CN106946868A - 一氧化氮供体型香豆素衍生物、其制备方法及医药用途 - Google Patents

一氧化氮供体型香豆素衍生物、其制备方法及医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一氧化氮供体型香豆素衍生物及其制备方法和在制药中的应用。该类化合物具有抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤药物。

Description

一氧化氮供体型香豆素衍生物、其制备方法及医药用途
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类一氧化氮(NO)供体型香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，它们的制备方法及医药用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是当前危害人类健康的主要杀手之一。临床上用于治疗恶性肿瘤的药物有多种，但由于其存在的毒副作用，耐药性及低选择性等不足，使得多数肿瘤患者缺乏有效治疗。因此，寻找药效高、毒副作用小的新型抗肿瘤药物任重道远。
天然产物长期以来被认为是有效治疗药物的重要来源。从天然产物中寻找新药或先导化合物的研究是当前国内外创制新药的重要研究方向和非常活跃的研究领域。除了从天然产物直接研究开发成有效的治疗新药物外，天然产物还是新药开发所依赖的新先导化合物取之不尽的源泉。以天然产物为先导化合物，结合结构与生物活性关系研究进一步进行结构修饰和类似物合成，以提高药效和降低毒性，已经成为新药创制的重要途径，而且已经取得了丰硕的成果。香豆素类化合物广泛存在于自然界中，具有抗菌、抗凝、抗氧化、抗炎和抗肿瘤等多种生理活性；其分子结构独特，具有良好的热力学和光化学稳定性，易于进行结构修饰并能方便地引入各种功能基团，一直受到国内外学者的广泛关注。近年来的研究表明，一些天然的香豆素类化合物能够选择性作用于肿瘤细胞，而对正常细胞毒性低，如七叶内酯，瑞香素、东莨菪素、新生霉素等(Natl.Cancer Inst.2000,92,242-248；BiochemPharmacoll,2004, 67(9):1778-1779)，为研发高效低毒的抗肿瘤药物提供了良好的前景。由于天然香豆素类化合物存在抗肿瘤活性不够强、水溶性较差或体内代谢不稳定、生物利用度低等缺陷，使其临床应用受到限制。因此，运用药物研发的一些理念和手段对其进行结构修饰、改造及构效关系研究成为药物化学领域研究的热点。研究发现，大多数具有抗肿瘤作用的香豆素类化合物在C7 位有羟基，C3位有取代基，一些具有高生物活性或具有临床治疗作用的7-羟基和C3位香豆素结构修饰及改造物已见报道(Eur J Med Chem 2013,68:103-110；Bioorg Med Chem,2013, 21:7107-7117)，这为香豆素类化合物在抗肿瘤领域的开发和利用提供了一定的理论依据。
NO是体内重要的效应分子，参与许多重要的生理过程。研究发现，高浓度的NO可诱导肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤的扩散和转移(J Med Chem,2008,51(15):4834-4838)。研究也表明，将具有一定抗肿瘤活性的化合物与呋咱氮氧化物偶联，得到的偶联物可发挥协同效应，增强抗肿瘤效果(J Med Chem,2014,57:9343-9356)。本发明在香豆素3-位通过连接桥与具有抗肿瘤作用的NO供体相结合，设计、合成了Ⅰ类NO供体型香豆素衍生物。考虑到药物具有适合的脂水分配系数才能被充分吸收，达到较好的生物利用度，而胺基是药物中最常见的基团，在药物分子中引入胺类结构可以提高其水溶性，且常利于化合物通过氢键与生物靶标结合，在其7-位引入氨基片段，以增加其水溶性，提高其生物利用度，设计、合成了Ⅱ类NO供体型香豆素衍生物。
发明内容
本发明首次公开了一类具有抗肿瘤活性的呋咱氮氧化物类NO供体型的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，它们的制备方法及医药用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。药理实验结果表明，该类化合物具有良好的抗肿瘤活性，因此，该类化合物可能适用于治疗临床上多种恶性肿瘤。
本发明公开的新化合物是通式I、Ⅱ所示的NO供体型香豆素衍生物及其药学上可接受的盐：
通式I中：X代表-O-或-NH-；R代表-(CH2)n-，其中n＝1～6，-CH(CH3)CH2-， -CH(CH3)(CH2)2-，-(CH2)2O(CH2)2-，-Ph(CH2)2-，-(CH2)2NH(CH2)2-，-CH2CH＝CHCH2-或 -CH2C≡CCH2-；
通式Ⅱ中：n＝1～6，X代表-O-或-NH-；R代表-(CH2)n-，其中n＝1～6，-CH(CH3)CH2-， -CH(CH3)(CH2)2-，-(CH2)2O(CH2)2-，-Ph(CH2)2-，-(CH2)2NH(CH2)2-，-CH2CH＝CHCH2-或-CH2C≡CCH2-；R1代表NR1R2；R1和R2可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基或R1和R2与其所连接的氮原子一起形成五至七元脂肪杂环或芳杂环，该环基可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基包括：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基或羟基-(C1-C6)烷基。
本发明优选的化合物为通式I所示的NO供体型香豆素衍生物：
X代表-O-或-NH-；R代表-(CH2)n-，其中n＝2～6，-CH(CH3)CH2-，-CH(CH3)(CH2)2-，-(CH2)2O(CH2)2-，-Ph(CH2)2-，-CH2CH＝CHCH2-或-CH2C≡CCH2-；
本发明优选的化合物为通式Ⅱ所示的NO供体型香豆素衍生物及其药学上可接受的盐：
n＝2～6；X代表-O-或-NH-；R代表-(CH2)n-，其中n＝2～6，-CH(CH3)CH2-， -CH(CH3)(CH2)2-，-(CH2)2O(CH2)2-，-Ph(CH2)2-，-CH2CH＝CHCH2-或-CH2C≡CCH2-；R1代表氨基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二正丁胺基、苯胺基、苄胺基、苯乙胺基、吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、咪唑基、哌嗪基、4-甲基哌啶基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
本发明进一步优选的化合物为通式I中所示的一氧化氮供体型香豆素衍生物：
X代表-O-或-NH-；R代表-(CH2)n-，其中n＝2～6，-CH(CH3)CH2-，-CH(CH3)(CH2)2-，-(CH2)2O(CH2)2-，-Ph(CH2)2-或-CH2C≡CCH2-；
本发明进一步优选的化合物为通式Ⅱ中所示的NO供体型香豆素衍生物及其医学上可接受的盐：
n＝2～4；X代表-O-或-NH-；R代表-(CH2)n-，其中n＝2～6，-CH(CH3)CH2-，-CH(CH3)(CH2)2-， -(CH2)2O(CH2)2-，-Ph(CH2)2-或-CH2C≡CCH2-；R1代表氨基、二甲胺基、二乙胺基、苯胺基、苄胺基、苯乙胺基、哌啶基、吗啡啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
具体来说，通式I、Ⅱ中所示的香豆素衍生物优选自下列化合物：
香豆素-3-羧酸-1,2-乙二醇呋咱；
香豆素-3-羧酸-1,2-丙二醇呋咱；
香豆素-3-羧酸-1,3-丙二醇呋咱；
香豆素-3-羧酸-1,3-丁二醇呋咱；
香豆素-3-羧酸-1,4-丁二醇呋咱；
香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
香豆素-3-羧酸-1,4-丁炔二醇呋咱；
香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
香豆素-3-羧氨基乙醇呋咱；
香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-(2-氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱
7-(2-二甲氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(2-二乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(2-苯氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(2-苄氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(2-苯乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[2-(1-哌啶基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[2-(1-吗啡啉基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[2-(1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[2-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(2-氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(2-二甲氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(2-二乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(2-苯氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(2-苄氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(2-苯乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[2-(1-哌啶基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[2-(1-吗啡啉基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[2-(1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[2-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(2-氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(2-二甲氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(2-二乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(2-苯氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(2-苄氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(2-苯乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[2-(1-哌啶基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[2-(1-吗啡啉基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[2-(1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[2-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(2-氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(2-二甲氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(2-二乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(2-苯氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(2-苄氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(2-苯乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[2-(1-哌啶基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[2-(1-吗啡啉基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[2-(1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[2-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(2-氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(2-二甲氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(2-二乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(2-苯氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(2-苄氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(2-苯乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[2-(1-哌啶基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[2-(1-吗啡啉基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[2-(1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[2-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(2-氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-(2-二甲氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-(2-二乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-(2-苯氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-(2-苄氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-(2-苯乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-[2-(1-哌啶基)]乙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-[2-(1-吗啡啉基)]乙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-[2-(1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-[2-((4-甲基)-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-[2-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-(2-氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(2-二甲氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(2-二乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(2-苯氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(2-苄氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(2-苯乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[2-(1-哌啶基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[2-(1-吗啡啉基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[2-(1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[2-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(2-氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-(2-二甲氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-(2-二乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-(2-苯氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-(2-苄氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-(2-苯乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-[2-(1-哌啶基)]乙氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-[2-(1-吗啡啉基)]乙氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-[2-(1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-[2-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-(2-氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(2-二甲氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(2-二乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(2-苯氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(2-苄氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(2-苯乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[2-(1-哌啶基)]乙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[2-(1-吗啡啉基)]乙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[2-(1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[2-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(2-氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(2-二甲氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(2-二乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(2-苯氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(2-苄氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(2-苯乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[2-(1-哌啶基)]乙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[2-(1-吗啡啉基)]乙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[2-(1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[2-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(2-氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-(2-二甲氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-(2-二乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-(2-苯氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-(2-苄氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-(2-苯乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-[2-(1-哌啶基)]乙氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-[2-(1-吗啡啉基)]乙氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-[2-(1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-[2-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-(3-氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(3-二甲氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(3-苯氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(3-苄氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(3-苯乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[3-(1-哌啶基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[3-(1-吗啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[3-(1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(3-氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(3-二甲氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(3-苯氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(3-苄氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(3-苯乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[3-(1-哌啶基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[3-(1-吗啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[3-(1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(3-氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(3-二甲氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(3-苯氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(3-苄氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(3-苯乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[3-(1-哌啶基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[3-(1-吗啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[3-(1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(3-氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(3-二甲氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(3-苯氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(3-苄氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(3-苯乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[3-(1-哌啶基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[3-(1-吗啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[3-(1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(3-氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(3-二甲氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(3-苯氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(3-苄氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(3-苯乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[3-(1-哌啶基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[3-(1-吗啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[3-(1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(3-氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-(3-二甲氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-(3-苯氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-(3-苄氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-(3-苯乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-[3-(1-哌啶基)]丙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-[3-(1-吗啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-[3-(1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-(3-氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(3-二甲氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(3-苯氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(3-苄氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(3-苯乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[3-(1-哌啶基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[3-(1-吗啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[3-(1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(3-氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-(3-二甲氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-(3-苯氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-(3-苄氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-(3-苯乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-[3-(1-哌啶基)]丙氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-[3-(1-吗啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-[3-(1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-(3-氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(3-二甲氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
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7-[3-(1-哌啶基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[3-(1-吗啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[3-(1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(3-氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(3-二甲氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(3-苯氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(3-苄氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(3-苯乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[3-(1-哌啶基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[3-(1-吗啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
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7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(3-氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-(3-二甲氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-(3-苯氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-(3-苄氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-(3-苯乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-[3-(1-哌啶基)]丙氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-[3-(1-吗啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-[3-(1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-(4-氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(4-二甲氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
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7-(4-苯乙氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[4-(1-哌啶基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
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7-[4-(1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[4-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(4-氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(4-二甲氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(4-二乙氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(4-苯氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(4-苄氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(4-苯乙氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[4-(1-哌啶基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[4-(1-吗啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[4-(1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[4-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(4-氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(4-二甲氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(4-二乙氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(4-苯氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(4-苄氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(4-苯乙氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[4-(1-哌啶基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[4-(1-吗啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[4-(1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[4-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(4-氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(4-二甲氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(4-二乙氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(4-苯氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(4-苄氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(4-苯乙氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[4-(1-哌啶基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[4-(1-吗啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[4-(1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[4-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(4-氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(4-二甲氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(4-二乙氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(4-苯氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(4-苄氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(4-苯乙氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[4-(1-哌啶基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[4-(1-吗啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[4-(1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[4-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(4-氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-(4-二甲氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-(4-二乙氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-(4-苯氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-(4-苄氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-(4-苯乙氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-[4-(1-哌啶基)]丁氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-[4-(1-吗啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-[4-(1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-[4-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱；
7-(4-氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(4-二甲氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(4-二乙氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(4-苯氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(4-苄氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(4-苯乙氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[4-(1-哌啶基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[4-(1-吗啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[4-(1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[4-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(4-氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-(4-二甲氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-(4-二乙氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-(4-苯氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-(4-苄氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-(4-苯乙氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-[4-(1-哌啶基)]丁氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-[4-(1-吗啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-[4-(1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-[4-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱；
7-(4-氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(4-二甲氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(4-二乙氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(4-苯氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(4-苄氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(4-苯乙氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[4-(1-哌啶基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[4-(1-吗啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[4-(1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[4-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(4-氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(4-二甲氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(4-二乙氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(4-苯氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(4-苄氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(4-苯乙氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[4-(1-哌啶基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[4-(1-吗啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[4-(1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[4-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(4-氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-(4-二甲氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-(4-二乙氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-(4-苯氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-(4-苄氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(4-苯乙氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-[4-(1-哌啶基)]丁氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-[4-(1-吗啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-[4-(1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-[4-((4-甲基)-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
7-[4-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸异丙醇胺呋咱；
具体地讲，通式I、Ⅱ中所示的NO供体型香豆素衍生物进一步优选自下列化合物：
香豆素-3-羧酸-1,3-丙二醇呋咱(I1)(化合物编号：I1，下同)；
香豆素-3-羧酸-1,4-丁二醇呋咱(I2)；
香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱(I3)；
香豆素-3-羧酸-1,4-丁炔二醇呋咱(I4)；
香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱(I5)；
香豆素-3-羧氨基乙醇呋咱(I6)；
香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱(I7)；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱(Ⅱ1)；
7-(3-苄氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱(Ⅱ2)；
7-[3-(1-吗啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱(Ⅱ3)；
7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱(Ⅱ4)；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱(Ⅱ5)；
7-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱(Ⅱ6)；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱(Ⅱ7)；
7-(3-苄氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱(Ⅱ8)；
7-[3-(1-哌啶基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱(Ⅱ9)；
7-[3-(1-吗啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱(Ⅱ10)；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱(Ⅱ11)；
7-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱(Ⅱ12)；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱(Ⅱ13)；
7-(3-苄氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱(Ⅱ14)；
7-[3-(1-哌啶基)]丙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱(Ⅱ15)；
7-[3-(1-吗啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱(Ⅱ16)；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱(Ⅱ17)；
7-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱(Ⅱ18)；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱(Ⅱ19)；
7-(3-苄氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱(Ⅱ20)；
7-[3-(1-哌啶基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱(Ⅱ21)；
7-[3-(1-吗啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱(Ⅱ22)；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱(Ⅱ23)；
7-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱(Ⅱ24)；
7-[3-(1-吗啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱(Ⅱ25)；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱(Ⅱ26)；
7-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱(Ⅱ27)；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱(Ⅱ28)；
7-(3-苯乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱(Ⅱ29)；
7-[3-(1-吗啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱(Ⅱ30)；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱(Ⅱ31)；
7-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱(Ⅱ32)；
7-[3-(1-吗啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱(Ⅱ33)；
7-[3-(1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱(Ⅱ34)；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱(Ⅱ35)；
7-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱(Ⅱ36)；
7-[4-(1-吗啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱(Ⅱ37)；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱(Ⅱ38)；
7-[4-(1-吗啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱(Ⅱ39)；
7-[4-((4-乙基)-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱(Ⅱ40)；
7-[4-(1-吗啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱(Ⅱ41)；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸一缩乙二醇呋咱(Ⅱ42)；
7-[4-(1-吗啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱(Ⅱ43)；
7-[4-((4-乙基)-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱(Ⅱ44)；
7-[4-(1-吗啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱(Ⅱ45)；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸对羟基苯乙醇呋咱(Ⅱ46)；
7-[4-(1-吗啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱(Ⅱ47)；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱(Ⅱ48)；
本发明优选化合物及其与可药用酸的加合盐构成了本发明的完整部分；在可药用酸中有盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，甲磺酸等。
本发明的另一目的在于提供本发明通式I、Ⅱ所述化合物的制备方法。
通式I中所示的NO供体型香豆素衍生物通过下列方式制备：
以水杨醛(1)为原料，经Knovengel反应得到香豆素-3-羧酸乙酯(2)，再经水解、酸化得香豆素-3-羧酸(3)，香豆素-3-羧酸与SOCl2反应制得相应的酰氯(4)，在三乙胺催化下，与由苯硫酚为原料制得的相应的羟烷基或氨烷基呋咱(5)反应，得到目标物(I)；合成路线如下：
其中，X、R的定义如前所述。
通式Ⅱ中所示的NO供体型香豆素衍生物通过下列方式制备：
以间二苯酚(1)为原料，经Vilsmeier-Haack反应得7-羟基苯甲醛(2)，经Knoevenagel 反应得到7-羟基香豆素-3-羧酸乙酯(3)，化合物(3)与二溴烷烃反应，得到中间体(4)。化合物(4)再与相应的胺类化合物(HR1)反应得到化合物(6)，化合物(6)经水解、酸化得到化合物(7)，在EDCI作用下，与由苯硫酚为原料制得的相应的羟烷基或氨烷基呋咱(5)反应，转化为目标物(Ⅱ)；合成路线如下：
其中，X、R、R1和n的定义如前所述。
这些中间体或目标化合物均可按照常规分离技术加以纯化，并且根据需要将其转化为与可药用酸成盐。
本发明的进一步目的是提供本发明通式I、Ⅱ化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，尤其是治疗肝癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌和结肠癌药物中的应用。
下面是本发明部分化合物的药理试验及结果：
体外抗癌活性测试
采用四甲基氮唑蓝比色法(MTT)评价本发明的化合物对7种人癌细胞株的抗增殖活性。 MTT法已广泛用于大规模的抗肿瘤药物筛选、细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感测定等。
细胞株：人肝癌细胞HepG-2、人宫颈癌细胞HeLa、人结肠癌细胞HCT116和SW620、人乳腺癌细胞MCF-7和人肺癌A549。
实验方法：将化合物用DMSO溶解，用PBS稀释至所需浓度。取处于指数生长期、生长状态良好的细胞一瓶，加入0.25％胰蛋白酶消化，使贴壁细胞脱落，制成每毫升含2×104-4×104个细胞的悬液。取细胞悬液接种于96孔板上，每孔180μL，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液，加入受试液，每孔20μL，培养48小时。将四甲基氮唑蓝加入96孔板中，每孔20μL，培养箱中反应4小时。吸去上清液，加入DMSO，每孔150μL，平板摇床上振摇5分钟。用酶联免疫检测仪在波长为490nm处测定每孔的吸收度，计算细胞抑制率。
应用SPSS(Staffstical Package for the Social Science)17.0通过机率单位加权回归法(Bliss 法)计算IC50。部分实验结果如表4,表5所示。
表1本发明的化合物对肿瘤细胞增殖的抑制活性(10μmol/L时的抑制率，％)
药理学数据显示，本发明涉及的NO供体型香豆素衍生物能够不同程度地抑制肿瘤细胞的增殖，且大多数化合物具有很强的抑制肿瘤细胞增殖作用。
具体实施方式：
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
香豆素-3-羧酸(3)的合成
在干燥的100mL圆底烧瓶中，加入4.2mL(0.04mol)水杨醛、8.5mL(0.056mol)丙二酸二乙酯、25mL无水乙醇、2滴冰醋酸和0.5mL六氢吡啶，加热回流2h。冷却后将反应物倒入水中，于冰水中结晶。抽滤得粗品香豆素-3-甲酸乙酯，重结晶得白色晶体7.5g，收率85.4％，m.p.92.0-93.0℃。
在100mL圆底烧瓶中，加入25mL 95％的乙醇和NaOH溶液(8g固体NaOH溶于50mL 水中)，6g(0.028mol)香豆素-3-甲酸乙酯，加热回流15min。在搅拌下将反应混合物倒入70mL盐酸水溶液中，即析出晶体。抽滤的粗品香豆素-3-甲酸，50％乙醇重结晶，得白色晶体香豆素-3-羧酸5.2g，收率95％，m.p.193.2-194.7℃。
香豆素-3-甲酰氯(4)
将香豆素-3-羧酸(4g,21.0mmol)溶于15mL氯化亚砜中，滴加4滴吡啶，70℃回流搅拌6h 后，减压蒸去过量的氯化亚砜，得浅黄色固体1.8g。粗品经石油醚重结晶后得白色固体3.25g，收率82％，m.p.143.6～145.3℃。
1,4-丁炔二醇呋咱(5)的合成
将苯硫酚(12.1g,0.11mol)，氢氧化钠(4.4g,0.11mol)溶于50mL95％乙醇中，加入由氯乙酸(11.4g,0.12mol)和碳酸钠(6.35g，0.06mol)配成的100mL水溶液，室温搅拌3h，回流1 h。冷却至室温后加入6mol/L盐酸调pH＝2,减压蒸去乙醇，有白色沉淀生成，过滤，得16.4 g白色棒状晶体2-苯硫基乙酸，收率89％，mp：60.1～62.0℃。
将2-苯硫基乙酸(16.0g,0.1mol)溶于65mL冰醋酸中，加入30％的过氧化氢(20mL，0.2 mol)，室温搅拌2.5h，得无色澄清溶液，滴加95％的发烟硝酸(40mL,0.9mol)升温至90℃反应 30min，冷却至室温,有白色针状晶体3，4-二苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物析出，过滤干燥得14g，两步收率76％,mp：154.2～156.0℃。
将呋咱(1g,2.7mmol)、1,4-丁炔二醇(0.86g,10.0mmol)溶于10ml四氢呋喃中，冰浴下缓慢滴加25％氢氧化钠水溶液(0.5mL,3.0mmol)，冰浴搅拌，TLC跟踪。约30mim后TLC(EA:PE＝1:2, V:V)显示反应已基本完全，加入100mL水，乙酸乙酯萃取(4*30mL)，有机相合并后用饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥2h。浓缩，柱层析(流动相为DCM:PE＝2:1,V:V)，浓缩，得白色固体0.54g，收率69％，m.p.116.1～118.0℃。
香豆素-3-羧酸-1,4-丁炔二醇呋咱(I4)的合成
将1,4-丁炔二醇呋咱(310mg,1.0mmol)、三乙胺(0.83mL,6.0mmol)溶于20mL DCM中，在冰盐浴中缓慢滴加香豆素-3-甲酰氯(312mg,1.5mmol)的二氯甲烷溶液，滴毕转至室温搅拌， TLC跟踪反应进程。约2h后TLC(EA:PE＝1:2,V:V)显示反应基本完全，加水100mL，DCM 萃取(3*20mL)，有机相合并后用饱和氯化钠溶液萃取1次，无水硫酸钠干燥2h，浓缩至干。柱层析(流动相为EA:PE＝1:4，V:V)，减压蒸去流动相，得白色固体380mg，收率79％，m.p. 135.1～138.1℃；ES-MS(m/z):505.1[M+Na]+；IR(KBr,cm-1):2914.23,1762.89,1609.79, 1556.82；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.64(s,1H),8.10(s,2H),7.79(s,1H),7.68(s,4H), 7.40(s,2H),5.16(s,2H),5.04(s,2H)；
实施例2
参照实施例1的方法，制备香豆素-3-甲酰氯及3,4-二苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物。
氨基乙醇呋咱(5)的制备
将NaH(142mg,5.9mmol)、氨基乙醇(0.2ml,3.33mmol)加入50ml圆底烧瓶中，避光、冰盐浴搅拌滴加已溶于THF的呋咱，即3,4-二苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物 (0.5g,1.37mmol)，保持冰浴反应。TLC检测至反应完全。向反应液中加入水，EtOAc萃取后，有机层用饱和NaCl洗，TLC检测有机层点较单一。无水Na2SO4干燥后，减压浓缩至干，称重 239mg。收率62％。
香豆素-3-羧酸-乙醇胺呋咱(I6)的合成
将乙醇胺呋咱(285mg,1.0mmol)、三乙胺(0.83ml,6.0mmol)溶于20mL DCM中，在冰盐浴中缓慢滴加香豆素-3-甲酰氯(312mg,1.2mmol)的DCM溶液，滴毕转至室温搅拌，TLC跟踪反应进程。约2h后TLC(MeOH:DCM＝1:20,V:V)显示反应基本完全，加水100mL，DCM 萃取(3*20mL)，有机相合并后用饱和氯化钠溶液萃取1次，无水硫酸钠干燥2h，浓缩至干。柱层析，流动相为MeOH:DCM＝1:30，减压蒸去流动相，得浅黄色固体320mg，收率68％，m.p.142.3～145.7℃。ES-MS(m/z):498.3[M+Na]+；IR(KBr,cm-1)3273.41,3022.18,2924.72, 1710.34,1650.40,1632.58；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),9.00(s,1H),8.07(d,J＝ 6.0Hz,2H),7.74-7.63(m,5H),7.42(d,J＝7.0Hz,2H),4.55(s,2H),3.70(s,2H).
实施例3
参照实施例1合成1,4-丁炔二醇呋咱。
2,4-二羟基苯甲醛的合成
在500mL三口烧瓶中加入DMF(19mL,210mmol)和乙腈(100mL)，室温下充分搅拌。在冰浴条件下缓慢滴加三氯氧磷(19mL,250mmol)，1h滴加完毕，再在室温下搅拌1h。将1,3-苯二酚(21g,190mmol)溶于乙腈中，再缓慢滴加到反应溶液中，有白色沉淀生成，滴加完毕后溶液在冰浴下搅拌4h，室温下搅拌2h。抽滤，用冰丙酮洗涤滤饼，所得固体在50℃中真空干燥至衡重。将固体转移至500mL圆底烧瓶中，加入400mL水，50℃加热搅拌30min，再室温搅拌2h，有粉红色针状固体析出。粗品经硫代硫酸钠脱色，50％乙醇重结晶后得白色针状晶体18.5g，收率70.2％，m.p.134.2～135.8℃。
7-羟基香豆素-3-甲酸乙酯的合成
在250mL圆底烧瓶中加入2,4-二羟基苯甲醛(10g,72.5mmol)及30mL无水乙醇，搅拌使之充分溶解。加入丙二酸二乙酯(17.2mL,101.9mmol)、六氢吡啶(0.57mL,5.76mmol)、冰乙酸(0.16mL,2.88mmol)，90℃加热搅拌，TLC跟踪反应进程。约15h后TLC(EA：PE＝1:2)显示反应基本完全。将反应液降至室温，加入200mL冰水，于-20℃下放置过夜。抽滤，得黄色固体12.4g，收率73％。粗品用95％乙醇重结晶，得浅黄色针状固体10.8g，收率64％，m.p.191.7～192.5℃。
7-(3-溴丙氧基)香豆素-3-甲酸乙酯的合成
将7-羟基香豆素-3-甲酸乙酯(2g,8.55mmol)、无水碳酸钾(1.77g,12.8mmol)溶于20mL DMF中，75℃下搅拌30min。加入1,3-二溴丙烷(2.6mL,25.6mmol)，继续于75℃下搅拌反应，TLC跟踪反应进程。约30min后TLC(EA:PE＝1:2,V:V)显示反应基本完全。冷却至室温，加入DCM 200mL，用水洗涤(5*30mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥2h。减压浓缩至干，柱层析(流动相为EA:PE＝1:4,V:V)。减压蒸去溶剂，得白色固体2.53g，收率81％，m.p.152.3～152.9℃
7-[(3-吗啉-1基)丙氧基]香豆素-3-甲酸的合成
将7-(3-溴丙氧基)香豆素-3-甲酸乙酯(354mg,1.0mmol)、无水碳酸钾(276mg,2.0mmol)、吗啉(0.26mL,3.0mmol)溶于10mL DMF中，85℃回流搅拌，TLC跟踪反应进程。约1h后 TLC(MeOH：DCM＝1:30,V:V)显示反应基本完全，将反应混合物倾入100mL DCM中，用水洗涤(4*30mL)，有机相合并后用饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥2h，减压浓缩至干。柱层析(流动相为EA:PE＝1:1,V:V)。减压蒸去溶剂，得浅黄色固体260mg，收率72％。将产物在30％NaOH的乙醇溶液中水解30min，再经6mmol/L盐酸酸化，减压蒸干溶剂，加丙酮溶解、过滤，得黄色固体210mg，粗品不经纯化直接投入后续反应中。
7-[(3-吗啉-1-基)丙氧基]香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱(Ⅱ22)
将7-[(3-吗啉-1-基)丙氧基]香豆素-3-甲酸(330mg,0.10mmol)、1,4-丁炔二醇呋咱 (460mg,0.15mmol)、DMAP(60mg,0.05mmol)、TBAB(320mg,0.10mmol)溶于10mL DCM中，于冰浴下缓慢滴加EDCI(190mg,0.10mmol)的DCM溶液，滴毕转至室温搅拌，TLC跟踪反应进程。24小时后TLC(EA:PE＝1:1,V:V)显示反应基本完全。停止搅拌，将反应液倾入100ml 水中，DCM萃取(3*20mL)，有机相合并后用饱和氯化钠溶液洗涤1次，减压浓缩。柱层析(流动相为EA:PE＝1:1,V:V)，减压蒸去溶剂，得黄色固体385mg，收率62％。ES-MS(m/z): 626.6[M+H]+；IR(KBr,cm-1):3512.33,2936.21,1760.60,1629.26,1555.59；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.61(d,J＝21.3Hz,1H),8.09(d,J＝2.5Hz,2H),7.78(d,J＝2.7Hz,1H),7.66(s,2H), 7.55(s,1H),6.91(d,J＝4.4Hz,1H),6.81(s,1H),5.14(s,2H),5.00(s,2H),4.08(s,2H),3.74(s, 4H),2.48(s,4H),2.40(s,2H),1.87(s,2H),1.59(s,2H),1.53(s,2H).
实施例4
参照实施例1合成1,4-丁炔二醇呋咱，参照实施例3合成7-羟基香豆素-3-甲酸乙酯。
7-(4-溴丁氧基)香豆素-3-甲酸乙酯的合成
将7-羟基香豆素-3-甲酸乙酯(2g,8.55mmol)、无水碳酸钾(1.77g,12.8mmol)溶于20mL DMF中，75℃下搅拌30min。加入1,4-二溴丁烷(3.06mL,25.6mmol)，继续于75℃下搅拌反应，TLC跟踪反应进程。约30min后TLC(EA:PE＝1:2,V:V)显示反应基本完全。冷却至室温，加入DCM 200mL，用水洗涤(5*30mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥2h。减压浓缩至干，柱层析(流动相为EA:PE＝1:4)。减压蒸去溶剂，得白色固体2.6g，收率81％，m.p.140.6～141.0℃。
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸的合成
将香豆素-C4-溴代中间体(369mg,0.1mmol)、无水碳酸钾(276mg,2.0mmol)溶于10mL DMF中，加入N-乙基哌嗪(0.52mL,3.0mmol)，50℃搅拌，TLC跟踪反应进程。约1h后 TLC(MeOH:DCM＝1:20)显示反应基本完全，将反应混合物倾入100mL水中，DCM萃取 (3*40mL)，有机相合并后用饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥2h，减压浓缩至干。柱层析(流动相为MeOH:DCM＝1:20)。减压蒸去溶剂，得黄色油状物284mg，收率71％。将产物在30％NaOH的乙醇溶液中水解30min，再经6mmol/L盐酸酸化，减压蒸干溶剂，加丙酮溶解、过滤，得黄色固体210mg，粗品不经纯化直接投入后续反应中。
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱(Ⅱ44)的合成
将7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸(370mg,0.10mmol)、1,4-丁炔二醇呋咱 (460mg,0.15mmol)、DMAP(60mg,0.05mmol)、TBAB(320mg,0.10mmol)溶于10mLDCM中，于冰浴下缓慢滴加EDCI(190mg,0.10mmol)的DCM溶液，滴毕转至室温搅拌，TLC跟踪反应进程。24小时后TLC(MeOH:DCM＝1:10,V:V)显示反应基本完全。停止搅拌，将反应液倾入100ml水中，DCM萃取(3*20mL)，有机相合并后用饱和氯化钠溶液洗涤1次，减压浓缩。柱层析(流动相为MeOH:DCM＝1:20,V:V)，减压蒸去溶剂，得黄色固体430mg，收率65％。
ES-MS(m/z):667.7[M+H]+；IR(KBr,cm-1)3523.18,3064.77,1750.15,1694.57,1620.86, 1563.35；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),7.92(s,2H),7.60(s,1H),7.48(s,1H), 7.32(s,1H),7.06(s,2H),5.08(s,1H),4.14(s,2H),3.50(s,4H),3.18(s,3H),3.06(s,1H),2.84(s, 2H),2.71(s,2H),1.76(s,2H),1.58(s,3H),1.31(s,2H),1.19(s,2H),0.94(s,3H).

Claims (10)

1.通式I所示的NO供体型香豆素衍生物：
其中：
X代表-O-或-NH-；
R代表-(CH2)n-，其中n＝1～6、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)(CH2)2-、-(CH2)2O(CH2)2-、-Ph(CH2)2-、-(CH2)2NH(CH2)2-、-CH2CH＝CHCH2-或-CH2C≡CCH2-。
2.通式II所示的NO供体型香豆素衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：
n＝1～6；
X为-O-或-NH-；
R代表-(CH2)n-，其中n＝1～6、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)(CH2)2-、-(CH2)2O(CH2)2-、-Ph(CH2)2-、-(CH2)2NH(CH2)2-、-CH2CH＝CHCH2-或-CH2C≡CCH2-；
R1代表NR1R2；
R1和R2可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基或R1和R2与其所连接的氮原子一起形成五至七元脂肪杂环或芳杂环，该环基可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基包括：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基或羟基-(C1-C6)烷基。
3.根据权利要求1所述的通式I化合物，其特征在于：
X为-O-或-NH-；R代表-(CH2)n-，其中n＝2～6、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)(CH2)2-、-(CH2)2O(CH2)2-、-Ph(CH2)2-、-CH2CH＝CHCH2-或-CH2C≡CCH2-。
4.根据权利要求2所述的通式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
n＝2～6；X为-O-或-NH-；R代表-(CH2)n-，其中n＝2～6、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)(CH2)2-、-(CH2)2O(CH2)2-、-Ph(CH2)2-、-CH2CH＝CHCH2-或-CH2C≡CCH2-；R1代表氨基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二正丁胺基、苯胺基、苄胺基、苯乙胺基、吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、咪唑基、哌嗪基、4-甲基哌啶基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
5.根据权利要求1所述的通式I化合物，其特征在于：
X代表-O-或-NH-；R代表-(CH2)n-，其中n＝2～6、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)(CH2)2-、-(CH2)2O(CH2)2-、-Ph(CH2)2-或-CH2C≡CCH2-。
6.根据权利要求2所述的通式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
n＝2～4；X代表-O-或-NH-；R代表-(CH2)n-，其中n＝2～6、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)(CH2)2-、-(CH2)2O(CH2)2-、-Ph(CH2)2-或-CH2C≡CCH2-；R1代表氨基、二甲胺基、二乙胺基、苯胺基、苄胺基、苯乙胺基、哌啶基、吗啡啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
7.权利要求1所述的通式I化合物的制备方法，其特征在于：
以水杨醛(1)为原料，经Knovengel反应得到香豆素-3-羧酸乙酯(2)，再经水解、酸化得香豆素-3-羧酸(3)，香豆素-3-羧酸与SOCl2反应制得相应的酰氯(4)，在三乙胺催化下，与由苯硫酚为原料制得的相应的羟烷基或氨烷基呋咱(5)反应，得到目标物(I)；合成路线如下：
其中，X、R的定义如权利要求1所述。
8.权利要求2所述的通式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于：
以间二苯酚(1)为原料，经Vilsmeier-Haack反应得7-羟基苯甲醛(2)，经Knoevenagel反应得到7-羟基香豆素-3-羧酸乙酯(3)，化合物(3)与二溴烷烃反应，得到中间体(4)。化合物(4)再与相应的胺类化合物(HR1)反应得到化合物(6)，化合物(6)经水解、酸化得到化合物(7)，在EDCI作用下，与由苯硫酚为原料制得的相应的羟烷基或氨烷基呋咱(5)反应，转化为目标物(Ⅱ)；合成路线如下：
其中，n，R1、X和R的定义如权利要求2所述。
9.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述的通式I化合物或权利要求2所述的通式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1所述的通式I化合物或权利要求2所述的通式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤的药物中的用途，其中肿瘤疾病是肝癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌、结肠癌。
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