CN106977377B - 一种7-羟基-1-四氢萘酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种结构式I的7‑羟基‑1‑四氢萘酮的制备方法，以结构式II的4‑(4‑甲氧基苯基)丁酸为起始原料，在路易斯酸的存在下，一锅法进行关环和脱甲基反应，得到所述7‑羟基‑1‑四氢萘酮。本发明提供的制备方法，操作简便，没有使用含磷试剂，提高了反应的环境友好性；此外，7‑羟基‑1‑四氢萘酮收率高(＞85％)，纯度好(＞99.9％)。因此，发明的方法完全适于工业化生产，满足医药工业对中间体的质量要求。
Figure DDA0001250794420000011

Description

一种7-羟基-1-四氢萘酮的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种有用的医药中间体7-羟基-1-四氢萘酮的制备方法。
背景技术
7-羟基-1-四氢萘酮是合成多种活性稠环化合物，如前列腺素、维帕他韦等的有用中间体，其结构式如I所示，CAS号为：22009-38-7。
Figure BDA0001250794400000011
现有技术中报道的7-羟基-1-四氢萘酮的合成思路，大致可以分为两种：一种是7-甲氧基-1-四氢萘酮去甲基得到7-羟基-1-四氢萘酮；另一种则是在1-四氢萘酮的苯基上羟基取代得到7-羟基-1-四氢萘酮。但是两类方法都存在不足。
第一种方法的反应路线如下所示：
Figure BDA0001250794400000012
文献Woo,L.W.Lawrence；Howarth,Nicola M.；et al；Journal of MedicinalChemistry；vol.41；nb.7；(1998)；P.1068–1083中报道了7-甲氧基-1-四氢萘酮在三氧化铝、甲苯体系中加热回流反应得到7-羟基-1-四氢萘酮。文献Nayak,Mrinal K.；Chakraborti,Asit K.；Tetrahedron Letters；vol.38；nb.50；(1997)；P.8749–8752中报道了7-甲氧基-1-四氢萘酮在NMP、碳酸钾、190℃下反应得到7-羟基-1-四氢萘酮。美国专利US5607928中报道了7-甲氧基-1-四氢萘酮在醋酸、氢溴酸的体系中反应得到7-羟基-1-四氢萘酮。这些反应中均需要使用7-甲氧基-1-四氢萘酮作反应原料。而现有技术中，如文献Chemistry of Natural Compounds；Vol39；2003；P.404-406所报道，7-甲氧基-1-四氢萘酮的制备过程通常使用多聚磷酸或五氧化二磷，反应式如下所示：
Figure BDA0001250794400000021
因为使用多聚磷酸或五氧化二磷，会产生大量含磷废水。该废水难以处理，不利于环境保护，也间接促使7-甲氧基-1-四氢萘酮市场价格较高，使得7-羟基-1-四氢萘酮的生产成本居高不下。
文献Tetrahedorn Letters 1983.Vol.24.#30.P3095-3098报道的制备方法属于第二种，其反应路线如下：
Figure BDA0001250794400000022
该方法由1-四氢萘酮在双氧水、氟锑酸下反应得到7-羟基-1-四氢萘酮，但仅有30％的原料转化为目标化合物，同时产生大量异构体及二羟基物产生。因此，该方法选择性差，收率低。另外，氟锑酸为超强酸，具有强腐蚀性，对设备和操作安全性要求极高，难以实现工业化生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种新的制备7-羟基-1-四氢萘酮的方法。该方法步骤简洁、成本低、污染少、安全可靠，完全适合工业化生产。
为实现上述技术效果，本发明采用了如下的技术方案：
一种结构式I的7-羟基-1-四氢萘酮的制备方法，以结构式II的4-(4-甲氧基苯基)丁酸为起始原料，在路易斯酸的存在下，一锅法进行关环和脱甲基反应，得到所述7-羟基-1-四氢萘酮；
Figure BDA0001250794400000023
上述制备方法的反应路线如下所示：
Figure BDA0001250794400000031
优选的，所述路易斯酸选自三氯化铝、三溴化铝、三溴化硼、三氟化硼、氯化锌、氯化铁和氯化亚铁中的一种或几种；更优选为三氯化铝和三溴化铝中的一种。
优选的，4-(4-甲氧基苯基)丁酸与所述路易斯酸的摩尔比为1:1～10，更优选为1:2～5。
优选的，反应溶剂选自甲苯、二甲苯、硝基苯、硝基甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚和乙腈中的一种或几种；更优选为甲苯和二甲苯中的一种。
优选的，反应温度为0℃～150℃，更优选的反应温度为60℃～120℃。
优选的，反应时间为1-100小时，更优选为8-20小时。
结构式II的4-(4-甲氧基苯基)丁酸可以按照现有技术已经报道的方法制备，比如文献Chemical Communications；Vol52；2016；P8757-8760中的方法：结构式III的4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸在钯炭、乙酸中还原得到4-(4-甲氧基苯基)丁酸。反应路线如下式：
Figure BDA0001250794400000032
本发明提供的制备方法，以4-(4-甲氧基苯基)丁酸为原料，在路易斯酸作用下，令人意想不到地一步完成了分子内酰化和脱甲基；不仅简化了操作，而且避免使用含磷试剂，提高了反应的环境友好性。此外，本发明的一锅法，7-羟基-1-四氢萘酮的收率高(＞85％)，纯度好(＞99.9％)。因此，本发明的方法完全适于工业化生产，满足医药工业对中间体的质量要求。
附图说明
下面结合附图，对本发明做详细的说明。
图1为实施例3制备的7-羟基-1-四氢萘酮的HPLC图谱。
图2为实施例3制备的7-羟基-1-四氢萘酮的核磁共振氢谱图。
图3为对比方法制备方法得到的7-羟基-1-四氢萘酮的HPLC图谱，图中标号为1的峰为7-羟基-1-四氢萘酮的吸收峰。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1 4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸的制备
500ml反应瓶中，投入250ml硝基甲烷、30g苯甲醚，控制温度0-15℃下加入80g无水三氯化铝，保温搅拌2h后加入25g丁二酸酐，控制温度10-20℃反应12h。将反应液加入到600ml水-100ml30％盐酸的体系中，控温0-25℃，保温搅拌1h。抽滤烘干得4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸49.1g，收率92％，HPLC检测纯度99.5％。
实施例2 4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸的制备
500ml反应瓶中，投入250ml二氯甲烷、50g苯甲醚，控温0-15℃加入120g三溴化铝，搅拌保温2h，加入43g丁二酸酐，控温-5-20℃保温反应12h。将反应液加入到600ml水-100ml30％盐酸的体系中，控温0-25℃，保温搅拌1h。抽滤，滤饼60℃减压烘干得4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸76.5g，收率86％，HPLC检测纯度98.7％。
实施例3 7-羟基-1-四氢萘酮的制备
500ml反应瓶中投入甲苯200ml，三氯化铝44g，硝基甲烷10ml、升温60-70℃溶解，加入4-(4-甲氧基苯基)丁酸(按照实施例1所述方法制备)20g。升温回流10小时，反应液加入300ml冰水中。静置分层，水层弃去，有机层加入水100ml，用液碱调pH至13，静置分层，有机层弃去，水层用盐酸调pH至2，过滤，滤出物加入甲醇20ml和水30ml升温回流溶清，冷却至0℃结晶，过滤，滤饼烘干，得白色固体7-羟基-1-四氢萘酮14.7g，收率88％，HPLC检测纯度99.99％，HPLC图谱见图1。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ2.083-2.147(m，2H),2.625-2.658(t，2H)，2.877-2.908(t,3H),5.954(s,1H),7.022-7.050(q,1H),7.141-7.260(d,1H),7.571-7.577(d，1H)。氢谱见图2。
MS+H+＝161。
实施例4 7-羟基-1-四氢萘酮的制备
500ml反应瓶中投入二甲苯300ml，三溴化铝67g，升温80-100℃溶解，加入4-(4-甲氧基苯基)丁酸(按照实施例2所述方法制备)20g。升温回流15小时，反应液加入300ml冰水中。静置分层，水层弃去，有机层加入水100ml，用液碱调pH至13，静置分层，有机层弃去，水层用盐酸调pH≤2，过滤，滤饼加入甲醇20ml和水30ml升温回流溶清，冷却至0℃结晶，过滤，滤饼烘干，得白色固体7-羟基-1-四氢萘酮14.5g，收率87％，HPLC检测纯度99.99％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ2.083-2.147(m，2H),2.625-2.658(t，2H)，2.877-2.908(t,3H),5.954(s,1H),7.022-7.050(q,1H),7.141-7.260(d,1H),7571-7.577(d，1H)。
MS+H+＝161
实施例5 7-羟基-1-四氢萘酮的制备
500ml反应瓶中投入硝基甲烷200ml，三溴化硼100g，加入4-(4-甲氧基苯基)丁酸(按照实施例1所述方法制备)20g。升温70-90℃反应12小时，反应液加入300ml冰水中。静置分层，水层弃去，有机层加入水100ml,用液碱调pH至13，静置分层，有机层弃去，水层用盐酸调pH≤2，过滤，滤饼加入甲醇20ml和水30ml升温回流溶清，冷却至0℃结晶，过滤，滤饼烘干，得白色固体7-羟基-1-四氢萘酮14.2g，收率85％，HPLC纯度检测99.94％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ2.083-2.147(m，2H),2.625-2.658(t，2H)，2.877-2.908(t,3H),5.954(s,1H),7.022-7.050(q,1H),7.141-7.260(d,1H),7571-7.577(d，1H)。
MS+H+＝161。
对比例1 7-羟基-1-四氢萘酮的制备
500ml反应瓶中加入多聚磷酸660g，升温至60℃，分批加入44g4-(4-甲氧基苯基)丁酸，控温90℃反应2小时，冷却，反应液倒入800ml冰水中，析出黄色固体，过滤，水洗，滤饼用无水乙醇100ml升温回流溶清，冷却到0℃保温2小时，过滤，滤饼烘干，得7-甲氧基-1-四氢萘酮30g，收率75％。
1000ml反应瓶中投入300ml甲苯，100g三氯化铝，上步制备得到的7-甲氧基-1-萘满酮30g，升温至80-100℃保温反应24h。反应液加入500ml冰水中，0-5℃保温搅拌2h，过滤。滤饼加入甲醇50ml和水75ml，升温回流溶清，冷却至0℃结晶2小时，过滤，滤饼烘干，得白色固体7-羟基-1-四氢萘酮20.7g，收率75％，HPLC纯度96％，HPLC图谱见图3。
比较对比例1(现有技术“Chemistry of Natural Compounds；Vol39；2003；P.404-406”报道)，本发明的实施例3、4和5制备得到的7-羟基-1-四氢萘酮纯度和总收率更高；而且本发明的制备方法没有使用多聚磷酸，不会产生含磷废水，因此比现有技术更环保。
总之，本发明提供了一种更环保、产品纯度更高、更适于工业化生产的7-羟基-1-四氢萘酮的制备方法。

Claims (10)

1.一种结构式I的7-羟基-1-四氢萘酮的制备方法，以结构式II的4-(4-甲氧基苯基)丁酸为起始原料，在路易斯酸的存在下，一锅法进行关环和脱甲基反应，得到所述7-羟基-1-四氢萘酮；所述路易斯酸选自三氯化铝、三溴化铝和三溴化硼中的一种或几种；
Figure FDA0002468562950000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸选自三氯化铝和三溴化铝中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，4-(4-甲氧基苯基)丁酸与所述路易斯酸的摩尔比为1:1～10。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，4-(4-甲氧基苯基)丁酸与所述路易斯酸的摩尔比1:2～5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应溶剂选自甲苯、二甲苯、硝基苯、硝基甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚和乙腈中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂选自甲苯和二甲苯中的一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为0℃～150℃。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为60℃～120℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应时间为1～100小时。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述反应时间为8～20小时。
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