CN107722012B - 制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了制备4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶的方法，包括以下步骤：a)通过使2‑氰基乙酸乙酯与2‑溴‑1,1‑二甲氧基乙烷偶联制备2‑氰基‑4,4‑二甲氧基丁酸乙酯；b)通过将甲脒添加至2‑氰基‑4,4‑二甲氧基丁酸乙酯制备4‑羟基‑6‑氨基‑5‑(2,2‑二甲氧基乙基)嘧啶；c)将4‑羟基‑6‑氨基‑5‑(2,2‑二甲氧基乙基)嘧啶转化为4‑羟基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶；以及d)将4‑羟基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶转化为4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶。与现有技术已知的方法相比，该方法提供了增高的收率、更少的副产物和降低的废物。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的新方法。所述方法的特征在于更高的收率、更少的副产物和降低的废物，与现有技术已知和使用的方法相比提供了生态优势和经济优势。标题化合物4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶是一种用于制备多种物质的关键中间体。
背景技术
4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶是制备活性药物成分的关键中间体。在文献中已知该物质作为中间体制备包括但不限于例如鲁索利替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)、奥拉替尼(oclacitinib)、巴瑞克替尼(baricitinib)、依他替尼(itacitinib)、AZD-5363和佩文迪斯达(pevonedistat)。
WO 2010/083283公开了提供的发明的某些步骤。提供的合成方法具有长的反应时间并且导致低收率。用于从溴代乙醛缩二乙醇开始制备2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯的方法具有57％的理论收率。4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备具有68.3％的理论收率。用氢氧化钠(20％)由4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶具有67.8％的收率。
CN 102526087公开了使用一种强酸硫脲和雷尼镍由2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法。
现有技术和该分子的重要性显示了提供具有良好收率、在良好的可控和安全范围内工作、导致改进的纯度以及降低废物的量，同时提供了回收未反应的物质和溶剂的途径的新方法的需要。
发明内容
本发明提供了用于以仅具有4个步骤的反应顺序制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的新方法，该方法具有高收率、高纯度，并且还提供了安全、经济和生态的过程。
本发明涉及按照如下方案1所公开的反应制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法：
4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
方案1
发明人发现了通过使用良好可控制的合成步骤，还有通过使用较少的溶剂减少废物，展示了回收起始物质和溶剂的简单方式而具有短的合成途径的不同措施和条件。在本发明的一个方面，提高了总体收率。在本发明的一个方面，终产物的纯度是这样的，即，使得不需要另外的纯化步骤用于进一步加工终产物的纯度。
具体实施方式
本文公开的所有范围被视为通过术语“大约”进行补充，除非从上下文中以相反方式清楚地定义或以其他方式从上下文中是清楚的。
本发明提供了用于以如下详细公开的仅具有4个步骤的反应制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的新方法。
在本发明的一个方面，该方法提供了在不应用任何进一步的纯化步骤的情况下，对制备的终产物4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶通过HPLC测量的纯度为高于99.5面积％。在不同的试验中，观察到了99.5面积％、99.7面积％、99.8面积％或等于或大于99.9面积％的纯度水平。
在本发明的一个方面，反应的第一步用摩尔比为2-溴-1,1-二甲氧基乙烷的1.5至10倍的过量的2-氰基乙酸乙酯进行。发明人发现在这个特殊步骤中反应给出了高转化率，转化率为75％或高于75％，即75％至80％，然而文献中的期望值低于60％。而且达到了80％或80％至85％的收率。过量地添加的以及没有反应的2-氰基乙酸乙酯可以轻易地通过蒸馏与溶剂一起回收，并且无损失地用于下一生产批次。
在本发明的一个方面，在步骤1中碳酸盐的添加不仅进行缓慢而且还将量分为三个或更多个离散的部分。添加单个部分以使释放的二氧化碳可以以安全且良好可控的方式耗尽。甚至期望在由前一部分产生碳酸盐气体已经停止之后再加入下一部分。观察到了收率和纯度的提高。
在本发明的一个方面，观察到了甚至具有中等质量的离析物会导致中间体具有高纯度和高收率。
在本发明的一个方面，观察到了当使用氢氧化钾调整pH值至希望的8.0或高于8.0的范围，优选地为8.0至9.0的范围时，对于4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶向4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的转换，与使用了其他的氢氧化物盐的实施例相比，收率增加了至少5％。在不同的实施方式中，发现了10％的增加，在进一步的实施方式中，发现了等于或大于15％的增加。
在本发明的一个方面，可以将按照新方法制备的产物转化为在许多技术应用、制药应用或其他应用中用作中间体的其他化学物质。具体地，向7-甲苯磺酰基衍生物(4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)的转化提供了不同的选择。
在本发明的一个方面，发现了从有机溶剂和水的混合物中沉淀标题化合物是有益的，更具体地，发现了使用甲苯和水的混合物是有益的。
实施例
现参照本发明的几个实施例详细地描述本发明。然而，这些实施例是说明性的，且不限制本发明的范围。
实施例1
2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯(1)：
将421g(3.73mol)2-氰基乙酸乙酯、150g(0.89mol)2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(摩尔比：4.2:1.0)、30g碳酸钾和7.0g碘化钾的混合物加热至130℃。以安全地排放废气流这样的低速率(1.5小时，典型地为1至2小时)并且以不少于3部分添加92g碳酸钾。在回流下(约120℃)保持混合物直至反应完成。冷却反应混合物并将无机物质溶解于375g水中。分离相并用200g水洗涤有机相。将水相合并，并用300g甲苯萃取。将有机相合并，并在真空下蒸馏。回收甲苯和过量的2-氰基乙酸乙酯用于下一批次。在约110℃(＜1毫巴)下分离出146g产物(产量为0.73mol，转化率为82％)，通过HPLC测得的该产物的纯度为90面积％。
比较例1a
将113g(1.0mol)2-氰基乙酸乙酯、150g(0.89mol)2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(摩尔比：1.12:1.0)、30g碳酸钾和7.0g碘化钾的混合物加热至130℃。以安全地排放废气流这样的低速率(1至2小时)并且以不少于3部分添加92g碳酸钾。在回流下(约120℃)保持混合物直至反应完成。冷却反应混合物并将无机物质溶解于375g水中。分离相并用200g水洗涤有机相。将水相合并，并用300g甲苯萃取。将有机相合并，并在真空下蒸馏。在约110℃(＜1毫巴)下分离出87g产物(产量为0.43mol，转化率为49％)，通过HPLC测得的该产物的纯度为85面积％。
比较例1b
将421g(3.73mol)2-氰基乙酸乙酯、150g(0.89mol)2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(摩尔比：1.12:1.0)、30g碳酸钾和7.0g碘化钾的混合物加热至130℃。在5分钟内缓慢添加92g碳酸钾。在回流下(约120℃)保持混合物直至反应完成。冷却反应混合物并将无机物质溶解于375g水中。分离相并用200g水洗涤有机相。将水相合并，并用300g甲苯萃取。将有机相合并，并在真空下蒸馏。在约110℃(＜1毫巴)下分离出133g产物(产量0.67mol，转化率74％)，通过HPLC测得的该产物的纯度为83面积％。
比较例1c
将113g(1.0mol)2-氰基乙酸乙酯、150g(0.89mol)2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(摩尔比：4.2:1.0)、30g碳酸钾和7.0g碘化钾的混合物加热至130℃。在5分钟内缓慢添加92g碳酸钾。在回流下(约120℃)保持混合物直至反应完成。冷却反应混合物并将无机物质溶解于375g水中。分离相并用200g水洗涤有机相。将水相合并，并用300g甲苯萃取。将有机相合并，并在真空下蒸馏。在约110℃(＜1毫巴)下分离出80g产物(产量0.40mol，转化率45％)，通过HPLC测得的该产物的纯度为79面积％。
实施例2
4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(4)
将126g(0.63mol)2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯(工业级：90重量％的纯度)添加至95.5g(0.92mol)乙酸甲脒和600g乙醇钠(在乙醇中20重量％)的混合物中。将反应混合物回流直至反应完成。将该批物质稍微冷却并过滤。在真空中浓缩滤液，并且用74g水稀释残余物。继续蒸馏并用632g水补充该批物质。反应混合物包含4-羟基-6-氨基-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶(3)，该包含4-羟基-6-氨基-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶(3)的反应混合物直接进行进一步处理。通过添加185g盐酸(水溶液，32重量％)酸化该反应混合物。在45℃下老化该批物质直至环化完成，然后冷却至室温，并通过添加浓氢氧化钠溶液将pH调节至4(目标pH范围是3至5)。将产物分离、用水洗涤并在真空下在不高于100℃下干燥，得到64g(产量：0.47mol，转化率为75％)标题化合物，通过HPLC测得的纯度为99.8面积％。
实施例3
4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(4)
将126g(0.63mol)2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯(工业级：80重量％的纯度)添加至95.5g(0.92mol)乙酸甲脒和600g乙醇钠(在乙醇中20重量％)的混合物中。将反应混合物回流直至反应完成。将该批物质在真空中浓缩，并且用74g水稀释残余物。继续蒸馏并用632g水补充该批物质。反应混合物包含4-羟基-6-氨基-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶(3)，该包含4-羟基-6-氨基-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶(3)的反应混合物直接进行进一步处理。通过添加226g盐酸(水溶液，32重量％)酸化该反应混合物。在45℃下老化该批物质直至环化完成，然后冷却至室温，并通过添加浓氢氧化钠溶液将pH调节至4(目标pH范围是3至5)。将产物分离、用水洗涤并在真空下在不高于100℃下干燥，得到55g(产量：0.41mol，转化率为65％)标题化合物，通过HPLC测得的纯度为99.8面积％。
实施例4
4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5)
将86g(0.64mol)4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、185g磷酰氯和373g甲苯的混合物加热至50℃。分批添加97g N,N-二异丙基乙胺。保持温度在50℃直至反应完成。在35℃的最高温度下将该批物质倒在770g水上，通过添加浓氢氧化钾溶液使其呈碱性(pH 8-9)并在低于35℃的温度下老化最低1小时。然后将产物离心，用水洗涤并在低于80℃的温度下在真空中干燥，得到82g(产量：0.54mol，转化率为84％)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，通过HPLC测得的纯度为99.9面积％。
比较例4a
4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5)
将86g(0.64mol)4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、185g磷酰氯和373g甲苯的混合物加热至50℃。分批添加97g N,N-二异丙基乙胺。保持温度在50℃直至反应完成。在35℃的最高温度下将该批物质倒在770g水上，通过添加浓氢氧化钠溶液使其呈碱性(pH 8-9)并在40℃的温度下老化最低1h。然后将产物离心，用水洗涤并在低于80℃的温度下在真空中干燥，得到77g(产量：0.51mol，转化率为79％)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，通过HPLC测得的纯度为99.8面积％。
实施例5
4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(6)
将66g(0.43mol)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、607g二氯甲烷、3.0g四丁基氯化铵、90g对甲苯磺酰氯、85g碳酸钾和381g水的混合物在室温下有效地搅拌直至反应完成。分离相并用340g水洗涤有机相。用6.0g活性炭处理有机相，用318g水完成(completed withwater)并通过蒸馏去除有机溶剂。用318g庚烷补充混合物，并且将产物离心、用庚烷和水洗涤以及在不高于80℃的温度下真空干燥，得到124g(产量：0.40mol，转化率为94％)4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，通过HPLC测得的纯度为99.9面积％。
HPLC方法的说明
在1.0ml/min的流速下和25℃的柱温下使用Agilent Zorbax Eclipse Plus C18柱。洗脱液水和甲醇的梯度为：
| 时间/分钟 | 水/重量-％ | 甲醇/重量-％ |
| 0.0 | 5 | 95 |
| 10.0 | 95 | 5 |
| 12.0 | 95 | 5 |
| 12.1 | 5 | 95 |
| 17.0 | 5 | 95 |
Claims (9)
1.一种制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法，包括以下步骤：
a) 通过使2-氰基乙酸乙酯与2-溴-1,1-二甲氧基乙烷偶联制备2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯；
b) 通过将甲脒添加至2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯制备4-羟基-6-氨基-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶；
c) 将4-羟基-6-氨基-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶转化为4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；以及
d)将4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶转化为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，
其中，步骤a)中将过量的2-氰基乙酸乙酯以与2-溴-1,1-二甲氧基乙烷的摩尔比为2.0:1.0至4.2:1.0添加至2-溴-1,1-二甲氧基乙烷中，并且所述方法进一步包括在步骤a)中添加碳酸盐，碳酸盐的添加进行缓慢而且将量分为至少三部分添加，添加时间为1至2小时，
并且其中，步骤d)中使用氢氧化钾调节pH水平至8.0至9.0的值。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤a)中使用的过量的2-氰基乙酸乙酯被回收。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤a)的收率超过理论上可达到的转化率的80%。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，通过HPLC所测量的，步骤a)中2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯的纯度为高于70面积%。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，产物4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶通过沉淀直接从反应混合物中分离。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，通过HPLC测量的，在步骤d)之后4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的纯度为高于99.5面积%。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，通过HPLC测量的，在步骤d)之后4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的纯度为高于99.7面积%。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，通过HPLC测量的，在步骤d)之后4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的纯度为高于99.9面积%。
9.一种制备4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法，包括以下步骤：
a) 根据权利要求1-8中任一项所述的制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法，
b) 将甲苯磺酰基添加至4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶以制备4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
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