CN108484455B - 一种合成手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的方法 - Google Patents
一种合成手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108484455B CN108484455B CN201810451248.8A CN201810451248A CN108484455B CN 108484455 B CN108484455 B CN 108484455B CN 201810451248 A CN201810451248 A CN 201810451248A CN 108484455 B CN108484455 B CN 108484455B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- toluenesulfinamide
- toluenesulfinate
- optically pure
- synthesis
- chloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- YNJDSRPIGAUCEE-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfinamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)=O)C=C1 YNJDSRPIGAUCEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title abstract description 9
- KFZUDNZQQCWGKF-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methylbenzenesulfinate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S([O-])=O)C=C1 KFZUDNZQQCWGKF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims abstract description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- MCKSGPXHYPNPCI-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfinic acid hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(S(O)=O)C=C1 MCKSGPXHYPNPCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical group ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 5
- FXJVNINSOKCNJP-UHFFFAOYSA-M 4-methylbenzenesulfinate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])=O)C=C1 FXJVNINSOKCNJP-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 2
- DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 abstract 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000011112 process operation Methods 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNJDSRPIGAUCEE-JTQLQIEISA-N 4-methylbenzenesulfinamide Chemical compound CC1=CC=C([S@@](N)=O)C=C1 YNJDSRPIGAUCEE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- DYYLCPSSSFWEEA-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfinyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)=O)C=C1 DYYLCPSSSFWEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- YNJDSRPIGAUCEE-SNVBAGLBSA-N 4-methylbenzenesulfinamide Chemical compound CC1=CC=C([S@](N)=O)C=C1 YNJDSRPIGAUCEE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010027597 alpha-chymotrypsin Proteins 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- JSTYTVIKVDYNFD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)C(=O)C(C(C(=O)O)(O)C(=O)C1=CC=C(C=C1)C)(O)C(=O)O)C.C1(=CC=C(C=C1)C(=O)C(C(C(=O)O)(O)C(=O)C1=CC=C(C=C1)C)(O)C(=O)O)C JSTYTVIKVDYNFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLJXIHVFYOUNET-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=C(C=C1)C)[S+]=O Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)C)[S+]=O PLJXIHVFYOUNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 1
- KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
- C07C313/06—Sulfinamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/02—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C303/44—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种合成手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的方法，采用对甲苯亚磺酸钠与酰氯化试剂反应得到对甲苯亚磺酰氯，随后与水合肼得到对甲苯亚磺酰肼，再与DTTA拆分剂进行拆分解离，锌醋酸裂解后得到对映纯对甲苯亚磺酰胺。本发明工艺操作简便稳定，产率高，环境友好，较现有的工艺，原料价廉易得，大幅降低了现有手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的生产成本，有利于工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种合成手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的方法。
背景技术
对甲苯亚磺酰胺，英文名为p-toluenesulfinamide，分子式为： C7H9NOS。包括R型和S型两种构型，英文名分别对应为(R)-p- toluenesulfinamide和(S)-p-toluenesulfinamide。自上个世纪中期首次合成以来，其作为手性胺类药物及其中间体的关键手性源之一。尤其在学术上较为广泛，它是一种作为手性辅基的重要化学品，在手性合成和手性药物合成中具有重要的意义。如今，大部分药物或药物中间体中具有胺基团，在许多报道中，手性光学纯对甲苯亚磺酰胺是不对称合成中非对映体的一个灵活的来源。
(R)-对甲苯亚磺酰胺和(S)-对甲苯亚磺酰胺文献均有报道，其中合成路线如下：
路线一：其反应方程式如下：
用外消旋的对甲苯亚磺酰胺合成N-对甲苯亚磺酰基酰胺，再用α -胰凝乳蛋白酶进行拆分处理24小时，混合物得到(R)-对甲苯亚磺酰胺，再通过HCl处理得到(S)-N-对甲苯亚磺酰基酰胺。
在上述方法中，用外消旋的对甲苯亚磺酰胺合成N-对甲苯亚磺酰基酰胺，再用α-胰凝乳蛋白酶进行拆分处理24小时。此方法拆分时间较长且不易纯化，α-胰凝乳蛋白酶价格较高，不利于放大生产，经济效益不佳。
针对(S)-对甲苯亚磺酰胺文献报道，其合成工艺路线如下：
以对甲苯亚磺酸钠为原料与氯化亚砜生成对甲苯亚磺酰氯，对后该中间体与L-薄荷醇反应生成相应手性酯，最后通过LiHMDS氨解得到(S)-对甲苯亚磺酰胺，其反应方程式如下：
在上述方法中，所用LiHMDS价格较高，所用溶剂比例较大，且只针对(S)-对甲苯亚磺酰胺有效，不利于大规模生产。
发明内容
针对现有技术的上述不足，本发明提供一种操作简便稳定、收率高、环境友好、生产成本低，适合工业化规模生产的合成手性光学对甲苯亚磺酰胺的方法。
本发明提供一种合成手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的方法。其反应方程式如下：
本发明的技术方案的实现，其特征在于，包括步骤如下:
第一步对甲苯亚磺酰氯的合成。
将对甲苯磺酸钠加入有机溶剂中，0℃下滴加酰氯化试剂反应完全后得到对甲苯亚磺酰氯。其中反应温度选自0℃至70℃。
第二步对甲苯亚磺酰肼的合成。
将对甲苯亚磺酰氯0℃下加入水合肼中反应得到甲苯亚磺酰肼，其中反应温度选自0℃至30℃。
第三步对甲苯亚磺酰肼进行成盐拆分解离。
将对甲苯亚磺酰肼加入有机溶剂中，30℃滴加酒石酸类拆分剂的溶液中，滴加结束回流3小时，缓慢降温，得到手性的对甲苯亚磺酰肼络合盐。其中反应温度选自0℃至66℃。再解离得到手性光学纯对甲苯亚磺酰肼。
第四步手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的合成。
将手性光学纯的对甲苯亚磺酰肼加入醋酸和二氯甲烷中， 40-45℃分批加入锌粉进行反应，随后得到手性光学纯的对甲苯亚磺酰胺，其中反应温度选自20℃至45℃。
进一步地，在上述技术方案中，第一步反应所述酰氯化试剂选自草酰氯和氯化亚砜。对甲苯亚磺酸钠与草酰氯和氯化亚砜的摩尔比例为：1:1.1-1.25:1.5-1.8。
进一步地，在上述技术方案中，第一步反应所述的有机溶剂选自甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和苯。对甲苯亚磺酸钠与甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和苯的质量比例为1:5-7:6-8:7-10:6-8。
进一步地，在上述技术方案中，第四步反应所述的衍生物系列拆分剂选自酒石酸、DBTA和DTTA。拆分时采用1当量或0.5当量拆分剂分别进行拆分。
其中，DBTA为二苯甲酰酒石酸(Dibenzoyl-L-tartaric acid)简称； DTTA为二对甲基苯甲酰酒石酸(Di-p-toluoyl-tartaric acid)简称；这两种拆分剂均包括其水合物形式。
进一步地，在上述技术方案中，第三步得到的产品EE>98％。
进一步地，在上述技术方案中，第四步得到的产品采用醋酸丁酯重结晶得到纯度>99％及EE>99％以上纯品。
发明有益效果：
与以往的合成方法相比，本发明具有如下有益效果：
1)本发明合成路线简单，原料易得避免使用LiMSDS这种易燃原料或生物酶这种昂贵原料，大大方便了工业化放大生产并节约成本。
2)本发明得到对甲苯亚磺酰肼，不仅提高了碱性，还提高收率。其产品宜纯化，反应条件温和。
3)本发明通过拆分这样改进，避免深冷反应，操作简单，原子利用率高。溶剂及拆分剂均可回收套用，并且很大程度提高了产品的收率，更能适合工业化放大。
具体实施方式
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。
这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
本发明以下实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
本发明以下实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明以下实施例中所述的室温均值20-35℃。除非特别指出，所述的试剂不特别说明均为不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商,并且不经处理就可使用。反应通过TLC、GC、HPLC分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。
实施例1
第一步：对甲苯亚磺酰氯的合成。
(1)在干燥洁净的500mL四口瓶内用加料漏斗投入267g甲苯、53.4g 对甲苯亚磺酸钠和0.1g N,N-二甲基甲酰胺，室温滴加57.5g氯化亚砜，在55-65℃反应4个小时，取样GC或衍生后HPLC检测，原料小于0.3％，减压浓缩，用甲苯150g替换一次，再加入50g甲苯稀释待用。外标收率 94％。
(2)在干燥洁净的500mL四口瓶用加料漏斗投入267g苯、53.4 g对甲苯亚磺酸钠和0.1g N,N-二甲基甲酰胺，室温滴加57.5g氯化亚砜，在55-65℃反应4个小时，取样GC或衍生后HPLC检测，原料小于0.3％，减压浓缩，用苯150g替换一次，再加入50g苯稀释待用。外标收率93％。
(3)在干燥洁净的500mL四口瓶用加料漏斗投入260g甲基叔丁基醚、44.5g对甲苯亚磺酸钠和0.04g吡啶，0℃下滴加16.5g草酰氯，在35-40℃反应2个小时后，再在0℃滴加剩余20g草酰氯，在 35-40℃反应2个小时后，取样GC或衍生后HPLC检测，原料小于0.3％，减压浓缩，用甲苯150g替换一次，再加入45g甲苯稀释待用。外标收率89％。
(4)在干燥洁净的500mL四口瓶用加料漏斗投入330g二氯甲烷、 44.5g对甲苯亚磺酸钠和0.04g吡啶，0℃下滴加16.5g草酰氯，在 35-40℃反应2个小时后，再在0℃滴加剩余20g草酰氯，在35-40℃反应2个小时后，取样GC或衍生后HPLC检测，原料小于0.3％，减压浓缩，用甲苯150g替换一次，再加入45g甲苯稀释待用。外标收率91％。
第二步：对甲苯亚磺酰肼的合成。
(1)在洁净的500mL四口瓶用加料漏斗投入50g 80％水合肼和85g 水，滴加第一步(3/4)中45g甲苯稀释的对甲苯亚磺酰氯溶液，并控制温度在-5℃至15℃滴加，滴加结束后，20-25℃反应2小时，取样TLC检测，静置，分区上层甲苯，下层水相离心，得到37g对甲苯亚磺酰肼，收率89％。对甲苯亚磺酰肼宜潮解，需低温保存。
(2)在洁净的500mL四口瓶用加料漏斗投入70g 80％水合肼和 104g水，滴加第一步(2)中50g苯稀释的对甲苯亚磺酰氯溶液，并控制温度在-5℃至15℃滴加，滴加结束后，20-25℃反应2小时，取样TLC检测，静置，分区上层甲苯，下层水相离心，得到45g对甲苯亚磺酰肼，收率91％。对甲苯亚磺酰肼宜潮解，需低温保存。
第三步：对甲苯亚磺酰肼拆分成盐解离。
(1)在洁净的500mL四口瓶内加入140g MTBE和29g对甲苯亚磺酰肼，滴加32.9g(0.5eq)D-DTTA溶于150g MTBE的溶液，控制滴加温度在30-45℃，滴加完毕后，回流保温3小时，梯度缓慢降温至5-10℃，过滤，冷的MTBE淋洗，湿品用140g MTBE重结晶，过滤烘干得到31.3g拆分产品，EE＝98.6％，收率33％。再通过4N盐酸水溶液进行水解，调节pH＝3-4，MTBE萃取D-DTTA回收套用，水相再用 NaOH水溶液调节pH＝9-10，二氯甲烷萃取得到8.4g(R)-对甲苯亚磺酰肼，EE＝99.1％，解离收率87.5％。
(2)在洁净的500mL四口瓶内加入130mL 1，2-二氯乙烷和29g 对甲苯亚磺酰肼，滴加30.5g(0.5eq)L-DBTA溶于120mL1，2-二氯乙烷的溶液，控制滴加温度在30-45℃，滴加完毕后，63℃保温3 小时，梯度缓慢降温至15-20℃，过滤，再用10℃的1，2-二氯乙烷淋洗，产品烘干，得到34.2g拆分产品，EE＝97.9％，收率38％。再通过4N盐酸水溶液进行水解，调节pH＝3-4，MTBE萃取D-DBTA回收套用，水相再用NaOH水溶液调节pH＝9-10，二氯甲烷萃取得到9.8g(S) -对甲苯亚磺酰肼，EE＝98.6％，解离收率89％。
(3)在洁净的500mL四口瓶内加入150g甲醇、3g水和32g对甲苯亚磺酰肼，滴加28.2g(1eq)D-Tartaric acid溶于140g甲醇的溶液，控制滴加温度在30-45℃，滴加完毕后，65℃保温3小时，梯度缓慢降温至0-10℃，过滤，得到湿品EE＝76％，通过NaOH水溶解解离后，二氯甲烷萃取、浓缩得到的产品通过上述操作再进行一次拆分，得到18.6g拆分产品，EE＝99.3％，收率31％。再通过NaOH水溶液进行水解，二氯甲烷萃取得到8.3g(R)-对甲苯亚磺酰肼，EE＝99.6％，解离收率83％。
(4)在洁净的500mL四口瓶内加入第四步(3)中过滤的成盐母液，浓缩至干，加入少量乙酸乙酯打浆，过滤得到42.1g固体，再通过NaOH水溶液进行水解，二氯甲烷萃取得到20.1g对甲苯亚磺酰肼，再加入100g甲醇、1g水，滴加17.7g(1eq)L-Tartaric acid溶于 90g甲醇的溶液，控制滴加温度在30-45℃，滴加完毕后，64℃保温 3小时，梯度缓慢降温至0-10℃，过滤，再用10g 0℃的甲醇淋洗，产品烘干，得到23.8g拆分产品，收率63％。再通过NaOH水溶液进行水解，二氯甲烷萃取得到10.7g(S)-对甲苯亚磺酰肼，EE＝99.3％，解离收率85％。
第四步：手性光学纯的对甲苯亚磺酰胺的合成。
(1)在洁净的500mL四口瓶加入70g醋酸、51g(R)-对甲苯亚磺酰肼、58.5g锌粉和160mL二氯甲烷，缓慢加热至40-45℃，反应9-11小时，取样TLC、HPLC检测，原料小于2％，过滤，滤液倒入 120mL水中，每次加入75g二氯甲烷进行萃取，共萃取3次，富集有机相，加入30％NaOH调节pH＝7-8，分层，有机相用饱和氯化钠水溶液30g洗1次，硫酸镁干燥，过滤，滤液25-30℃下减压浓缩至不溜液，醋酸丁酯替换，加入251g醋酸丁酯进行重结晶，降温过滤，得到32.1g(R)-对甲苯亚磺酰胺，HPLC纯度＝99.3％，EE＝99.1％，收率69％，HNMR与文献一致。
(2)在洁净的500mL四口瓶加入70g醋酸、51g(S)-对甲苯 亚磺酰肼(第三步中方法2得到的产品)、60.5g锌粉和160mL二氯甲烷，缓慢加热至40-45℃，反应9-11小时，取样TLC、HPLC检测，原料小于2％，过滤，滤液倒入含120mL水中，每次加入75g二氯甲烷进行萃取，共萃取3次，富集有机相，加入30％NaOH调节pH＝7-8，分层，有机相用饱和氯化钠水溶液30g洗1次，硫酸镁干燥，过滤，滤液25-30℃下减压浓缩至不溜液，醋酸丁酯替换，加入243g醋酸丁酯进行重结晶，降温过滤，得到35.7g(S)-对甲苯亚磺酰胺， HPLC纯度＝99.7％，EE＝99.6％，收率77％,HNMR与文献一致。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种合成手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的方法，其特征在于，包括：1) 在有机溶剂中加入酰氯化试剂与对甲苯亚磺酸钠反应得到对甲苯亚磺酰氯；2) 滴入水合肼中，得到对甲苯亚磺酰肼；3) 采用DTTA拆分剂进行成盐拆分解离；4) 通过锌/醋酸还原得到 手性光学纯的对甲苯亚磺酰胺。
2.根据权利要求1中合成手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的方法，其特征在于：所述酰氯化试剂为草酰氯、氯化亚砜。
3.根据权利要求1中合成手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和苯。
4.根据权利要求2中合成手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的方法，其特征在于：对甲苯亚磺酸钠与草酰氯和氯化亚砜的摩尔比例为1: 1.1-1.25: 1.5-1.8。
5.根据权利要求3中合成手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的方法，其特征在于：对甲苯亚磺酸钠与甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和苯的质量比例为1: 5-7: 6-8: 7-10: 6-8。
6.根据权利要求1中合成手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的方法，其特征在于：拆分时采用1当量或0.5当量拆分剂进行拆分。
7.据权利要求1中合成手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的方法，其特征在于：产品采用醋酸丁酯重结晶进一步提高纯度，其中产品与醋酸丁酯的质量比为1: 6.5-7。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810451248.8A CN108484455B (zh) | 2018-05-11 | 2018-05-11 | 一种合成手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810451248.8A CN108484455B (zh) | 2018-05-11 | 2018-05-11 | 一种合成手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108484455A CN108484455A (zh) | 2018-09-04 |
| CN108484455B true CN108484455B (zh) | 2020-09-01 |
Family
ID=63353139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810451248.8A Active CN108484455B (zh) | 2018-05-11 | 2018-05-11 | 一种合成手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108484455B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1007503B (de) * | 1953-07-14 | 1957-05-02 | Bayer Ag | Verfahren zur Polymerisation von monomeren Vinylverbindungen, vorzugsweise in Gegenwart von Polymerisatpulvern, in Block, Loesung oder in Perlform |
| CN101525308A (zh) * | 2009-04-20 | 2009-09-09 | 上海立科化学科技有限公司 | 合成手性亚磺酰胺的方法 |
-
2018
- 2018-05-11 CN CN201810451248.8A patent/CN108484455B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1007503B (de) * | 1953-07-14 | 1957-05-02 | Bayer Ag | Verfahren zur Polymerisation von monomeren Vinylverbindungen, vorzugsweise in Gegenwart von Polymerisatpulvern, in Block, Loesung oder in Perlform |
| CN101525308A (zh) * | 2009-04-20 | 2009-09-09 | 上海立科化学科技有限公司 | 合成手性亚磺酰胺的方法 |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| "DMAP-Catalysed Sulfinylation of Diacetone-D-Glucose: Improved Method for the Synthesis of Enantiopure tert -Butyl Sulfoxides and tert-Butanesulfinamides";Ahmed Chelouan等;《Eur. J. Org. Chem.》;20140916;第6935-6944页 * |
| "Subtilisin-Catalyzed Resolution of N-Acyl Arylsulfinamides";Christopher K. Savile等;《J. AM. CHEM. SOC.》;20051231;第127卷;第2104-2113页 * |
| "基于各种拆分方法的四氢异喹啉生物碱、手性亚磺酰胺和顺式哌虫啶的合成研究";朱瑞恒;《中国博士学位论文全文数据库 工程科技I辑》;20140615(第6期);全文 * |
| "手性叔丁基亚磺酰胺的制备及其双亚胺的金属有机试剂不对称加成反应的研究";孙晓霞;《中国科学院成都有机化学研究所博士学位论文》;20051018;全文 * |
| 叔丁基磺酰胺的合成;桂厚瑛等;《石油化工》;20100615(第06期);第661-663页 * |
| 手性叔丁基亚磺酰胺的制备方法及其在药物合成中的应用;刘强等;《药学进展》;20131025(第10期);第493-500页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108484455A (zh) | 2018-09-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106146379B (zh) | 一种奥拉西坦的合成方法 | |
| WO2011161690A1 (en) | Processes for the preparation of (+)-n,n-dimethyl-2-[1-(naphthalenyloxy) ethyl] benzene methanamine and intermediates thereof | |
| EP3539965A1 (en) | An improved process for the preparation of (3r,4r)-(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)-methylamine | |
| CN101671265A (zh) | 新的苯并环丁烷,其制备方法与用途 | |
| CN108440349B (zh) | 一种手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的制备方法 | |
| US4002666A (en) | Process for the preparation of optically active p-hydroxyphenylglycine | |
| CN117447387A (zh) | 一种利特昔替尼关键中间体的制备方法 | |
| WO2014068333A2 (en) | New process | |
| CN108558714B (zh) | 一种手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的制备方法 | |
| CN112645833A (zh) | 一种(s)-2,6-二氨基-5-氧己酸的合成方法 | |
| CN101914052A (zh) | 一种奥拉西坦化合物及其新方法 | |
| JP5585822B2 (ja) | 光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法 | |
| CN108467353B (zh) | 一种对映纯叔丁基亚磺酰胺的制备方法 | |
| CN108558715B (zh) | 一种制备对映纯叔丁基亚磺酰胺的方法 | |
| CA1231719A (en) | Synthesis of phenyl alanine derivatives | |
| CN104892491B (zh) | 一种合成帕罗西汀手性中间体的方法 | |
| CN115477635B (zh) | 一种拉司米地坦的制备方法 | |
| CN108409615B (zh) | 一种合成对映纯叔丁基亚磺酰胺的方法 | |
| BE1000112A5 (fr) | Procede de preparation d'encainide. | |
| CN110885315A (zh) | 左西孟旦药重要中间体的制备方法 | |
| JPWO1995022533A1 (ja) | ３−イソオキサゾールカルボン酸の製造方法 | |
| CN114349711B (zh) | 一种（R）-1-Boc-3-羟甲基哌嗪的合成方法 | |
| CN115703733B (zh) | 一种普芦卡必利中间体的制备方法 | |
| JP2002371060A (ja) | 光学活性アミノピペリジン誘導体の製造方法 | |
| CN113906011B (zh) | 用于制备btk抑制剂的方法和中间体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Luo Linfeng Inventor after: Gao Feng Inventor after: Zeng Sailan Inventor before: Gao Feng Inventor before: Zeng Sailan |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20200805 Address after: 314000 west side of Dongfang Avenue, Zhapu Economic Development Zone, Jiaxing City, Zhejiang Province Applicant after: ZHEJIANG CHEMPACIFIC CHEMICAL Co.,Ltd. Address before: 201512 Shanghai City, Jinshan District Jinshanwei town Qiushi Road No. 688 Building 1, unit 2, room 404 Applicant before: SHANGHAI TBBMED Co.,Ltd. |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A method for synthesizing chiral optically pure p-toluenesulfonamide Effective date of registration: 20211230 Granted publication date: 20200901 Pledgee: Zhejiang Pinghu Rural Commercial Bank branch Zhapu Limited by Share Ltd. Pledgor: ZHEJIANG CHEMPACIFIC CHEMICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021330002762 |