CN107635576A

CN107635576A - 特发性股骨头坏死症的发病预防和/或进展抑制剂

Info

Publication number: CN107635576A
Application number: CN201680033314.9A
Authority: CN
Inventors: 谷野弘昌; 伊藤浩
Original assignee: Asahi Kasei Pharma Corp; Asahikawa Medical University NUC
Current assignee: Asahi Kasei Pharma Corp; Asahikawa Medical University NUC
Priority date: 2015-07-07
Filing date: 2016-07-04
Publication date: 2018-01-26
Also published as: JP6499287B2; US10588945B2; US20180185454A1; JPWO2017006908A1; WO2017006908A1

Abstract

本发明提供特发性股骨头坏死症的发病预防和/或进展抑制剂。本发明的特发性股骨头坏死症的发病预防和/或进展抑制剂包含甲状旁腺激素或其衍生物作为有效成分，其特征在于，其用于间歇给药。

Description

特发性股骨头坏死症的发病预防和/或进展抑制剂

技术领域

本发明涉及特发性股骨头坏死症的发病预防和/或进展抑制。

背景技术

特发性股骨头坏死(ION；Idiopathic osteonecrosis of the femoral head)与类固醇给药、乙醇的大量摄取等有关，是导致股骨头部分坏死的、原因不明的疑难病。ION据说每年在日本全国有约2200人新发病(非专利文献1)，30多岁～40多岁这样比较年轻的人群认为是发病年龄的高峰，若股骨头塌陷，则引起强烈疼痛和ADL受限，需要接受切骨手术或人工髋关节置换术之类的手术治疗。一直以来，针对ION的手术治疗成果进行了广泛研究(非专利文献2～3)，但针对保守治疗几乎未进行研究。

近年来，基于骨质疏松症的脆性骨折成为问题，开发出了各种骨质疏松症治疗药。其中二膦酸盐(bisphosphonate)起着中心作用，通过破骨细胞的活性降低而抑制骨吸收，从而表现出该效果。作为针对ION的保守治疗，有人报告了通过施用二膦酸盐来减少ION发病后的股骨头塌陷率(非专利文献4～7)。

甲状旁腺激素(parathyroid hormone；也称为PTH)是将肾脏和骨作为主要的靶器官、起到提高血中Ca浓度的作用的激素，PTH活性的持续上升引起骨量减少。但是，PTH的间歇给药据认为显示出骨量增加、预防骨折的效果，间歇给药的PTH制剂作为骨质疏松症治疗药近年得以使用。该PTH制剂具有现有的骨质疏松症治疗药中未见的骨形成促进作用，期待其作为更强力的骨质疏松症治疗药。PTH制剂已被批准作为骨质疏松症治疗药，近年来有报告指出，其在颚骨坏死的治疗、牙周炎手术后的骨形成等中也具有有效性(非专利文献8～9)、由动物实验暗示了其在移植物周围的骨形成中的有用性和对骨折的骨愈合的促进作用(非专利文献10～11)。在髋关节中，暗示出其可能促进针对一过性股骨头萎缩症的治疗(非专利文献12)。

关于ION的骨头塌陷抑制效果报告了专注于特立帕肽的骨形成促进作用的试验结果(非专利文献15)。该报告将单纯使用X射线正面图像得到的给药前后的骨头塌陷值之差作为评价项目，并未对在何种程度上抑制了分期(Stage)的进展进行评价。此外，该报告是以阿伦膦酸盐作为对照的试验成果报告，安慰剂对照性不明确。另外，特立帕肽、阿伦膦酸盐的分配方法不明确。此外，在该报告中，完全未公开特立帕肽的用法用量。虽然作为结果叙述了特立帕肽与阿伦膦酸盐相比具有抑制骨头塌陷的进展的倾向，但2组间未确认到统计学的显著差异。

此外还有每天施用20μg特立帕肽的40例样本的骨密度、临床病程的报告，其中介绍了10例(25％)中大腿骨骨密度减少、以及在1例中尽管关联性不明确但发生两侧股骨头坏死的病例(非专利文献16)。

另外还报告了特立帕肽给药针对二膦酸盐或狄诺塞麦(Denosumab)诱导的颚骨坏死的效果(非专利文献17、18)，但该报告中完全未公开特立帕肽对ION的效果。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：特発性大腿骨頭壊死症(特发性股骨头坏死症)久保俊一,菅野伸彦编集金芳堂2010

非专利文献2：J Bone Joint Surg Br 94(3),308-14,2012

非专利文献3：Clin Orthop Rel Res 374,201-11,2000

非专利文献4：Arth&Reum 64,1572-78,2012

非专利文献5：J Arhroplasty 26,1128-34,2011

非专利文献6：Clin Orthop Rel Res 443,273-79,2006

非专利文献7：J Bone Joint Surg 87A,2155-2159,2005

非专利文献8：N Eng J Med 363,2396-2405,2010

非专利文献9：N Eng J Med 363,2473-4,2010

非专利文献10：J Orthop Sci 13,533-42,2008

非专利文献11：Bone 40,1475-82,2007

非专利文献12：Rheum Int 32,1367-1370,2012

非专利文献13：Clin Orthop Rel Res 305,190-99,1994

非专利文献14：J Bone Joint Surg Br 81,590-595,1999

非专利文献15：北海道整形灾害外科学会,Vol.125th、83,2013

非专利文献16：Bone 42,S80,2008

非专利文献17：Int.J.Oral Maxillofac.Surg.42,1475-1480,2013

非专利文献18：Cacif Tissue Int 95,94-96,2014

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的课题在于提供ION的发病预防和/或进展抑制剂。

解决课题的手段

本发明人为了解决上述的课题进行了深入研究，结果令人吃惊地发现，通过对ION患者间歇地施用甲状旁腺激素或其衍生物，特别是通过对ION患者以每周一次的频率每次施用56.5μg的甲状旁腺激素或其衍生物，显示出了优异的治疗效果(发病预防和/或进展抑制效果)。

作为以骨质疏松症的治疗为目的的特立帕肽制剂，在临床上使用了20μg连日给药制剂和56.5μg每周一次给药制剂。连日给药制剂显著增加了骨形成标志物，与之相对，每周一次给药制剂中，骨形成标志物的增加很少，暗示出其对于骨形成的作用可能未必充分。在这样的状况下，针对ION患者的56.5μg每周一次给药制剂是有效的这一点是完全预料不到的。

即，作为本发明，可以举出以下的方案。

[1]

一种特发性股骨头坏死症的发病预防和/或进展抑制剂，其包含甲状旁腺激素或其衍生物作为有效成分，该发病预防和/或进展抑制剂的特征在于，其用于间歇给药。

[2]

如[1]中所述的特发性股骨头坏死症的发病预防和/或进展抑制剂，其特征在于，每周一次每次施用56.5μg的甲状旁腺激素或其衍生物。

[3]

如[1]或[2]中所述的特发性股骨头坏死症的发病预防和/或进展抑制剂，其中，甲状旁腺激素或其衍生物为人PTH(1-34)。

[4]

如[1]～[3]中任一项所述的特发性股骨头坏死症的发病预防和/或进展抑制剂，其中，甲状旁腺激素或其衍生物为醋酸特立帕肽。

[5]

如[1]～[4]中任一项所述的特发性股骨头坏死症的发病预防和/或进展抑制剂，其被给药于分型为A、B、C1或C2的特发性股骨头坏死症患者。

[6]

如[1]～[5]中任一项所述的特发性股骨头坏死症的发病预防和/或进展抑制剂，其用于抑制骨头塌陷。

[7]

如[1]～[6]中任一项所述的特发性股骨头坏死症的发病预防和/或进展抑制剂，其是皮下注射用冻干制剂。

[8]

如[1]～[7]中任一项所述的特发性股骨头坏死症的发病预防和/或进展抑制剂，其特征在于，其以24周以上的期间给药。

发明的效果

通过施用本发明的发病预防和/或进展抑制剂能够抑制ION患者的发病和/或其进展。在发生了ION的情况下，以往会进行基于消炎镇痛药的药物疗法和生活指导，不能说实施了充分的治疗，本发明提供了针对ION的保守疗法的新的选择方案等。

附图说明

图1示出了实施例1试验计划。图中的“Xp”是指“利用X射线(两髋关节正面图像、髋关节侧面图像的2个方向)进行的骨头塌陷和带状硬化图像的评价”。图1是指，对于各患者原则上以每周一次的频率施用TERIBONE(商品名，醋酸特立帕肽)72周并病程观察2年，这2年间在规定的时期(从开始给药起4周后、12周后、24周后、36周后、1年后、72周后以及2年后)进行图1所示的图像检査。

图2是在实施例2的试验中将PTH组和对照组中由X射线得到的股骨头塌陷进展(分期进展)或进行手术作为终点的情况下的Kaplan-Meier生存曲线。图2中的“生存周数”是指在实施例2的试验中从开始给药到进行观察(评价)时的经过周数。图中的“中止”是指，在标记短竖线的时刻，对象患者从处于病程观察中的Kaplan-Meier分析对象中分别减少各1名。

具体实施方式

以下对本发明的具体实施方式进行具体说明。

(有效成分)

作为本发明的发病预防和/或进展抑制剂的有效成分有用的甲状旁腺激素(以下简称为“PTH”)包括天然型PTH、通过基因工程方法制造的PTH、以及通过化学合成法合成的PTH中的任一种、或者它们的任意的混合物。PTH可通过其本身公知的基因工程方法合成。或者，PTH可通过其本身公知的肽合成法合成，例如，也可以通过在不溶性高分子单质上使肽链从C末端延长的固相法(solid phase method)来合成。需要说明的是，作为本发明的发病预防和/或进展抑制剂的有效成分PTH的来源，不限于人，也可以为大鼠、牛或猪等。

本发明的发病预防和/或进展抑制剂也可以包含PTH衍生物作为其有效成分。作为PTH衍生物，可示例出具有生理学活性的PTH片段。具有生理学活性的PTH片段是指具有PTH所具有的生理活性(例如，升高血清钙浓度的效果)的PTH的部分肽、PTH的部分肽的部分氨基酸被其他氨基酸置换而得到的肽、PTH的部分肽的部分氨基酸发生了缺失而得到的肽、在PTH的部分肽中添加了1种以上的氨基酸而得到的肽。

作为具有生理学活性的PTH片段，可优选示例出人PTH(1-34)。在本申请的说明书中，在称为人PTH(n-m)时，是指以由人PTH(1-84)的氨基酸序列第n位到第m位构成的部分氨基酸序列所表示的肽。例如，人PTH(1-34)是指以由人PTH(1-84)的氨基酸序列第1位到第34位构成的部分氨基酸序列所表示的肽。关于作为本发明的发病预防和/或进展抑制剂的有效成分的PTH或PTH衍生物，可优选举出人PTH(1-84)或人PTH(1-34)，可最优选示例出人PTH(1-34)。人PTH(1-34)可以利用公知的方法制造。

本发明的发病预防和/或进展抑制剂的有效成分是PTH或PTH衍生物，其也可以为与1种或2种以上的有机酸形成的盐。作为有机酸，可以优选使用挥发性有机酸。作为挥发性有机酸，可示例出例如三氟乙酸、甲酸、乙酸等，可以优选举出乙酸。关于游离体的PTH或PTH衍生物与有机酸形成盐时两者的比例，只要可形成该盐就没有特别限定。例如，人PTH(1-34)由于在其分子中具有9分子的碱性氨基酸残基和4分子的酸性氨基酸残基，因此若考虑到在它们的分子内形成盐，则可以以5个碱性氨基酸残基作为乙酸的化学当量。例如，若乙酸量使用以乙酸重量×100(％)/人PTH(1-34)的肽重量来表示的乙酸含量，则作为一种理论，相对于作为游离体的人PTH(1-34)的乙酸的化学当量为约7.3％(重量％)。

在本申请的说明书中，作为游离体的人PTH(1-34)有时也被称为特立帕肽，特立帕肽的乙酸盐有时也被称为醋酸特立帕肽。关于醋酸特立帕肽中的乙酸含量，只要特立帕肽和乙酸形成了盐就没有特别限定，例如，可以为作为上述理论化学当量的7.3％以上，也可以为0～1％。更具体地说，作为醋酸特立帕肽中的乙酸含量，可示例出1％～7％、优选2％～6％。这些盐可以根据自身公知的方法来制造。作为本发明的发病预防和/或进展抑制剂的有效成分，可优选示例出醋酸特立帕肽。

(适应症及其发病预防和/或进展抑制)

本发明的发病预防和/或进展抑制剂能够作为特发性股骨头坏死症(ION；Idiopathic osteonecrosis of the femoral head)的发病预防和/或进展抑制剂使用。特发性股骨头坏死症是指与类固醇给药、乙醇大量摄取等相关的部分股骨头陷于坏死的状态。

特发性股骨头坏死症根据危险因子可被分类成类固醇性、乙醇性、以及没有明显的危险因子的狭义的特发性。

关于特发性股骨头坏死症，可通过公知的诊断基准判定有无罹患该病症，例如，若满足以下5个项目中的2个以上，则可诊断确认(其中不包括肿瘤、肿瘤性疾病、骨端发育异常)。(1)和(2)均为X射线结果，能够由单纯X射线照片的髋关节正面图像或者髋关节侧面图像来判断。(3)、(4)以及(5)均为检査结果。

(1)单纯X射线观察下的骨头塌陷或者骨头软骨下骨折线图像(新月征)

(2)单纯X射线观察下的骨头内带状硬化图像的形成

(3)骨闪烁图中的骨头的热区中冷区(cold in hot)图像

(4)MRI的T1强调图像中的骨头内带状图像

(5)骨活检标本中的伴有修复反应层的骨坏死图像

特发性股骨头坏死症也可通过分期(Stage)来分类。Stage l是没有单纯X射线观察下的特异性结果，但在MRI、骨闪烁图、病理组织图像中确认到异常结果的分期。Stage 2是在单纯X射线观察下确认到带状硬化图像，但未确认到骨头塌陷的分期。Stage 3是确认到骨头塌陷，但保留关节裂隙的分期。Stage 3进一步根据塌陷程度进行分类，塌陷小于3mm时分类为3A、为3mm以上时分类为3B。Stage 4是出现关节症变化的分期。Stage l、2、3(3A、3B)、4有时也分别称为分期1、2、3(3A、3B)、4。

通常，在特发性股骨头坏死症中，在股骨头的一部分陷于坏死的时刻称为“发生”，在引起症状、骨头塌陷的情况下区别称为“发病”。本发明的发病预防是指防止或抑制引起特发性股骨头坏死症的症状或骨头塌陷。本发明的进展抑制是指防止或抑制已发病的特发性股骨头坏死症的症状或骨头塌陷的进展。

特发性股骨头坏死症也可通过分型(Type)来分类。Type A是坏死区域小于臼盖负荷面的内侧1/3、或坏死区域仅存在于非负荷部的分型。Type B是坏死区域为臼盖负荷面的内侧1/3以上且小于2/3的分型。Type C是坏死区域延伸到臼盖负荷面的内侧2/3以上的分型。Type C可进一步分类成Type C-1和Type C-2，坏死区域的外侧端处于臼盖缘内时为Type C-1，坏死区域的外侧端超过臼盖缘时为Type C-2。根据分型，能够在一定程度上预测将来疼痛的出现概率(或股骨头塌陷率)，特别是被分类成Type C(尤其是Type C-2)的患者会以高概率出现股骨头塌陷。分型Type A、Type B、Type C(Type C-1、Type C-2)有时也分别称为分型A、B、C(C1、C2)。

在本申请的实施例1中示出了，本发明的发病预防和/或进展抑制剂在坏死范围大、塌陷风险高的分型C1或C2的特发性股骨头坏死症患者中也是有效的。因此，本发明的发病预防和/或进展抑制剂能够适用于分型不仅包括A、B而且还包括C1、C2的特发性股骨头坏死症患者中。

另一方面，本发明的发病预防和/或进展抑制剂优选适用于不包括下述患者在内的特发性股骨头坏死症患者中：(1)禁止施用特立帕肽或醋酸特立帕肽的患者、(2)已经接受了人工髋关节全置换术(Total Hip Arthroplasty；THA)或人工骨头置换术(BipolarHip Arthroplasty；BHA)的患者、(3)严重肾功能不全、肝功能不全或心功能不全的患者、(4)患侧的髋关节确诊为变形性髋关节症的患者、等等。

本发明的发病预防和/或进展抑制效果可由主治医生使用例如基于单纯X射线(两髋关节正面图像、髋关节侧面图像的2个方向)的骨头塌陷评价、基于MRI的股骨头坏死区域评价、或者临床评价(VAS疼痛评分、日本整形外科学会评分、Harris髋关节评分等)来确认。

(给药用法和给药用量)

本发明的发病预防和/或进展抑制剂的一个特征是用于间歇给药。优选的是，本发明的发病预防和/或进展抑制剂以对特发性股骨头坏死症患者每周一次每次施用56.5μg的PTH或PTH衍生物的制剂的形式提供。

此处的“每次施用56.5μg的PTH或PTH衍生物”是指“以PTH或PTH衍生物的游离体相当量计每次施用56.5μg的PTH或PTH衍生物”，例如在PTH或PTH衍生物为醋酸特立帕肽的情况下，即是“以特立帕肽相当量计每次施用56.5μg的醋酸特立帕肽”。另外，在将本发明的发病预防和/或进展抑制剂制成用时溶解用的冻干制剂(小瓶制剂等)或液剂(预充式注射剂等)并由它们使用至患者的情况下，在容器中可能附有残液。因此，在将本发明的发病预防和/或进展抑制剂制成具体的制剂的情况下，有必要考虑该残液来调整制剂中包含的PTH或PTH衍生物的含量，本领域技术人员能够通过惯用方法容易地实施该调整。例如在PTH或PTH衍生物为醋酸特立帕肽、将本发明的发病预防和/或进展抑制剂制成用时溶解用的冷冻干燥小瓶制剂的情况下，可以在小瓶中包含醋酸特立帕肽67.9μg(以特立帕肽计为63.3μg)。

对本发明的发病预防和/或进展抑制剂的给药途径没有特别限定，优选皮下给药。

对本发明的发病预防和/或进展抑制剂的给药期间没有特别限定，优选为24周以上、更优选为48周以上、进一步优选给药至96周。

本发明的发病预防和/或进展抑制剂可以与其他药剂合用来给药，例如可与其他有效的二膦酸盐制剂(阿伦膦酸盐等)合用。在施用本发明的发病预防和/或进展抑制剂的特发性股骨头坏死症患者主诉由于股骨头塌陷所致的疼痛的情况下，还可以合用消炎镇痛剂。另外，在针对由于在全身性红斑狼疮(SLE)等胶原病治疗中应用大量的类固醇等而发病的类固醇性股骨头坏死症应用本发明的发病预防和/或进展抑制剂的情况下，还可以根据需要仍继续合用类固醇药等。或者，也可以将选自由钙、维生素D以及镁组成的组中的至少1种化合物与本发明的发病预防和/或进展抑制剂合用。

本发明的发病预防和/或进展抑制剂优选在应用手术疗法之前作为保守疗法给药，在例如施行了大腿骨内翻切骨术或股骨头旋转切骨术后，也可以出于抑制股骨头塌陷的进展等目的而给药。

(制剂)

对本发明的发病预防和/或进展抑制剂的剂型没有特别限定，例如可以为液剂，也可以为在使用时可溶解在适当的溶剂、例如注射用生理盐水等中来使用的冻干制剂。本发明的发病预防和/或进展抑制剂优选为皮下注射用的冻干制剂。在本发明的发病预防和/或进展抑制剂中，除了PTH或PTH衍生物以外，还可以包含必要的添加物(例如，赋形剂、稳定化剂、助溶剂、抗氧化剂、无痛化剂、等渗剂、pH调节剂、防腐剂等)。作为这样的添加物，可以举出糖类、氨基酸或食盐等。作为添加剂使用糖类的情况下，作为糖类，优选添加相对于1重量份的PTH为1重量份以上(优选50重量份～1000重量份)的甘露醇、葡萄糖、山梨糖醇、肌醇、蔗糖、麦芽糖、乳糖、海藻糖。作为添加剂使用糖类和食盐的情况下，相对于1重量份的糖类，优选添加1/1000重量份～1/5重量份(优选1/100重量份～1/10重量份)的食盐。

实施例

以下通过实施例进一步具体地说明本发明，但本发明并不受实施例的任何限定。

(实施例1)甲状旁腺激素制剂针对特发性股骨头坏死的临床研究

1.试验方法和材料

将对于本研究的目的和有用性得到解释而同意参加本研究的患者分成PTH给药组和对照组(PTH非给药组)这2组，进行2组间随机比较研究。另外，关于患者的分配，将(年龄、性別、ION的诱因、分型分类)作为分配因子，基本上使用最小化法来实施。对于PTH给药组的各患者，以每周1次的频率按照以特立帕肽计为56.5μg的用量皮下给与PTH制剂(TERIBONE皮下注用56.5μg(旭化成制药公司制造)；有时也简称为TERIBONE；本制剂有效成分为醋酸特立帕肽)。对于PTH给药组和PTH非给药组这两组患者口服给与钙-维生素D-镁制剂作为基础药剂。以制剂初次给药时为起点，给药期间和病程观察期间分别为72周和2年。关于评价，通过以下的图像检査进行评价。

(1)图像评价

(1)利用X射线(两髋关节正面图像、髋关节侧面图像的2个方向)进行骨头塌陷的评价(非专利文献14)

将试验计划示于图1。

2015年(平成27年)1月15日当时登记的为28条腿(18人)，PTH给药组为12条腿(9人)、PTH非给药组为16条腿(9人)(表1)。

【表1】

患者背景

*PTH组中C2多

关于分型，在PTH组中明显较大(p＝0.030，表1)。这被认为是在对照组中包含两侧的病例多、单侧的分型小的影响。

2.试验结果

结果示出了与开始时相比在24周和48周(图1试验计划中记为1年)时基于X射线的分期的变化(表2、3)。

【表2】

24周时的分期

P＝0.229

【表3】

48周时的分期

P＝0.183

关于至骨头塌陷为止的期间，在PTH组中平均为8.0个月，与之相对，在对照组中平均为4.0个月，在引起骨头塌陷的情况下，与PTH组相比，对照组倾向于变短(p＝0.081)。

观察截至申请日的分期变化，在PTH组中，12条腿中有6条观察到分期的进展。在对照组中，16条腿中有11条观察到分期的进展(表4)。

【表4】

刚开始的病例也全部包括在内的最近的X射线下的変化

P＝0.441

对坏死区域大、骨头塌陷风险大的type C进行观察，在PTH组中，C2的10条腿中4条未观察到分期的进展，C1的2条腿中2条未观察到分期的进展。在对照组中，C2的6条腿中全部有分期的进展，C1的8条腿中5条有分期的进展。

PTH组包括分型明显更大的病例，其中，与对照组相比，骨头塌陷率显示出更少的倾向(24周；33％vs 56％、48周；50％vs 82％、截至申请日；50％vs 69％)。

另外，上述的骨头塌陷率基于表2～表3进行计算。例如，开始给药经过24周后PTH组的骨头塌陷率(24周；33％)经计算为4÷12×100(％)。

另外，在对照组中，坏死范围大的C2中的全部病例(6/6条)中骨头塌陷有进展，与之相对，在PTH组中，即使在C2中，也有少于半数的病例(4/10条)中未观察到骨头塌陷的进展。C1中，对照组中的8条腿中5条的骨头塌陷有进展，与之相对，PTH组中的2条腿中有2条未观察到骨头塌陷。

根据上述，发明人认为，本结果教导了，尽管PTH的使用不能在全部病例中防止股骨头塌陷，但能够减少骨头塌陷率，对坏死区域大、骨头塌陷风险大的type C进行观察，本结果教导了在C1中能够大幅减少骨头塌陷，并且在C2中也能够减少骨头塌陷。

(实施例2)甲状旁腺激素制剂针对特发性股骨头坏死的临床研究

关于本研究的试验方法和材料，除了患者数和观察期间以外，与实施例1所述的临床研究的试验方法和材料实质上相同。本研究并非是独立于实施例1所述的临床研究而实施的研究，而是继续进行实施例1所述的临床研究的期间内的评价、并在延长期间还加入了新登记的患者的研究。

(患者数)2016年(平成28年)5月8日当时登记的为32条腿(21人)，PTH给药组为13条腿(10人)、PTH非给药组19条腿(11人)(表5)。

【表5】

患者背景

关于性別、年龄、左右、诱因、分型、开始时分期，PTH组与对照组未确认到有显著差异。

2.试验结果

结果示出了在从开始给药起经过了4周、12周、24周、48周、72周和96周的时刻，与开始时相比基于X射线的分期的变化(表6～11)。

【表6】

分组和四周的交叉表

P＝0.195

【表7】

分组和十二周的交叉表

P＝0.066

【表8】

分组和二十四周的交叉表

P＝0.131

【表9】

分组和四十八周的交叉表

P＝0.141

【表10】

分组和七十二周的交叉表

P＝0.140

【表11】

分组和九十六周的交叉表

P＝0.040

对各时期的分期变化进行观察，在4周、12周、24周、48周、72周，与对照组相比，PTH组中观察到了分期的进展少的倾向，在96周确认到了显著差异(p＝0.040)。

对坏死范围大、骨头塌陷风险大的Type C进行观察，在PTH组中，C2的10条腿中4条未观察到分期的进展、C1的4条腿中4条未观察到分期的进展。在对照组中，C2的9条腿中8条有分期进展、C1的8条腿中5条有分期进展。

对截至申请日的分期的变化进行观察，在PTH组中，13条腿中6条观察到了分期的进展。对照组中，19条腿中的14条观察到了分期的进展(表12)。

【表12】

分组和最终的交叉表

P＝0.114

下面示出将PTH组和对照组中X射线上的骨头塌陷进展(分期进展)或进行手术作为终点的情况下的Kaplan-Meier生存曲线(图2、表13)。

【表13】

全体的比较

	卡方	自由度	显著概率
				Log Rank(Mantel-Cox)	3.991	1	0.046

根据上述Kaplan-Meier生存曲线的Log Rank检验的结果，若将塌陷进展(分期进展)或实施手术作为终点，则观察到PTH组具有从开始给药后的早期起便抑制塌陷进展(分期变化)或手术的倾向，在PTH组与对照组之间确认到了统计学的显著差异(p＝0.046)。

工业实用性

本发明在特发性股骨头坏死症的发病预防和/或进展抑制中是有用的，提供了针对特发性股骨头坏死症患者的新型保守疗法等。

Claims

1.一种特发性股骨头坏死症的发病预防和/或进展抑制剂，其包含甲状旁腺激素或其衍生物作为有效成分，该发病预防和/或进展抑制剂的特征在于，其用于间歇给药。

2.如权利要求1所述的特发性股骨头坏死症的发病预防和/或进展抑制剂，其特征在于，每周一次每次施用56.5μg的甲状旁腺激素或其衍生物。

3.如权利要求1或2所述的特发性股骨头坏死症的发病预防和/或进展抑制剂，其中，甲状旁腺激素或其衍生物为人PTH(1-34)。

4.如权利要求1～3中任一项所述的特发性股骨头坏死症的发病预防和/或进展抑制剂，其中，甲状旁腺激素或其衍生物为醋酸特立帕肽。

5.如权利要求1～4中任一项所述的特发性股骨头坏死症的发病预防和/或进展抑制剂，其给药于分型为A、B、C1或C2的特发性股骨头坏死症患者。

6.如权利要求1～5中任一项所述的特发性股骨头坏死症的发病预防和/或进展抑制剂，其用于抑制骨头塌陷。

7.如权利要求1～6中任一项所述的特发性股骨头坏死症的发病预防和/或进展抑制剂，其是皮下注射用冻干制剂。

8.如权利要求1～7中任一项所述的特发性股骨头坏死症的发病预防和/或进展抑制剂，其特征在于，其以24周以上的期间给药。