CN108484792B - 右旋糖酐硫酸酯及制备右旋糖酐硫酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及右旋糖酐硫酸酯及制备右旋糖酐硫酸酯的方法，制备方法包括将右旋糖酐与有机溶剂混合均匀，得混悬液，低温下，向混悬液中滴加氯磺酸，反应完成后，加入醇进行析晶；析出的浆状物加水和醇反复洗涤，洗涤后的浆状物加水溶解后，中和，干燥，得到右旋糖酐硫酸酯粉末，本发明通过水和醇的反复溶解析晶来降低产品中的酸量，从而降低氢氧化钠的用量，并且大大降低了硫酸盐和氯化物的量，减少了废水排放，同时本发明的方法操作简便，工艺安全，设备成本低，易于工业化生产，反应时间短、收率高。
Description
技术领域
本发明涉及右旋糖酐硫酸酯及制备右旋糖酐硫酸酯的方法，属于药物制备技术领域。
背景技术
右旋糖酐硫酸酯又称糖酐酯、糖酐酯钠、右旋糖酐硫酸酯钠、硫酸葡聚糖钠，英文名称为Dextran Sulfate Sodium、DSS、DS-Na。
右旋糖酐硫酸酯是一种多聚糖的硫酸酯化产物，是由右旋糖酐分子中的羟基与氯磺酸成酯所得。它作为一种水溶性大分子，具有广泛的生物活性，具有抗病毒、抗肿瘤、免疫促进以及降血脂的功能，它可以在体内激活脂蛋白酶、增强纤维蛋白溶解作用、抑制透明质酸酶，轻微扩张末梢血管及具有微弱的抗凝作用。据国外报导，临床用于治疗动脉硬化、高血脂及心肌梗塞等；也曾适用于治疗癌症，作为抗癌增效剂。由于其毒性较低，副作用少，可以长期使用。
右旋糖酐硫酸酯可由右旋糖酐经过酸水解将其降解到适当分子量，再通过酯化、成盐及精制来制备。多糖酯化的方法有吡啶-氯磺酸法、甲酰胺-氯磺酸法、二甲基甲酰胺-氯磺酸法、三氧化硫法等。
吡啶-氯磺酸法、甲酰胺-氯磺酸法、二甲基甲酰胺-氯磺酸法、三氧化硫法从产品质量、工艺安全、设备条件及成本角度考虑，各有其优缺点。吡啶-氯磺酸法对温度控制要求严格，低温下生成的吡啶三氧化硫复合盐为固体，体系不均一无法完成反应，而高温下容易使产品炭化；二甲基甲酰胺-氯磺酸法反应时间长且收率低，含硫量不易达标；三氧化硫法中，操作三氧化硫气体难度大，危险性高，易污染环境。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供右旋糖酐硫酸酯及制备右旋糖酐硫酸酯的方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
右旋糖酐硫酸酯，结构式如下式(I)所示：
n=100-450。
本发明提供右旋糖酐硫酸酯的制备方法，包括步骤如下：
（1）将右旋糖酐与有机溶剂混合均匀，得混悬液，低温下，向混悬液中滴加氯磺酸，反应完成后，加入醇进行析晶；
（2）析出的浆状物加水和醇反复洗涤，洗涤后的浆状物加水溶解后，中和，干燥，得到右旋糖酐硫酸酯粉末。
优选的，步骤（1）中所述的有机溶剂为甲酰胺、二甲基甲酰胺或吡啶其中一种或任意两者以上混合
优选的，步骤（1）中，右旋糖酐：有机溶剂：氯磺酸的质量比为1：5~15：2.5~6。
优选的，步骤（1）中，滴加温度为：0~20℃。
更优选的，步骤（1）中，滴加温度为：滴加温度为：15℃。
优选的，步骤（1）中，反应温度为20~30℃，反应时间为20~30h。
更优选的，步骤（1）中，反应温度为25℃。
优选的，步骤（1）中，析晶所用的醇为甲醇或乙醇，析晶时右旋糖酐与醇的质量比为1：5~10。
更优选的，步骤（1）中，析晶所用的醇为甲醇或乙醇，析晶时右旋糖酐与醇的质量比为1：8。
更优选的，步骤（1）中，析晶所用的醇为乙醇.
优选的，步骤（2）中，加水和醇反复洗涤具体为：先向浆状物中加水将浆状物溶解，然后加入醇得到沉淀物，分离沉淀物，剩余的体系加水和醇洗涤；反复洗涤次数为3-6次。
优选的，步骤（2）中，洗涤时水和醇的质量比为1：0.6~2.5；所述的醇为甲醇或乙醇。
更优选的，步骤（2）中，洗涤时水和醇的质量比为1：2，所述的醇为乙醇。
优选的，步骤（2）中，所述的中和为向体系中加入氢氧化钠溶液调节pH至6~8，氢氧化钠溶液的质量浓度为20%~40%。
更优选的，步骤（2）中，所述的中和为向体系中加入氢氧化钠溶液调节pH为7，氢氧化钠溶液的质量浓度为30%。
优选的，步骤（2）中，所述的干燥方式为喷雾干燥或冷冻干燥。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
在反应完成后，淬灭的产品中含有大量的酸，中和时会消耗大量的氢氧化钠，并且产生了大量的硫酸盐和氯化物，后期除去这些盐成本高、消耗大量工时，并且会产生大量废水。本发明通过水和醇的反复溶解析晶来降低产品中的酸量，从而降低氢氧化钠的用量，并且大大降低了硫酸盐和氯化物的量，减少了废水排放，同时本发明的方法操作简便，工艺安全，设备成本低，易于工业化生产，反应时间短、收率高。
附图说明
图1为右旋糖酐硫酸酯结构式。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但不限于此。
实施例中所用原料均为常规市购产品。
实施例1
右旋糖酐硫酸酯（结构式见图1）的制备方法，包括步骤如下：
称取100g右旋糖酐放入三颈瓶中，加入1200g甲酰胺，降温至10℃，滴加400g氯磺酸，滴毕，反应25小时，滴加乙醇800g，得到浆状物沉淀。沉淀加入100g水溶解，200g乙醇沉淀，反复5次。得到浆状物沉淀用100g水溶解，30%氢氧化钠中和后，溶液喷雾干燥得到120g白色粉末，总共的反应时间为40小时。
实施例2
右旋糖酐硫酸酯的制备方法，包括步骤如下：
称取100g右旋糖酐放入三颈瓶中，加入600g二甲基甲酰胺，600g甲酰胺，降温至10℃，滴加400g氯磺酸，滴毕，反应30小时，滴加乙醇800g，得到浆状物沉淀。沉淀加入100g水溶解，200g乙醇沉淀，反复5次。得到浆状物沉淀用100g水溶解，30%氢氧化钠中和后，溶液喷雾干燥得到150g白色粉末。总共的反应时间45小时。
实施例3
右旋糖酐硫酸酯的制备方法，包括步骤如下：
称取100g右旋糖酐放入三颈瓶中，加入500g吡啶，600g甲酰胺，降温至10℃，滴加400g氯磺酸，滴毕，反应20小时，滴加乙醇800g，得到浆状物沉淀。沉淀加入100g水溶解，200g乙醇沉淀，反复5次。得到浆状物沉淀用100g水溶解，30%氢氧化钠中和后，溶液喷雾干燥得到150g白色粉末。总共的反应时间35小时。
对比例1
一种右旋糖酐硫酸酯的制备方法，同实施例1，不同之处在于：
称取100g右旋糖酐放入三颈瓶中，加入1200g甲酰胺，降温至10℃，滴加400g氯磺酸，滴毕，反应30小时，滴加乙醇800g，得到浆状物沉淀。得到浆状物沉淀直接用水溶解，然后直接用30%氢氧化钠调节pH为7，溶液喷雾干燥得到白色粉末。
对比例2
一种右旋糖酐硫酸酯的制备方法，同实施例1，不同之处在于：
称取100g右旋糖酐放入三颈瓶中，加入1200g甲酰胺，降温至10℃，滴加400g氯磺酸，滴毕，反应30小时，滴加乙醇800g，得到浆状物沉淀。得到浆状物沉淀加入500g乙醇打浆至松脆，抽滤，滤饼用水溶解，然后直接用30%氢氧化钠调节pH为7，溶液喷雾干燥得到白色粉末。
实验例：
测试实施例1-3级对比例1-2得到的硫酸盐及氯化物含量，并测试上述方法中，中和时30%氢氧化钠用量，测试结果如下表1所示：
表1产品中硫酸盐、氯化物含量
通过上表1可以看出，本发明实施例1-3的方法中，中和时，30%氢氧化钠的用量明显小于对比例1和对比例2的，同时得到的产品中硫酸盐、氯化物含量也明显小于对比例1和对比例2的，通过上表可以看出，本发明通过水和醇的反复溶解析晶的方法，能降低降低氢氧化钠的用量，并且硫酸盐和氯化物能合格。
Claims (1)
1.一种右旋糖酐硫酸酯的制备方法，其特征在于，包括步骤如下：
称取100g右旋糖酐放入三颈瓶中，加入1200g甲酰胺，降温至10℃，滴加400g氯磺酸，滴毕，反应25小时，滴加乙醇800g，得到浆状物沉淀；沉淀加入100g水溶解，200g乙醇沉淀，反复5次；得到浆状物沉淀用100g水溶解，30％氢氧化钠中和后，溶液喷雾干燥得到120g白色粉末，总共的反应时间为40小时。
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