CN106943360A - 一种左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法 - Google Patents
一种左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106943360A CN106943360A CN201610194624.0A CN201610194624A CN106943360A CN 106943360 A CN106943360 A CN 106943360A CN 201610194624 A CN201610194624 A CN 201610194624A CN 106943360 A CN106943360 A CN 106943360A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- levo
- oxiracetam
- aseptic powdery
- minutes
- warming
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960001227 oxiracetam Drugs 0.000 title claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 15
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 claims abstract description 8
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 claims abstract description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 12
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 5
- 238000013329 compounding Methods 0.000 claims description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 3
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 claims description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 abstract description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 4
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 abstract description 2
- 150000003355 serines Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 10
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 10
- IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N oxiracetam Chemical compound NC(=O)CN1CC(O)CC1=O IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 8
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N gamma-amino-beta-hydroxybutyric acid Chemical class [NH3+]CC(O)CC([O-])=O YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
一种左旋奥拉西坦无菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：左旋奥拉西坦46%~52%，L‑丝氨酸20%~26%，甘露醇16%~25%，谷氨酸钠3%~12%，苯甲醇1%~3%;按照本发明制得的左旋奥拉西坦无菌粉末具有固定形状、在冻干制备过程中无喷瓶现象，并且本品杂质少，其总杂质低于0.27%，产品稳定性好，货架期长达24月，注射过程中患者疼痛感较轻，患者顺应性好。
Description
技术领域
本发明主要涉及制药技术领域，具体涉及一种注左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法。
背景技术
促智药又称大脑激活素是一种促进学习，增强记忆力的新型中枢神经系统药物。促智药物要求选择作用于大脑皮层，具有选择激活、保护和促进受损神经细胞功能恢复的特征。与其他神经药物不同的一点是它们的上述作用并不通过网状系统或嗅球，而是直接作用于皮层。既不影响行为，也无镇静兴奋作用，因此该类药物已引起人们的广泛关注和兴趣，对该类药物的需求量也与日俱增。
奥拉西坦(oxiracetam，CAS No.：62613-82-5)化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，是环GABOB衍生物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障，对特异性中枢神经道路有刺激作用，可以改善智力和记忆，对脑血管病、脑外伤、脑瘤、颅内感染、脑变性疾病等也具有较好的疗效，并且该药物毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奥拉西坦的化学结构和制备方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，临床结果证明S构型(左旋)的奥拉西坦的药效强于R构型(右旋)，奥拉西坦和左旋奥拉西坦结构如下所示。
现有左旋奥拉西坦无菌粉末其主要存在无固定形状、不易形成骨架，产品在冻干过程中易出现喷瓶现象，稳定性差，货架期短，注射过程疼痛明显，患者顺应性差等问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有固定形态、稳定性好、货架期长的左旋奥拉西坦无菌粉末。
本发明的另一目的在于提供上述左旋奥拉西坦无菌粉末的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术措施实现的：
一种左旋奥拉西坦无菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：左旋奥拉西坦32％～58％、附加剂42％～68％，其中所述附加剂为蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、葡聚糖、白蛋白、聚乙二醇、甘油、L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸、磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、苯甲醇中的一种或多种。
发明人在研究过程中发现适宜的附加剂种类配合特定的原辅料用量配比关系，可使得上述注射用左旋奥拉西坦无菌粉末具有固定形状、易形成骨架，产品在冷冻干燥过程中不会出现喷瓶现象，货架期延长，并且可使产品在使用过程中患者疼痛感下降，患者顺应性好；上述左旋奥拉西坦无菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：左旋奥拉西坦46％～52％，L-丝氨酸20％～26％，甘露醇16％～25％，谷氨酸钠3％～12％，苯甲醇1％～3％。
最优选地，上述左旋奥拉西坦无菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：左旋奥拉西坦48％～51％，L-丝氨酸22％～25％，甘露醇18％～23％，谷氨酸钠4％～8％，苯甲醇1％～2％。
一种左旋奥拉西坦无菌粉末的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：
1.浓配：将处方量的原辅料置于容器中，加入左旋奥拉西坦10倍重量份的灭菌注射用水搅拌，溶解后，加入质量分数0.1％的针用活性炭，搅拌30min，随后用0.45微米微孔滤膜滤过，收集滤液，备用；
2.稀配：向滤液中加入灭菌注射用水至滤液体积的1000倍，用盐酸或氢氧化钠调节pH至7.0，随后用0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，取滤液合格后灌装分装于无菌玻璃瓶中，备用；
3.冷冻干燥：将上述分装于无菌玻璃瓶中的药液置冷冻干燥机中，迅速将温度冷冻至-40℃，整个过程保持180分钟，然后抽真空干燥，以15℃/小时升温至-10℃，-10℃恒温保持120分钟；以5℃/小时升温至0℃，0℃恒温320分钟；以5℃/小时升温至10℃，10℃恒温240分钟，以10℃/小时升温至30℃，30℃恒温60分钟，同时前箱真空降达到10Pa/10分时，冻干结束；
4.轧盖：铝塑组合盖需经清洗后灭菌、干燥，然后进行轧盖，即得。
本发明具有如下的有益效果：
本发明左旋奥拉西坦无菌粉末具有固定形状、在冻干制备过程中无喷瓶现象，并且本品杂质少，其总杂质低于0.27％，产品稳定性好，货架期长达24月，注射过程中患者疼痛感较轻，患者顺应性好。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
实施例1
一种左旋奥拉西坦无菌粉末，按以下步骤制得：
制剂工艺：
1.浓配：将处方量的原辅料置于容器中，加入左旋奥拉西坦10倍重量份的灭菌注射用水搅拌，溶解后，加入质量分数0.1％的针用活性炭，搅拌30min，随后用0.45微米微孔滤膜滤过，收集滤液，备用；
2.稀配：向滤液中加入灭菌注射用水至滤液体积的1000倍，用盐酸或氢氧化钠调节pH至7.0，随后用0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，取滤液检验合格后灌装分装于无菌玻璃瓶中，备用；
3.冷冻干燥：将上述分装于无菌玻璃瓶中的药液置冷冻干燥机中，迅速将温度冷冻至-40℃，整个过程保持180分钟，然后抽真空干燥，以15℃/小时升温至-10℃，-10℃恒温保持120分钟；以5℃/小时升温至0℃，0℃恒温320分钟；以5℃/小时升温至10℃，10℃恒温240分钟，以10℃/小时升温至30℃，30℃恒温60分钟，同时前箱真空降达到10Pa/10分时，冻干结束；
4.轧盖：铝塑组合盖需经清洗后灭菌、干燥，然后进行轧盖，即得。
为了更好的理解本发明，以下通过本发明稳定性试验来进一步阐述发明药物的有益效果，而非对本发明的限制。
实验一：本发明一种左旋奥拉西坦无菌粉末稳定性实验
实验材料：
注射用的奥拉西坦无菌粉末样品：为实施例1制得
加速实验方法：将实施例1制得的奥拉西坦无菌粉末按上市包装，置加速实验箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
加速实验温度：40±2℃
湿度：RH75％±5％
考察时间：0、1、2、3、6月
考察指标：性状、可见异物、pH、有关物质、含量、无菌检查
加速试验稳定性记录：
加速实验结果表明：加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当，表明本品加速实验6月，质量保持稳定，本品稳定性较好。
长期实验方法：将实施例1制得的奥拉西坦无菌粉末按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
加速实验温度：25±2℃
湿度：RH60％±10％
考察时间：0、3、6、9、12、18、24月
考察指标：性状、可见异物、pH、有关物质、含量、无菌检查
长期试验稳定性记录：
长期试验表明：本品长期试验24个月性状、可见异物、pH值、有关物质、含量以及无菌检查各项指标均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期试验24个月质量稳定，故本品货架期最少24个月，长期试验仍在继续考察过程中。
实验二：左旋奥拉西坦无菌粉末冷冻干燥过程中喷瓶现象统计
1.试验目的：考擦不同处方在冷冻干燥过程中的喷瓶现象。
2.试验方法：统计实施例1样品与对照样品在制备过程中发生喷瓶现象的百分率，对照样品处方见下表：
对照样品处方(重量百分比％)
| 左旋奥拉西坦 | 48％ |
| L-丝氨酸 | 26％ |
| 甘露醇 | 24％ |
| 谷氨酸钠 | —— |
| 苯甲醇 | 2％ |
3.试验结果：
| 编号 | 发生喷瓶瓶数 | 总观察瓶数 | 喷瓶百分率％ |
| 实施例1 | 0 | 100 | 0 |
| 对照样品 | 33 | 100 | 33％ |
4.结论：实施例1样品在冷冻干燥过程中未发生喷瓶现象，而对照样品发生喷瓶现象为33％，故可认为加入谷氨酸钠可有效降低本品发生喷瓶的概率。
实验三：小鼠扭体法观察注射过程中的疼痛感试验
试验样品：按实施例1制得的一种左旋奥拉西坦无菌粉末作为供试品，未加苯甲醇的处方按实施例1制得的左旋奥拉西坦无菌粉末作为对照样品；
目的：比较两种左旋奥拉西坦无菌粉末注射过程中的疼痛程度
方法：取实验用小白鼠，皮下注射左旋奥拉西坦无菌粉末(生理盐水溶解稀释至10ml)，观察小白鼠是否会发生扭体反应，根据小鼠发生扭体反应的几率来判断注射过程中疼痛感的强弱，供试品与对照样品各重复30次试验；
试验结果：试验结果见下表：
| 产品名称 | 实验样本(小鼠) | 发生扭体反应个体数 | 扭体反应发生率％ |
| 供试品 | 30只 | 2只 | 6.7％ |
| 对照样品 | 30只 | 23只 | 76.7％ |
结论：由上表可知，本发明一种左旋奥拉西坦无菌粉末注射过程中疼痛感明显弱于对照样品。
实施例2
一种左旋奥拉西坦无菌粉末，按以下步骤制得：
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。
按实施例1的试验方法，实施例2样品稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期最少24个月。冷冻干燥过程中喷瓶现象统计结果表明实施例2样品在冷冻干燥过程中未发生喷瓶现象。小鼠扭体法观察注射过程中的疼痛感试验结果表明，实施例2样品注射过程中疼痛感明显弱于对照样品。
实施例3
一种左旋奥拉西坦无菌粉末，按以下步骤制得：
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。
按实施例1的试验方法，实施例3样品稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期最少24个月。冷冻干燥过程中喷瓶现象统计结果表明实施例3样品在冷冻干燥过程中未发生喷瓶现象。小鼠扭体法观察注射过程中的疼痛感试验结果表明，实施例3样品注射过程中疼痛感明显弱于对照样品。
实施例4-6：一种左旋奥拉西坦无菌粉末，按以下重量的原辅料制备而得，制备方法同实施例1：
按实施例1的试验方法，实施例4、5、6样品稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期最少24个月。冷冻干燥过程中喷瓶现象统计结果表明实施例4、5、6样品在冷冻干燥过程中均未发生喷瓶现象。小鼠扭体法观察注射过程中的疼痛感试验结果表明，实施例4、5、6样品注射过程中疼痛感均明显弱于对照样品。
Claims (3)
1.一种左旋奥拉西坦无菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：左旋奥拉西坦约46%~52%，L-丝氨酸约20%~26%，甘露醇约16%~25%，谷氨酸钠约3%~12%，苯甲醇约1%~3%。
2.如权利要求1所述的左旋奥拉西坦无菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：左旋奥拉西坦48%~51%，L-丝氨酸22%~25%，甘露醇18%~23%，谷氨酸钠4%~8%，苯甲醇1%~2%。
3.如权利要求1或2所述的一种左旋奥拉西坦无菌粉末的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：
A.浓配：将处方量的原辅料置于容器中，加入左旋奥拉西坦10倍重量份的灭菌注射用水搅拌，溶解后，加入质量分数0.1%的针用活性炭，搅拌30min，随后用0.45微米微孔滤膜滤过，收集滤液，备用；
B.稀配：向滤液中加入灭菌注射用水至滤液体积的1000倍，用盐酸或氢氧化钠调节pH至7.0，随后用0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，取滤液合格后灌装分装于无菌玻璃瓶中，备用；
C.冷冻干燥：将上述分装于无菌玻璃瓶中的药液置冷冻干燥机中，迅速将温度冷冻至-40℃，整个过程保持180分钟，然后抽真空干燥，以15℃/小时升温至-10℃，-10℃恒温保持120分钟；以5℃/小时升温至0℃，0℃恒温320分钟；以5℃/小时升温至10℃，10℃恒温240分钟，以10℃/小时升温至30℃，30℃恒温60分钟，同时前箱真空降达到10Pa/10分时，冻干结束；
D.轧盖：铝塑组合盖需经清洗后灭菌、干燥，然后进行轧盖，即得。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610194624.0A CN106943360A (zh) | 2016-03-31 | 2016-03-31 | 一种左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610194624.0A CN106943360A (zh) | 2016-03-31 | 2016-03-31 | 一种左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106943360A true CN106943360A (zh) | 2017-07-14 |
Family
ID=59466143
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610194624.0A Pending CN106943360A (zh) | 2016-03-31 | 2016-03-31 | 一种左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106943360A (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1390543A (zh) * | 2002-07-25 | 2003-01-15 | 湖南省岳阳市制药三厂 | 注射用奥拉西坦药品 |
| WO2009039460A2 (en) * | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Co-administration of pimavanserin with other agents |
| CN101766597A (zh) * | 2008-12-31 | 2010-07-07 | 北京利乐生制药科技有限公司 | 一种以左旋奥拉西坦为活性成分的注射用制剂 |
| CN102670527A (zh) * | 2012-05-28 | 2012-09-19 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 左旋奥拉西坦的冻干粉针剂及其制备工艺 |
| CN102872011A (zh) * | 2012-05-31 | 2013-01-16 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 包含(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的药物组合物 |
| CN103446067A (zh) * | 2013-09-16 | 2013-12-18 | 石药集团欧意药业有限公司 | 注射用奥拉西坦冻干制剂及其制备方法 |
| CN105434373A (zh) * | 2016-01-11 | 2016-03-30 | 青岛辰达生物科技有限公司 | 一种注射用奥拉西坦冻干制剂及其制备方法 |
-
2016
- 2016-03-31 CN CN201610194624.0A patent/CN106943360A/zh active Pending
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1390543A (zh) * | 2002-07-25 | 2003-01-15 | 湖南省岳阳市制药三厂 | 注射用奥拉西坦药品 |
| WO2009039460A2 (en) * | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Co-administration of pimavanserin with other agents |
| CN101766597A (zh) * | 2008-12-31 | 2010-07-07 | 北京利乐生制药科技有限公司 | 一种以左旋奥拉西坦为活性成分的注射用制剂 |
| CN102670527A (zh) * | 2012-05-28 | 2012-09-19 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 左旋奥拉西坦的冻干粉针剂及其制备工艺 |
| CN102872011A (zh) * | 2012-05-31 | 2013-01-16 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 包含(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的药物组合物 |
| CN102871959A (zh) * | 2012-05-31 | 2013-01-16 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 稳定的(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺药物组合物 |
| CN103446067A (zh) * | 2013-09-16 | 2013-12-18 | 石药集团欧意药业有限公司 | 注射用奥拉西坦冻干制剂及其制备方法 |
| CN105434373A (zh) * | 2016-01-11 | 2016-03-30 | 青岛辰达生物科技有限公司 | 一种注射用奥拉西坦冻干制剂及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106943360A (zh) | 一种左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法 | |
| CN107281127A (zh) | 一种（s）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末及其制备方法 | |
| CN107281117A (zh) | 一种稳定性好的左旋奥拉西坦冻干粉针及其制备方法 | |
| CN107281138A (zh) | 一种注射用的(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末及其制备方法 | |
| CN107281115A (zh) | 一种稳定性好的左旋奥拉西坦冻干粉针及其制备方法 | |
| CN107281135A (zh) | 一种注射用左旋奥拉西坦冻干粉及其制备方法 | |
| CN106955272A (zh) | 一种注射用的左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法 | |
| CN107281134A (zh) | 一种稳定性好的左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法 | |
| CN107281136A (zh) | 一种稳定性好的左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法 | |
| CN107281126B (zh) | 一种稳定性好的（s）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉针及其制备方法 | |
| CN107281129A (zh) | 一种注射用的左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法 | |
| CN106943361A (zh) | 一种（s）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末及其制备方法 | |
| CN107281118A (zh) | 一种稳定性好的左旋奥拉西坦冻干粉针及其制备方法 | |
| CN107281125A (zh) | 一种稳定性好的（s）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末及其制备方法 | |
| CN107397725A (zh) | 注射用左旋奥拉西坦冻干组合物及其制备方法 | |
| CN106692076A (zh) | 一种稳定性好的左旋奥拉西坦冻干粉针及其制备方法 | |
| CN107281122A (zh) | 一种左旋奥拉西坦冻干粉针及其制备方法 | |
| CN106692073A (zh) | 一种左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法 | |
| CN121064286B (zh) | 一种可口革囊星虫来源的寡肽和5-fu在制备抗结直肠癌的药物中的应用 | |
| CN106692072A (zh) | 一种稳定性好的左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法 | |
| CN107281114A (zh) | 一种注射用左旋奥拉西坦冻干粉及其制备方法 | |
| CN107432865A (zh) | 左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法 | |
| CN107281124A (zh) | 一种（s）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉针及其制备方法 | |
| CN107281132A (zh) | 一种杂质少的（s）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末及其制备方法 | |
| CN107281128A (zh) | 一种杂质少的左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170714 |