CN106986809B - 一种5-溴-6-氯-3-吲哚辛酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑溴‑6‑氯‑3‑吲哚辛酯的合成方法，其特征在于，将4‑氯‑2‑氨基苯甲酸与N‑溴代丁二酰亚胺经过溴代反应得到5‑溴‑4‑氯‑2‑氨基苯甲酸，5‑溴‑4‑氯‑2‑氨基苯甲酸与氯乙酸钠经过亲核取代反应得到N‑(4‑溴‑5‑氯‑2‑羧基)苯基甘氨酸，N‑(4‑溴‑5‑氯‑2‑羧基)苯基甘氨酸再经环化脱羧反应得到1‑乙酰基‑5‑溴‑6‑氯‑3‑吲哚乙酯，1‑乙酰基‑5‑溴‑6‑氯‑3‑吲哚乙酯与辛酰氯选择性酯化反应得到5‑溴‑6‑氯‑3‑吲哚辛酯。本发明的5‑溴‑6‑氯‑3‑吲哚辛酯的合成方法，其高效、安全环保、反应总产率相对较高，因此可以用于5‑溴‑6‑氯‑3‑吲哚辛酯的大规模合成。
Description
技术领域：
本发明属于有机合成和生物学分析检测技术领域，具体涉及一种5-溴-6-氯-3-吲哚辛酯的 合成方法。
背景技术：
Holt等人(Proc.R.Soc.B,1958,148,481-494)曾报道了通过以卤代苯胺、邻氨基苯甲酸、 N-(2-羧基)苯基甘氨酸取代物三种化合物作为起始物，经过不同路线合成出了一系列不同取代 的1-乙酰基-3-吲哚乙酯，接着进一步合成出不同取代的乙酸酯酶类显色底物。其中，5-溴-6- 氯-3-吲哚乙酯的合成涉及到：N-(5-氯-2-羧基)苯基甘氨酸在液溴/乙酸条件下发生芳环溴代反 应(产率为78％)，得到的N-(4-溴-5-氯-2-羧基)苯基甘氨酸在乙酸酐/乙酸钠/加热回流条件下 发生环化脱羧反应(产率为42％)，得到的1-乙酰基-5-溴-6-氯-3-吲哚乙酯先水解脱除全部乙 酰基，再选择性地与乙酸酐发生酯化反应(产率为42％)；这三步反应总产率为14％，如式1 所示。
Rodríguez‐Domínguez等人(J.Heterocycl.Chem.,2007,44,273-275)曾报道了1-乙酰基 -5-溴-6-氯-3-吲哚乙酯的另一种合成方法，即以2,4-二氯苯甲酸为起始原料，先在液溴/氯磺酸/单质硫/加热条件下发生溴代反应(产率为95％)，得到的5-溴-2,4-二氯苯甲酸在甘氨酸/碳酸 钾/铜粉/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)/加热回流下发生乌尔曼(Ullmann)缩合反应(产率71％)， 得到的N-(4-溴-5-氯-2-羧基)苯基甘氨酸在乙酸酐/乙酸钠/加热回流条件下发生环化脱羧反应 (产率为64％)而最终得到；这三步反应总产率为43％，如式2所示。
Gandy等人(Org.Biomol.Chem.,2015,13,905-908)近年来又报道了1-乙酰基-5-溴-6-氯 -3-吲哚乙酯的新合成方法。该方法以4-氯-2-氟苯甲醛为起始物，依次经过与盐酸羟胺的亲核 加成后脱水反应(产率为84％)，与氨基乙酸乙酯盐酸盐的缩合反应(产率为72％)，与溴化 铵、双氧水的芳环溴代反应(产率为81％)，水解反应(产率为95)和最后的关环脱羧反应 (产率为88％；注：未经过重结晶)而得到目标物；这五步反应总产率为41％，如式3所示。
Agban等人(Eur.J.Med.Chem.,1990,25,697-699)报道了多种3-吲哚羧酸酯的合成，但 其仅仅涉及由多种1-乙酰基-3-吲哚乙酯(但无1-乙酰基-5-溴-6-氯-3-吲哚乙酯)到多种3-吲 哚羧酸酯的一步反应，并且都没有给出产率，也没有合成5-溴-6-氯-3-吲哚辛酯。
上述合成研究中存在以下问题：5-溴-6-氯-3-吲哚辛酯的合成路线及其具体制备过程未见 报道；对于中间体的合成，溴代反应时，使用高毒性液溴作为溴代试剂，乙酸、氯磺酸等溶 剂难回收，易导致产生的污染物多；其他某些步骤反应或者中间体反应路线总产率偏低等等。
发明内容：
本发明的目的是提供一种比较高效和安全环保、反应总产率相对较高的5-溴-6-氯-3-吲哚 辛酯的合成方法。5-溴-6-氯-3-吲哚辛酯当前在微生物检测领域里通常用作检测含特异性辛酸 酯酶的沙门氏菌的显色底物(或显色探针)。
本发明的5-溴-6-氯-3-吲哚辛酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
将4-氯-2-氨基苯甲酸与N-溴代丁二酰亚胺经过溴代反应得到5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸， 5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸与氯乙酸钠经过亲核取代反应得到N-(4-溴-5-氯-2-羧基)苯基甘氨酸， N-(4-溴-5-氯-2-羧基)苯基甘氨酸再经环化脱羧反应得到1-乙酰基-5-溴-6-氯-3-吲哚乙酯，1-乙 酰基-5-溴-6-氯-3-吲哚乙酯与辛酰氯选择性酯化反应得到5-溴-6-氯-3-吲哚辛酯。
其具体的合成路线如下式所示：
溴代反应、亲核取代反应、环化脱羧反应、与辛酰氯选择性酯化反应，各步反应产率依 次为98％、84％、68％和47％，这四步反应总产率为26％。
其中，溴代反应所用的溶剂乙腈因低沸点而易回收并可重复利用，所用的NBS是固体溴 代试剂，其相应的副产物为丁二酰亚胺；与背景技术中，使用液溴及反应副产物之一为HBr 的溴代反应相比，本发明的溴代方法显然更加安全环保，且产率也非常高。
对于亲核取代氯乙酸钠这一步反应，本发明添加KI为催化剂，可促使反应速率更快。 对于环化脱羧和最后的选择性酯化这两步反应，本发明也做出了相应的有利于提高反应得率 的改变措施，例如适当调节投料比、控制反应温度和时间、改变反应后处理等。
本发明的5-溴-6-氯-3-吲哚辛酯的合成方法，其高效、安全环保、反应总产率相对较高， 因此可以用于5-溴-6-氯-3-吲哚辛酯的大规模合成。
附图说明：
图1是1-乙酰基-5-溴-6-氯-3-吲哚乙酯的H谱数据；
图2是1-乙酰基-5-溴-6-氯-3-吲哚乙酯的C谱数据；
图3是5-溴-6-氯-3-吲哚辛酯的的H谱数据；
图4是5-溴-6-氯-3-吲哚辛酯的的C谱数据。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1：
本实施例的合成路线如下式所示：
(1)5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸(Ⅱ)的合成
向500mL单口圆底烧瓶加入4-氯-2-氨基苯甲酸(Ⅰ；20.00g，116.6mmol)，然后加入乙腈(300mL)，快速搅拌，呈米黄色悬浊液，室温下以少量多次缓慢地加入N-溴代丁二酰 亚胺(NBS；20.75g，116.6mmol)，加完后继续搅拌反应1h，接着于45℃水浴下旋蒸去除 溶剂，加入水搅拌，抽滤，水洗，于60℃下真空烘干，得到所需目标物5-溴-4-氯-2-氨基苯 甲酸(Ⅱ，28.62g，产率为98％)。
5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸的核磁数据：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝7.90(s,1H,—H-6)；7. 02(s,1H,H-3).13C-NMR(75MHz,DMSO-d6):δ＝167.69(CO2H)；151.23(C-2)；137.79(C-4)；13 5.37(C-6)；117.13(C-3)；110.34(C-1)；103.98(C-5).
(2)N-(4-溴-5-氯-2-羧基)苯基甘氨酸(Ⅲ)的合成
向150mL二口圆底烧瓶加入5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸(Ⅱ；5.00g，19.96mmol)、NaOH (0.83g，20.74mmol)和水(40mL)，搅拌至固体溶解完，再依次加入KI(0.34g，2.05mmol)、 氯乙酸钠(4.83g，41.47mmol)，用Na2CO3(2mol/L)溶液调pH值至7～8，加热回流下反 应，期间不断通过加Na2CO3溶液(2mol/L)调pH值至7～8，当反应液pH值在45min内 不变时，停止加热和搅拌，冷却后，加入40mL水稀释，然后用浓盐酸酸化至pH值为4，抽 滤，冷水洗涤，抽干后于60℃下真空烘干，接着用乙腈浸提除去少量残留而未反应的底物原 料，得到所需目标物N-(4-溴-5-氯-2-羧基)苯基甘氨酸(Ⅲ；5.20g，产率84％)。
N-(4-溴-5-氯-2-羧基)苯基甘氨酸的核磁数据：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝13.07(s,2H,- CO2H)；8.18(s,1H,-NH-)；7.98(s,1H,H-6)；6.87(s,1H,H-3)；4.02(t,2H,-CH2-)ppm.13C-NMR(75 MHz,DMSO-d6):δ＝171.24(CO2H)；167.88(CO2H)；149.68(C-2)；138.73(C-4)；135.62(C-6)； 113.38(C-3)；111.19(C-1)；104.60(C-5)；44.11(CH2)ppm.
(3)1-乙酰基-5-溴-6-氯-3-吲哚乙酯(Ⅳ)的合成
称取N-(4-溴-5-氯-2-羧基)苯基甘氨酸(Ⅲ；5.000g，16.21mmol)、无水乙酸钠(5.318g， 64.83mmol，4.0equiv.)并置于150mL二口圆底烧瓶中，加入乙酸酐(75mL)，置于预先加 热约150℃的油浴中，于135～140℃下搅拌反应至不再产生二氧化碳为止(约25min)，然后 取出，冷却，加入较多量的冰水混合物，于冰水浴中搅拌或静置至油状物消失为止，抽滤， 饱和碳酸氢钠洗涤至中性，再用水充分洗涤，抽干，少量冷甲醇洗涤，乙醇-水重结晶，充分 真空干燥后，得到所需目标物1-乙酰基-5-溴-6-氯-3-吲哚乙酯(Ⅳ；3.644g，产率为68％)。
1-乙酰基-5-溴-6-氯-3-吲哚乙酯的核磁数据：1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.65(s,1H,H-2)； 7.80(s,1H,H-4)；7.75(s,1H,H-7)；2.61(s,3H,-OCOCH3)；2.40(s,3H,＝NCOCH3)ppm. 13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ＝168.47(-OCO-)；167.53(＝NCO-)；133.14(C-7a)；131.99(C-3a)； 131.75(C-6)；123.43(C-2)；121.93(C-4)；118.37(C-3)；117.45(C-5)；114.63(C-7)；23.68,20.98 (2×CH3)ppm.HRMS:calcd.for C12H9BrClNNaO3:351.9347；found 351.9349.(图1和图2)
(4)5-溴-6-氯-3-吲哚辛酯(Ⅴ)的合成
称取1-乙酰基-5-溴-6-氯-3-吲哚乙酯(Ⅳ；0.992g，3.00mmol)置于50mL多口圆底烧 瓶中，加入NaOH溶液(2mol/L，16.5mL)，经充分除氧后，于含N2保护下加热回流反应 直至固体全溶而得到均匀的黑棕色的不透明液为止，然后冷却一会后，转移至冰水浴中冷却，快速搅拌下加入辛酰氯(2.9mL)，反应0.5h后，停止通入N2，结束反应。倾倒掉上层水 溶液，加入1mol/L Na2CO3溶液并于冰水浴冷却下搅拌，重复几次，直至水溶液pH值为中性 为止，用乙酸乙酯提取，分液，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤，旋蒸去除溶剂，将粗 产物用乙醇-水于冰箱中结晶，抽滤，水洗，抽干，经充分真空干燥后，得到所需目标物5- 溴-6-氯-3-吲哚辛酯(Ⅴ；0.529g，产率为47％)。
5-溴-6-氯-3-吲哚辛酯的核磁数据：1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝7.94(s,1H,H-4)；7.68(s,1H, H-7)；7.18(d,J＝2.7Hz,1H,H-2)；2.55(t,J＝7.5Hz,2H,-CH2-)；1.80–1.63(m,2H,-CH2-)； 1.33–1.24(m,J＝13.8,13.3,5.0Hz,9H,4×CH2,-NH-)；0.83(t,J＝6.7Hz,3H,H-CH3)ppm. 13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ＝171.74(C＝O)；132.26(C-7a)；129.46(C-3a)；128.29(C-6)；121.89 (C-4)；120.25(C-2)；115.25(C-3)；113.31(C-5)；112.83(C-7)；34.23(C-2′)；31.69,29.13,28.95, 25.03,22.64(C-3′,C-4′,C-5′,C-6′,C-7′)；14.11(C-8′)ppm.HRMS:calcd.for C16H19BrClNNaO2: 394.0184；found 394.0180.(图3和图4)
四步反应总产率为26％。
Claims (1)
1.一种5-溴-6-氯-3-吲哚辛酯的合成方法，其特征在于，将4-氯-2-氨基苯甲酸与N-溴代丁二酰亚胺经过溴代反应得到5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸，5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸与氯乙酸钠经过亲核取代反应得到N-(4-溴-5-氯-2-羧基)苯基甘氨酸，N-(4-溴-5-氯-2-羧基)苯基甘氨酸再经环化脱羧反应得到1-乙酰基-5-溴-6-氯-3-吲哚乙酯，1-乙酰基-5-溴-6-氯-3-吲哚乙酯与辛酰氯选择性酯化反应得到5-溴-6-氯-3-吲哚辛酯；
(a)所述的将4-氯-2-氨基苯甲酸与N-溴代丁二酰亚胺经过溴代反应得到5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸是向500mL单口圆底烧瓶加入116.6mmol 4-氯-2-氨基苯甲酸，然后加入300mL乙腈，快速搅拌，呈米黄色悬浊液，室温下以少量多次缓慢地加入116.6mmol N-溴代丁二酰亚胺，加完后继续搅拌反应1h，接着于45℃水浴下旋蒸去除溶剂，加入水搅拌，抽滤，水洗，于60℃下真空烘干，得到5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸；
(b)所述的5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸与氯乙酸钠经过亲核取代反应得到N-(4-溴-5-氯-2-羧基)苯基甘氨酸为：向150mL二口圆底烧瓶加入19.96mmol 5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸、20.74mmol NaOH和40mL水，搅拌至固体溶解完，再依次加入2.05mmol KI、41.47mmol氯乙酸钠，用2mol/L Na2CO3溶液调pH值至7～8，加热回流下反应，期间不断通过加2mol/LNa2CO3溶液调pH值至7～8，当反应液pH值在45min内不变时，停止加热和搅拌，冷却后，加入40mL水稀释，然后用浓盐酸酸化至pH值为4，抽滤，冷水洗涤，抽干后于60℃下真空烘干，接着用乙腈浸提除去少量残留而未反应的底物原料，得到所需目标物N-(4-溴-5-氯-2-羧基)苯基甘氨酸。
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