CN106928152A - 一种尿嘧啶的制备方法 - Google Patents

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符爱清
马明亮
张春
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Shanghai Xudong Hepu Nantong Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals

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Abstract

本发明公开了一种尿嘧啶的制备方法，（a）将甲酸乙酯、乙酸乙酯和甲醇钠反应制备得到(E)‑3‑乙氧基‑3‑氧代丙‑1‑烯‑1‑酸钠；（b）(E)‑3‑乙氧基‑3‑氧代丙‑1‑烯‑1‑酸钠中加入硫脲和乙酸乙酯，加热反应，再经过盐酸酸化得到硫脲嘧啶；（c）在硫脲嘧啶中加入碱和乙醇，冷却后滴加过氧化氢水溶液，滴加完成后加热反应制得尿嘧啶。本发明以硫脲为原料制备尿嘧啶的工艺，所用到的原料甲酸乙酯、乙酸乙酯、硫脲、过氧化氢均为常用易得，价格低廉的化工产品，具有较低的生产成本。本发明操作简便快捷，收率较高，适于大规模工业化生产。

Description

一种尿嘧啶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种尿嘧啶的制备方法。
背景技术
尿嘧啶是一种有机碱，它是合成抗肿瘤药5‐氟尿嘧啶、替加氟、去氧氟尿苷和抗病毒药5‐碘‐2’‐脱氧鸟苷等的重要中间体，也用于有机合成。日本专利JP2001151761公布了一种尿嘧啶的制备方法，是以氰乙酰脲经缩合反应和钯碳催化还原合成尿嘧啶，该方法所用原料和催化剂较昂贵，限制了反应的应用范围。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料低廉，操作简便安全，易于大规模生产的尿嘧啶的制备方法。
本发明的技术解决方案是：
第一步，乙酸乙酯和甲酸乙酯在甲醇钠作用下发生亲核取代反应制备得到(E)‐3‐乙氧基‐3‐氧代丙‐1‐烯‐1‐酸钠。
先将乙酸乙酯和甲醇钠在室温条件下混合搅拌10‐30分钟后滴加甲酸乙酯，滴加完成后30‐40℃下搅拌3‐5小时，待反应结束后停止搅拌，不分离进行下一步反应；
上述投料量摩尔比为甲酸乙酯：甲醇钠：乙酸乙酯＝1：(1.1‐1.5)：(2.0‐5.0)；
第二步，(E)‐3‐乙氧基‐3‐氧代丙‐1‐烯‐1‐酸钠与硫脲经过环合和酸化制备得到硫脲嘧啶；
向第一步制得的(E)‐3‐乙氧基‐3‐氧代丙‐1‐烯‐1‐酸钠粗品中加入研细的硫脲，并加入适量乙酸乙酯进行稀释，60℃下搅拌反应2‐4小时，待反应结束后减压浓缩至干，所得白色固体中加入盐酸溶液打浆1小时，再经过抽滤，洗涤，烘干得到硫脲嘧啶。
上述投料量的摩尔比为硫脲：(E)‐3‐乙氧基‐3‐氧代丙‐1‐烯‐1‐酸钠＝(0.9‐1.1):1；
第三步，硫脲嘧啶经过过氧化氢溶液氧化和酸化制得尿嘧啶；
将硫脲嘧啶和乙醇混合后加入适量碱，冰水浴冷却至0‐10℃，然后缓慢滴加过氧化氢溶液，滴加完成后在50‐80℃下搅拌反应2‐5小时，抽滤，滤饼用水溶解后滴加盐酸溶液至酸性，60℃下反应1小时，冷却至室温后依次经过抽滤，洗涤，烘干得到尿嘧啶；
上述投料量的摩尔比为硫脲嘧啶：碱：过氧化氢＝1：(1.0-2.0)：(2.0-4.0)；
上述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
本发明的有益效果在于：本发明公开了一种以硫脲为原料制备尿嘧啶的工艺，所用到的原料甲酸乙酯、乙酸乙酯、硫脲、过氧化氢均为常用易得，价格低廉的化工产品，具有较低的生产成本。本发明操作简便快捷，收率较高，适于大规模工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的内容进一步阐述，但不限于实施例所描述的方法。
实施例1
向50mL反应瓶中加入甲醇钠(4.32g，0.08mol)和乙酸乙酯(0.13mol，12.5mL)，常温下搅拌10min，缓慢滴加甲酸乙酯(0.05mol，4.1mL)，30min滴加完成。转移至35℃油浴锅中继续反应，体系先溶清，一段时间后有大量白色固体产生。4小时后GC‐MS检测甲酸乙酯完全反应，不分离直接用于下一步反应。
实施例2
称取硫脲(0.045mol，3.42g)，研碎后加入到实施例1所得粗品中，反应液变粘稠，加入15mL乙酸乙酯稀释反应体系，60℃下搅拌反应2小时，TLC检测反应完成。将反应液浓缩至干，所得白色固体中加入40mL盐酸溶液(3mol/L)打浆1小时后抽滤，滤饼用10mL水淋洗，50℃下真空干燥4小时得白色固体粉末4.25g，两步合并收率74％，纯度：98.97％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.43(s,1H),12.26(s,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),5.82(d,J＝7.6Hz,1H).
实施例3
向100mL反应瓶中加入硫脲嘧啶(4.15g，0.033mol)，氢氧化钾(2.79g，0.05mol)和30mL乙醇，冷却至0‐5℃，缓慢滴加30％Wt H2O2(10.2ml，0.1mol)，滴加完成后转移至60℃油浴锅中搅拌反应4小时，TLC检测反应完成，冷却至室温后抽滤，滤饼用5mL乙醇洗涤。所得类白色固体中加入15mL水搅拌均匀后缓慢滴加4.5mL浓盐酸，滴加完成后转移至60℃油浴锅中搅拌1小时，待体系冷却至室温后抽滤，滤饼用5mL冷水洗涤，得到白色在50℃真空干燥5小时，得到白色粉末状固体2.37g，收率：65.3％，纯度99％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),10.78(s,1H),7.38(dd,J＝7.5,5.9Hz,1H),5.45(d,J＝7.6Hz,1H)。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (5)

1.一种尿嘧啶的制备方法，其特征是：所述方法包括以下步骤：
（a）将甲酸乙酯、乙酸乙酯和甲醇钠反应制备得到(E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-酸钠；
（b）(E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-酸钠中加入硫脲和乙酸乙酯，加热反应，再经过盐酸酸化得到硫脲嘧啶；
（c）在硫脲嘧啶中加入碱和乙醇，冷却后滴加过氧化氢水溶液，滴加完成后加热反应制得尿嘧啶。
2.根据权利要求1所述的一种尿嘧啶的制备方法，其特征是：所述步骤（a）中，所述投料量的摩尔比为甲酸乙酯：甲醇钠：乙酸乙酯=1：（1.1-1.5）：（2.0-5.0）。
3. 根据权利要求1所述的一种尿嘧啶的制备方法，其特征是：所述步骤（b）中，所述投料量的摩尔比为硫脲：(E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-酸钠=（0.9-1.1） : 1。
4.根据权利要求1所述的一种尿嘧啶的制备方法，其特征是：所述步骤（c）中，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
5.根据权利要求1所述的一种尿嘧啶的制备方法，其特征是：所述步骤（c）中，所述投料量的摩尔比为硫脲嘧啶：碱：过氧化氢=1：（1.0-2.0）：（2.0-4.0）。
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