CN108821994A - 一类双羟基酰氧基双酰胺类药物中间体及其制备方法 - Google Patents

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王龙
田安琪
刘明国
黄年玉
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated

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Abstract

本发明提供一类双羟基酰氧基双酰胺类药物中间体。通式如下(I)(I)，式中R1为甲基、乙基、异丙基、异辛基、正庚基，R2为氯、溴、甲基、异辛基、正庚基，R3为氢或氯，R4为甲基、乙基、异丙基、正己基等烷基，苯基、取代苯基等芳基或杂芳基。其制备方法是将邻羟基苯甲酸与酮醛、胺和异腈在30℃下反应，反应溶剂为甲醇，反应24小时后，加入硼氢化钠，在30℃下继续搅拌1‑5小时，反应完成后，在减压下脱去溶剂甲醇，残留物柱层析得到通式(I)的目标化合物。该类药物中间体可进一步用于合成免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂类药物。

Description

一类双羟基酰氧基双酰胺类药物中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及双羟基酰氧基双酰胺类药物中间体及其制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
多官能团有机化合物是一类非常重要的化合物。很多多官能团有机合成中间体是染料、农药、医药等行业的重要原料，是有机精细化工品的重要门类，因而备受药物学家和化学家的关注。然而羟基酰氧基双酰胺类药物中间体目前成熟的研究还比较少，因而研究开发出具有更具实用的新型羟基酰氧基双酰胺类药物中间体就显得尤为必要。在本专利中，我们制备了一类结构新颖的同时含两个羟基的酰氧基双酰胺类药物中间体，并研究了该新型的同时含两个羟基的酰氧基双酰胺类药物中间体的制备方法。该类药物中间体可用于免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂类药物的合成。
发明内容
本发明的主要目的在于探索提供药物中间体双羟基酰氧基双酰胺类化合物。
本发明提出了同时含两个羟基的酰氧基双酰胺类化合物(I)：
其中，式中R1为甲基、乙基、异丙基、异辛基、正庚基，R2为氯、溴、甲基、异辛基、正庚基，R3为氢或氯，R4为甲基、乙基、异丙基、正己基等烷基，苯基、取代苯基等芳基或杂芳基。
所述结构式包括如下化学式中的任意一种：
合成所述的双羟基酰氧基双酰胺类药物中间体的方法，所述方法包括以下合成路径：
所述方法具体包括以下步骤：
将邻羟基苯甲酸与酮醛、胺和异腈按摩尔比1：0.5-2：0.5-2：0.5-2依次加入装有甲醇的烧瓶中，在30℃下反应，反应24小时后，加入硼氢化钠，摩尔用量为邻羟基苯甲酸的0.6-2倍，在30℃下继续搅拌1-5小时，反应完成后，反应液在减压下脱去溶剂甲醇，残留物柱层析得到通式(I)的目标化合物。
所述的酮醛为对位取代的苯乙酮醛衍生物，包括对氯苯乙酮醛、对溴苯乙酮醛、对甲基苯乙酮醛、对异辛基苯乙酮醛或对正庚基苯乙酮醛。
所述的异腈为含酯基的异腈，包括乙酸甲酯异腈、乙酸乙酯异腈或乙酸异己酯异腈。
所述的羧酸为取代邻羟基苯甲酸，包括邻羟基苯甲酸或4-氯邻羟基苯甲酸。
所述的胺为各种脂肪族胺或芳香族胺，包括甲胺、乙胺、异丙胺、正己胺、苯胺、对氯苯胺中的任意一种。
本发明有益效果如下：
1.本发明报道了一类新型的同时含有两个羟基的酰氧基双酰胺类药物中间体；
2.本发明提供了一类新型的同时含有两个羟基的酰氧基双酰胺类药物中间体的制备方法，具体为以邻羟基苯甲酸衍生物与芳基酮醛、胺以及含有酯基的异腈发生Ugi反应，生成的产物在还原剂硼氢化钠的作用下生成一类新型的同时含有两个羟基、一个酰氧基、两个酰胺基的双羟基酰氧基双酰胺类药物中间体的新方法。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明(I)式中化合物的制备和应用效果。
仪器及试剂：
熔点用X4型熔点仪(北京第三光学仪器厂生产)测定，温度计未经校正；1H NMR和13C NMR用Varian Mercury 400型400MHz核磁共振仪或者Varian Mercury 600型600MHz核磁共振仪测定，氘代氯仿(CDCl3)或者氘代二甲亚砜(DMSO-d6)为溶剂，TMS为内标；MS使用FinniganTrace质谱仪测定；元素分析使用Vario EL III元素分析仪测定；所用试剂为国产(或进口)化学纯或分析纯。溶剂甲苯是经过重蒸干燥过的，三乙胺也是通过重蒸处理过的。
实施例1
的制备
向50mL烧瓶中加入邻羟基苯甲酸(1mmol)、对氯苯乙酮醛(1mmol)、苄胺(1mmol)和乙酸甲酯基异腈(1.1mmol)，在30℃下反应，反应溶剂为甲醇(10mL)，反应24小时后，加入硼氢化钠(1.2mmol)，继续在30℃反应下搅拌1小时，反应完成后，反应液在减压下脱去溶剂甲醇，残留物柱层析得到0.452g白色晶体6a，产率91％。
HRMS Calculatedfor[C26H25ClN2O6+H]+:497.1479,Found:497.1540.
实施例2
向500mL烧瓶中加入邻羟基苯甲酸(10mmol)、对氯苯乙酮醛(10mmol)、苄胺(10mmol)和乙酸甲酯基异腈(11mmol)，在30℃下反应，反应溶剂为甲醇(100mL)，反应24小时后，加入硼氢化钠(12mmol)，继续在30℃反应下搅拌1小时，反应完成后，反应液在减压下脱去溶剂甲醇，残留物柱层析得到4.37g白色晶体6a，产率88％。
实施例3
向5mL烧瓶中加入邻羟基苯甲酸(0.1mmol)、对氯苯乙酮醛(0.1mmol)、苄胺(0.1mmol)和乙酸甲酯基异腈(0.11mmol)，在30℃下反应，反应溶剂为甲醇(1mL)，反应24小时后，加入硼氢化钠(0.12mmol)，继续在30℃反应下搅拌1小时，反应完成后，反应液在减压下脱去溶剂甲醇，残留物柱层析得到0.048g白色晶体6a，产率97％。
实施例4
向50mL烧瓶中加入邻羟基苯甲酸(1mmol)、对氯苯乙酮醛(1mmol)、苄胺(1mmol)和乙酸甲酯基异腈(1.1mmol)，在30℃下反应，反应溶剂为二氯甲烷(10mL)，反应24小时后，加入硼氢化钠(1.2mmol)，继续在30℃反应下搅拌1小时，反应完成后，反应液在减压下脱去溶剂二氯甲烷，残留物柱层析无法得到6a。
实施例5
向50mL烧瓶中加入邻羟基苯甲酸(1mmol)、对氯苯乙酮醛(1mmol)、苄胺(1mmol)和乙酸甲酯基异腈(1.1mmol)，在30℃下反应，反应溶剂为甲醇(10mL)，反应24小时后，反应液在减压下脱去溶剂甲醇，残留物柱层析无法得到6a。
实施例6
的制备
向50mL烧瓶中加入对氯邻羟基苯甲酸(1mmol)、对甲基苯乙酮醛(1mmol)、苄胺(1mmol)和乙酸异辛酯基异腈(1.1mmol)，在30℃下反应，反应溶剂为甲醇(10mL)，反应24小时后，加入硼氢化钠(1.2mmol)，继续在30℃反应下搅拌1小时，反应完成后，反应液在减压下脱去溶剂甲醇，残留物柱层析得到0.524g淡黄色油6b，产率86％。
HRMS Calculatedfor[C34H41ClN2O6+H]+:609.2731,Found:609.2915.
实施例7
的制备
向50mL烧瓶中加入对氯邻羟基苯甲酸(1mmol)、对溴苯乙酮醛(1mmol)、正己胺(1mmol)和乙酸正庚基异腈(1.1mmol)，在30℃下反应，反应溶剂为甲醇(10mL)，反应24小时后，加入硼氢化钠(1.2mmol)，继续在30℃反应下搅拌1小时，反应完成后，反应液在减压下脱去溶剂甲醇，残留物柱层析得到0.542g淡黄色油6c，产率83％。
HRMS Calculatedfor[C31H42BrClN2O6+H]+:653.1993,Found:653.2130.
上述的实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本申请中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围。即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一类双羟基酰氧基双酰胺类药物中间体，其特征在于，具有通式(I)表达的结构：
其中，式中R1为甲基、乙基、异丙基、异辛基、正庚基，R2为氯、溴、甲基、异辛基、正庚基，R3为氢或氯，R4为甲基、乙基、异丙基、正己基等烷基，苯基、取代苯基等芳基或杂芳基。
2.权利要求1所述的双羟基酰氧基双酰胺类药物中间体类药物中间体，其特征在于，所述结构式包括
3.权利要求1所述的双羟基酰氧基双酰胺类药物中间体的制备方法，其特征在于，合成路径如下：
将邻羟基苯甲酸与酮醛、胺和异腈依次加入装有甲醇的烧瓶中，在20-40℃下反应，反应20-30小时后，加入硼氢化钠，在20-40℃下继续搅拌1-5小时，反应完成后，反应液在减压下脱去溶剂甲醇，残留物柱层析得到通式(I)的目标化合物。
4.权利要求3所述的同时含两个羟基的酰氧基双酰胺类药物中间体的制备方法，其特征在于，所述的酮醛为对位取代的苯乙酮醛衍生物，包括对氯苯乙酮醛、对溴苯乙酮醛、对甲基苯乙酮醛、对异辛基苯乙酮醛或对正庚基苯乙酮醛。
5.权利要求3所述的同时含两个羟基的酰氧基双酰胺类药物中间体的制备方法，其特征在于，所述的异腈为含酯基的异腈，包括乙酸甲酯异腈、乙酸乙酯异腈或乙酸异己酯异腈。
6.权利要求3所述的同时含两个羟基的酰氧基双酰胺类药物中间体的制备方法，其特征在于，所述的羧酸为取代邻羟基苯甲酸，包括邻羟基苯甲酸或4-氯邻羟基苯甲酸。
7.权利要求3所述的同时含两个羟基的酰氧基双酰胺类药物中间体的制备方法，其特征在于，所述的胺为各种脂肪族胺或芳香族胺，包括甲胺、乙胺、异丙胺、正己胺、苯胺、对氯苯胺中的任意一种。
8.根据权利要求3的方法，其特征在于：所述步骤(2)邻羟基苯甲酸与酮醛、胺和异腈的投料摩尔比为1：0.5-2：0.5-2：0.5-2。
9.根据权利要求3的方法，其特征在于：所述步骤(2)所用的还原剂为硼氢化钠，摩尔用量为邻羟基苯甲酸的0.6-2倍。
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