CN1091103C - 一类喹诺酮类化合物及它的制备和其用途 - Google Patents
一类喹诺酮类化合物及它的制备和其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1091103C CN1091103C CN99113598A CN99113598A CN1091103C CN 1091103 C CN1091103 C CN 1091103C CN 99113598 A CN99113598 A CN 99113598A CN 99113598 A CN99113598 A CN 99113598A CN 1091103 C CN1091103 C CN 1091103C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cyclopropyl
- compounds
- piperazine
- compound according
- experiment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000002725 anti-mycoplasma Effects 0.000 claims abstract description 17
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 80
- -1 quinolone compound Chemical class 0.000 claims description 52
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 claims description 7
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 claims description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SFKRXQKJTIYUAG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrafluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1F SFKRXQKJTIYUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- SHERLLWHOMUAER-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trifluoroaniline Chemical compound FN(F)C1=CC=CC=C1F SHERLLWHOMUAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 206010028470 Mycoplasma infections Diseases 0.000 abstract description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 13
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229960004144 josamycin Drugs 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 4
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 4
- XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N josamycin Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- HPLGYINWLPHUFF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(4-methoxycarbonylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 HPLGYINWLPHUFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIZQHYOHXHCYHI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SIZQHYOHXHCYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSAMZLZRMSYMNT-UHFFFAOYSA-N 7-(4-ethoxycarbonylpiperazin-1-yl)-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)N1CCN(CC1)c1cc2n(CC)cc(C(O)=O)c(=O)c2cc1F RSAMZLZRMSYMNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical group NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IEMDOFXTVAPVLX-YWQHLDGFSA-N Leucomycin A1 Chemical compound CO[C@H]1[C@H](O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 IEMDOFXTVAPVLX-YWQHLDGFSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000202917 Spiroplasma Species 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003757 Atypical pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 208000001572 Mycoplasma Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000204003 Mycoplasmatales Species 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 241000202921 Ureaplasma urealyticum Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- QKDVBBQDDNJDSH-UHFFFAOYSA-N ethanol;formamide Chemical compound CCO.NC=O QKDVBBQDDNJDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 208000018773 low birth weight Diseases 0.000 description 1
- 231100000533 low birth weight Toxicity 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- APNPVBXEWGCCLU-QNRZBPGKSA-N mycomycin Chemical compound OC(=O)C\C=C\C=C/C=C=CC#CC#C APNPVBXEWGCCLU-QNRZBPGKSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N tetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 1
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
一类喹诺酮类化合化物具有抗支原体活性，可用于抗支原体感染。
Description
本发明涉及一类喹诺酮类化合物的合成及其生物活性，具体地说是一类喹诺酮类化合物的制备方法及其作为抗支原药物的用途，
支原体和细菌及病毒一样，是一种常见的致病微生物。支原体污染常给人体健康、动植物及细胞生物学研究造成巨大危害[唐树人抗支原体抗生素的研究进展.国外医药-抗生素分册，1985，6：351]。人体常见的有八种支原体，其中肺炎支原体能引起原发性非典型性肺炎，这一顽固的呼吸道疾病对人体健康危害极大。支原体感染还会引起非淋球菌性尿道炎，类风湿性关节炎以及某些不孕症、流产及新生儿低体重等疾病。支原体还能引起牲畜、家禽及实验动物多种病害。细胞培养中的支原体污染是一个极普遍的世界性问题，特别是传代细胞培养[郭永军.细胞培养中支原体污染的除去。国外医药-微生物学分册，1989，4：166]。据报道1992年欧洲各实验室细胞系被检出的阳性率为55％。1993年首都儿科研究所应用培养法检测了国内77个传代细胞样品，支原体污染率为49％。这种污染不但影响细胞的生长和代谢，有时还能影响细胞的功能，严重影响细胞生物学的研究工作。进入90年代后，在支原体分离，培养，检测方面取得了飞速发展，这使得人们对支原体危害的严重性有了更深的认识，加之近年来支原体污染有上升的趋势[Kobayashi H et al.J Vet Med Sci 1996，11：1107]，所以国内外都十分重视支原体感染的防治研究。控制支原体感染通常使用大环内酯类抗生素如红霉素(EM)、交沙霉素(JM)、柱晶白霉素(LM)等，四环素(TC)和强力霉素也常用，其中红霉素是控制各种支原体污染的首选药物。然而象细菌感染一样，支原体对红霉素等抗生素已产生了严重的耐药性，这已成为支原体治疗面临的最棘手问题，所以开发新型抗支原体药物十分必要且有重要意义。喹诺酮类药物是细菌拓扑异构酶II特异性抑制剂，研究发现某些新一代喹诺酮药物如司帕沙星(Sparfloxacin)，超威沙星(trovafloxacin)等具有良好的抗支原体活性。
所以本发明的一个目的是寻找一系列具有抗支原体活性的喹诺酮化合物。另一个目的是研究它们抗支原体活性，以发现效果更好的抗支原体药物。本发明的一类喹诺酮化合物可用下列通式表示：其中
R1＝CH2CH3，环丙基等C1-C5的烷基或环烷基
R5＝H，NH2R8＝H，F
R3＝CH3，CH2CH3，CH2CHMe2，CH2CCl3等C1-C5的支链或直链烷烃R4＝H，CH3等C1-C5的支链或直链烷烃n＝1，2本发明的喹诺酮类化合物主要通过下列步骤制得：1 按已知方法(Domagala JM et al.J.Med.Chem.1991，34：1142)经若干步反应合成中间体1～5；2 化合物1～5在吡啶，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等非质子极性溶剂中分别和1-位氮原子是杂环取代的哌嗪缩合得哌嗪环含杂环取代的上述化合物6～16；3 化合物1～5按已知方法(Domagala JM et al.J.Med.Chem.1991，34，1142)，在吡啶，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等非质子极性溶剂中分别和哌嗪，2-甲基哌嗪，高哌嗪等哌嗪衍生物缩合得7-位被哌嗪衍生物所取代的喹诺酮化合物17；4 步骤3所得的喹诺酮化合物与烷基氯甲酸酯在碱性水溶液或四氢呋喃、氯仿、丙酮等溶剂中反应得7-位含有氨基甲酸酯取代的上述化合物18～35。本发明的喹诺酮类化合物有很强的抗支原体活性，可作为抗支原体药物，其制备方法具有反应条件温和，原料丰富易得，操作及后处理简便等优点。本发明通过以下更详细的反应步骤实施：分别以氟氯苯胺，三氟苯胺及四氟苯甲酸为起始原料按已知方法合成中间体化合物1～5
化合物1分别与1～8倍摩尔量的1-位氮原子是杂环取代的哌嗪衍生物在吡啶，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或任何一种适当的非质子极性溶剂中于室温到180℃温度范围内反应4～12小时，最佳条件为化合物1与哌嗪衍生物的摩尔比是1∶2～4，吡啶中回流6小时。减压蒸去溶剂，用氯仿、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等或它们之间任意比例的混合物为溶剂重结晶，得哌嗪环含杂环取代的上述化合物6～11。
与制备化合物6～11反应条件相同，化合物2与1-位氮原子是杂环取代的哌嗪衍生物反应得12～16。
化合物1～5在吡啶，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等非质子极性溶剂中分别和哌嗪，2-甲基哌嗪，高哌嗪等哌嗪衍生物缩合得7-位被哌嗪衍生物所取代的喹诺酮化合物17；
化合物17在碱性水溶液如碳酸氢钠，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠等其它任何无机碱水溶液或四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚等极性非质子有机溶剂(含有机碱如三乙胺等作除酸剂)中，与直链或支链烷基氯甲酸酯在零下10℃到80℃反应1～24小时，酸化，过滤沉淀或减压蒸去有机溶剂，沉淀或残留物用乙酸乙酯，乙醇，甲醇，水及它们之间任意比例的混合溶剂重结晶，可得7-位含氨基甲酸酯取代的上述化合物18～35。
其中
R1＝CH2CH3，环丙基等C1 C5的烷基或环烷基
R5＝H，NH2
R8＝H，F
R3＝CH3，CH2CH3，CH2CHMe2，CH2CCl3等C1 C5的支链或直链烷烃
R4＝H，CH3等C1 C5的支链或直链烷烃
n＝1，2本发明涉及的化合物结构式见表1。其中
表1化合物6～16及18～36的结构式编号 结构式 编号 结构式6
22
7
23
8
24
9
25
10
26
11
27
12
28
13
29
14
30
15
31
16
32
18
33
19
34
20
35
21
生物活性测定：
抗支原体活性测定采用常规方法。培养基组成如下：1∶1牛心消化液，0.5％氯化钠，0.15％磷酸二氢钾，10％自制新鲜酵母浸出液，0.002酚红，10％小牛血清。UU4添加0.1％尿素，pH＝6.0±0.5。Mh、Mo、Ms添加0.1％精氨酸，pH＝6.8～7.0。Mg、Mp添加1％的葡萄糖血清增到15％，pH＝7.6～7.8。螺原体添加10％蔗糖，pH＝7.2～7.4。最低抑制支原体药物浓度MIC(μg/ml)采用连续倍数稀释法测定。MIC测定值见表2。表2化合物6～16，18～36及其它对照药物的抗支原体活性(MIC：μg/ml)
支 原 体*样品号 Uu4 Uu8 Mh Ms Mg Mgal CH-1 CR-16 0.25 0.25 0.125 0.125 1 0.031 0.5 0.57 2 0.5 2 2 ＞8 0.5 4 48 0.25 0.062 0.062 0.062 0.25 0.031 0.125 0.1259 8 4 2 2 8 1 4 810 0.25 0.125 0.062 0.062 0.5 ＜0.004 0.125 0.2511 2 0.5 1 0.5 4 0.125 1 212 0.25 0125 ＜0.004 0.031 2 0.031 1 0.513 8 8 1 1 8 0.125 4 814 0.5 0.5 4 0.062 4 0.031 0.5 0.2515 0.25 0.125 0.062 0.031 1 0.062 0.5 0.516 0.5 0.125 0.008 0.002 4 0.008 1 118 0.5 0.5 0.25 0.125 0.5 0.016 0.25 0.12519 2 0.5 1 1 8 0.25 2 220 0.5 0.25 0.125 0.25 0.5 0.031 0.125 0.12521 0.5 0.25 0.062 0.125 1 0.031 0.25 0.2522 0.5 0.5 0.25 0.25 1 0.061 0.25 0.2523 0.5 0.125 0.125 0.125 0.25 0.031 0.125 0.12524 2 1 1 1 2 0.25 1 125 0.25 0.25 0.016 0.016 1 ＜0.004 0.25 0.2526 4 1 0.125 0.125 4 0.008 2 127 0.25 0.062 0.016 0.031 2 0.031 0.25 0.528 0.5 0.25 0.008 0.25 2 ＜0.004 0.05 0.2529 2 0.5 4 2 4 0.125 1 130 4 1 ＞8 2 4 0.25 1 131 0.5 0.5 2 1 2 0.125 0.5 0.532 1 1 0.5 0.25 2 0.002 0.5 0.533 2 2 1 0.25 4 0.125 1 134 1 1 0.25 0.25 2 0.031 0.5 0.535 4 4 4 2 8 0.25 2 2CPLX 8 4 2 1 2 0.032 0.125 0.25LEVO 0.5 0.5 0.5 0.25 0.5 0.016 0.125 0.125SPLX 0.25 0.25 0.031 0.031 0.062 ＜0.004 0.062 0.125JM 0.125 0.125 0.125 0.25 0.004 ＜0.004 0.125 0.062LM 0.25 0.125 0.25 0.25 0.04 0.04 0.125 0.125Uu4，Uu8-解脲脲原体；Mh-人型支原体：Ms-唾液支原体；Mg-生殖支原体：Mgal-鸡毒支原体；CH-1-蜜蜂螺原体；CR-1-油菜花螺原体。 CPLX-环丙沙星；LEVO-左旋氧氟沙星；SPLX-司帕沙星；JM-交沙霉素；LM-柱晶白霉素。从表2可知，本专利所涉及的喹诺酮化合物有很强的抗支原体活性，特别是化合物8、10、18、20、23、25等，其活性比环丙沙星及左旋氧氟沙星强，和司帕沙星、交沙霉素及柱晶霉素相当。对于Uu及Mh许多化合物表现出比司帕沙星、交沙霉素及柱晶霉素更强的抗支原体活性。本专利所涉及的喹诺酮化合物可用于人体、动物、植物及细胞培养中支原体感染或污染的治疗及清除。
下面进一步用实施例说明本发明，它并不限制本发明。
核磁共振谱在Bruker AM-400上测定，质谱在MAT-95型质谱仪上进行。元素分析由中科院上海有机化学研究所分析室完成。熔点仪型号为BUeHI 510型，温度计未经校正。柱层析用硅胶，未加说明均为200-300目，青岛海洋化工厂生产。
最佳实施例实验1 1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(6)4(140mg，0.495mmol)和1-(2-吡啶基)哌嗪(170mg，1.04mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在80～100℃反应4小时。减压蒸去溶剂，残留物用1摩尔浓度的氢氧化钠水溶液(10ml)溶解，加入氯仿(10ml)产生沉淀，过滤，干燥后用乙醇-二甲基甲酰胺重结晶，得淡黄色固体140mg(66％)。mp243～244℃。MS(EI，m/z)[426+]。1HNMR(CF3COOD)δ：1.45(2H，m，环丙基CH2)，1.65(2H，m，环丙基CH2)，4.00(4H，m，2×NCH2)，4.15(4H，m，2×CH2N)，4.55(1H，m，环丙基CH)，7.15(1H，m，吡啶环C3-H)，7.35(1H，m，吡啶环C5-H)，8.05(1H，m，C5-H)，8.25(2H，m，吡啶环C4-H，C6-H)，9.35(1H，s，C2-H).实验2 1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪)-4-氧代喹啉-3-羧酸(7)实验操作同实验1。产率67％。mp273～274℃。MS(EI，m/z)[427+]。1HNMR(CF3COOD)δ：1.75(2H，m，环丙基CH2)，1.90(2H，m，环丙基CH2)，4.25(4H，m，2×NCH2)，4.55(4H，m，2×CH2N)，4.85(1H，m，环丙基CH)，7.45(1H，m，C5-H)，8.50(1H，m，嘧啶环C5-H)，9.00(2H，m，嘧啶环C4-H，C6-H)，9.65(1H，s，C2-H).实验3 1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(8)4(100mg，0.353mmol)和1-(2-吡嗪基)哌嗪(121mg，0.737mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在80℃反应4小时。减压蒸去溶剂，残留物用1摩尔浓度的氢氧化钠水溶液(10ml)溶解，水相用氯仿洗涤(2×10ml)，加入2摩尔的盐酸酸化到PH＝3～4，过滤生产的沉淀，沉淀依次用水、乙醇洗涤，干燥，二甲基甲酰胺-乙醇重结晶得橘黄色固体100mg(47％)。mp236～238℃。MS(EI，m/z)[427+]。1HNMR(CF3COOD)δ：1.35(2H，m，环丙基CH2)，1.55(2H，m，环丙基CH2)，3.80(4H，m，2×NCH2)，4.05(4H，m，2×CH2N)，4.45(1H，m，环丙基CH)，7.85(1H，s，吡嗪环C3-H)，8.10(1H，m，C5-H)，8.45(1H，m，吡嗪环C5-H)，8.65(1H，m，吡嗪环C6-H)，9.30(1H，s，C2-H).实验4 1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(4-(2-(5-三氟甲基吡啶基)-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(9)操作同实验1。产率67％。mp 247～249℃。MS(EI，m/z)[494+]。1HNMR(CF3COOD)δ：1.90(2H，m，环丙基CH2)，2.05(2H，m，环丙基CH2)，4.45(4H，m，2×NCH2)，4.60(4H，m，2×CH2N)，5.00(1H，m，环丙基CH)，7.95(1H，m，C5-H)，8.60(2H，m，吡啶环C3-H，C4-H)，8.70(1H，s，吡啶环C6-H)，9.80(1H，s，C2-H).实验5 1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(4-(2-噻唑基)-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(10)实验操作同实验1。产率33％。mp261～262℃。MS(EI，m/z)[432+]。1HNMR(CF3COOD)δ：1.40(2H，m，环丙基CH2)，1.55(2H，m，环丙基CH2)，3.85(4H，m，2×NCH2)，3.95(4H，m，2×CH2N)，4.45(1H，m，环丙基CH)，6.90(1H，m，噻唑环C4-H)，7.25(1H，m，噻唑环C5-H)，8.15(1H，m，C5-H)，9.30(1H，s，C2-H).实验6 1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(4-(4-(7-氯代喹咛基))-1-哌嗪)-4-氧代喹啉-3-羧酸(11)实验操作同实验3。产率56％。mp＞275℃。MS(EI，m/z)[510+]。1HNMR(CF3COOD)δ：1.45(2H，m，环丙基CH2)，1.55(2H，m，环丙基CH2)，4.00(4H，m，2×NCH2)，4.25(4H，m，2×CH2N)，4.50(1H，m，环丙基CH)，7.15(1H，m，喹咛环C3-H)，7.60(1H，m，喹咛环C5-H)，7.95(1H，s，喹咛环C8-H)，8.15(2H，m，喹咛环C5-H，C6-H)，8.40(1H，m，喹咛环C2-H)，9.30(1H，s，C2-H).实验7 1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(12)5(100mg，0.336mmol)和1-(2-吡啶基)哌嗪(215mg，1.32mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在100℃反应5小时。减压蒸去溶剂，残留物用1摩尔浓度的氢氧化钠水溶液(10ml)溶解，过滤，滤液用盐酸酸化到pH＝3，过滤生产的沉淀，沉淀依次用水、乙醇洗涤，干燥，二甲基甲酰胺-乙醇重结晶得淡黄色固体100mg(67％)。mp250～251℃。MS(EI，m/z)[441+]。1HNMR(CF3COOD)δ：1.25(2H，m，环丙基CH2)，1.45(2H，m，环丙基CH2)，3.75(4H，m，2×NCH2)，3.95(4H，m，2×CH2N)，4.25(1H，m，环丙基CH)，7.00(1H，m，吡啶环C5-H)，7.30(1H，m，吡啶环C3-H)，7.85(1H，m，吡啶环C4-H)，8.05(1H，m，吡啶环C2-H)，9.10(1H，s，C2-H).实验8 1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-1，4-二氢7-(4-(2-(5-三氟甲基吡啶基))-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(13)5(78mg，0.261mmol)和1-(2-三氟甲基吡啶基)哌嗪(230mg，1.00mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在100℃反应5小时。减压蒸去溶剂，残留物用1摩尔浓度的氢氧化钠水溶液(10ml)溶解，放置析出油状物，分出油状物，加水(10ml)，用盐酸酸化到pH＝3，过滤生产的沉淀，沉淀依次用水、乙醇洗涤，干燥，得淡黄色固体40mg(30％)。mp263～264℃。MS(EI，m/z)[509+]。1HNMR(CF3COOD)δ：1.30(2H，m，环丙基CH2)，1.50(2H，m，环丙基CH2)，3.85(4H，m，2×NCH2)，4.10(4H，m，2×CH2N)，4.30(1H，m，环丙基CH)，7.45(1H，m，吡啶环C3-H)，8.15(1H，m，吡啶环C4-H)，8.25(1H，s，吡啶环C2-H)，9.10(1H，s，C2-H).实验9 1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪)-4-氧代喹啉-3-羧酸(14)操作同实验8。产率54％。mp274～275℃。MS(EI，m/z)[442+]。1HNMR(CF3COOD)δ：1.20(2H，m，环丙基CH2)，1.40(2H，m，环丙基CH2)，3.75(4H，m，2×NCH2)，4.15(4H，m，2×CH2N)，4.30(1H，m，环丙基CH)，7.00(1H，m，嘧啶环C5-H)，8.60(2H，m，嘧啶环C4-H，C6-H)，9.10(1H，s，C2-H).实验10 1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(15)操作同实验7。收率47％。mp293～294℃。MS(EI，m/z)[442+]。1HNMR(CF3COOD)δ：1.25(2H，m，环丙基CH2)，1.45(2H，m，环丙基CH2)，3.70(4H，m，2×NCH2)，4.00(4H，m，2×CH2N)，4.25(1H，m，环丙基CH)，7.85(1H，s，吡嗪环C3-H)，8.40(1H，m，吡嗪环C5-H)，8.60(1H，m，吡嗪环C6-H)，9.10(1H，s，C2-H).实验11 1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(4-(2-噻唑基)-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(16)操作同实验7。产率56％。mp267～268℃。MS(EI，m/z)[448+]。1HNMR(CF3COOD)δ：1.25(2H，m，环丙基CH2)，1.40(2H，m，环丙基CH2)，4.80(4H，m，2×NCH2)，3.90(4H，m，2×CH2N)，4.25(1H，m，环丙基CH)，6.90(1H，m，噻唑环C4-H)，7.20(1H，m，噻唑环C5-H)，9.10(1H，s，C2-H).实验12 1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(18)17a(R1＝环丙基，R4＝R5＝H，R8＝F，n＝1)(40mg，0，115mmol)溶解在0.1摩尔的氢氧化钠水溶液(4ml)中，冷却到0℃，加入氯甲酸乙酯(24mg，0.221mmol)。0℃反应30分钟，室温反应1小时。2摩尔浓度的盐酸酸化到pH＝3～4，氯仿(3×10ml)萃取。合并氯仿溶液，依次用水、饱和食盐水洗一次，干燥。减压蒸去氯仿，残留物二氯甲烷-甲醇重结晶得30mg白色固体(63％)。mp228～229℃。MS(EI，m/z)[421+]。1HNMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.65(4H，m，环丙基CH2CH2)，3.35(4H，m，2×NCH2)，3.65(4H，m，2×CH2N)，4.00(1H，m，环丙基CH)，4.20(2H，m，J＝7Hz，OCH2)，7.95(1H，m，C5-H)，8.80(1H，s，C2-H).实验13 1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(2-甲基-4-乙氧羰基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(19)17b(R1＝环丙基，R5＝H，R4＝CH3，R8＝F，n＝1)(50mg，0.138mmol)，氯甲酸乙酯(30mg，0.271mmol)。操作同实验12。产率83％。mp225～227℃。MS(EI，m/z)[435+]。1HNMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7Hz，乙基CH3)，1.35(3H，t，J＝7Hz，哌嗪环CH3)，1.65(4H，m，环丙基CH2CH2)，3.35(7H，m，2×CH2N，NCH2，NCH)，3.95(1H，m，环丙基CH)，4.15(2H，m，J＝6Hz，OCH2)，7.95(1H，m，C5-H)，8.80(1H，s，C2-H).实验14 1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(4-乙氧羰基-1-高哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(20)17c(R1＝环丙基，，R4＝R5＝H，R8＝F，n＝2)(50mg，0.138mmol)，氯甲酸乙酯(30mg，0.271mmol)。操作同实验12。产率75％。mp176～177℃。MS(EI，m/z)[435+]。1HNMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7Hz，乙基CH3)，1.65(4H，m，环丙基CH2CH2)，2.05(2H，m，高哌嗪环CH2)，3.60(8H，m，2×CH2N，2×NCH2)，4.00(1H，m，环丙基CH)，4.15(2H，m，J＝7Hz，OCH2)，7.95(1H，m，C5-H)，8.80(1H，s，C2-H).实验15 1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(4-异丁氧羰基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(21)17a(40mg，0,115mmol)，氯甲酸异丁酯(30mg，0.220mmol)。操作同实验12。产率90％。mp215～217℃。MS(EI，m/z)[449+]。1HNMR(CDCl3)δ：0.95(6H，d，J＝7Hz，2×CH3)，1.25(2H，m，环丙基CH2)，1.30(2H，m，环丙基CH2)，2.00(1H，m，异丁基CH)，3.35(4H，m，2×NCH2)，3.65(4H，m，2×CH2N)，3.90(2H，d，J＝6Hz，OCH2)，4.00(1H，m，环丙基CH)，7.90(1H，m，C5-H)，8.80(1H，s，C2-H).实验16 1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(2-甲基-4-甲氧羰基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(22)17b(50mg，0.138mmol)，氯甲酸乙酯(26mg，0.276mmol)。操作同实验12。产率78％。mp229～230℃。MS(EI，m/z)[421+]。1HNMR(CDCl3)δ：1.15(2H，m，环丙基CH2)，1.30(2H，m，环丙基CH2)，1.38(3H，t，J＝7Hz，哌嗪环CH3)，3.35(7H，m，2×CH2N，NCH2，NCH)，3.75(3H，s，OCH3)，4.00(1H，m，环丙基CH)，7.90(1H，m，C5-H)，8.80(1H，s，C2-H).实验17 1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(4-甲氧羰基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(23)17a(40mg，0,115mmol)，氯甲酸乙酯(26mg，0.276mmol)。操作同实验12。产率75％。mp204～205℃。MS(EI，m/z)[407+]。1HNMR(CDCl3)δ：1.15(2H，m，环丙基CH2)，1.30(2H，m，环丙基CH2)，3.35(4H，m，2×NCH2)，3.65(4H，m，2×CH2N)，3.75(3H，s，OCH3)，4.00(1H，m，环丙基CH)，7.90(1H，m，C5-H)，8.75(1H，s，C2-H)。实验18 1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7(4-4-异丁氧羰基-1-高哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(24)17c(50mg，0.138mmol)，氯甲酸异丁酯(37mg，0.270mmol)。操作同实验12。产率63％。mp176～177℃。MS(EI，m/z)[463+]。1HNMR(CDCl3)δ：0.95(6H，d，J＝7Hz，2×CH3)，1.15(2H，m，环丙基CH2)，1.30(2H，m，环丙基CH2)，2.00(3H，m，异丁基CH，高哌嗪环CH2)，3.60(8H，m，2×NCH2，2×CH2N)，3.85(2H，d，J＝7Hz，OCH2)，4.00(1H，m，环丙基CH)，7.90(1H，m，C5-H)，8.75(1H，s，C2-H).实验19 1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(25)17d(R1＝环丙基，R4＝H，R5＝NH2，R8＝F，n＝1)(50mg，0,137mmol)，氯甲酸乙酯(30mg，0.270mmol)。操作同实验12。产率75％。mp283～284℃。MS(EI，m/z)[436+]。1HNMR(CDCl3)δ：1.05(2H，m，环丙基CH2)，1.20(2H，m，环丙基CH2)，1.30(3H，t，J＝7Hz，CH3)，3.30(4H，m，2×NCH2)，3.60(4H，m，2×CH2N)，3.90(1H，m，环丙基CH)，4.20(2H，m，J＝7Hz，OCH2)，8.65(1H，s，C2-H)。实验20 1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(4-异丁氧羰基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(26)17d(40mg，0,115mmol)，氯甲酸异丁酯(37mg，0.270mmol)。操作同实验12。产率70％。mp257～258℃。MS(EI，m/z)[464+]。1HNMR(CDCl3)δ：0.95(6H，d，J＝7Hz，2×CH3)，1.05(2H，m，环丙基CH2)，1.25(2H，m，环丙基CH2)，2.00(1H，m，异丁基CH)，3.35(4H，m，2×NCH2)，3.65(4H，m，2×CH2N)，3.95(2H，d，J＝6Hz，OCH2)，4.10(1H，m，环丙基CH)，8.65(1H，s，C2-H).实验21 1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(4-甲氧羰基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(27)17d(40mg，0,115mmol)，氯甲酸甲酯(26mg，0.276mmol)。操作同实验12。产率69％。mp277～278℃。MS(EI，m/z)[422+]。1HNMR(CDCl3)1.05(2H，m，环丙基CH2)，1.25(2H，m，环丙基CH2)，3.35(4H，m，2×NCH2)，3.55(4H，m，2×CH2N)，3.75(3H，s，OCH3)，3.95(1H，m，环丙基CH)，8.75(1H，s，C2-H).实验22 1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(4-乙氧羰基-1-高哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(28)17e(R1＝环丙基，，R4＝H，R5＝NH2，R8＝F，n＝2)(50mg，0.137mmol)，氯甲酸乙酯(30mg，0.271mmol)。操作同实验12。产率60％。mp216～217℃。MS(EI，m/z)[450+]。1HNMR(CDCl3)δ：1.05(2H，m，环丙基CH2)，1.20(2H，m，环丙基CH2)，1.28(3H，t，J＝7Hz，乙基CH3)，2.00(2H，m，高哌嗪环CH2)，3.45(4H，m，2×CH2N)，3.65(4H，m，2×CH2N)，3.90(1H，m，环丙基CH)，4.15(2H，m，J＝7Hz，OCH2)，8.50(1H，s，C2-H).实验23 1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(29)17f(R1＝乙基，，R4＝R5＝H，R8＝F，n＝1)(70mg，0.208mmol)，氯甲酸乙酯(40mg，0.380mmol)。操作同实验12。产率53％。mp248～249℃。MS(EI，m/z)[410+]。1HNMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝7Hz，氧乙基CH3)，1.30(3H，t，J＝6Hz，氮乙基CH3)，3.40(4H，m，2×NCH2)，3.70(4H，m，2×CH2N)，4.20(2H，m，J＝7Hz，OCH2)，4.50(2H，m，J＝7Hz，NCH2)，8.00(1H，m，C5-H)，8.60(1H，s，C2-H).实验24 1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(4-异丁氧羰基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(30)17f(70mg，0.208mmol)，氯甲酸异丁酯(52mg，0.380mmol)。操作同实验12。产率55％。mp261～262℃。MS(EI，m/z)[438+]。1HNMR(CDCl3)δ：0.95(6H，d，J＝7Hz，2×CH3)，1.55(3H，t，J＝7Hz，氮乙基CH3)，1.95(1H，m，异丁基CH)，3.35(4H，m，2×NCH2)，3.75(4H，m，2×CH2N)，3.90(2H，d，J＝6Hz，OCH2)，4.45(2H，m，J＝7Hz，NCH2)，4.65(4H，m，2×CH2N)，8.00(1H，m，C5-H)，8.60(1H，s，C2-H)。实验25 1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(4-甲氧羰基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(31)17f(70mg，0.208mmol)，氯甲酸甲酯(40mg，0.417mmol)。操作同实验12。产率49％。mp242～243℃。MS(EI，m/z)[396+]。1HNMR(CDCl3)δ：1.65(3H，t，J＝6Hz，氮乙基CH3)，3.35(4H，m，2×NCH2)，3.50(4H，m，2×CH2N)，3.55(3H，s，OCH3)，4.45(2H，m，J＝4Hz，NCH2)，8.00(1H，m，C5-H)，8.60(1H，s，C2-H).实验25 1-环丙基-6-氟-7-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(32)17g(R1＝环丙基，，R4＝R5＝R8＝H，n＝1)(70mg，0.211mmol)，氯甲酸乙酯(40mg，0.368mmol)。操作同实验12。产率59％。mp＞295℃。MS(EI，m/z)[403+]。1HNMR(CDCl3)δ：1.20(2H，m，环丙基CH2)，1.30(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.40(2H，m，环丙基CH2)，3.30(4H，m，2×NCH2)，3.50(1H，m，环丙基CH)，3.70(4H，m，2×CH2N)，4.20(2H，d，J＝7Hz，OCH2)，7.35(H，d，J＝7H，C8-H)，8.05(1H，d，J＝7Hz，C5-H)，8.75(1H，s，C2-H)。实验27 1-环丙基-6-氟-7-(4-异丁氧羰基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(33)17g(70mg，0.211mmol)，氯甲酸异丁酯(50mg，0.367mmol)。操作同实验12。产率55％。mp 286～287℃。MS(EI，m/z)[431+]。1HNMR(CDCl3)δ：0.95(6H，d，J＝7Hz，2×CH3)，1.20(2H，m，环丙基CH2)，1.40(2H，m，环丙基CH2)，1.95(1H，m，异丁基CH)，3.30(4H，m，2×NCH2)，3.50(1H，m，环丙基CH)，3.70(4H，m，2×CH2N)，4.90(2H，d，J＝6Hz，OCH2)，7.35(H，d，J＝7Hz，C8-H)，8.05(1H，d，J＝7Hz，C5-H)，8.75(1H，s，C2-H)。实验28 1-环丙基-6-氟-7-(4-甲氧羰基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(34)17g(70mg，0.211mmol)，氯甲酸甲酯(40mg，0.432mmol)。操作同实验12。产率61％。mp 282～283℃。MS(EI，m/z)[389+]。1HNMR(CDCl3)δ：1.20(2H，m，环丙基CH2)，1.40(2H，m，环丙基CH2)，3.30(4H，m，2×NCH2)，3.50(1H，m，环丙基CH)，3.70(4H，m，2×CH2N)，3.75(3H，s，OCH3)，7.40(H，d，J＝7Hz，C8-H)，8.05(1H，d，J＝7H，C5-H)，8.75(1H，s，C2-H)。实验31 1-乙基-6-氟-7-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(35)17h(R1＝乙基，，R4＝R5＝R8＝H，n＝1)(70mg，0.219mmol)，氯甲酸乙酯(40mg，0.368mmol)。操作同实验12。产率59％。mp＞295℃。MS(EI，m/z)[391+]。1HNMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝6Hz，氧乙基CH3)，1.65(3H，t，J＝6Hz，氮乙基CH3)，3.25(4H，m，2×NCH2)，3.50(4H，m，2×CH2N)，4.15(2H，m，J＝4Hz，NCH2)，3.70(4H，m，2×CH2N)，4.90(2H，d，J＝7Hz，OCH2)，6.85(H，d，J＝7Hz，C8-H)，8.10(1H，d，J＝7Hz，C5-H)，8.65(1H，s，C2-H)。
Claims (9)
1.一类结构如通式所示的喹诺酮化合物
其中：R1＝C1-C5的支链或直链烷基或环丙基；R5＝H，NH2；R8＝H，F； 其中：R2为
R3为C1-C5的支链或直链烷烃；
R4为H或C1-C5的支链或直链烷烃；
n为1，2。
2.根据权利要求1所述的喹诺酮化合物，其特征在于R3为CH3，CH2CH3，CH2CHMe2或CH2CCl3。
3.根据权利要求1所述的喹诺酮化合物，其特征在于R4为CH3。
4.根据权利要求1所述的喹诺酮化合物的制备方法，其特征在于
a.分别以氟氯苯胺、三氟苯胺及四氟苯甲酸为起始原料合成中间体化合物1-5；
b.化合物1-5在吡啶，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等非质子极性溶剂中分别和1-位氮原子是杂环取代的哌嗪缩合得哌嗪环含杂环取代的化合物6-16；
c.化合物1-5在吡啶，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等非质子极性溶剂中分别和哌嗪，2-甲基哌嗪，高哌嗪等哌嗪衍生物缩合得7-位被哌嗪衍生物所取代的喹诺酮化合物17；
d.喹诺酮化合物17与烷基氯甲酸酯在碱性水溶液或四氢呋喃、氯仿、丙酮等溶剂中反应得7-含有氨基甲酸酯取代的化合物18-35。
5.根据权利要求4所述的喹诺酮化合物的制备方法，其特征在于化合物1-5分别与1-位氮原子是杂环取代的哌嗪衍生物缩合的摩尔比为1∶1-8，最佳条件为1∶2-4。
6.根据权利要求4所述的喹诺酮化合物的制备方法，其特征在于化合物1-5分别与1-位氮原子是杂环取代的哌嗪衍生物缩合的溶剂为适当的非质子极性溶剂特别是吡啶，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜。
7.根据权利要求4所述的喹诺酮化合物的制备方法，其特征在于化合物17与直链或支链烷基氯甲酸酯反应，溶剂为无机碱性水溶液如碳酸氢钠，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠等或极性非质子有机溶剂如四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚。
8.根据权利要求1所述的喹诺酮化合物在制备抗支原体药物中的应用。
9.根据权利要求1所述的喹诺酮化合物在清除细胞培养中抗支原体污染中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN99113598A CN1091103C (zh) | 1999-04-02 | 1999-04-02 | 一类喹诺酮类化合物及它的制备和其用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN99113598A CN1091103C (zh) | 1999-04-02 | 1999-04-02 | 一类喹诺酮类化合物及它的制备和其用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1234397A CN1234397A (zh) | 1999-11-10 |
| CN1091103C true CN1091103C (zh) | 2002-09-18 |
Family
ID=5276772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN99113598A Expired - Fee Related CN1091103C (zh) | 1999-04-02 | 1999-04-02 | 一类喹诺酮类化合物及它的制备和其用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1091103C (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL165871A0 (en) * | 2002-06-27 | 2006-01-15 | Schering Ag | Substituted quinoline CCR5 receptor antagonists |
| CN106047797A (zh) * | 2016-08-19 | 2016-10-26 | 上海逍鹏生物科技有限公司 | 一种处理支原体污染的试剂、及其试剂盒和处理方法 |
| CN109912504B (zh) * | 2019-04-04 | 2020-11-10 | 山东省联合农药工业有限公司 | 一种喹啉羧酸类化合物及其制备方法与用途 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN85101832A (zh) * | 1984-06-04 | 1987-01-31 | 拜尔股份公司 | 制备7-(3-芳基-1-哌嗪基)-3-喹诺酮羧酸和7-(3-环乙基-1-哌嗪基)-3-喹诺酮羧酸的方法 |
| CN87101731A (zh) * | 1986-03-04 | 1987-09-16 | 杏林制药株式会社 | 8号位上取代的喹诺酮羧酸衍生物及其制备方法 |
| CN86108942A (zh) * | 1985-12-12 | 1987-11-04 | 沃纳-兰伯特公司 | 作为抗菌药的5-氨基和5-羟基-6，8-二氟喹诺酮 |
| US4795751A (en) * | 1985-10-29 | 1989-01-03 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-substituted-6,8-difluoroquinolines useful as antibacterial agents |
-
1999
- 1999-04-02 CN CN99113598A patent/CN1091103C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN85101832A (zh) * | 1984-06-04 | 1987-01-31 | 拜尔股份公司 | 制备7-(3-芳基-1-哌嗪基)-3-喹诺酮羧酸和7-(3-环乙基-1-哌嗪基)-3-喹诺酮羧酸的方法 |
| US4795751A (en) * | 1985-10-29 | 1989-01-03 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-substituted-6,8-difluoroquinolines useful as antibacterial agents |
| CN86108942A (zh) * | 1985-12-12 | 1987-11-04 | 沃纳-兰伯特公司 | 作为抗菌药的5-氨基和5-羟基-6，8-二氟喹诺酮 |
| CN87101731A (zh) * | 1986-03-04 | 1987-09-16 | 杏林制药株式会社 | 8号位上取代的喹诺酮羧酸衍生物及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1234397A (zh) | 1999-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87457C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriskt verkande 1-cyklopropyl-6,8-difluor-5,7-disubstituerat-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyraderivat | |
| Johnson et al. | 2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidines and analogs as antibacterial agents. 12. 1, 2-Dihydroquinolylmethyl analogs with high activity and specificity for bacterial dihydrofolate reductase | |
| SU1015827A3 (ru) | Способ получени производных хинолинкарбоновой кислоты или их гидратов | |
| CZ293482B6 (cs) | DihydropyrimidinyŹ způsob jejich výrobyŹ léčiva tyto látky obsahující a jejich použití | |
| Agui et al. | Studies on quinoline derivatives and related compounds. 5. Synthesis and antimicrobial activity of novel 1-alkoxy-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids | |
| HU219488B (hu) | Kinolon-karbonsavszármazék, ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény és eljárás előállításukra | |
| EP0266576A2 (en) | 1-Tert-alkyl-substituted naphthyridine and quinoline carboxylic acids as antibacterial agents | |
| DK172077B1 (da) | 6-Fluor-7-(4-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)quinolin-3-carboxylsyre-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser | |
| EP0183129B1 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives | |
| HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
| JPH03193780A (ja) | キノロン化合物およびその製法 | |
| EP0216345B1 (de) | Chinolinderivate | |
| JPH02279672A (ja) | ２―アルキル―４―アリールメチルアミノキノリン | |
| Schnur et al. | Spiro oxazolidinedione aldose reductase inhibitors | |
| CN1091103C (zh) | 一类喹诺酮类化合物及它的制备和其用途 | |
| EP0387802A2 (en) | 5-Substituted-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine-3-carboxylate antibacterial agents | |
| EP0312085B1 (en) | Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them | |
| DD262428A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 4-pyridonderivate und deren physiologisch vertraeglicher salze und ester | |
| MX2007013751A (es) | Derivadosd de 4-fenil5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina como medicamentos para el tratamiento de infertilidad. | |
| CN115466212B (zh) | 一种2-三氟甲基喹啉类化合物及其合成方法和应用 | |
| SK285554B6 (sk) | Kryštalická modifikácia B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl) -6-fluór-1,4-dihydro-4- oxo-3-chinolínkarboxylovej, spôsob prípravy a jej použitie vo farmaceutických prípravkoch | |
| CS270600B2 (en) | Method of new quinoline derivatives production | |
| US5106854A (en) | Quinolinecarboxylic acids | |
| US3865832A (en) | Substituted, 6,7 ethylenedioxy 4 hydroxy 3 non oxo carbonylic quinolines | |
| US5164392A (en) | Quinoline derivatives and antibacterial agent containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |