CN108822014B - 一种阿维巴坦中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿维巴坦中间体的合成方法，属于药物化学合成技术领域。本发明的合成方法将带有氨基保护基的焦谷氨酸酯与三甲基碘化亚砜在碳酸盐的作用下于反应溶剂中反应制得阿维巴坦中间体，避免了现有技术中的强碱工艺方法存在的安全隐患大、工艺控制较难、杂质多的问题，本发明的合成方法反应条件温和，操作简单，工艺操作安全性高，收率高、产品纯度高，适于工业化生产。

Description

一种阿维巴坦中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域，具体涉及一种阿维巴坦中间体的合成方法。
背景技术
Figure BDA0001684006710000011
阿维巴坦(NXL104)化学名为((2S，5R)-2-氨基羰基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3，2，1]辛-6-基)硫酸单酯，是Novexel(诺韦克赛尔公司)开发的一个非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂。阿维巴坦属于二氮杂双环辛酮化合物，其本身并没有明显的抗菌活性，而是通过抑制β-内酰胺酶起作用。阿维巴坦能抑制A型(包括ESBL和KPC)、部分C型和部分D型β-内酰胺酶。因此，与青霉类、头孢类和碳青霉烯类抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC、超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。阿维巴坦是一种可逆型酶抑制剂，自身结构可经逆反应恢复，因而具有长效的抑酶作用。另外，阿维巴坦本身不具有β-内酰胺结构，不会诱导产生β-内酰胺酶。因此，阿维巴坦是非常被看好的新型β-内酰胺酶抑制剂，能够有效缓解抗生素的耐药问题。2015年2月27日，艾尔建的Avycaz(阿维巴坦钠+头孢他啶)被FDA批准上市，剂型为注射剂，适应症是成人复杂性腹腔内感染、复杂性尿路感染(cUTI)、肾脏感染(肾盂肾炎)和革兰氏阴性菌感染。2016年6月29日，阿斯利康公司的Zavicefta(阿维巴坦钠+头孢他啶)获得EMA批准。阿维巴坦与头孢洛林、氨曲南的联用复方也在临床研究当中。
与克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等半合成类β-内酰胺酶抑制剂不同，阿维巴坦是化学合成的。阿维巴坦结构复杂，开发其简单高效的合成方法，是非常迫切的。目前，阿维巴坦的合成基本都以带有保护基团的L-焦谷氨酸为原料，焦谷氨酸的五元环要先开环，然后再合环成阿维巴坦所需要的六元环，II是重要的中间体，II经过脱保护基、合环、还原等反应可以构建阿维巴坦的基本骨架，有多个专利公开了后续的反应步骤。II的合成基本用I和三甲基碘化亚砜反应，此反应需要用强碱先与三甲基碘化亚砜反应生成硫叶立德，文献均使用氢化钠、叔丁醇钾等强碱(US2012323010A1、EP2657234A1、CN201280029765)。强碱工艺方法存在以下问题：(1)强碱对设备和操作要求高，氢化钠遇潮容易起火，安全隐患大，叔丁醇钾也容易吸潮，都对水分要求严格，溶剂需要特殊除水，工艺控制较难；(2)强碱活性强，副产物多，且强碱变质后生成的氢氧根离子会与酯基等官能团反应，导致杂质增多，影响产品质量和收率。
Figure BDA0001684006710000021
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种阿维巴坦中间体的合成方法，该合成方法反应条件温和，操作简单，工艺操作安全性高，收率高、产品纯度高，适于工业化生产。
为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种阿维巴坦中间体的合成方法，其是将化合物I与三甲基碘化亚砜在碳酸盐的作用下于反应溶剂中反应制得化合物II，化学反应式如下：
Figure BDA0001684006710000031
其中，P为叔丁氧羰基或苄氧羰基；R为苄基、甲基、乙基、叔丁基、烯丙基中的一种。
作为本发明优选的实施方式，所述碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种，优选为碳酸钾。
作为本发明优选的实施方式，所述反应溶剂为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺，优选为二甲基亚砜。
作为本发明优选的实施方式，所述三甲基碘化亚砜与化合物I的摩尔比为1.0～3.0：1，优选为1.7～2.2：1。
作为本发明优选的实施方式，所述碳酸盐与化合物I的摩尔比为2～8：1，优选为3～5：1。
作为本发明优选的实施方式，所述反应溶剂与化合物I的体积质量比为10～50mL/g，优选为20～30mL/g。
作为本发明优选的实施方式，上述反应的反应温度为30～60℃，优选为45～55℃；反应时间为10～30h，优选为16～24h。
作为本发明优选的实施方式，本发明还包括以下步骤：后处理过程中先加入饱和氯化铵溶液，加入纯化水稀释，加入有机溶剂萃取，加入干燥剂干燥之后减压浓缩得到阿维巴坦中间体。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明所述的阿维巴坦中间体的合成方法通过采用弱碱碳酸盐代替强碱，具有以下优势：
(1)碳酸盐价格便宜，工艺成本低；碳酸盐安全，不需要特殊存储；
(2)碳酸盐属于弱碱，对水分要求低，溶剂不需要除水，对设备和操作要求不高；
(3)碳酸盐活性相对弱，不会与酯基等官能团反应，副产物少，产品纯度高，不需要额外的纯化步骤。
本发明的合成方法避免了现有技术中的强碱工艺方法存在的安全隐患大、工艺控制较难、杂质多的问题，本发明反应条件温和，操作简单，工艺操作安全性高，收率高、产品纯度高，适于工业化生产。
附图说明
图1是实施例1按照本发明方法合成的产品的液相色谱图；
图2是实施例6按现有方法合成的产品的液相色谱图；
图3是实施例1、2、3、6中原料N-Boc-焦谷氨酸苄酯的液相谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
一种阿维巴坦中间体的合成方法，其是将化合物I与三甲基碘化亚砜在碳酸盐的作用下于反应溶剂中反应制得化合物II，化学反应式如下：
Figure BDA0001684006710000041
先加入饱和氯化铵溶液，加入纯化水稀释，加入有机溶剂萃取，加入干燥剂干燥之后减压浓缩得到阿维巴坦中间体。
其中，P为叔丁氧羰基或苄氧羰基；R为苄基、甲基、乙基、叔丁基、烯丙基中的一种。碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种，优选为碳酸钾。反应溶剂为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺，优选为二甲基亚砜。三甲基碘化亚砜与化合物I的摩尔比为1.0～3.0：1，优选为1.7～2.2：1。碳酸盐与化合物I的摩尔比为2～8：1，优选为3～5：1。反应溶剂与化合物I的体积质量比为10～50mL/g，优选为20～30mL/g。上述反应的反应温度为30～60℃，优选为45～55℃；反应时间为10～30h，优选为16～24h。
以下实施例中，HPLC方法如下：色谱柱：C18 150*4.5mm*3.5μm，流动相：乙腈(A)+0.1％磷酸水(B)，流速：1.0mL/min，检测波长：210nm，柱温：40℃。梯度如表1所示：
表1 HPLC洗脱梯度
时间(min) A B
0 95 5
7 55 45
20 30 70
22 10 90
25 10 90
26 95 5
30 Stop -
实施例1：
Figure BDA0001684006710000051
于3L三口瓶中，加入900mL二甲基亚砜、55.2g(2.0eq，250.9mmol)三甲基碘化亚砜、70.0g(4.0eq，506.9mmol)碳酸钾和40.0g(1.0eq，125.4mmol)N-Boc-焦谷氨酸苄酯，加热到50℃下反应23h。之后停止加热，滴加500mL饱和氯化铵水溶液，滴完之后再加入500mL纯化水稀释，用乙酸乙酯萃取(500mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色固体产品49.5g，收率96％，纯度96.0％，液相谱图见图1，液相谱图数据见表2，ESI-MS m/z：412.2([M+H]+)。
表2实施例1产品的液相谱图数据
Figure BDA0001684006710000061
实施例2：
于3L三口瓶中，加入1000mL二甲亚砜、50.0(1.8eq，227.3mmol)三甲基碘化亚砜、61.0g(3.5eq，441.7mmol)碳酸钾、40.0g(1.0eq，125.4mmol)N-Boc-焦谷氨酸苄酯，加热到45℃下反应20h。停止加热，滴加500mL饱和氯化铵水溶液，再加入500mL纯化水稀释，用乙酸乙酯萃取(500mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色固体产品47.4g，收率92％，纯度94.9％。
实施例3：
于3L三口瓶中，加入900mL二甲基亚砜、55.2g(2.0eq，250.9mmol)三甲基碘化亚砜、78.0g(4.5eq，564.8mmol)碳酸钾、40.0g(1.0eq，125.4mmol)N-Boc-焦谷氨酸苄酯，加热到55℃下反应25h。停止加热，滴加500mL饱和氯化铵水溶液，再加入500mL纯化水稀释，用乙酸乙酯萃取(500mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色固体产品49.1g，收率95％，纯度95.7％。
实施例4：
Figure BDA0001684006710000071
于3L三口瓶中，加入1000mL二甲基亚砜、77.0g(2.0eq，350.0mmol)三甲基碘化亚砜、97.0g(4.0eq，702.4mmol)碳酸钾、50.0g(1.0eq，175.3mmol)N-Boc-焦谷氨酸叔丁酯，加热到50℃下反应21h。停止加热，滴加500mL饱和氯化铵水溶液，再加入500mL纯化水稀释，用乙酸乙酯萃取(500mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状物61.5g，收率93％。ESI-MS m/z：378.2([M+H]+)。
实施例5：
Figure BDA0001684006710000072
于3L三口瓶中，加入1000mL二甲基亚砜、75.2g(2.0eq，341.8mmol)三甲基碘化亚砜、95.0g(4.0eq，687.9mmol)碳酸钾、50.0g(1.0eq，171.6mmol)N-Cbz-焦谷氨酸乙酯，加热到50℃下反应21h。停止加热，滴加500mL饱和氯化铵水溶液，之后加入500mL纯化水稀释，再用乙酸乙酯萃取(500mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状物64.5g，收率98％。ESI-MS m/z：384.1([M+H]+)。
实施例6：按照现有技术专利US2012323010A1公开的方法合成阿维巴坦中间体
Figure BDA0001684006710000081
在氮气保护下，2L三口瓶中依次加入200mL无水四氢呋喃、39.7g(1.15eq，180.5mmol)三甲基碘化亚砜、19.3g(1.1eq，172.0mmol)叔丁醇钾、250mL无水二甲基亚砜，室温搅拌1h。冷却到-10～-15℃，氮气保护下滴入50.0g(1.0eq，156.7mmol)N-Boc-焦谷氨酸苄酯的无水四氢呋喃溶液(150mL)，滴毕继续在-10～-15℃下反应直至液相色谱检测原料已反应完全。加入250mL预冷的饱和氯化铵水溶液，再加入150mL冰水稀释，用乙酸乙酯萃取(500mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状物61.2g，收率95％，纯度64.9％，液相谱图见图2，液相谱图数据见表3。
表3实施例6产品的液相谱图数据
Figure BDA0001684006710000082
实施例7：
实施例1、2、3、6中所用到的原料N-Boc-焦谷氨酸苄酯的液相谱图如图3所示，液相谱图数据见表4。
表4实施例7N-Boc-焦谷氨酸苄酯的液相谱图数据
Figure BDA0001684006710000091
由图1～3可知，实施例6中产品的杂质并非来源于原料N-Boc-焦谷氨酸苄酯，由本发明合成方法制得的阿维巴坦中间体纯度较高、杂质含量低，由此可见，本发明与现有技术相比，大大降低了杂质含量，工艺操作安全性高，收率高、产品纯度高，适于工业化生产。在化学合成的技术领域中，原料药合成的纯度至关重要。原料药中的杂质不仅对后续制剂等工艺造成影响，使得药物的质量标准达不到要求，更会造成人体严重的不良反应，危害人体健康。本发明大大提高了药物的纯度，在保证药物的有效和安全上具有突出的贡献。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (9)

1.一种阿维巴坦中间体的合成方法，其特征在于：将化合物I与三甲基碘化亚砜在碳酸盐的作用下于反应溶剂中反应制得化合物II，化学反应式如下：
Figure FDA0002362247160000011
其中，
P为叔丁氧羰基或苄氧羰基；R为苄基、甲基、乙基、叔丁基、烯丙基中的一种；所述碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种。
2.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的合成方法，其特征在于：所述反应溶剂为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的合成方法，其特征在于：所述三甲基碘化亚砜与化合物I的摩尔比为1.0～3.0：1。
4.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的合成方法，其特征在于：所述三甲基碘化亚砜与化合物I的摩尔比为1.7～2.2：1。
5.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的合成方法，其特征在于：所述碳酸盐与化合物I的摩尔比为2～8：1。
6.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的合成方法，其特征在于：所述碳酸盐与化合物I的摩尔比为3～5：1。
7.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的合成方法，其特征在于：所述反应溶剂与化合物I的体积质量比为10～50mL/g。
8.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的合成方法，其特征在于：反应条件如下：反应温度为30～60℃，反应时间为10～30h。
9.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的合成方法，其特征在于：还包括以下的后处理步骤：先加入饱和氯化铵溶液，加入纯化水稀释，加入有机溶剂萃取，加入干燥剂干燥之后减压浓缩得到阿维巴坦中间体。
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