X化合物与式Ⅻa化合物或其互变异构体或式Ⅻb化合物或其互变异构体反应，

式中，R₁₆代表可被任意取代的基团，该基团选自C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_3-10环烷基、3-8员非芳族杂环基、碳环芳基或5或6员杂环芳基，R₂₄和R₂₅可以相同或不同，代表C_1-6烷基或苄基；

d)其中R₆选自CONR₁₂R₁₃或酯化羧基时，包括使式Ⅱ′化合物分别与式NHR₁₂R₁₃的胺或式R₁₅OH的醇反应，

式中R₁₀′代表R₁₀，R_a代表COA，A代表离去基团；式R₁₅OH中，R₁₅代表可被任意取代的基团，该基团选自C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_3-10环烷基、3-8员非芳族杂环基、碳环芳基或5或6员杂环芳基；

e)其中R₁₀选自酰氧基时，包括使式Ⅱ′化合物与酰化剂反应，

式中R_a代表R₆，R₁₀′代表羟基；

f)包括使式ⅩⅢ化合物或其互变异构体与碱反应，

式中R₂₆代表氢，或R₂₆代表COR₂₈基团，其中R₂₈代表氢、可被任意取代的C_1-4烷基或苄基，R₂₇代表COCHR₆R₆′。

2、制备式Ⅰ化合物或其可药用盐的方法，

式中X代表氧或硫;

R₁代表氢;R₂和R₃一起代表一个键;R₄代表氢;

当X代表氧时，Z代表-CH＝或-N＝;

当X代表硫时，Z代表-CH＝;

R₅代表

;

R₆代表氢、卤素、S（O）nY₁、羧基、氨甲酰基、酰基、酯化的羧基或CONR₁₂R₁₃;

R₆′代表氢或甲基;

或者，R₆和R₆′与它们所连的碳原子一起代表环丙基;

R₇代表氢、卤素、三氟甲基、C_1-6烷基、甲氧基或S（O）mY₁;

R₈代表氢、卤素或三氟甲基;

R₈′代表氢、卤素或三氟甲基;

R₉和R₁₀可以相同或不同，代表卤素;或者R₉代表氢，而R₁₀代表氢、卤素、三氟甲基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基或酰氧基;

R₁₂代表甲基、乙基或C_3-8环烷基，R₁₃代表可被氰基、苯基、3～8员非芳族杂环基、5或6员杂环芳基或C_3-8环烷基任意取代的C_1-6烷基，或者R₁₃代表可被C_2-6烷氧羰基或卤素任意取代的苯基;或者

R₁₂和R₁₃与它们所连的氮原子一起代表可被C_2-6酰氧基（C_1-6）烷基取代的3-8员非芳族杂环基;

Y₁代表C_1-6烷基;

n为0、1或2;而m为0或1，

条件是：

Ⅰ）当X代表氧，Z代表-CH＝时，并且

a）当R₆代表C_1-6二烷基氨甲酰基时，则R₁₀代表除乙酰氧基以外的酰氧基;或者

b）当R₆代表氢、卤素、S（O）nY₁、氨甲酰基、羧基、C_2-6烷氧羰基、C_2-6链烷酰基时，或者当R₆和R₆′与它们所连的碳原子一起形成环丙基时，则R₁₀代表除C_2-6链烷酰氧基以外的酰氧基;或者，

Ⅱ）当X代表硫，R₆代表氢、羧基、S（O）nY₁、C_2-6烷氧羰基、氨甲酰基或C_1-6二烷基氨甲酰基时，则R₁₀代表除乙酰氧基以外的酰氧基，

所述方法

a）包括对其中R₁和R₂代表一个键、R₃和R₄代表一个键、而R₅、R₇、R₈、R₈′、R₉和R₁₀如上所定义的式Ⅰ化合物进行还原;或

b）包括使式ⅩⅣ化合物与式ⅩⅤ化合物反应，

式中R₃代表氢，R₅代表CHR₆R₆′，R₂₉代表COOR₃₀或氨甲酰基，而R₃₀代表C_1-4烷基或苄基，

3、制备式Ⅰ化合物或其可药用盐的方法，

式中X代表硫，R₁和R₂代表一个键，R₃代表甲基，R₄和R₅代表氢;

Z代表-CH＝;

R₇代表氢、卤素、三氟甲基、C_1-6烷基、甲氧基或S（O）mY₁;

R₈代表氢、卤素或三氟甲基;

R₈′代表氢、卤素或三氟甲基;

R₉和R₁₀可以相同或不同，代表卤素;或者R₉代表氢，而R₁₀代表氢、卤素、三氟甲基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基或酰氧基;

R₁₂代表甲基、乙基或C_3-8环烷基，R₁₃代表可被氰基、苯基、3～8员非芳族杂环基、5或6员杂环芳基或C_3-8环烷基任意取代的C_1-6烷基;或者R₁₃代表可被C_2-6烷氧羰基或卤素任意取代的苯基;或者

R₁₂和R₁₃与它们所连的氮原子一起代表可被C_2-6酰氧基（C_1-6）烷基取代的3-8员非芳族杂环基;

Y₁代表C_1-6烷基;

n为0、1或2;而m为0或1，

条件是，R₁₀代表除乙酰氧基以外的酰氧基，

所述方法包括使式ⅩⅣ化合物与式ⅩⅤ化合物反应，

式中R₃代表甲基，X代表S，R₅代表氢，R₂₉代表COOR₃₀或氨甲酰基，而R₃₀代表C_1-4烷基或苄基，

式中Z代表-CH＝。