CN109232425A - 一种苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯丙烯氟菌唑中间体3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸的合成方法，属于农药制药领域，其特征在于，将3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑和氯甲酸酯在催化剂的作用下反应得到3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸，所述反应过程为：1)将3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑、催化剂和溶剂A混匀，通入保护气，控制压力为10～15个大气压，控制温度至80～110℃，加入氯甲酸酯，并控制氯甲酸酯的加入时间为40～60min；加毕，升高反应温度至130～155℃，并在60～90min缓慢控制压力降低至7～9个大气压，然后继续反应40～62h反应结束；2)将体系冷却后过滤除去固体，滤液加入到6～10倍体积的水中，用酸调节pH＝2～3，然后用溶剂B提取，提取液用水洗涤，然后用干燥剂干燥后，浓缩得产物。本发明合成方法步骤相对较短，工艺成本较低。
Description
技术领域
本发明属于农药制药领域，具体涉及一种苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法。
背景技术
苯并烯氟菌唑(英文通用名称benzovindiflupyr商品名称：SolatenolTM)是先正达开发的吡唑酰胺类杀菌剂，作用机理为抑制病原菌的琥珀酸脱氢酶活性，从而干扰其呼吸作用。其具有广谱的杀菌活性，对小麦叶枯病、花生黑斑病、小麦全蚀病及小麦基腐病等均有很好的防治效果，尤其对亚洲大豆锈病和叶斑病具有特效，与现有其他琥珀酸脱氢酶抑制剂区别明显，且可以与多种杀菌剂复配，无交互抗性。
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是合成制备苯并烯氟菌唑的重要中间体。目前该中间体的合成制备方法，主要是二氯乙酰氯为原料，经过如下过程得到：
此方法在由3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸时，存在缺点：必须经过两步反应，过程和用料较为复杂，而且必须用到贵重金属钯催化剂。这些缺点限制了该方法的进一步应用。至于其他合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法，缺点更多，不适宜产业应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的新的合成方法，该合成方法步骤相对较短，工艺成本较低。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑和氯甲酸酯在催化剂的作用下反应得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
所述反应过程为：
1)将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑、催化剂和溶剂A混匀，通入保护气，控制压力为10～15个大气压，控制温度至80～110℃，加入氯甲酸酯，并控制氯甲酸酯的加入时间为40～60min；加毕，升高反应温度至130～155℃，并在60～90min缓慢控制压力降低至7～9个大气压，然后继续反应40～62h反应结束；
2)将体系冷却后过滤除去固体，滤液加入到6～10倍体积的水中，用酸调节pH＝2～3，然后用溶剂B提取，提取液用水洗涤，然后用干燥剂干燥后，浓缩得产物。
所述3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑、催化剂和氯甲酸酯用量比为摩尔比1:(0.15～0.26):(1.5～2.1)，所述3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑和溶剂A的用量比为1mmol:2～3ml。
所述催化剂为二氮杂二环(DBU)。
步骤1)中，氯甲酸酯为氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸丁酯或者氯甲酸异丁酯。
溶剂A为N-甲基吡咯烷酮或者二甲亚砜。
保护气为氮气或者氩气。
步骤2)中，酸为盐酸。
溶剂B为甲苯、乙酸乙酯或者氯仿。
干燥剂为无水硫酸钠或者无水硫酸镁。
本发明以3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑为主要原料，其基本原理是利用DBU在高温高压下体现出的强碱性，使得原料3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑与氯甲酸酯发生了亲核反应，即使得3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑4-位上的碳原子体现出电负性，与氯甲酸酯羧基碳发生亲核反应，氯原子离去(被取代)，生成的酸酯继续在碱性的条件下继续反应生成目的物。反应条件控制：本发明选择的溶剂，高温下稳定且耐碱；在加入氯甲酸酯时，需要提供一个高温高压环境，借助碱性引发反应；控制加入时间是为了避免反应剧烈，引发副反应；氯甲酸酯加入后，继续升高温度为了增加反应程度；同时降低一定程度的压力，是因为反应会产生气体状态的副产物(丙醇、丁醇等)，降低压力使得这些物质从反应态中释放出来，增加反应程度。
相对于现有技术，本发明的优点有：
1、反应步骤少，用料简单，避免使用贵重金属催化剂；
2、副反应少，反应产率较高；
3、后处理操作简单，无污染无排放。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。
实施例1
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，包括以下步骤：
1)将1mol的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑，和DBU、二甲亚砜混匀，通入氩气，控制压力为15个大气压，控制温度至110℃，加入氯甲酸丙酯，并控制其在60min内加完；然后升高反应温度至155℃，并在90min缓慢控制压力降低至7个大气压，然后继续反应62h反应结束；在此步骤中，3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑、DBU和氯甲酸丙酯用量比为摩尔比1:0.26:2.1，3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑和二甲亚砜的用量比为1mmol:2.6ml。
2)将体系冷却后过滤除去固体，滤液加入到8倍体积的水中，用盐酸调节pH＝2，然后用氯仿提取，提取液用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥后，浓缩得产物，摩尔产率98.2％，HPLC纯度97.6％。
实施例2
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，包括以下步骤：
1)将1mol的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑，和DBU、二甲亚砜混匀，通入氮气，控制压力为10个大气压，控制温度至80℃，加入氯甲酸丁酯，并控制其在40min内加完；然后升高反应温度至130℃，并在60min缓慢控制压力降低至9个大气压，然后继续反应40h反应结束；在此步骤中，3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑、DBU和氯甲酸丁酯用量比为摩尔比1:0.15:1.5，3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑和二甲亚砜的用量比为1mmol:3ml。
2)将体系冷却后过滤除去固体，滤液加入到10倍体积的水中，用盐酸调节pH＝3，然后用氯仿提取，提取液用水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥后，浓缩得产物，摩尔产率94.6％，HPLC纯度95.2％。
实施例3
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，包括以下步骤：
1)将1mol的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑，和DBU、二甲亚砜混匀，通入氩气，控制压力为12个大气压，控制温度至100℃，加入氯甲酸异丁酯，并控制其在50min内加完；然后升高反应温度至145℃，并在80min缓慢控制压力降低至8个大气压，然后继续反应55h反应结束；在此步骤中，3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑、DBU和氯甲酸异丁酯用量比为摩尔比1:0.22:1.8，3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑和二甲亚砜的用量比为1mmol:2.5ml。
2)将体系冷却后过滤除去固体，滤液加入到6倍体积的水中，用盐酸调节pH＝2.5，然后用氯仿提取，提取液用水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥后，浓缩得产物，摩尔产率96.8％，HPLC纯度96.6％。
实施例4
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，包括以下步骤：
1)将1mol的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑，和DBU、二甲亚砜混匀，通入氩气，控制压力为11个大气压，控制温度至95℃，加入氯甲酸异丙酯，并控制其在50min内加完；然后升高反应温度至140℃，并在75min缓慢控制压力降低至8.5个大气压，然后继续反应45h反应结束；在此步骤中，3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑、DBU和氯甲酸异丙酯用量比为摩尔比1:0.21:1.9，3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑和二甲亚砜的用量比为1mmol:2.3ml。
2)将体系冷却后过滤除去固体，滤液加入到8倍体积的水中，用盐酸调节pH＝2.8，然后用氯仿提取，提取液用水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥后，浓缩得产物，摩尔产率95.9％，HPLC纯度97.1％。
实施例5
将加入氯甲酸酯前的反应压力设为20个大气压，反应温度设为70℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率20.3％，HPLC纯度45.3％。
实施例6
将加入氯甲酸酯前的反应压力设为20个大气压，反应温度设为130℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率81.3％，HPLC纯度91.3％。
实施例7
将加入氯甲酸酯后的反应压力设为4个大气压，反应温度设为85℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率85.1％，HPLC纯度95.1％。
实施例8
将加入氯甲酸酯后的反应压力设为11个大气压，反应温度设为180℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率79.3％，HPLC纯度91.3％。
实施例9产物核磁氢谱分析
1H-NMR(DMSO)：化学位移δ11.1(s,1H)，δ8.73(s,1H)，δ6.48(s,2H)，δ4.01(s,3H)，核磁图谱分析，产物结构符合目标物，即3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
Claims (10)
1.一种苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑和氯甲酸酯在催化剂的作用下反应得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
2.如权利要求1所述的苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述反应过程为：
1)将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑、催化剂和溶剂A混匀，通入保护气，控制压力为10～15个大气压，控制温度至80～110℃，加入氯甲酸酯，并控制氯甲酸酯的加入时间为40～60min；加毕，升高反应温度至130～155℃，并在60～90min缓慢控制压力降低至7～9个大气压，然后继续反应40～62h反应结束；
2)将体系冷却后过滤除去固体，滤液加入到6～10倍体积的水中，用酸调节pH＝2～3，然后用溶剂B提取，提取液用水洗涤，然后用干燥剂干燥后，浓缩得产物。
3.如权利要求1所述的苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在，所述3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑、催化剂和氯甲酸酯用量比为摩尔比1:(0.15～0.26):(1.5～2.1)，所述3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑和溶剂A的用量比为1mmol:2～3ml。
4.如权利要求1所述的苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，所述催化剂为二氮杂二环。
5.如权利要求2所述的苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤1)中，氯甲酸酯为氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸丁酯或者氯甲酸异丁酯。
6.如权利要求2所述的苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤1)中，溶剂A为N-甲基吡咯烷酮或者二甲亚砜。
7.如权利要求2所述的苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤1)中，保护气为氮气或者氩气。
8.如权利要求2所述的苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤2)中，酸为盐酸。
9.如权利要求2所述的苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，步骤2)中，溶剂B为甲苯、乙酸乙酯或者氯仿。
10.如权利要求2所述的苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，步骤2)中，干燥剂为无水硫酸钠或者无水硫酸镁。
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