CN106943376B - 一种左旋奥拉西坦颗粒及其制备方法 - Google Patents
一种左旋奥拉西坦颗粒及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种左旋奥拉西坦颗粒，它是由下列重量配比的原辅料制得：左旋奥拉西坦1份、甘露醇0.5~0.9份、微晶纤维素1.2~1.6份、羧甲基纤维素钠1.1~1.6份、乳糖0.5~1.0份、滑石粉0.05~0.12份、聚乙二醇4000 0.5~1.1份、羟丙甲纤维素0.3~0.8份、蜂蜜0.2~0.6份、体积分数为70%~95%的乙醇3~9份；按照本发明制得的左旋奥拉西坦颗粒制粒过程不会粘连筛网、易于制粒，产品粉层量少，颗粒粒径均一，流动性好，休子角小于34°，装量差异低于5%，储存过程稳定性好，产品不易吸潮结块，产品货架期长达24个月，制备工艺简单可行，值得市场推广。
Description
技术领域
本发明主要涉及制药技术领域，具体涉及一种左旋奥拉西坦颗粒及其制备方法。
背景技术
奥拉西坦(oxiracetam，CAS No.：62613-82-5)化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，是环GABOB衍生物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障，对特异性中枢神经道路有刺激作用，可以改善智力和记忆，对脑血管病、脑外伤、脑瘤、颅内感染、脑变性疾病等也具有较好的疗效，并且该药物毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奥拉西坦的化学结构和制备方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，临床结果证明S构型(左旋)的奥拉西坦的药效强于R构型(右旋)，奥拉西坦和左旋奥拉西坦结构如下所示。
现有奥拉西坦颗粒主要存在制粒过程易粘连筛网、制粒困难，制备的颗粒粉层较多，粒径不易控制，储存过程稳定性较差，颗粒吸湿性强，易粘连结块，货架期短等技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种易制备，粒径可控、稳定性好的左旋奥拉西坦颗粒。
本发明的另一目的在于提供上述左旋奥拉西坦颗粒的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术措施实现的：
一种左旋奥拉西坦颗粒，其特征在于，它是以左旋奥拉西坦为原料，再加入一定量的填充剂、矫味剂、粘合剂、润滑剂、包衣材料制得；其中所述填充剂为淀粉、乳糖、糊精、糖粉、硫酸钙、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、葡萄糖、羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述矫味剂为蔗糖、麦芽糖、乙基麦芽酚、三氯蔗糖、甜菊甘、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、阿司帕坦中的一种或多种；所述粘合剂为水、乙醇、蔗糖、淀粉浆、糊精、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蜂蜜中的一种或多种；所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、氧化镁、石蜡中的一种或多种；所述包衣材料为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯中的一种或多种。
发明人在研究过程中发现，特定的原辅料种类配合特定的原辅料用量配比关系，再配合特殊的处理方式，可使得上述左旋奥拉西坦颗粒制粒过程易于制粒，不会粘连筛网，产品不易吸湿，不易粘连结块、颗粒粒径均匀，装量差异小，产品稳定性好，货架期长；上述左旋奥拉西坦颗粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制得：左旋奥拉西坦1份、甘露醇0.5～0.9份、微晶纤维素1.2～1.6份、羧甲基纤维素钠1.1～1.6份、乳糖0.5～1.0份、滑石粉0.05～0.12份、聚乙二醇40000.5～1.1份、羟丙甲纤维素0.3～0.8份、蜂蜜0.2～0.6份、体积分数为70％～95％的乙醇3～9份；取处方量的蜂蜜，置于铁锅中，加入蜂蜜2倍重量份的纯化水，搅拌均匀，加热至100～105℃，保温20～25分钟，取出，用80目筛过滤，取滤液，放冷后加入处方量的乙醇，搅拌溶解，备用；取处方量的左旋奥拉西坦、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛，置于湿法制粒机中，加入先前处理好的蜂蜜乙醇溶液，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，开始制粒；将湿颗粒投入流化床中，温床温度设定50℃～70℃，开始干燥，干燥时间为50～55分钟；取处方量的聚乙二醇4000、羟丙甲纤维素，加水制成质量分数为8％～10％的包衣液，备用；将上述干颗粒投入流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，床温为40～50℃；将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，设定喷浆速度50～60rpm，雾化压力为0.8～1.0bar，持续进风干燥，溶液喷完后继续加热10～15分钟后停止加热，冷却出料；将包衣颗粒置于粉碎整粒机中，用20目筛过筛整粒；将处方量的滑石粉粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min即得。
进一步的，为了进一步提高左旋奥拉西坦颗粒的稳定性，延长货架期，一种左旋奥拉西坦颗粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制得：左旋奥拉西坦1份、甘露醇0.6～0.8份、微晶纤维素1.3～1.5份、羧甲基纤维素钠1.2～1.5份、乳糖0.7～0.9份、滑石粉0.07～0.11份、聚乙二醇40000.7～1.0份、羟丙甲纤维素0.4～0.7份、蜂蜜0.3～0.5份、体积分数为75％～85％的乙醇5～8份；取处方量的蜂蜜，置于铁锅中，加入蜂蜜2倍重量份的纯化水，搅拌均匀，加热至100～105℃，保温20～25分钟，取出，用80目筛过滤，取滤液，放冷后加入处方量的乙醇，搅拌溶解，备用；取处方量的左旋奥拉西坦、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛，置于湿法制粒机中，加入先前处理好的蜂蜜乙醇溶液，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，开始制粒；将湿颗粒投入流化床中，温床温度设定50℃～70℃，开始干燥，干燥时间为50～55分钟；取处方量的聚乙二醇4000、羟丙甲纤维素，加水制成质量分数为8％～10％的包衣液，备用；将上述干颗粒投入流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，床温为40～50℃；将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，设定喷浆速度50～60rpm，雾化压力为0.8～1.0bar，持续进风干燥，溶液喷完后继续加热10～15分钟后停止加热，冷却出料；将包衣颗粒置于粉碎整粒机中，用20目筛过筛整粒；将处方量的滑石粉粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min即得。
一种左旋奥拉西坦颗粒的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：
1.粘合剂的制备：取处方量的蜂蜜，置于铁锅中，加入蜂蜜2倍重量份的纯化水，搅拌均匀，加热至100～105℃，保温20～25分钟，取出，用80目筛过滤，取滤液，放冷后加入处方量的乙醇，搅拌溶解，即得；
2.原辅料前处理：取处方量的左旋奥拉西坦、填充剂、矫味剂置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛，备用；
3.制粒：取前处理后所得混合粉末，置于湿法制粒机中，加入粘合剂，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，开始制粒；
4.干燥：将湿颗粒投入流化床中，温床温度设定50℃～70℃，开始干燥；随时观察颗粒沸腾状况、鼓风情况，防止颗粒粘住锅底，造成颗粒焦化或糊化，干燥时间为50～55分钟，保证颗粒水分≤3％；
5.包衣：
(1)包衣液的配置：取处方量的包衣材料，加水制成质量分数为8％～10％的溶液，备用；
(2)包衣过程：将上述干颗粒投入流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，床温为40～50℃；将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，设定喷浆速度50～60rpm，雾化压力为0.8～1.0bar，持续进风干燥，溶液喷完后继续加热10～15分钟后停止加热，冷却出料，即得包衣颗粒；
6.整粒、分筛：将包衣颗粒置于粉碎整粒机中，用20目筛过筛整粒，控制环境温度25℃以下，相对湿度50％以下；
7.总混：将润滑剂粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min；
8.内包：用颗粒包装机进行包装，设定包装规格为1g/袋，控制环境温度25℃以下，相对湿度50％以下，即得。
本发明具有如下的有益效果：
本发明左旋奥拉西坦颗粒制粒过程不会粘连筛网、易于制粒，颗粒粉层量少，粒径均一，流动性好，休子角小于34°，装量差异低于5％，储存过程稳定性好，产品不易吸潮结块，产品货架期长达24个月，制备工艺简单可行，值得市场推广。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
实施例1
一种左旋奥拉西坦颗粒，按以下步骤制得：
制剂工艺：
1.粘合剂的制备：取处方量的蜂蜜，置于铁锅中，加入蜂蜜2倍重量份的纯化水，搅拌均匀，加热至100～105℃，保温20～25分钟，取出，用80目筛过滤，取滤液，放冷后加入处方量的乙醇，搅拌溶解，即得；
2.原辅料前处理：取处方量的左旋奥拉西坦、填充剂、矫味剂置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛，备用；
3.制粒：取前处理后所得混合粉末，置于湿法制粒机中，加入粘合剂，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，开始制粒；
4.干燥：将湿颗粒投入流化床中，温床温度设定50℃～70℃，开始干燥；随时观察颗粒沸腾状况、鼓风情况，防止颗粒粘住锅底，造成颗粒焦化或糊化，干燥时间为50～55分钟，保证颗粒水分≤3％；
5.包衣：
(1)包衣液的配置：取处方量的聚乙二醇4000、羟丙甲纤维素，加水制成质量分数为8％～10％的溶液，备用；
(2)包衣过程：将上述干颗粒投入流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，床温为40～50℃；将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，设定喷浆速度50～60rpm，雾化压力为0.8～1.0bar，持续进风干燥，溶液喷完后继续加热10～15分钟后停止加热，冷却出料，即得包衣颗粒；
6.整粒、分筛：将包衣颗粒置于粉碎整粒机中，用20目筛过筛整粒，控制环境温度25℃以下，相对湿度50％以下；
7.总混：将润滑剂粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min；
8.内包：用颗粒包装机进行包装，设定包装规格为1g/袋，控制环境温度25℃以下，相对湿度50％以下，即得。
在制粒过程中，观察可知，实施例1制粒过程未发现粘连筛网的情况，产品易于制粒。
为了更好的理解本发明，以下通过本发明稳定性试验来进一步阐述发明药物的有益效果，而非对本发明的限制。
试验一：颗粒休子角测定
1.试验材料：实施例1制备过程中总混完成后样品
2.试验方法：实施例1总混完成后，分别在三维运动混合机的上、中、下、左、右各点分别取样测定休止角，判定其流动性；
3.试验结果：
4.试验结论：由上表试验结果可看出，五次测量休止角均小于34°，表明颗粒流动性好。
试验二：装量差异
1.试验材料：取实施例1制得的颗粒样品10袋，照《中国药典》2010年版二部附录颗粒剂项下装量差异检查。
2.测定法：取供试品10袋，分别称定每袋内容物的重量，每袋的重量与标示装量相比较。
3.试验结果：装量差异检查结果见下表：3
4.试验结论：由上表试验结果可以看出，本品装量差异均小于±4％，证明装量差异稳定，装量差异小。
试验三：本发明一种左旋奥拉西坦颗粒稳定性实验
实验材料：
左旋奥拉西坦颗粒：为实施例1制得。
加速实验方法：将实施例1制得的左旋奥拉西坦颗粒按上市包装，置加速实验箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
加速实验温度：40±2℃
加速实验湿度：RH75％±5％
考察时间：0、1、2、3、6月
考察指标：性状、水分、粒度、溶化性、有关物质、含量、微生物限度
加速试验稳定性记录：
加速实验结果表明：加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当，表明本品加速实验6月，质量保持稳定，本品稳定性较好。
长期实验方法：将实施例1制得的左旋奥拉西坦颗粒按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
长期实验温度：25±2℃
长期实验湿度：RH60％±10％
考察时间：0、3、6、9、12、18、24月
考察指标：性状、水分、粒度、溶化性、有关物质、含量、微生物限度
长期试验稳定性记录：
长期试验表明：本品长期试验24个月性状、水分、粒度、溶化性、有关物质、含量、微生物限度均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期试验24个月质量稳定，故本品有效期最少24个月，长期试验仍在继续考察过程中。
实施例2
一种左旋奥拉西坦颗粒，按以下步骤制得：
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。观察产品制粒过程未发现粘连筛网的现象，产品易于制粒。所制得的成品按按实施例1的试验方法进行试验，休子角试验测定结果表明本品颗粒流动性好，休子角低于33°，装量差异试验表明本品装量差异小于5％，本品装量稳定，可控，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期至少24个月。
实施例3
一种左旋奥拉西坦颗粒，按以下步骤制得：
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。观察产品制粒过程未发现粘连筛网的现象，产品易于制粒。所制得的成品按按实施例1的试验方法进行试验，休子角试验测定结果表明本品颗粒流动性好，休子角低于33°，装量差异试验表明本品装量差异小于5％，本品装量稳定，可控，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期至少24个月。
实施例4-6：一种左旋奥拉西坦颗粒，按以下重量的原辅料制备而得，制备方法同实施例1：
| 实施例 | 4 | 5 | 6 |
| 左旋奥拉西坦 | 1份 | 1份 | 1份 |
| 甘露醇 | 0.6份 | 0.7份 | 0.8份 |
| 微晶纤维素 | 1.5份 | 1.4份 | 1.3份 |
| 羧甲基纤维素钠 | 1.4份 | 1.3份 | 1.4份 |
| 乳糖 | 0.8份 | 0.7份 | 0.9份 |
| 滑石粉 | 0.08份 | 0.09份 | 0.08份 |
| 聚乙二醇4000 | 0.9份 | 0.8份 | 0.9份 |
| 羟丙甲纤维素 | 0.5份 | 0.6份 | 0.5份 |
| 蜂蜜 | 0.4份 | 0.3份 | 0.5份 |
| 体积分数为80％酒精 | 6份 | 7份 | 6份 |
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。观察实施例4、5、6产品制粒过程均未发现粘连筛网的现象，实施例4、5、6的产品易于制粒。实施例4、5、6所制得的成品按实施例1的试验方法进行试验，实施例4、5、6所制得的产品休子角试验测定结果表明本品颗粒流动性好，休子角分别低于33°、34°、33°，实施例4、5、6装量差异试验表明本品装量差异均小于4％，故本品装量均稳定，可控，实施例4、5、6稳定性试验结果表明加速6月样品质量均稳定，长期24个月质量均稳定，故本品有效期至少24个月。
Claims (3)
1.一种左旋奥拉西坦颗粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料和制备方法制得：左旋奥拉西坦1份、甘露醇0.5~0.9份、微晶纤维素1.2 ~1.6份、羧甲基纤维素钠1.1 ~1.6份、乳糖0.5~1.0份、滑石粉0.05~0.12份、聚乙二醇4000 0.5~1.1份、羟丙甲纤维素0.3~0.8份、蜂蜜0.2~0.6份、体积分数为70%~95%的乙醇3~9份；取处方量的蜂蜜，置于铁锅中，加入蜂蜜2倍重量份的纯化水，搅拌均匀，加热至100~105℃，保温20~25分钟，取出，用80目筛过滤，取滤液，放冷后加入处方量的乙醇，搅拌溶解，备用；取处方量的左旋奥拉西坦、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛，置于湿法制粒机中，加入先前处理好的蜂蜜乙醇溶液，启动安装18目尼龙筛的制粒机，开始制粒；将湿颗粒投入流化床中，温床温度设定50℃~70℃，开始干燥，干燥时间为50~55分钟，得到干颗粒；取处方量的聚乙二醇4000、羟丙甲纤维素，加水制成质量分数为8%~10%的包衣液，备用；将上述干颗粒投入流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，床温为40~50℃；将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，设定喷浆速度50~60rpm，雾化压力为0.8~1.0bar，持续进风干燥，溶液喷完后继续加热10~15分钟后停止加热，冷却出料；将包衣颗粒置于粉碎整粒机中，用20目筛过筛整粒；将处方量的滑石粉粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min~20min即得。
2.如权利要求1所述的左旋奥拉西坦颗粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料和制备方法制得：左旋奥拉西坦1份、甘露醇0.6~0.8份、微晶纤维素1.3 ~1.5份、羧甲基纤维素钠1.2 ~1.5份、乳糖0.7~0.9份、滑石粉0.07~0.11份、聚乙二醇4000 0.7~1.0份、羟丙甲纤维素0.4~0.7份、蜂蜜0.3~0.5份、体积分数为75%~85%的乙醇5~8份；取处方量的蜂蜜，置于铁锅中，加入蜂蜜2倍重量份的纯化水，搅拌均匀，加热至100~105℃，保温20~25分钟，取出，用80目筛过滤，取滤液，放冷后加入处方量的乙醇，搅拌溶解，备用；取处方量的左旋奥拉西坦、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛，置于湿法制粒机中，加入先前处理好的蜂蜜乙醇溶液，启动安装18目尼龙筛的制粒机，开始制粒；将湿颗粒投入流化床中，温床温度设定50℃~70℃，开始干燥，干燥时间为50~55分钟，得到干颗粒；取处方量的聚乙二醇4000、羟丙甲纤维素，加水制成质量分数为8%~10%的包衣液，备用；将上述干颗粒投入流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，床温为40~50℃；将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，设定喷浆速度50~60rpm，雾化压力为0.8~1.0bar，持续进风干燥，溶液喷完后继续加热10~15分钟后停止加热，冷却出料；将包衣颗粒置于粉碎整粒机中，用20目筛过筛整粒；将处方量的滑石粉粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min~20min即得。
3.如权利要求1或2所述的左旋奥拉西坦颗粒的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：
A.粘合剂的制备：取处方量的蜂蜜，置于铁锅中，加入蜂蜜2倍重量份的纯化水，搅拌均匀，加热至100~105℃，保温20~25分钟，取出，用80目筛过滤，取滤液，放冷后加入处方量的乙醇，搅拌溶解，即得；
B.原辅料前处理：取处方量的左旋奥拉西坦、填充剂、矫味剂置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛，备用；
C.制粒：取前处理后所得混合粉末，置于湿法制粒机中，加入粘合剂，启动安装18目尼龙筛的制粒机，开始制粒；
D.干燥：将湿颗粒投入流化床中，温床温度设定50℃~70℃，开始干燥；随时观察颗粒沸腾状况、鼓风情况，防止颗粒粘住锅底，造成颗粒焦化或糊化，干燥时间为50~55分钟，保证颗粒水分≤3%；
E.包衣：
E1.包衣液的配置：取处方量的包衣材料，加水制成质量分数为8%~10%的溶液，备用；
E2.包衣过程：将上述干颗粒投入流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，床温为40~50℃；将包衣液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，设定喷浆速度50~60rpm，雾化压力为0.8~1.0bar，持续进风干燥，溶液喷完后继续加热10~15分钟后停止加热，冷却出料，即得包衣颗粒；
F.整粒、分筛:将包衣颗粒置于粉碎整粒机中，用20目筛过筛整粒，控制环境温度25℃以下，相对湿度50%以下；
G.总混：将润滑剂粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min~20min；
H.内包：用颗粒包装机进行包装，设定包装规格为1g/袋，控制环境温度25℃以下，相对湿度50%以下，即得。
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