CN106966975A - 一种改进的由靛红酸酐合成4‑氯‑1氢‑喹啉‑2‑酮‑3‑羧酸甲酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种改进的由靛红酸酐合成4‑氯‑1氢‑喹啉‑2‑酮‑3‑羧酸甲酯的方法，具体为在4‑羟基‑1氢‑喹啉‑2‑酮‑3‑羧酸甲酯后处理方式的改进以及后续过程中高产率的一锅法合成。本发明的有益效果在于，靛红酸酐在DMF中与丙二酸二甲酯反应后通过先过滤再酸化的方式进行提纯，明显减少水与盐酸的用量，减少了废水的产生，同时与已有报道中所提及的处理方式相比，改进后的处理方式具有产率高、无溶剂残留的优点。采用4‑羟基‑1氢‑喹啉‑2‑酮‑3‑羧酸甲酯一锅法合成4‑氯‑1氢‑喹啉‑2‑酮‑3‑羧酸甲酯具有合成过程中无水的参与、操作简单、后处理过程无有机溶剂消耗、产率高的优点。与传统的合成方法相比，本发明所公开的方法操作简单、成本低且废水排放少，在化工生产领域具有重要的实际应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及的是化学合成技术领域，具体涉及一种改进的由靛红酸酐合成4-氯-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯的方法，特别是反应后处理方式的改进与采用4-羟基-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯一锅法合成目的产物。
背景技术
4-氯-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯为重要的化工及医药中间体，更是4-氯-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸的重要合成原料。药理性质研究表明，该羧基或酯基化合物极有可能具有止痛作用，也因此使得4-氯-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯及4-氯-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸在药物合成领域中具有越来越重要的地位。
4-羟基-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯的合成路线具有多样化，常用的有两种方式，起始原料分别为邻氨基苯甲酸甲酯与靛红酸酐。
采用邻氨基苯甲酸甲酯为原料时所用其他试剂费用较高，且后处理过程繁杂，需要对产物进行柱层析纯化，有机溶剂消耗高，不适合大量生产。该方法的专利有WO2008014307A2、 CN103508950 (A)等。
采用靛红酸酐为原料时操作简单，但已有的文献报道均为对反应后的混合物先用水稀释，然后用盐酸酸化至pH≈2，抽滤所得滤饼即为4-羟基-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯，该过程需要大量的水及酸，同时产品易有溶剂（DMF）残留。该方法的专利有US20110224155A1，WO 2008154221A2 等。
目前采用4-羟基-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯合成4-氯-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯的可重复方法均为两步法，4-羟基-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯在三氯氧磷中回流，反应完后旋蒸除去过量的三氯氧磷，调节pH后柱层析获得中间体，该中间体在醋酸中加入乙酸钠回流反应后再进行后处理得最终产物。该方法中间体在后处理过程中易与水反应生成副产物，且后处理中有机溶剂消耗量大。
因此，改进4-氯-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯的合成方法或后处理方式对环境领域和化工生产领域具有重要的实际应用意义。
发明内容
本发明公开了一种改进的由靛红酸酐合成4-氯-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯的方法，本发明的目的是简化4-氯-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯的合成过程，降低生产成本，减少废水排放。
本发明中涉及的一种改进的由靛红酸酐合成4-氯-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯的方法，技术方案为，改变4-羟基-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯的后处理方式：根据有机物与盐类在DMF中的溶解度差异，采取先过滤的方式获得滤饼（钠盐），然后对滤饼的水溶液进行酸化、干燥获得纯品。本发明中涉及的一锅法为：4-羟基-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯与三氯氧磷反应后无需纯化，真空下除去过量的三氯氧磷后在醋酸中与乙酸钠反应，低温下加入水即可析出纯的4-氯-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯。
在本说明书的实施例中详细地说明了4-羟基-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯的后处理方式及以该化合物为原料一锅法合成4-氯-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯的操作过程。
本发明的有益效果在于：（1）4-羟基-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯的纯化过程简单，产物纯度高，不易溶剂残留；（2）减少了水与盐酸的消耗，废水排放少；（3）一锅法的合成过程中无需水的参与，后处理中有机溶剂消耗为零；（4）成本低、产率高。
具体实施方式
实施例1：4-羟基-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯的制备
在装有磁力搅拌的50mL的三口烧瓶中使NaH（60%）（0.80g， 20.0mmoL）溶于30mL DMF中，-10℃下滴加丙二酸二甲酯（2.43 g， 18.2mmoL），滴完后升温至室温。在室温下搅20min，将靛红酸酐 (3.00g, 18.2mmoL) 一次性加入到上述混合液中， 110℃下反应1h后停止加热以及搅拌，冷却至室温后通过抽滤收集固体。将固体溶于15mL水中，低温下用盐酸酸化至pH≈4，有大量白色固体产生，抽滤所得滤饼进行干燥得4-羟基-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯纯品（3.73g，产率92.5%）。
实施例2：4-羟基-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯的制备
在装有机械搅拌的500mL的三口烧瓶中使NaH（60%）（8.00 g，0.200moL）溶于300mL DMF中，-10℃下滴加丙二酸二甲酯（24.3 g，0.182moL），滴完后升温至室温。在室温下搅20min，将靛红酸酐 (30.0g, 0.182moL) 一次性加入到上述混合液中， 110℃下反应1h后停止加热以及搅拌，冷却至室温后通过抽滤收集固体。将固体溶于110mL水中，低温下用盐酸酸化至pH≈4，有大量白色固体产生，抽滤所得滤饼进行干燥得4-羟基-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯纯品（38.3g，产率96%）。
实施例3：4-羟基-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯的制备
投料量及投料方式同实施例2，后处理方式采用已有报道方式，将反应液冷却至室温，倒入到2L的冰水中，低温下加入盐酸，酸化至pH≈4时仅有少量固体产生，酸化至pH≈2时有大量固体产生，通过抽滤、洗涤、干燥后获得产品28.2g，产率70%。
实施例4：一锅法合成4-氯-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯
将4-羟基-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯（38.3g，0.175moL）置于含有搅拌和回流装置的250mL单口圆底烧瓶中，加入125mL 三氯氧磷，110℃下搅拌5h，旋蒸除去过量的三氯氧磷。加入乙酸钠（14.3g，0.175moL）与125mL醋酸后130℃下搅拌过夜。将上述反应停止搅拌和加热后冷却至室温，加入65mL冷水，析出大量白色固体，通过抽滤收集固体并用水进行洗涤，干燥得4-氯-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯（38.5g），基于4-羟基-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯的总产率为92.9%，基于靛红酸酐的总产率为89.3%。
Claims (4)
1.本发明涉及一种改进的由靛红酸酐合成4-氯-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯的方法，其特征在于：
2.如权利要求书1所述的4-羟基-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯的后处理方法为：反应结束后，通过过滤或抽滤的方式收集反应中产生的类白色固体，将滤饼溶于尽可能少的水中，并在低温下用盐酸酸化至pH≈4，然后通过过滤或抽滤的方式收集反应中产生的白色固体，滤饼干燥后即为纯的产品。
3.如权利要求1所述的4-氯-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯的合成，其特征在于：以4-羟基-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯为原料，采用一锅法合成。
4.如权利要求1和权利要求3所述的一锅法合成，主要过程在于： 4-羟基-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯与POCl3在110℃下反应后旋蒸除去溶剂，加入乙酸钠和醋酸，反应过夜，冷却后加入适量水，收集固体沉淀，干燥后即为纯4-氯-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯。
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170721 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |